Aktive ingredienser: Apripitant
EMEND 125 mg harde kapsler
EMEND 80 mg harde kapsler
Emend pakningsvedlegg er tilgjengelige for pakningsstørrelser: - EMEND 125 mg harde kapsler, EMEND 80 mg harde kapsler
- EMEND 125 mg pulver til oral suspensjon
Hvorfor brukes Emend? Hva er den til?
EMEND inneholder virkestoffet aprepitant og tilhører en gruppe legemidler som kalles 'neurokinin 1 (NK1) reseptorantagonister'. Hjernen har et spesifikt "område som kontrollerer kvalme og oppkast. EMEND virker ved å blokkere signalene som sendes til området, og reduserer derved kvalme og oppkast. EMEND kapsler brukes til voksne og ungdom i alderen 12 år og eldre sammen med andre. Medisiner for å forhindre kvalme. og oppkast forårsaket av cellegiftbehandlinger (kreftbehandlinger) som er sterke og moderate indusere av kvalme og oppkast (f.eks.cisplatin, cyklofosfamid, doxorubicin eller epirubicin).
Kontraindikasjoner Når Emend ikke skal brukes
Ikke ta EMEND:
- hvis du eller barnet er allergisk mot aprepitant eller noen av de andre innholdsstoffene i dette legemidlet
- med medisiner som inneholder pimozid (et stoff som brukes til å behandle psykiatriske sykdommer), terfenadin og astemizol (brukes mot høysnue og andre allergier), cisaprid (brukes til å behandle fordøyelsesproblemer). Fortell legen om du eller barnet tar disse legemidlene, da behandlingen må endres før du eller barnet begynner å ta EMEND.
Forholdsregler for bruk Det du trenger å vite før du bruker Emend
Snakk med legen din, apoteket eller sykepleieren før du tar EMEND eller gir dette legemidlet til barnet ditt.
Fortell legen din før du behandler dette legemidlet hvis du eller barnet har leversykdom fordi leveren er viktig for å bryte ned medisinen i kroppen.Legen din kan derfor trenge å kontrollere leverens eller barnets tilstand.
Barn og ungdom
Ikke gi EMEND 80 mg kapsler til barn under 12 år, da 80 mg kapslene ikke er undersøkt i denne populasjonen.
Interaksjoner Hvilke medisiner eller matvarer kan endre effekten av Emend
EMEND kan påvirke andre medisiner både under og etter behandling med EMEND. Det er noen medisiner som ikke bør tas med EMEND (for eksempel pimozid, terfenadin, astemizol og cisaprid) eller som krever dosejustering (se også: "Ikke bruk EMEND").
Effekten av EMEND eller andre medisiner kan påvirkes hvis du eller barnet ditt tar EMEND sammen med andre medisiner, inkludert de som er oppført nedenfor. Fortell legen din eller apoteket dersom du eller barnet ditt tar noen av følgende medisiner:
- prevensjonsmedisiner som kan inkludere p-piller, hudplaster, implantater og noen hormonfrigivende intrauterine enheter (IUD), fungerer kanskje ikke som de skal sammen med EMEND. En annen eller ekstra ikke-hormonell prevensjonsmetode bør brukes under behandling med EMEND og i opptil 2 måneder etter bruk av EMEND.
- cyklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus (immunsuppressive midler)
- alfentanil, fentanyl (brukes til å behandle smerter)
- kinidin (brukes til å behandle uregelmessig hjerterytme)
- irinotecan, etoposide, vinorelbine, ifosfamid (medisiner som brukes mot kreft)
- medisiner som inneholder ergot-avledede alkaloider som ergotamin og diergotamin (brukes til å behandle migrene)
- warfarin, acenocoumarol (antikoagulantia; det kan være nødvendig med blodprøver)
- rifampicin, klaritromycin, telitromycin (antibiotika som brukes til å behandle infeksjoner)
- fenytoin (et legemiddel som brukes til å behandle anfall)
- karbamazepin (brukes til å behandle depresjon og epilepsi)
- midazolam, triazolam, fenobarbital (medisiner som brukes til å roe eller hjelpe deg med å sove)
- Johannesurt (et urtepreparat som brukes til å behandle depresjon)
- proteasehemmere (brukes til å behandle HIV -infeksjoner)
- ketokonazol unntatt sjampo (brukes til å behandle Cushings syndrom, som er preget av at kroppen lager for mye kortisol)
- itrakonazol, vorikonazol, posakonazol (soppdrepende midler)
- nefazodon (brukes til å behandle depresjon)
- kortikosteroider (for eksempel deksametason og metylprednisolon)
- medisiner mot angst (for eksempel alprazolam)
- tolbutamid (et legemiddel som brukes til å behandle diabetes) Fortell legen din eller apoteket dersom du eller barnet ditt bruker, nylig har brukt eller planlegger å bruke andre legemidler.
Fortell legen din eller apoteket dersom du eller barnet ditt bruker, nylig har brukt eller planlegger å bruke andre legemidler.
Advarsler Det er viktig å vite at:
Graviditet og amming
Denne medisinen bør ikke brukes under graviditet med mindre det er klart nødvendig. Hvis du eller babyen er gravid, tror at du kan være gravid eller planlegger å bli gravid eller ammer, må du spørre legen din om råd før du bruker dette legemidlet.
For informasjon om prevensjon, se "Andre legemidler og EMEND".
Det er ikke kjent om EMEND utskilles i morsmelk; Amming anbefales derfor ikke under behandling med dette legemidlet Før du tar dette legemidlet er det viktig å fortelle legen din om du eller barnet ammer eller tenker på å amme.
Kjøring og bruk av maskiner
Det bør tas i betraktning at noen mennesker føler seg svimmel og trøtt etter å ha tatt EMEND. Hvis du eller barnet ditt føler deg svimmel eller søvnig, unngå å kjøre, sykle eller bruke maskiner eller verktøy etter å ha tatt dette legemidlet (se "Mulige bivirkninger").
EMEND inneholder sukrose
EMEND kapsler inneholder sukrose. Hvis legen din har fortalt deg eller barnet at du ikke tåler noen sukkerarter, må du kontakte legen din før du tar dette legemidlet.
Dose, metode og administrasjonstidspunkt Hvordan bruke Emend: Dosering
Ta alltid dette legemidlet eller gi dette legemidlet til barnet ditt akkurat som legen din, apoteket eller sykepleieren har fortalt deg. Spør lege, apotek eller sykepleier hvis du er usikker. Ta alltid EMEND sammen med andre medisiner for å forhindre kvalme og oppkast. Etter behandling med EMEND kan legen din be deg eller barnet ditt om å fortsette å ta andre medisiner, inkludert et kortikosteroid (for eksempel deksametason) og en "5-HT3-antagonist" (for eksempel "ondansetron) for å forhindre kvalme og oppkast. Rådfør deg med lege, apotek eller sykepleier hvis du er usikker.
Den anbefalte orale dosen EMEND er:
- Dag 1:
- en kapsel på 125 mg 1 time før du starter cellegiftbehandlingen
- Dag 2 og 3:
- en 80 mg kapsel hver dag.
- Hvis det ikke gis cellegift, ta EMEND om morgenen.
- Ta cellegift, ta
EMEND 1 time før du starter cellegiftøkten. EMEND kan tas med eller uten mat.
Svelg kapselen hel med væske.
Hvis du har glemt å ta EMEND
Spør legen din om råd hvis du eller barnet savner en dose.
Spør lege eller apotek hvis du har ytterligere spørsmål om bruken av dette legemidlet.
Overdosering Hva du skal gjøre hvis du har tatt for mye Emend
Ikke ta flere kapsler enn anbefalt av legen din. Ring legen din umiddelbart hvis du eller barnet har tatt for mange kapsler.
Bivirkninger Hva er bivirkningene av Emend
Som alle andre legemidler kan dette legemidlet forårsake bivirkninger, men ikke alle får det.
Slutt å ta EMEND og oppsøk lege umiddelbart hvis du eller barnet ditt merker noen av følgende bivirkninger, som kan være alvorlige og som du eller barnet ditt kan trenge akutt medisinsk behandling for:
- elveblest, utslett, kløe, pustevansker eller svelging (ukjent frekvens, kan ikke estimeres ut fra tilgjengelige data); Dette er tegn på en allergisk reaksjon.
Andre bivirkninger som er rapportert er listet opp nedenfor.
Vanlige bivirkninger (kan forekomme hos opptil 1 av 10 personer) er:
- forstoppelse, fordøyelsesbesvær
- hodepine
- tretthet
- tap av Appetit
- hikke
- økning i mengden leverenzymer i blodet.
Mindre vanlige bivirkninger (kan forekomme hos opptil 1 av 100 personer) er:
- svimmelhet, søvnighet,
- kviser, utslett
- angst,
- raping
- kvalme, oppkast, halsbrann, magesmerter, munntørrhet, vind
- økt smerte eller svie ved vannlating
- svakhet, generell følelse av å være uvel
- rødme i ansiktet eller huden
- raske eller uregelmessige hjerteslag
- feber med økt risiko for infeksjon, senking av røde blodlegemer.
Sjeldne bivirkninger (kan forekomme hos opptil 1 av 1000 mennesker) er:
- problemer med å tenke, mangel på energi, endret smak
- hudens følsomhet for solen, overdreven svette, fet hud, hudskader, kløende utslett, Stevens-Johnsons syndrom / toksisk epidermal nekrolyse (en sjelden alvorlig hudreaksjon)
- eufori (følelse av ekstrem lykke), desorientering
- bakteriell infeksjon, soppinfeksjon
- alvorlig forstoppelse, magesår, betennelse i tynntarmen og tykktarmen, lesjoner i munnen, tarmgass
- hyppig vannlating, mer urin enn normalt, sukker eller blod i urinen
- ubehag i brystet, hevelse, endring i måten du går på
- hoste, slimutslipp bak i halsen, irritasjon i halsen, nysing, ondt i halsen
- okulær utslipp og kløe
- ringer i ørene
- muskelspasmer, muskelsvakhet
- overdreven tørst
- sakte hjertefrekvens, hjerte- og blodårssykdom
- senking av hvite blodlegemer, senking av natriumnivåer i blodet, vekttap.
Rapportering av bivirkninger
Rådfør deg med lege, apotek eller sykepleier hvis du eller barnet får bivirkninger. Du kan også melde fra om bivirkninger direkte via det nasjonale meldesystemet.
Ved å rapportere bivirkninger kan du hjelpe til med å gi mer informasjon om sikkerheten til dette legemidlet.
<Annen informasjon
Hold denne medisinen utilgjengelig for barn.
Ikke bruk dette legemidlet etter utløpsdatoen som er angitt på esken etter Utløpsdato. Utløpsdatoen refererer til den siste dagen i måneden.
Oppbevares i originalpakningen for å holde den borte fra fuktighet.
Ikke fjern kapselen fra blisterpakningen før du skal ta den.
Ikke kast medisiner i avløpsvann eller husholdningsavfall. Spør apoteket om hvordan du skal kaste medisiner du ikke bruker lenger. Dette vil bidra til å beskytte miljøet.
Annet "> Annen informasjon
Hva EMEND inneholder
EMED 80 mg harde kapsler:
- Den aktive ingrediensen er aprepitant. Hver kapsel inneholder 80 mg aprepitant.
- Andre innholdsstoffer er: sukrose, mikrokrystallinsk cellulose (E 460), hydroksypropylcellulose (E 463), natriumlaurylsulfat, gelatin, titandioksid (E 171), skjellakk, kaliumhydroksid og svart jernoksid (E 172).
EMED 125 mg harde kapsler:
- Den aktive ingrediensen er aprepitant. Hver 125 mg harde kapsel inneholder 125 mg aprepitant.
- Andre innholdsstoffer er: sukrose, mikrokrystallinsk cellulose (E 460), hydroksypropylcellulose (E 463), natriumlaurylsulfat, gelatin, titandioksid (E 171), skjellakk, kaliumhydroksid, svart jernoksid (E 172), rødt jernoksid ( E 172) og gult jernoksid (E 172).
Beskrivelse av hvordan EMEND ser ut og innholdet i pakningen
EMED 80 mg harde kapsler:
80 mg hard kapsel er ugjennomsiktig med hvit hette og kropp med "461" og "80 mg" trykt radielt på kroppen med svart blekk.
EMEND 80 mg harde kapsler er tilgjengelige i følgende pakningsstørrelser:
- Aluminiumsblister som inneholder en 80 mg kapsel
- 2-dagers behandlingspakke som inneholder to 80 mg kapsler
- 5 aluminiumsblister som hver inneholder en 80 mg kapsel
Det er ikke sikkert at alle pakningsstørrelser blir markedsført.
EMED 125 mg harde kapsler:
125 mg hard kapsel er ugjennomsiktig med en hvit kropp og rosa hette med "462" og "125 mg" trykt radielt på kroppen med svart blekk.
EMEND 125 mg harde kapsler er tilgjengelige i følgende pakningsstørrelser:
- Blisterpakning i aluminium som inneholder en 125 mg kapsel
- 5 aluminiumsblister som hver inneholder en 125 mg kapsel
Det er ikke sikkert at alle pakningsstørrelser blir markedsført.
Kildepakningsvedlegg: AIFA (Italian Medicines Agency). Innhold publisert i januar 2016. Informasjonen som er tilstede er kanskje ikke oppdatert.
For å få tilgang til den mest oppdaterte versjonen, er det lurt å gå til nettstedet til AIFA (Italian Medicines Agency). Ansvarsfraskrivelse og nyttig informasjon.
01.0 LEGEMIDLETS NAVN
EMEND HARD CAPSULES
02.0 KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING
Hver 125 mg kapsel inneholder 125 mg aprepitant. Hver 80 mg kapsel inneholder 80 mg aprepitant.
Hjelpestoff med kjent effekt
Hver kapsel inneholder 125 mg sukrose (i 125 mg kapsel).
Hjelpestoff med kjent effekt
Hver kapsel inneholder 80 mg sukrose (i 80 mg kapsel).
For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt.6.1.
03.0 LEGEMIDDELFORM
Hard kapsel.
125 mg kapslene er ugjennomsiktige med en hvit kropp og rosa hette med "462" og "125 mg" trykt radielt på kroppen med svart blekk.80 mg kapslene er ugjennomsiktige med en hvit kropp og lokket med "461" og "80 mg" trykt radielt på kroppen med svart blekk.
04.0 KLINISK INFORMASJON
04.1 Terapeutiske indikasjoner
Forebygging av kvalme og oppkast forbundet med svært og moderat emetogen kreft kjemoterapi hos voksne og ungdom fra 12 år.
EMEND 125 mg / 80 mg gis som en del av en kombinasjonsbehandling (se pkt.4.2).
04.2 Dosering og administrasjonsmåte
Dosering
Voksne
EMEND gis i 3 dager som en del av et regime som inkluderer et kortikosteroid og en 5-HT3-antagonist. Den anbefalte dosen er 125 mg oralt en gang daglig en time før kjemoterapi påbegynnes på dag 1 og 80 mg oralt en gang daglig på dag 2 og 3 om morgenen.
Følgende behandlinger anbefales hos voksne for å forebygge kvalme og oppkast forbundet med emetogen kreft kjemoterapi:
Sterkt emetogent cellegiftbehandling
Dexametason bør gis 30 minutter før cellegiftbehandling dag 1 og morgen om dag 2 til 4. Deksametason -dosen tar hensyn til legemiddelinteraksjoner.
Moderat emetogen cellegiftbehandling
Dexametason bør administreres 30 minutter før kjemoterapibehandling på dag 1. Dosen med deksametason tar hensyn til legemiddelinteraksjoner.
Pediatrisk populasjon
Tenåringer (12 til 17 år)
EMEND gis i 3 dager som en del av et regime som inkluderer en 5-HT3-antagonist. Anbefalt dose for EMEND kapsler er 125 mg oralt på dag 1 og 80 mg oralt på dag 2 og 3. EMEND gis oralt 1 time før cellegift på dag 1, 2 og 3. Hvis kjemoterapi ikke gis på dag 2 og 3 , EMEND bør gis om morgenen. Se produktresuméet (SmPC) for den valgte 5-HT3-antagonisten for informasjon om passende dosering Hvis et kortikosteroid, for eksempel deksametason, administreres samtidig med EMEND, bør kortikosteroiddosen administreres med 50% av den vanlige dose (se pkt. 4.5 og 5.1).
Sikkerhet og effekt av 80 mg og 125 mg kapsel er ikke påvist hos barn under 12. Ingen informasjon er tilgjengelig For informasjon om passende dosering hos spedbarn, småbarn og barn fra 6 måneder til under 12 år alder, se produktresuméet for pulveret til oral suspensjon.
Generell
Effektdata for kombinasjon med andre kortikosteroider og 5-HT3-antagonister er begrenset. For mer informasjon om samtidig administrering med kortikosteroider, se pkt. 4.5.
Spesielle populasjoner
Eldre (≥ 65 år)
Ingen dosejustering er nødvendig for eldre (se pkt. 5.2).
Kjønn
Ingen dosejustering er nødvendig basert på kjønn (se pkt. 5.2).
Nedsatt nyrefunksjon
Ingen dosejustering er nødvendig for pasienter med nedsatt nyrefunksjon eller for pasienter med nyresykdom i sluttstadiet som gjennomgår hemodialyse (se pkt. 5.2).
Nedsatt leverfunksjon
Ingen dosejustering er nødvendig for pasienter med lett nedsatt leverfunksjon. Det er begrensede data om pasienter med moderat nedsatt leverfunksjon, og det er ingen data om pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon. Apripitant bør brukes med forsiktighet hos disse pasientene (se pkt. 4.4 og 5.2).
Administrasjonsmåte
De harde kapslene må svelges hele.
EMEND kan tas med eller uten mat.
04.3 Kontraindikasjoner
Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt.6.1.
Samtidig administrering med pimozid, terfenadin, astemizol eller cisaprid (se pkt. 4.5).
04.4 Spesielle advarsler og passende forholdsregler for bruk
Pasienter med moderat til alvorlig nedsatt leverfunksjon
Det er begrensede data om pasienter med moderat nedsatt leverfunksjon og ingen data om pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon. EMEND bør brukes med forsiktighet hos disse pasientene (se pkt. 5.2).
Interaksjoner med CYP3A4
EMEND bør brukes med forsiktighet hos pasienter på samtidig oral behandling med aktive stoffer som hovedsakelig metaboliseres av CYP3A4 og med et smalt terapeutisk område, for eksempel cyklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, ergot-avledede alkaloider, fentanyl og kinidin (se pkt. 4.5 Videre må samtidig administrering med irinotecan behandles med stor forsiktighet, da kombinasjonen kan føre til økt toksisitet.
Samtidig administrering med warfarin (et CYP2C9 -substrat)
Hos pasienter som behandles med kronisk warfarin, bør International Normalized Ratio (INR) overvåkes nøye under behandling med EMEND og i 14 dager etter hvert 3-dagers EMEND-kurs (se pkt. 4.5).
Samtidig administrering med hormonelle prevensjonsmidler
Effekten av hormonelle prevensjonsmidler kan reduseres under og 28 dager etter administrering av EMEND. Under behandling med EMEND og i 2 måneder etter administrering av den siste dosen EMEND, bør alternative ikke-hormonelle erstatningsmetoder brukes (se avsnitt 4.5 ).
Hjelpestoffer
EMEND kapsler inneholder sukrose. Pasienter med sjeldne arvelige problemer som fruktoseintoleranse, glukose-galaktosemalabsorpsjon eller sukras-isomaltase-insuffisiens bør ikke ta denne medisinen.
04.5 Interaksjoner med andre legemidler og andre former for interaksjon
L "aprepitant (125 mg / 80 mg) er et substrat, moderat hemmer og induktor for CYP3A4. L" aprepitant er også en induktor av CYP2C9. Det er hemming av CYP3A4 under behandling med EMEND. Ved avsluttet behandling forårsaker EMEND en forbigående mild induksjon av CYP2C9, CYP3A4 og glukuronidering. Aperpitant ser ikke ut til å samhandle med transport P-glykoprotein, som antydet av mangel på interaksjon mellom aprepitant og digoksin.
Effekt av aprepitant på farmakokinetikken til andre aktive stoffer
CYP3A4 -hemming
Som en moderat hemmer av CYP3A4 kan aprepitant (125 mg / 80 mg) øke plasmakonsentrasjonen av samtidig administrerte CYP3A4-metaboliserte virkestoffer Total eksponering av samtidig administrerte CYP3A4-substrater kan øke til omtrent 3 ganger i løpet av 3-dagers behandling med EMEND; forventet effekt av aprepitant på plasmakonsentrasjoner av CYP3A4 -substrater administrert intravenøst er lavere. EMEND må ikke brukes samtidig med pimozid, terfenadin, astemizol eller cisaprid (se pkt. 4.3). Hemming av CYP3A4 av aprepitant kan resultere i forhøyede plasmakonsentrasjoner av disse virkestoffene, noe som potensielt kan forårsake alvorlige og livstruende reaksjoner. Forsiktighet utvises ved samtidig administrering av EMEND og oralt administrerte virkestoffer metabolisert hovedsakelig av CYP3A4 og med et smalt terapeutisk område, for eksempel cyklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, diergotamin, ergotamin, fentanyl og kinidin (se pkt. 4.4).
Kortikosteroider
Dexametason: Den vanlige orale dosen av deksametason bør reduseres med omtrent 50% ved samtidig administrering med et terapeutisk regime med EMEND 125 mg / 80 mg. Dosen av deksametason i cellegiftinduserte kvalme- og oppkastskliniske studier ble valgt med tanke på legemiddelinteraksjoner (se pkt.4.2). EMEND, gitt som en kur på 125 mg med 20 mg deksametason i kombinasjon oralt på dag 1, og EMEND gitt i en dose på 80 mg / dag med 8 mg deksametason i kombinasjon oralt på dag 2 til 5, økte AUC for deksametason, et CYP3A4-substrat, 2,2 ganger på dag 1 og 5.
Metylprednisolon: Den vanlige intravenøse metylprednisolondosen bør reduseres med omtrent 25% og den vanlige orale metylprednisolondosen bør reduseres med omtrent 50% ved samtidig administrering med et terapeutisk regime med EMEND 125 mg / 80 mg. Når EMEND ble gitt som en del av et 125 mg regime på dag 1 og 80 mg / dag på dag 2 og 3, økte AUC for metylprednisolon, et CYP3A4 -substrat, med 1,3 ganger på dag 1 og 2,5 ganger på dag 3, da metylprednisolon ble administreres samtidig intravenøst i doser på 125 mg på dag 1 og oralt i doser på 40 mg på dag 2 og 3.
Under fortsatt behandling med metylprednisolon kan AUC for metylprednisolon synke sent innen 2 uker etter oppstart av dosen EMEND, på grunn av den induserende effekten av aprepitant på CYP3A4. Denne effekten forventes å bli mer uttalt ved administrering av oral metylprednisolon.
Kjemoterapi medisiner
I de farmakokinetiske studiene endret EMEND, når det ble administrert med et regime på 125 mg / dag på dag 1 og 80 mg / dag på dag 2 og 3, ikke farmakokinetikken til docetaxel administrert intravenøst på dag 1 eller vinorelbin administrert intravenøst på dag 1 eller dag 8. Fordi effekten av EMEND på farmakokinetikken til oralt administrerte CYP3A4 -substrater er bedre enn effekten av EMEND på farmakokinetikken til intravenøse CYP3A4 -substrater, en interaksjon med kjemoterapimedisiner administrert til oralt metabolisert hovedsakelig eller delvis av CYP3A4 (f.eks. etoposid Forsiktighet tilrådes, og ytterligere overvåking er nødvendig hos pasienter som får legemidler som hovedsakelig eller delvis metaboliseres av CYP3A4 (se pkt. 4.4) Etter markedsføring av nevrotoksisitet, en potensiell bivirkning av ifosfamid, har blitt rapportert dop eller samtidig administrering av aprepitant og ifosfamid.
Immunsuppressive midler
Under 3-dagers behandling for CINV forventes en moderat forbigående økning etterfulgt av en liten reduksjon i eksponering av CYP3A4 metaboliserte immunsuppressiva (f.eks. Cyklosporin, takrolimus, everolimus og sirolimus). Varighet av 3-dagers behandling og begrenset tid -avhengige endringer i eksponering, ingen dosereduksjon av immunsuppressive midler anbefales under 3-dagers samtidig administrering med EMEND.
Midazolam
De potensielle effektene av økte konsentrasjoner av midazolam eller andre benzodiazepiner som metaboliseres via CYP3A4 (alprazolam, triazolam) bør vurderes når disse legemidlene administreres samtidig med EMEND (125 mg / 80 mg).
EMEND økte AUC for midazolam, et sensitivt substrat for CYP3A4, med 2,3 ganger på dag 1 og 3,3 ganger på dag 5 da en enkelt dose på 2 mg midazolam ble administrert på dag 1 og dag 5 av et behandlingsforløp med EMEND 125 mg på dag 1 og 80 mg / dag på dag 2 til 5.
I en annen studie med intravenøs administrering av midazolam ble EMEND administrert i en dose på 125 mg på dag 1 og 80 mg / dag på dag 2 og 3, og 2 mg midazolam ble administrert intravenøst før administrering av den 3-dagers terapeutiske syklusen med EMEND og på dag 4, 8 og 15. EMEND økte AUC for midazolam med 25% på dag 4 og reduserte AUC for midazolam med 19% på dag 8 og 4% på dag 15. Disse effektene ble ikke ansett som klinisk viktige.
I en tredje studie med intravenøs og oral midazolam administrering, ble EMEND administrert i en dose på 125 mg på dag 1 og 80 mg / dag på dag 2 og 3 sammen med ondansetron 32 mg på dag 1, deksametason 12 mg på dag 1 og 8 mg på dag 2-4. Denne kombinasjonen (EMEND, ondansetron og deksametason) reduserte AUC for oral midazolam med 16% på dag 6, 9% på dag 8, 7% på dag 15 og 17% på dag 22. Disse effektene ble ikke ansett som klinisk viktige.
En ytterligere studie ble fullført med intravenøs administrering av midazolam og EMEND.
2 mg intravenøs midazolam ble administrert 1 time etter oral administrering av en enkelt dose EMEND 125 mg. Plasma-AUC for midazolam økte 1,5 ganger. Denne effekten ble ikke ansett som klinisk viktig.
Induksjon
Som en mild induktor for CYP2C9, CYP3A4 og glukuronidering kan aprepitant redusere plasmakonsentrasjonen av substrater som fjernes av disse metabolske veiene innen to uker etter oppstart av behandlingen. Denne effekten kan bare bli tydelig etter avsluttet 3 -dagers behandling med EMEND. For CYP2C9 og CYP3A4 substrater er induksjon forbigående med maksimal effekt 3-5 dager etter avsluttet 3-dagers behandling med EMEND.Effekten opprettholdes i noen dager, deretter reduseres den sakte og er klinisk ubetydelig to uker etter avsluttet behandling med EMEND. Mild induksjon av glukuronidering observeres også med 80 mg oralt administrert aprepitant i 7 dager Det mangler data vedrørende effekten på CYP2C8 og CYP2C19. Forsiktighet utvises ved administrering av warfarin, acenocoumarol, tolbutamid, fenytoin eller andre aktive stoffer som er kjent for å metaboliseres av CYP2C9 i dette tidsintervallet.
Warfarin
Hos pasienter som behandles med kronisk warfarin, bør protrombintid (INR) overvåkes nøye under behandling med EMEND og i 2 uker etter hvert 3-dagers EMEND-forløp for cellegiftindusert kvalme og oppkast (se pkt. 4.4). Når en enkelt 125 mg EMEND -dose ble gitt på dag 1 og en dose på 80 mg / dag ble gitt på dag 2 og 3 hos friske mennesker stabilisert på kronisk warfarinbehandling, var det ingen effekt av EMEND på plasma -AUC for R (+ ) eller "(S-) warfarin bestemt på dag 3; c" var imidlertid en nedgang på 34% i konsentrasjonen av S (-) warfarin (et CYP2C9-substrat), ledsaget av en 14% reduksjon i INR 5 dager etter avsluttet behandling med EMEND.
Tolbutamid
Når EMEND ble gitt i en dose på 125 mg på dag 1 og 80 mg / dag på dag 2 og 3, reduserte AUC for tolbutamid (et CYP2C9 -substrat) med 23% på dag 4, med 28% på dag 8 og 15% på dag 15, da en enkeltdose på 500 mg tolbutamid ble administrert oralt før administrering av 3-dagers forløpet av EMEND og på dagene 4, 8 og 15.
Hormonelle prevensjonsmidler
Effekten av hormonelle prevensjonsmidler kan reduseres under og i 28 dager etter administrering av EMEND. Alternative ikke-hormonelle substitusjonsmetoder for prevensjon bør brukes under behandling med EMEND og i 2 måneder etter administrering av den siste dosen EMEND.
I en klinisk studie ble enkeltdoser av et oralt prevensjonsmiddel som inneholder etinyløstradiol og noretindron administrert på dag 1 til dag 21 med EMEND, i et regime på 125 mg på dag 8 og 80 mg / dag på dager 9 og 10 med ondansetron 32. intravenøst mg på dag 8 og oral deksametason gitt i doser på 12 mg på dag 8 og 8 mg / dag på dagene 9, 10 og 11. I løpet av dagene 9 til 21 i denne studien var det en nedgang på opptil 64 % av lavkonsentrasjonene av etinyløstradiol og reduksjon på opptil 60% av lavkonsentrasjonene av noretindron.
5-HT3-antagonister
I kliniske interaksjonsstudier hadde aprepitant ingen klinisk relevant effekt på farmakokinetikken til ondansetron, granisetron eller hydrodolasetron (den aktive metabolitten av dolasetron).
Effekter av andre legemidler på farmakokinetikken til aprepitant
Samtidig administrering av EMEND med virkestoffer som hemmer CYP3A4-aktivitet (f.eks. Ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, klaritromycin, telitromycin, nefazodon og proteasehemmere) bør vurderes med forsiktighet, siden kombinasjonen forventes å resultere i en flere ganger økning i plasmakonsentrasjonen av aprepitant (se pkt. 4.4).
Samtidig administrering av EMEND med virkestoffer sterke induktorer av CYP3A4 -aktivitet (f.eks. Rifampicin, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital) bør unngås siden kombinasjonen resulterer i reduksjoner i plasmakonsentrasjoner av aprepitant som kan føre til redusert effekt av EMEND. Samtidig administrering av EMEND med urtepreparater som inneholder johannesurt (Hypericum perforatum) anbefales ikke.
Ketokonazol
Ved administrering som en enkelt dose på 125 mg aprepitant på dag 5 i et 10-dagers behandlingsforløp med ketokonazol, en sterk CYP3A4-hemmer, ved en dose på 400 mg / dag, økte AUC for aprepitant med omtrent 5. og gjennomsnittet terminal halveringstid for aprepitant økte omtrent 3 ganger.
Rifampicin
Ved administrering av en enkelt dose på 375 mg aprepitant på dag 9 av et 14-dagers behandlingsforløp med 600 mg rifampicin / dag, en sterk CYP3A4-induktor, falt "aprepitant AUC med 91% og" gjennomsnittlig terminal halveringstid redusert med 68%.
Pediatrisk populasjon
Interaksjonsstudier har bare blitt utført hos voksne.
04.6 Graviditet og amming
Prevensjon hos menn og kvinner
Effekten av hormonelle prevensjonsmidler kan reduseres under og i 28 dager etter administrering av EMEND. Under behandling med EMEND og i 2 måneder etter administrering av den siste dosen EMEND, bør alternative ikke-hormonelle erstatningsmetoder brukes (se pkt. 4.4 og 4.5).
Svangerskap
Ingen kliniske data om bruk av aprepitant under graviditet er tilgjengelige Potensialet for reproduksjonstoksisitet av aprepitant er ikke fullt ut karakterisert som eksponeringsnivåer over terapeutisk eksponering ved 125 mg -dosen ikke kunne oppnås i dyreforsøk. / 80 mg hos mennesker. Disse studiene indikerte ikke direkte eller indirekte skadelige effekter med hensyn til graviditet, embryo-fosterutvikling, fødsel eller postnatal utvikling (se pkt. 5.3). De potensielle effektene på reproduksjon av endringer i neurokinregulering er ukjente. EMEND skal ikke brukes under graviditet med mindre det er klart nødvendig.
Foringstid
Aperpitant skilles ut i melk hos rotter under amming Det er ikke kjent om aprepitant skilles ut i morsmelk; amming anbefales derfor ikke under behandling med EMEND.
Fruktbarhet
Potensialet for effekten av aprepitant på fruktbarhet ble ikke fullt ut karakterisert som høyere enn terapeutiske eksponeringsnivåer hos mennesker ikke kunne oppnås i dyreforsøk Disse fruktbarhetsstudiene indikerte ikke direkte eller indirekte skadelige effekter i forhold til parringsytelse, fruktbarhet, embryo / fosterutvikling, eller antall sædceller og motilitet (se pkt. 5.3).
04.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner
EMEND kan påvirke evnen til å kjøre bil, sykle eller bruke maskiner litt. Svimmelhet og tretthet kan oppstå etter administrering av EMEND (se pkt. 4.8).
04.8 Bivirkninger
Oppsummering av sikkerhetsprofilen
Sikkerhetsprofilen til aprepitant ble evaluert hos ca. 6500 voksne i mer enn 50 studier og 184 barn og ungdom i 2 pilotkliniske pediatriske studier.
De vanligste bivirkningene som ble rapportert med en høyere forekomst hos voksne behandlet med aprepitant enn med standardterapi hos pasienter som mottok svært emetogen kjemoterapi (HEC) var: hikke (4,6% mot 2,9%), økt alaninaminotransferase (ALAT) (2,8% versus 1,1%), dyspepsi (2,6%mot 2,0%), forstoppelse (2,4%mot 2,0%), hodepine (2,0%mot 1,8%) og redusert appetitt (2,0%mot 0,5%). Den vanligste bivirkningen rapportert med høyere forekomsten hos pasienter behandlet med aprepitant enn med standardterapi hos pasienter som mottok moderat emetogen kjemoterapi (MEC) var tretthet (1,4% mot 0,9%).
De vanligste bivirkningene som ble rapportert med høyere forekomst hos pediatriske pasienter behandlet med aprepitant enn i kontrollregimet samtidig med administrering av emetogen kreft kjemoterapi var hikke (3,3%vs. 0,0%) og rødme (1,1%). Vs. 0,0% ).
Tabell med liste over bivirkninger
Følgende bivirkninger ble observert i en analyse fra HEC- og MEC-studier med høyere forekomst av aprepitant enn det som ble rapportert med standardterapi hos voksne eller pediatriske pasienter eller ved bruk etter markedsføring. Frekvenskategoriene gitt i tabellen er basert på studier og utført hos voksne; frekvenser observert i pediatriske studier var like eller lavere, med mindre det er angitt i tabellen. Noen mindre vanlige bivirkninger i den voksne befolkningen ble ikke observert i pediatriske studier.
Frekvenser er definert som: svært vanlige (≥ 1/10); vanlig (≥ 1/100,
† Kvalme og oppkast var effektparametere de første 5 dagene etter cellegiftbehandling og ble bare rapportert som bivirkninger deretter.
Beskrivelse av utvalgte bivirkninger
Bivirkningsprofilen hos voksne i multiple-cycle-forlengelsen av studier med HEC og MEC opptil 6 ekstra sykluser med cellegift var generelt lik den som ble observert i syklus 1.
I en ekstra aktiv kontrollert klinisk studie på 1169 voksne pasienter som fikk aprepitant og HEC, var bivirkningsprofilen generelt lik den som ble sett i andre HEC-studier med aprepitant.
Ytterligere bivirkninger ble observert hos voksne pasienter behandlet med aprepitant for postoperativ kvalme og oppkast (PONV) med en forekomst høyere enn den som ble rapportert med ondansetron: smerter i øvre del av magen, abdominal auskultatorisk abnormitet, forstoppelse *, dysartri, dyspné, hypoestesi, søvnløshet, miosis, kvalme, sensoriske forstyrrelser, ubehag i magen, subokklusjon *, nedsatt synsstyrke, piping.
* Rapportert hos pasienter som tar en høyere dose aprepitant.
Rapportering av mistenkte bivirkninger
Rapportering av mistenkte bivirkninger som oppstår etter godkjenning av legemidlet er viktig, ettersom det muliggjør kontinuerlig overvåking av nytte / risiko -forholdet til legemidlet Helsepersonell blir bedt om å rapportere alle mistenkte bivirkninger via Det italienske legemiddelkontoret. , nettsted: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Overdosering
Ved overdosering bør behandling med EMEND avbrytes, pasienten overvåkes og generelle støttende tiltak iverksettes. På grunn av de antiemetiske effektene av aprepitant kan det hende at stoffindusert emese ikke er effektivt.
Apripitant kan ikke fjernes ved hemodialyse.
05.0 FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER
05.1 Farmakodynamiske egenskaper
Farmakoterapeutisk gruppe: antiemetika og kvalme, ATC -kode: A04AD12
Aperpitant er en selektiv menneskelig substans P -antagonist med høy affinitet for neurokinin 1 (NK1) reseptorer.
3-dagers behandling med aprepitant hos voksne
I 2 randomiserte, dobbeltblindede studier med totalt 1.094 voksne pasienter behandlet med cellegift inkludert cisplatin ≥ 70 mg / m2, ble aprepitant i kombinasjon med ondansetron / deksametasonbehandling (se pkt.4.2) sammenlignet med standard (placebo pluss ondansetron 32 mg intravenøst gitt på dag 1 pluss deksametason 20 mg oralt på dag 1 og 8 mg to ganger daglig på dag 2 og 4). Selv om en 32 mg intravenøs dose ondansetron ble brukt i kliniske studier, er dette ikke lenger den anbefalte dosen. Se produktinformasjon for valgt 5-HT3-antagonist for passende doseinformasjon.
Effekten var basert på evalueringen av følgende sammensatte mål: fullstendig respons (definert som ingen episoder med oppkast og ingen bruk av redningsterapi) hovedsakelig under syklus 1. Resultatene ble evaluert for hver enkelt studie og for de 2 kombinerte studiene.
Et sammendrag av hovedstudieresultatene basert på den kombinerte analysen er vist i tabell 1.
Tabell 1
Andel voksne pasienter som mottar sterkt emetogen kjemoterapibehandling
og som reagerte på behandling etter behandlingsgruppe og fase - syklus 1
* Konfidensintervaller ble beregnet uten justeringer for kjønn og samtidig cellegift som tidligere var inkludert i den primære analysen av oddsforhold og logistiske modeller.
† En pasient i Apripitant -behandlingsgruppen hadde kun data i den akutte fasen og ble ekskludert fra de totale og forsinkede faseanalysene; en pasient i standardbehandlingsgruppen hadde data i bare den forsinkede fasen og ble ekskludert. Fra den globale analysen og fra akuttfaseanalysen.
Statistisk signifikante forskjeller i effekt ble også observert i hver av de to individuelle studiene.
I de samme 2 kliniske studiene fortsatte 851 voksne pasienter i multiple-cycle-forlengelsen for opptil 5 tilleggs cellegiftbehandlinger. Effekten av aprepitantbehandling ble tilsynelatende opprettholdt gjennom alle kursene.
I en dobbeltblind, randomisert studie av totalt 866 voksne pasienter (864 kvinner og 2 menn) som fikk cellegiftbehandling med cyklofosfamid 750-1.500 mg / m2, eller cyklofosfamid 500-1.500 mg / m2 og doxorubicin (≤ 60 mg / m2 ) eller epirubicin (≤ 100 mg / m2), ble aprepitant i kombinasjon med ondansetron / deksametason (se pkt.4.2) sammenlignet med standardbehandling [placebo pluss ondansetron 8 mg oralt (to ganger på dag 1 og hver 12. time på dag 2 og 3) pluss deksametason 20 mg oralt på dag 1].
Effekten ble vurdert på grunnlag av et sammensatt mål: fullstendig respons (definert som ingen episoder med oppkast og ingen bruk av redningsterapi) hovedsakelig i syklus 1.
Et sammendrag av de viktigste studieresultatene er vist i tabell 2.
Tabell 2
Andel voksne pasienter som mottar moderat emetogen cellegiftbehandling og svarer på behandling etter behandlingsgruppe og fase - syklus 1
* Konfidensintervaller ble beregnet uten alderskategorijusteringer (
† En pasient i Apripitant -behandlingsgruppen hadde bare data om akutte faser og ble ekskludert fra de totale og forsinkede faseanalysene.
I den samme kliniske studien fortsatte 744 voksne pasienter multiple-cycle-forlengelsen for opptil 3 ytterligere cellegiftkurer.Effekten av aprepitantbehandling ble tilsynelatende opprettholdt gjennom alle kursene.
I en andre multisenter, randomisert, dobbeltblind, parallellgruppe klinisk studie, ble behandling med aprepitant sammenlignet med standardterapi hos 848 voksne pasienter (652 kvinner, 196 menn) som fikk cellegiftbehandling med en hvilken som helst intravenøs dose oksaliplatin., Karboplatin, epirubicin , idarubicin, ifosfamid, irinotecan, daunorubicin, doxorubicin; intravenøs cyklofosfamid; eller intravenøs cytarabin (> 1 g / m2). Pasienter behandlet med aprepitant mottok cellegiftbehandling for ulike typer kreft, som omfattet 52% av pasientene med brystkreft, 21% med ulike typer magekreft, inkludert tykktarmskreft, 13% med lungekreft og 6% med ulike typer gynekologisk kreft. Aperpitant i kombinasjon med ondansetron / deksametason (se pkt. 4.2) ble sammenlignet med standardterapi [placebo med oral ondansetron 8 mg (to ganger på dag 1, og hver 12. time på dag 2 og 3) pluss deksametason 20 mg oralt på dag 1].
Effekten var basert på vurdering av følgende primære og sentrale sekundære endepunkter: fravær av oppkast i den totale perioden (0 til 120 timer etter kjemoterapi), vurdering av sikkerhet og toleranse ved behandling av cellegiftindusert kvalme og oppkast (CINV) med aprepitant og fullstendig respons (definert som fravær av oppkast og redningsterapi) i den totale perioden (0 til 120 timer etter cellegiftbehandling). Videre var fraværet av betydelig kvalme i den totale perioden (0 til 120 timer etter kjemoterapi) evaluert som et utforskende endepunkt, både i akutt og i forsinket fase som en post-hoc analyse.
Et sammendrag av de viktigste studieresultatene er vist i tabell 3.
Tabell 3
Andel voksne pasienter som svarer etter behandlingsgruppe og fase for studie 2 - syklus 1 moderat emetogen kjemoterapi
* Konfidensintervaller ble beregnet uten justeringer for kjønn og region, som ble inkludert i den primære analysen ved hjelp av logistiske modeller.
Fordelen med kombinasjonsterapi med aprepitant i hele studiepopulasjonen var hovedsakelig drevet av resultatene observert hos pasienter med dårlig kontroll med standardterapi så vel som hos kvinner, selv om resultatene var numerisk overlegne uavhengig av alder, tumortype eller kjønn. Fullstendig respons på aprepitant og standard terapibehandling ble oppnådd hos henholdsvis 209 av 324 (65%) og 161 av 320 (50%) kvinner og 83 av 101 (82%) og 68 av 87 (78%), menn.
Pediatrisk populasjon
I en randomisert, dobbeltblind, aktiv kontrollert klinisk studie med 302 barn og ungdom (i alderen 6 måneder til 17 år) behandlet med moderat eller svært emetogen kjemoterapi, ble aprepitant-regimet sammenlignet med et kontrollregime for forebygging av CINV. Effekten av aprepitant-regimet ble vurdert i en enkelt syklus (syklus 1). Pasientene hadde muligheten til å motta aprepitant med åpen etikett i påfølgende sykluser (valgfrie sykluser 2-6); i disse valgfrie syklusene har imidlertid effekten ikke blitt evaluert Aprepitant-regimet for ungdom i alderen 12-17 år (n = 47) innebar administrering av EMEND 125 mg kapsler oralt på dag 1 og administrering av 80 mg / dag på dag 2 og 3 i kombinasjon med ondansetron på dag 1. Aprepitant -regimet for barn 6 måneder til under 12 år (n = 105) besto av administrering av EMEND pulver til suspensjon oral 3,0 mg / kg (opptil 125 mg) oralt på dag 1 og 2,0 mg / kg (opptil 80 mg) oralt på dag 2 og 3 i kombinasjon med ondansetron på dag 1. Regimekontrollen hos ungdom i alderen 12-17 år (n = 48) og barn i alderen 6 måneder til mindre enn 12 år (n = 102) besto av administrering av placebo i stedet for aprepitant på dag 1, 2 og 3 i kombinasjon med ondansetron på dag 1. EMEND eller placebo og ondansetron ble gitt henholdsvis 1 time og 30 minutter før ved starten av cellegift. Intravenøs administrering av deksametason var tillatt i forbindelse med den antiemetiske behandlingen for pediatriske pasienter i begge aldersgrupper, etter legens skjønn. En reduksjon (50%) av deksametason -dosen var nødvendig for pediatriske pasienter behandlet med aprepitant. Ingen dosereduksjoner var planlagt for pediatriske pasienter behandlet med kontrollregimet. Av pediatriske pasienter brukte 29% i aprepitantregimet og 28% i kontrollregimet deksametason som en komponent i syklus 1 -regimet.
Den antiemetiske aktiviteten til EMEND ble vurdert i en periode på 5 dager (120 timer) etter oppstart av cellegift på dag 1. Det primære endepunktet var fullstendig respons i den forsinkede fasen (25-120 timer etter oppstart). Av cellegift) i syklus 1 Et sammendrag av hovedresultatene av studien er vist i tabell 4.
Tabell 4
Antall (%) pediatriske pasienter med fullstendig respons og ingen oppkast etter behandlingsgruppe og fase-syklus 1 (populasjon som skal behandles)
Estimert tid til første oppkastsepisode etter oppstart av cellegiftbehandling var lengre med aprepitant (estimert median tid til første oppkastsepisode på 94,5 timer) enn i kontrollgruppen (estimert median tid til første oppkastsepisode på 26, 0 timer).
En "effektanalyse i delpopulasjoner i syklus 1 viste at uavhengig av alderskategori, kjønn, bruk av deksametason for antiemetisk profylakse og" emetogenisitet av cellegift, tillot aprepitant -regimet bedre kontroll. Sammenlignet med kontrollregimet for komplette svarendepunkter.
05.2 Farmakokinetiske egenskaper
Aperpitant viser ikke-lineær farmakokinetikk, både clearance og absolutt biotilgjengelighet reduseres med økende dose.
Absorpsjon
Gjennomsnittlig absolutt oral biotilgjengelighet for aprepitant er 67% for 80 mg kapsel og 59% for kapsel 125 mg. Gjennomsnittlig maksimal plasmakonsentrasjon (Cmax) for aprepitant skjedde etter omtrent 4 timer (tmax). Oral administrering av kapselen med en standard frokost på ca. 800 Kcal resulterte i en økning på opptil 40% i AUC for aprepitant. Denne økningen anses ikke som klinisk relevant.
Farmakokinetikken til aprepitant er ikke-lineær over hele det kliniske doseområdet. Hos friske unge voksne er økningen i AUC0-? mellom 80 mg og 125 mg i enkeltdoser administrert til matede individer var det 26% høyere enn dose proporsjonalitet.
Etter oral administrering av en enkelt dose på 125 mg EMEND på dag 1 og 80 mg én gang daglig på dag 2 og 3, var AUC0-24h (gjennomsnitt ± SD) 19,6 ± 2, 5 mcg • t / ml og 21,2 ± 6,3 mcg • t / ml på dag 1 og 3. Cmax var henholdsvis 1,6 ± 0,36 mcg / ml og 1,4 ± 0, 22 mcg / ml på dag 1 og 3.
Fordeling
Aperpitanten er sterkt proteinbundet, i gjennomsnitt 97%. Det geometriske gjennomsnittlige tilsynelatende distribusjonsvolumet i steady state (Vdss) er omtrent 66 L hos mennesker.
Biotransformasjon
Aperpitant metaboliseres omfattende. Hos friske unge voksne kan omtrent 19% av radioaktiviteten i plasma tilskrives aprepitant innen 72 timer etter administrering av en 100 mg dose [14C] -fosaprepitant, et prodrug av aprepitant., Som indikerer en betydelig tilstedeværelse metabolitter i plasma. Tolv metabolitter av aprepitant er identifisert i humant plasma. bare svake tegn på aktivitet in vitro med humane levermikrosomer indikerer at aprepitant metaboliseres hovedsakelig via CYP3A4 med potensielle mindre bidrag fra CYP1A2 og CYP2C19.
Eliminering
Aperpitant utskilles ikke uendret i urinen.Metabolittene skilles ut i urinen og avføringen via galleutskillelse. Etter en enkelt 100 mg intravenøs dose av [14C] -fosaprepitant, et prodrug av aprepitant, til friske mennesker, ble 57% av radioaktiviteten gjenopprettet i urinen og 45% i fekalen.
Plasmaclearance for aprepitant er doseavhengig, reduseres med økende dose og varierer fra omtrent 60 til 72 ml / min innenfor det terapeutiske vinduet Den terminale halveringstiden er omtrent 9 til 13 timer.
Farmakokinetikk i spesielle populasjoner
Pensjonister: Etter oral administrering av 125 mg enkeltdose aprepitant på dag 1 og 80 mg én gang daglig på dag 2 til 5, var AUC0-24t for aprepitant 21% høyere på dag 1 og 36% på dag 5 hos eldre (≥ 65 år) Cmax var 10% høyere på dag 1 og 24% høyere på dag 5 hos eldre enn hos unge voksne Disse forskjellene anses ikke som klinisk signifikante. Ingen dosejustering av EMEND er nødvendig hos eldre pasienter.
Kjønn: Etter oral administrering av en enkelt dose på 125 mg aprepitant, var Cmax for aprepitant 16% høyere hos kvinner enn hos menn. Halveringstiden til aprepitant er 25% kortere hos kvinner enn hos menn, og tmax er nådd omtrent samtidig. Disse forskjellene anses ikke som klinisk signifikante. Ingen dosejustering av EMEND er nødvendig basert på kjønn.
Nedsatt leverfunksjon: Lett nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh klasse A) påvirker ikke farmakokinetikken til aprepitant i klinisk relevant grad. Ingen dosejustering er nødvendig for pasienter med lett nedsatt leverfunksjon.Basert på tilgjengelige data er det ikke mulig å konkludere om effekten av moderat nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh klasse B) på farmakokinetikken til aprepitant. Det er ingen kliniske eller farmakokinetiske data fra pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh klasse C ).).
Nedsatt nyrefunksjon: En enkelt dose på 240 mg aprepitant ble gitt til pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (CrCl
Hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon falt AUC for totalt aprepitant (ubundet og proteinbundet) med 21% og Cmax redusert med 32% sammenlignet med friske mennesker. Hos pasienter med ESRD som gjennomgikk hemodialyse, falt AUC0-? Av total aprepitant med 42% og Cmax redusert med 32%. På grunn av beskjeden reduksjon i proteinbinding av aprepitant hos pasienter med nyresykdom, ble AUC for det ubundne farmakologisk aktive stoffet ikke signifikant endret hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon sammenlignet med friske mennesker Hemodialysebehandling utført 4 eller 48 timer etter administrering hadde ingen signifikant effekt på aprepitants farmakokinetikk; mindre enn 0,2% av dosen ble gjenopprettet i dialysatet.
Ingen dosejustering av EMEND er nødvendig for pasienter med nedsatt nyrefunksjon eller for pasienter med ESRD som gjennomgår hemodialyse.
Pediatrisk populasjon: I forbindelse med et 3-dagers kurs resulterte administrering av aprepitant kapsler (125/80/80 mg) til ungdomspasienter (i alderen 12-17 år) i en AUC0-24 t større enn 17 mcg • t/ml på dag 1 med konsentrasjoner (Cmin) ved slutten av dag 2 og 3 over 0,4 mcg / ml hos de fleste pasientene. Median maksimal plasmakonsentrasjon (Cmax) var omtrent 1,3 mcg / ml på dag 1 og ble nådd etter ca. 4 timer. I forbindelse med et 3-dagers kurs resulterte administrering av aprepitant pulver til oral suspensjon (3/2/2 mg/kg) hos pasienter fra 6 måneder til under 12 år i en høyere AUC0-24 timer ved 17 mcg • h / ml på dag 1 med konsentrasjoner (Cmin) ved slutten av dag 2 og 3 over 0,1 mcg / ml hos de fleste pasientene. Median maksimal plasmakonsentrasjon (Cmax) var omtrent 1,2 mcg / ml på dag 1 og ble nådd mellom 5 og 7 timer.
En populasjonsfarmakokinetisk analyse av administrering av aprepitant til pediatriske pasienter (i alderen 6 måneder til 17 år) antyder at kjønn og rase ikke har noen klinisk signifikant effekt på farmakokinetikken til aprepitant.
Forholdet mellom konsentrasjon og effekt
Positronemisjonstomografi (PET) -studier hos friske unge menn som bruker svært spesifikke sporstoffer for NK1-reseptorer har vist at aprepitant trenger inn i hjernen og opptar NK1-reseptorene i en dose og konsentrasjonsavhengig grad i plasma. Beregner at plasmakonsentrasjonen av aprepitant oppnådd med det 3-dagers terapeutiske kurset med EMEND hos voksne resulterer i et belegg av hjernens NK1-reseptorer som er større enn 95%.
05.3 Prekliniske sikkerhetsdata
Ikke-kliniske data viser ingen fare for mennesker basert på konvensjonelle studier av enkelt- og gjentatt dosetoksisitet, gentoksisitet, kreftfremkallende potensial, reproduksjonstoksisitet og utviklingstoksisitet. Det skal imidlertid bemerkes at systemisk eksponering hos gnagere var lik eller enda lavere enn den terapeutiske eksponeringen hos mennesker i en dose på 125 mg / 80 mg. Spesielt, selv om det ikke ble observert noen negative effekter på menneskelige eksponeringsnivåer i reproduktive studier, er dyreeksponering ikke tilstrekkelig til å foreta en tilstrekkelig menneskelig risikovurdering.
I en ungdoms toksisitetsstudie hos rotter behandlet fra postnatal dag 10 til dag 63, induserte aprepitant "tidlig vaginal åpning hos hunner som begynte med 250 mg / kg to ganger og forsinket separasjon av forhud hos hunndyr. Hannkjønn som begynte med 10 mg / kg to ganger Det var ingen margin for klinisk relevant eksponering. Det var ingen tegn på behandlingsrelaterte effekter på parring, fruktbarhet eller embryoføtal overlevelse, og det var heller ingen patologiske endringer i reproduktive organer. I en ungdomstoksisitetsstudie hos hunder behandlet fra postnatal dag 14 til dag 42, ble det observert en reduksjon i testikkelvekt og Leydig -cellestørrelse hos menn i en dose på 6 mg / kg / dag og vektøkning i livmoren, hypertrofi av livmoren og livmorhals og ødem i vaginale vev ble observert hos hunnprøver fra 4 mg / kg / dag. Det var ingen "margin for" klinisk relevant eksponering av aprepitant. For korttidsbehandling i henhold til anbefalt doseringsregime, anses disse dataene som usannsynlige å være av klinisk relevans.
06.0 LEGEMIDDELOPPLYSNINGER
06.1 Hjelpestoffer
Kapselinnhold
Sukrose
Mikrokrystallinsk cellulose (E 460)
Hydroksypropylcellulose (E 463)
Natriumlaurylsulfat
Kapselskall (125 mg)
Gelé
Titandioksid (E 171)
Rødt jernoksid (E 172)
Gult jernoksid (E 172)
Kapselskall (80 mg)
Gelé
Titandioksid (E 171)
Trykkfarge
Shellac
Kaliumhydroksyd
Svart jernoksid (E 172)
06.2 Uforlikelighet
Ikke relevant.
06.3 Gyldighetsperiode
4 år.
06.4 Spesielle forholdsregler for lagring
Oppbevares i originalpakningen for å beskytte mot fuktighet.
06.5 Emballasje og innhold i pakningen
Ulike typer emballasje er tilgjengelig, inkludert forskjellige formuleringer.
Aluminiumsblister med en 80 mg kapsel.
Aluminiumsblister med to 80 mg kapsler.
5 aluminiumsblister hver med en 80 mg kapsel.
Aluminiumsblister med en kapsel på 125 mg.
5 aluminiumsblister hver med en 125 mg kapsel.
Aluminiumsblister med en 125 mg kapsel og to 80 mg kapsler.
Det er ikke sikkert at alle pakningsstørrelser blir markedsført.
06.6 Bruksanvisning og håndtering
Ingen spesielle instruksjoner for destruksjon.
07.0 INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSE
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
Storbritannia
08.0 NUMMER FOR MARKEDSFØRINGSTILLATELSE
EU/1/03/262/001
EU/1/03/262/002
EU/1/03/262/003
EU/1/03/262/004
EU/1/03/262/005
EU/1/03/262/006
036167043
036167068
036167017
036167029
036167056
036167031
09.0 DATO FOR FØRSTE GODKJENNELSE ELLER FORNYELSE AV GODKJENNINGEN
Dato for første godkjenning: 11. november 2003
Dato for siste fornyelse: 22. september 2008
10.0 DATO FOR REVISJON AV TEKSTEN
23. mars 2016
