Aktive ingredienser: Ezetimibe, Simvastatin
VYTORIN 10 mg / 10 mg, 10 mg / 20 mg, 10 mg / 40 mg, 10 mg / 80 mg tabletter
Hvorfor brukes Vytorin? Hva er den til?
VYTORIN inneholder virkestoffene ezetimibe og simvastatin VYTORIN er et legemiddel som brukes til å senke nivåene av totalt kolesterol, "dårlig" kolesterol (LDL -kolesterol) og fettstoffer som kalles triglyserider i blodet. I tillegg øker VYTORIN nivåene av "godt" kolesterol (HDL -kolesterol).
VYTORIN virker på to måter for å senke kolesterolet. Virkestoffet ezetimibe reduserer kolesterolet som absorberes i fordøyelseskanalen. Det aktive stoffet simvastatin som tilhører klassen "statiner" hemmer produksjonen av kolesterol syntetisert av kroppen. Kolesterol er en av flere fettstoffer som finnes i blodet.
Totalt kolesterol består hovedsakelig av LDL -kolesterol og HDL -kolesterol. LDL -kolesterol kalles ofte "dårlig" kolesterol fordi det kan bygge seg opp i arterieveggene og danne plakk. Over tid kan denne plakkoppbyggingen føre til innsnevring av arteriene. Denne innsnevringen kan bremse eller blokkere blodstrømmen til vitale organer som hjerte og hjerne. Denne blokkeringen av blodstrømmen kan forårsake hjerteinfarkt eller slag.
HDL -kolesterol kalles ofte "godt" kolesterol fordi det bidrar til å forhindre at dårlig kolesterol bygger seg opp i arteriene og beskytter mot hjertesykdom.
Triglyserider er en annen form for fett i blodet som kan øke risikoen for hjertesykdom.
VYTORIN brukes til pasienter som ikke kan kontrollere kolesterolnivået med diett alene. Mens du tar denne medisinen, bør du fortsatt følge et kolesterolsenkende diett.
VYTORIN brukes som et tillegg til diett for å senke kolesterolet hvis du har:
- forhøyede kolesterolnivåer i blodet (primær hyperkolesterolemi) [familiær og ikke-familiær heterozygot] eller forhøyede blodfettnivåer (blandet hyperlipidemi):
- som ikke er godt kontrollert av en statin alene;
- som du har tatt behandling med statin og ezetimibe som separate tabletter;
- en arvelig sykdom (homozygot familiær hyperkolesterolemi) som øker kolesterolnivået i blodet. Det er mulig at du også blir behandlet med andre behandlinger.
VYTORIN hjelper deg ikke å gå ned i vekt.
Kontraindikasjoner Når Vytorin ikke skal brukes
Ikke ta VYTORIN hvis:
- du er allergisk (overfølsom) overfor ezetimibe, simvastatin eller noen av de andre innholdsstoffene i dette legemidlet (listet opp i avsnitt 6. Innholdet i pakningen og annen informasjon);
- du har leverproblemer;
- du er gravid eller ammer;
- tar medisiner med ett eller flere av følgende virkestoffer :? itrakonazol, ketokonazol, posakonazol eller vorikonazol (brukes til å behandle soppinfeksjoner); ? erytromycin, klaritromycin eller telitromycin (brukes til å behandle infeksjoner); ? HIV -proteasehemmere som indinavir, nelfinavir, ritonavir og saquinavir (HIV -proteasehemmere brukes til å behandle HIV -infeksjoner); ? boceprevir eller telaprevir (brukes til å behandle hepatitt C -virusinfeksjoner); nefazodon (brukes til å behandle depresjon); eller kobicistat; eller gemfibrozil (brukes til å senke kolesterolet); ? danazol (et menneskeskapt hormon som brukes til å behandle endometriose, en tilstand der slimhinnen i livmoren vokser utenfor livmoren).
- du tar eller i løpet av de siste sju dagene har tatt eller har fått et legemiddel kalt fusidinsyre (brukes til å behandle bakteriell infeksjon).
Ikke ta mer enn 10 mg / 40 mg VYTORIN hvis du tar lomitapid (brukes til å behandle en alvorlig og sjelden genetisk kolesteroltilstand)
Spør legen din om råd hvis du ikke er sikker på om medisinen du bruker er en av de som er nevnt ovenfor.
Forholdsregler for bruk Hva du trenger å vite før du bruker Vytorin
Fortell legen din
- alle dine medisinske tilstander, inkludert allergier;
- hvis du bruker store mengder alkohol eller hvis du noen gang har hatt leversykdom. I dette tilfellet er det ikke sikkert VYTORIN passer for deg;
- hvis du skal opereres. Du må kanskje slutte å ta VYTORIN for en kort stund;
- hvis du er asiatisk, kan en annen dose være passende for deg.
Legen din må ta en blodprøve før du tar VYTORIN, og hvis du har symptomer på leverproblemer mens du tar VYTORIN. Denne analysen er gjort for å vite om leveren fungerer som den skal.
- Legen din kan også bestille blodprøver for å kontrollere leverfunksjonen etter at du har startet behandling med VYTORIN.
Mens du blir behandlet med dette legemidlet, vil legen din nøye kontrollere at du ikke har diabetes eller at du ikke har risiko for å utvikle diabetes. Du har risiko for å utvikle diabetes hvis du har høyt blodsukker og fett, hvis du er overvektig og har høyt blodtrykk.
Fortell legen din dersom du har alvorlig lungesykdom.
Administrering av VYTORIN med fibrater (noen typer kolesterolsenkende medisiner) bør unngås da bruk av VYTORIN med fibrater ikke er undersøkt.
Kontakt legen din umiddelbart hvis du har muskelsmerter, muskelsårhet og muskelsvakhet av ubestemte årsaker, ettersom muskelproblemer sjelden kan være alvorlige og føre til at muskelvevskader forårsaker nyreskade og svært sjelden dødsfall har oppstått. Risikoen for muskelskade er større ved høyere doser VYTORIN, spesielt 10 mg / 80 mg dosen.
Risikoen for muskelskade er også større hos noen pasienter. Fortell legen din dersom noe av det følgende gjelder for deg:
- har nyreproblemer
- har problemer med skjoldbruskkjertelen
- er 65 år eller eldre
- er kvinne
- noen gang har hatt muskelproblemer mens de ble behandlet med kolesterolsenkende medisiner kalt "statiner" (for eksempel simvastatin, atorvastatin og rosuvastatin) eller fibrater (for eksempel gemfibrozil og bezafibrat)
- du eller din nærmeste familie har en arvelig muskelsykdom.
Fortell også legen din eller apoteket hvis du har konstant muskelsvakhet. Ytterligere tester og medisiner kan være nødvendig for å diagnostisere og behandle denne tilstanden.
Barn og ungdom
Bruk av VYTORIN anbefales ikke til barn under 10 år
Interaksjoner Hvilke medisiner eller matvarer kan endre effekten av Vytorin
Andre legemidler og VYTORIN
Fortell legen din dersom du bruker, nylig har brukt eller planlegger å bruke andre legemidler med noen av følgende virkestoffer. Å ta VYTORIN med noen av disse legemidlene kan øke risikoen for muskelproblemer (noen har allerede blitt nevnt ovenfor i delen "Ikke ta VYTORIN" hvis):
- cyklosporin (ofte brukt hos pasienter som får organtransplantasjon);
- danazol (et menneskeskapt hormon som brukes til å behandle endometriose, en tilstand der livmorslimhinnen vokser utenfor livmoren);
- medisiner med et aktivt stoff som itrakonazol, ketokonazol, flukonazol, posakonazol eller vorikonazol (brukes til å behandle soppinfeksjoner);
- fibrerer med aktive ingredienser som gemfibrozil og bezafibrat (brukes til å senke kolesterolet);
- erytromycin, klaritromycin, telitromycin eller fusidinsyre (medisiner mot bakterielle infeksjoner). Ikke ta fusidinsyre mens du bruker dette legemidlet. Se også avsnitt 4 i dette pakningsvedlegget.
- HIV -proteasehemmere som indinavir, nelfinavir, ritonavir og saquinavir (brukes til å behandle AIDS);
- boceprevir eller telaprevir (brukes til å behandle hepatitt C -virusinfeksjoner);
- nefazodon (brukes til å behandle depresjon);
- medisiner med den aktive ingrediensen kobicistat;
- amiodaron (brukes til å behandle uregelmessig hjerterytme);
- verapamil, diltiazem eller amlodipin (brukes til å behandle høyt blodtrykk, brystsmerter forbundet med hjertesykdom eller annen hjertesykdom);
- lomitapide (brukes til å behandle en alvorlig og sjelden genetisk kolesteroltilstand;
- høye doser (1 g eller mer per dag) av niacin eller nikotinsyre (brukes også til å senke kolesterolet);
- kolkisin (brukes til å behandle gikt).
I tillegg til legemidlene som er nevnt ovenfor, vennligst informer legen din eller apoteket dersom du bruker eller nylig har brukt andre legemidler, inkludert reseptfrie. Fortell spesielt legen din dersom du tar noe av følgende:
- medisiner med et aktivt stoff for å forhindre blodpropper, slik som warfarin, fluindion, fenprocoumon eller acenocoumarol (antikoagulantia);
- kolestyramin (også brukt til å senke kolesterolet) ettersom det påvirker måten VYTORIN fungerer på;
- fenofibrat (brukes også til å senke kolesterolet);
- rifampicin (brukes til å behandle tuberkulose).
Du bør også fortelle en lege som foreskriver ny medisin at du bruker VYTORIN.
Med mat og drikke
Grapefruktjuice inneholder ett eller flere stoffer som endrer metabolismen av noen medisiner, inkludert VYTORIN. Forbruk av grapefruktjuice bør unngås, da det kan øke risikoen for muskelproblemer.
Advarsler Det er viktig å vite at:
Graviditet og amming
Ikke bruk VYTORIN hvis du er gravid, har tenkt å bli gravid eller mistenker graviditet. Hvis du blir gravid mens du tar VYTORIN, må du slutte å ta det umiddelbart og kontakte legen din. VYTORIN skal ikke brukes under amming, da det ikke er kjent om medisinen går over i morsmelk.
Rådfør deg med lege eller apotek før du tar medisiner.
Bruk hos barn
Bruk av VYTORIN anbefales ikke til barn under 10 år.
Kjøring og bruk av maskiner
VYTORIN forventes ikke å forstyrre evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner. Det skal imidlertid tas i betraktning at noen mennesker har opplevd svimmelhet etter å ha tatt VYTORIN.
VYTORIN inneholder laktose
VYTORIN tabletter inneholder sukker, laktose. Hvis legen din har fortalt deg at du ikke tåler noen sukkerarter, må du kontakte legen din før du tar denne medisinen.
Dosering og bruksmåte Hvordan bruke Vytorin: Dosering
Legen din vil avgjøre hvilken tablettstyrke som passer for deg, basert på din nåværende behandling og din risikoprofil.
Tablettene er ikke ødelagte og skal ikke deles.
Ta alltid dette legemidlet nøyaktig slik legen din eller apoteket har fortalt deg. Rådfør deg med lege eller apotek hvis du er i tvil.
- Før du begynner å ta VYTORIN, må du allerede ha fulgt en diett for å senke kolesterolnivået.
- Under behandling med VYTORIN bør du fortsette å følge denne dietten for å senke kolesterolet.
Voksne: dosen er 1 tablett VYTORIN oralt en gang daglig.
Bruk hos ungdom (10 til 17 år): Dosen er 1 tablett VYTORIN oralt en gang daglig (en maksimal dose på 10 mg / 40 mg en gang daglig bør ikke overskrides).
Dosen VYTORIN 10 mg / 80 mg anbefales kun hos voksne pasienter med svært høyt kolesterolnivå og med høy risiko for hjertesykdom som ikke har nådd sitt ideelle kolesterolnivå med de laveste dosene.
Ta VYTORIN om kvelden. Du kan ta den med eller uten mat.
Hvis legen din har foreskrevet VYTORIN sammen med et annet kolesterolsenkende legemiddel som inneholder virkestoffet kolestyramin eller et annet gallsyresekvestreringsmiddel, bør du ta VYTORIN minst 2 timer før eller 4 timer etter at du har tatt gallesyresekvestreringsmidlet.
Overdosering Hva du skal gjøre hvis du har tatt for mye Vytorin
Dersom du tar for mye av VYTORIN:
- kontakt legen din eller apoteket.
Dersom du har glemt å ta VYTORIN:
- ikke ta en dobbel dose som erstatning for en glemt tablett, bare ta den vanlige dosen VYTORIN dagen etter til vanlig tid.
Dersom du slutter å ta VYTORIN:
- snakk med legen din eller apoteket da kolesterolet ditt kan stige igjen.
Spør lege eller apotek hvis du har ytterligere spørsmål om bruken av dette legemidlet.
Bivirkninger Hva er bivirkningene av Vytorin
Som alle legemidler kan VYTORIN forårsake bivirkninger, men ikke alle får det (se avsnitt 2 Hva du må vite før du bruker VYTORIN).
Følgende vanlige bivirkninger er rapportert (kan forekomme hos opptil 1 av 10 personer):
- muskelsmerter
- økninger i blodlaboratorietestverdier for lever (transaminase) og / eller muskel (CK) funksjon
Følgende uvanlige bivirkninger er rapportert (kan forekomme hos opptil 1 av 100 personer):
- økning i blodprøveverdier knyttet til leverfunksjon; økning i urinsyreverdier i blodet; økning i tiden det tar for blod å størkne; tilstedeværelse av protein i urinen; redusert kroppsvekt
- svimmelhet hodepine; kriblende følelse
- magesmerter; fordøyelsesbesvær; flatulens; kvalme; Han retched; oppblåsthet i magen; diaré; tørr i munnen; mageknip
- utslett; klø; urticaria
- leddsmerter; muskelsmerter; følsomhet; svakhet eller spasmer; nakkesmerter; smerter i armer eller ben; ryggsmerte
- uvanlig tretthet eller svakhet; trøtt; brystsmerter; hevelse, spesielt i hender og føtter
- søvnforstyrrelse; problemer med å sovne
I tillegg er følgende bivirkninger rapportert hos personer som tar VYTORIN eller medisiner som inneholder virkestoffene ezetimibe eller simvastatin:
- lavt antall røde blodlegemer (anemi); redusert antall blodceller, noe som kan forårsake blåmerker / blødninger (trombocytopeni)
- tap av følelse eller svakhet i armer og ben; dårlig hukommelse; minnetap; forvirring
- pusteproblemer inkludert vedvarende hoste og / eller kortpustethet eller feber
- forstoppelse
- betennelse i bukspyttkjertelen ofte med sterke magesmerter
- betennelse i leveren med følgende symptomer: gulfarging av hud og øyne; klø; mørk urin eller lyse avføring; trøtt eller svak; tap av Appetit; leversvikt; galleblærestein eller betennelse i galleblæren (som kan forårsake magesmerter, kvalme og oppkast)
- hårtap; hevet rødt utslett, noen ganger med målformede lesjoner (erythema multiforme)
- en overfølsomhetsreaksjon som har inkludert noen av følgende egenskaper: overfølsomhet (allergiske reaksjoner inkludert hevelse i ansikt, lepper, tunge og / eller svelg som kan forårsake puste- eller svelgevansker og krever umiddelbar behandling, smerter eller betennelsesledd, betennelse i blod kar, unormale blåmerker, utslett og hevelse, elveblest, hudfølsomhet for sol, feber, rødme, kortpustethet og kvalme, lupuslignende symptomer (som inkluderer utslett, hudproblemer) ledd og effekter på hvite blodlegemer)
- muskelsmerter; følsomhet; muskelsvakhet eller kramper; muskelskader; seneproblemer, noen ganger komplisert av seneruptur
- redusert appetitt
- hetetokter; høyt blodtrykk
- smerte
- erektil dysfunksjon
- depresjon
- endringer i noen blodprøveverdier knyttet til leverfunksjon
Ytterligere mulige bivirkninger rapportert med noen statiner:
- søvnforstyrrelser, inkludert mareritt
- seksuelle vanskeligheter
- diabetes. Det er mer sannsynlig hvis du har høyt blodsukker og fett, er overvektig og har høyt blodtrykk. Legen din vil overvåke deg under behandling med dette legemidlet.
- muskelsmerter, ømhet eller svakhet som er konstant som kanskje ikke forsvinner etter at du har stoppet VYTORIN (frekvens ikke kjent).
Kontakt legen din umiddelbart hvis du har muskelsmerter, muskelsårhet og muskelsvakhet av ubestemte årsaker, ettersom muskelproblemer sjelden kan være alvorlige og føre til at muskelvevskader forårsaker nyreskade og svært sjelden dødsfall har oppstått.
Rapportering av bivirkninger
Rådfør deg med lege eller apotek dersom du får bivirkninger, inkludert mulige bivirkninger som ikke er nevnt i dette pakningsvedlegget. Du kan også rapportere bivirkninger direkte via det nasjonale rapporteringssystemet på www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili. Ved å rapportere bivirkninger kan du hjelpe til med å gi mer informasjon om sikkerheten til dette legemidlet.
Utløp og oppbevaring
- Hold denne medisinen utilgjengelig for barn.
- Ikke bruk dette legemidlet etter utløpsdatoen som er angitt på esken etter "Utløpsdato".
- Oppbevar ikke VYTORIN tabletter ved temperaturer over 30 ° C.
Blister: Oppbevares i originalpakningen for å beskytte medisinen mot lys og fuktighet.
Flasker: Hold flasker tett lukket for å beskytte medisinen mot lys og fuktighet.
Ikke kast medisiner i avløpsvann eller husholdningsavfall. Spør apoteket om hvordan du skal kaste medisiner du ikke bruker lenger. Dette vil bidra til å beskytte miljøet.
Sammensetning og farmasøytisk form
Hva VYTORIN inneholder
Virkestoffene i VYTORIN er ezetimibe og simvastatin. Hver tablett inneholder 10 mg ezetimibe og 10 mg, 20 mg, 40 mg eller 80 mg simvastatin.
Andre innholdsstoffer er: butylhydroksyanisol, sitronsyremonohydrat, kroskarmellosenatrium, hypromellose, laktosemonohydrat, magnesiumstearat, mikrokrystallinsk cellulose, propylgallat.
Hvordan VYTORIN ser ut og innholdet i pakningen
VYTORIN er tilgjengelig i hvite til off-white kapselformede tabletter med koden '311', '312', '313' eller '315' på den ene siden. Tablettene er ikke ødelagte og skal ikke deles.
VYTORIN er tilgjengelig i pakninger med 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, flerpakninger som inneholder 98 (2 pakninger med 49), 100 eller 300 tabletter.
Kildepakningsvedlegg: AIFA (Italian Medicines Agency). Innhold publisert i januar 2016. Informasjonen som er tilstede er kanskje ikke oppdatert.
For å få tilgang til den mest oppdaterte versjonen, er det lurt å gå til nettstedet til AIFA (Italian Medicines Agency). Ansvarsfraskrivelse og nyttig informasjon.
01.0 LEGEMIDLETS NAVN
VYTORIN TABLETTER
02.0 KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING
Hver tablett inneholder 10 mg ezetimibe og 10, 20, 40 eller 80 mg simvastatin.
Hjelpestoff (er):
Hver 10 mg / 10 mg tablett inneholder 58,2 mg laktosemonohydrat.
Hver 10 mg / 20 mg tablett inneholder 126,5 mg laktosemonohydrat.
Hver 10 mg / 40 mg tablett inneholder 262,9 mg laktosemonohydrat.
Hver 10 mg / 80 mg tablett inneholder 535,8 mg laktosemonohydrat.
For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt.6.1.
03.0 LEGEMIDDELFORM
Tablett.
Hvite til off-white kapselformede tabletter med koden "311", "312", "313" eller "315" på den ene siden.
04.0 KLINISK INFORMASJON
04.1 Terapeutiske indikasjoner
Hyperkolesterolemi
VYTORIN er indisert som et tillegg til diett hos pasienter med primær hyperkolesterolemi (heterozygot familiær og ikke-familiær) eller med blandet hyperlipidemi der bruk av et kombinasjonsprodukt er indikert:
• pasienter som ikke er tilstrekkelig kontrollert på statin alene;
• pasienter som allerede er behandlet med statin og ezetimibe.
VYTORIN inneholder ezetimibe og simvastatin. Simvastatin (20-40 mg) har vist seg å redusere frekvensen av kardiovaskulære hendelser (se pkt.5.1). En gunstig effekt av ezetimibe på kardiovaskulær sykelighet og dødelighet er ennå ikke påvist.
Homozygot familiell hyperkolesterolemi (homozygot IF)
VYTORIN er indikert som et tillegg til diett hos pasienter med homozygot familiær hyperkolesterolemi. Pasienter kan også gjennomgå ytterligere terapeutiske tiltak (for eksempel low-density lipoprotein [LDL] aferes).
04.2 Dosering og administrasjonsmåte
Hyperkolesterolemi
Pasienten bør følge en tilstrekkelig fettfattig diett og bør fortsette dietten under behandling med VYTORIN.
Legemidlet bør gis oralt. Doseområdet for VYTORIN er 10 mg / 10 mg / dag til 10 mg / 80 mg / dag om kvelden Doser er kanskje ikke alle tilgjengelige i alle medlemslandene. Vanlig dose er 10 mg / 20 mg / dag o 10 mg / 40 mg / dag administrert om kvelden som en enkelt dose. Dosen på 10 mg / 80 mg anbefales bare hos pasienter med alvorlig hyperkolesterolemi og høy risiko for kardiovaskulære komplikasjoner som ikke har oppnådd terapeutiske mål med lavere doser og når fordelene er forventes å oppveie den potensielle risikoen (se pkt. 4.4 og 5.1).
Lavt tetthet lipoproteinkolesterol (LDL-C) -nivå, risikoen for koronar hjertesykdom og pasientens respons på dagens kolesterolsenkende terapi bør vurderes i starten av behandlingen eller når dosen endres.
Dosen av VYTORIN bør individualiseres basert på den anerkjente effekten av de forskjellige styrkene til VYTORIN (se pkt. 5.1, tabell 1) og på responsen på pågående kolesterolsenkende terapi. Dosejusteringer, om nødvendig, bør utføres med intervaller. Ikke mindre enn 4 uker VYTORIN kan gis med eller uten måltider Tabletten skal ikke deles.
Homozygot familiær hyperkolesterolemi
Den anbefalte startdosen for pasienter med homozygot familiær hyperkolesterolemi er VYTORIN 10 mg / 40 mg / dag om kvelden. Dosen på 10 mg / 80 mg anbefales bare når fordelene forventes å oppveie de potensielle risikoene (se ovenfor; pkt. 4.3 og 4.4). VYTORIN kan brukes hos disse pasientene som et adjuvans til andre lipidsenkende behandlinger (f.eks. LDL-aferese) eller hvis slike behandlinger ikke er tilgjengelige.
Samtidig administrering med andre legemidler
Administrering av VYTORIN bør skje enten ≥2 timer før eller ≥4 timer etter administrering av et gallsyresekvestreringsmiddel.
Hos pasienter som tar amiodaron, amlodipin, verapamil eller diltiazem samtidig med VYTORIN, bør dosen VYTORIN ikke overstige 10 mg / 20 mg / dag (se pkt. 4.4 og 4.5).
Hos pasienter som tar lipidsenkende doser niacin (≥1 g / dag) samtidig med VYTORIN, bør dosen VYTORIN ikke overstige 10 mg / 20 mg / dag (se pkt. 4.4 og 4.5).
Bruk hos eldre
Ingen dosejustering er nødvendig hos eldre pasienter (se pkt. 5.2).
Bruk hos barn og ungdom
Behandlingsstart må utføres under tilsyn av en spesialist.
Ungdom ≥10 år (pubertetsstatus: gutter i Tanner stadium II og høyere og jenter som har vært postmenarche i minst ett år): Klinisk erfaring fra barn og ungdom (10 til 17 år) er begrenset. Vanlig anbefalt start dosen er 10 mg / 10 mg en gang daglig om kvelden Det anbefalte doseringsområdet er 10 mg / 10 mg opptil maksimalt 10 mg / 40 mg / dag (se pkt. 4.4 og 5.2).
Barn
Bruk ved leverskade
Ingen dosejustering er nødvendig ved mild (Child-Pugh score 5 til 6) nedsatt leverfunksjon. Behandling med VYTORIN anbefales ikke hos pasienter med moderat (Child-Pugh score 7 til 9) eller alvorlig nedsatt leverfunksjon. (Child-Pugh score> 9 ), (se pkt. 4.4 og 5.2).
Bruk ved nyreskade
Ingen doseendring er nødvendig hos pasienter med lett nedsatt nyrefunksjon (estimert glomerulær filtrasjonshastighet ≥60 ml / min / 1,73 m2). Hos pasienter med kronisk nyresykdom og estimert glomerulær filtrasjonshastighet 2 er anbefalt dose VYTORIN 10/20 mg en gang daglig om kvelden (se pkt. 4.4, 5.1 og 5.2). Høyere doser bør administreres med forsiktighet.
04.3 Kontraindikasjoner
Overfølsomhet overfor ezetimibe, simvastatin eller noen av hjelpestoffene.
Graviditet og amming (se pkt. 4.6).
Aktiv leversykdom eller forhøyede, vedvarende og ubestemte verdier av serumtransaminaser.
Samtidig administrering av potente CYP3A4-hemmere (midler som øker AUC omtrent fem ganger eller mer) (f.eks. Itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, erytromycin, klaritromycin, telitromycin, HIV-proteasehemmere (f.eks. Nelfinavir) boceprevir, telaprevir og nefazod) avsnitt 4.4 og 4.5).
Samtidig administrering av gemfibrozil, cyklosporin eller danazol (se pkt. 4.4. Og 4.5).
04.4 Spesielle advarsler og passende forholdsregler for bruk
Myopati / rabdomyolyse
Tilfeller av myopati og rabdomyolyse har blitt rapportert etter markedsføring med ezetimibe.De fleste pasienter som utviklet rabdomyolyse var i samtidig behandling med ezetimibe og et statin.Rhabdomyolyse er imidlertid rapportert svært sjelden med ezetimibe og monoterapi. Svært sjelden med tillegg av ezetimibe til andre midler som er kjent for å være forbundet med økt risiko for rabdomyolyse.
VYTORIN inneholder simvastatin. Simvastatin, som andre HMG-CoA reduktasehemmere, forårsaker av og til myopati, som manifesterer seg som muskelsmerter, ømhet eller svakhet forbundet med forhøyelser i kreatinkinase (CK) nivåer over 10 ganger den øvre grensen for normal. Myopati manifesterer seg noen ganger som rabdomyolyse med eller uten akutt nyresvikt sekundært til myoglobinuri og svært sjelden dødelige utfall har oppstått Risikoen for myopati øker med høye nivåer av HMG-CoA-reduktasehemmende aktivitet i plasma.
Som med andre HMG-CoA reduktasehemmere, er risikoen for myopati / rabdomyolyse doserelatert til simvastatin. I en database med kliniske studier der 41 413 pasienter ble behandlet med simvastatin, hvorav 24 747 (ca. 60%) ble registrert i studier med en median oppfølging på minst 4 år, var forekomsten av myopati henholdsvis ca. 0,03%, 0,08% og 0,61% ved henholdsvis 20, 40 og 80 mg / dag. I disse studiene ble pasientene nøye overvåket og noen interagerende medisiner ble ekskludert.
I en klinisk studie der pasienter med en historie med hjerteinfarkt ble behandlet med simvastatin 80 mg / dag (gjennomsnittlig oppfølging på 6,7 år), var forekomsten av myopati omtrent 1,0% sammenlignet med en forekomst på 0,02% sett hos pasienter behandlet med 20 mg / dag. Omtrent halvparten av disse tilfellene av myopati skjedde i løpet av det første behandlingsåret. Forekomsten av myopati under hvert påfølgende behandlingsår var omtrent 0,1% (se pkt. 4.8 og 5.1).
Risikoen for myopati er høyere hos pasienter behandlet med VYTORIN 10/80 mg enn med andre statinbaserte behandlinger med lignende effekt for å senke LDL-C. Derfor bør VYTORIN 10/80 mg dosen bare brukes til pasienter med alvorlig hyperkolesterolemi og med høy risiko for kardiovaskulære komplikasjoner som ikke har oppnådd behandlingsmål med lavere doser og når fordelene forventes å overstige den potensielle risikoen. Hos pasienter behandlet med VYTORIN 10/80 mg som krever et interaksjonsmiddel, bør en lavere dose VYTORIN eller et alternativt statinregime med lavere potensial for legemiddelinteraksjoner brukes (se nedenfor. Tiltak for å redusere risikoen for myopati forårsaket av legemiddelinteraksjoner og avsnitt 4.2, 4.3 og 4.5).
I en klinisk studie der over 9000 pasienter med kronisk nyresykdom ble randomisert til å motta VYTORIN 10/20 mg daglig (n = 4650) eller placebo (n = 4620) (median oppfølging på 4,9 år), l "forekomst av myopati var 0,2% for VYTORIN og 0,1% for placebo (se pkt. 4.8).
I en klinisk studie der pasienter med høy risiko for kardiovaskulær sykdom ble behandlet med simvastatin 40 mg / dag (median oppfølging på 3,9 år), var forekomsten av myopati omtrent 0,05% for pasientene. Ikke-kinesisk (n = 7367) mot 0,24% for kinesiske pasienter (n = 5.468). Selv om den eneste asiatiske populasjonen som ble evaluert i denne kliniske studien var kinesisk, bør det utvises forsiktighet ved forskrivning av VYTORIN til asiatiske pasienter, og den laveste dosen må nødvendigvis brukes.
Redusert funksjonalitet for transportproteiner
Nedsatt funksjon av lever OATP transportproteiner kan øke systemisk eksponering for simvastatinsyre og øke risikoen for myopati og rabdomyolyse. Nedsatt funksjon kan oppstå både som følge av inhibering av interaksjoner mellom legemidler (f.eks. Cyklosporin) og hos pasienter som bærer SLCO1B1 genotype c. 521T> C.
Pasienter som bærer SLCO1B1 -genallelet (c.521T> C) som koder for et mindre aktivt OATP1B1 -protein, har økt systemisk eksponering for simvastatinsyre og større risiko for myopati. Risikoen for myopati relatert til en høy dose (80 mg) av simvastatin er omtrent 1% generelt, uten genetisk testing Basert på resultatene av SEARCH -studien, har homozygote C (også kalt CC) bærere behandlet med 80 mg en 15% risiko for å utvikle myopati innen ett år, mens risikoen for heterozygote bærere av C -allelet (CT) er 1,5%. Den relative risikoen er 0,3% hos pasienter med den vanligste genotypen (TT) (se pkt. 5.2). Hvor tilgjengelig, bør genotyping for tilstedeværelsen av C-allelet vurderes som en del av nytte-risiko-vurderingen før du foreskriver 80 mg simvastatin til individuelle pasienter og høye doser hos de som har en CC-genotype, bør unngås. Fraværet av dette genet i genotyping utelukker imidlertid ikke muligheten for at myopati kan utvikle seg.
Måling av kreatinkinase -nivåer
CK -nivåer bør ikke måles etter anstrengende trening eller i nærvær av noen annen årsak til CK -økning, da dette kan gjøre dataene vanskelige å tolke. Hvis CK-nivåene er vesentlig forhøyet ved baseline (større enn 5 ganger den øvre grensen for det normale), bør disse måles på nytt innen 5-7 dager for å bekrefte resultatene.
Før behandlingen
Alle pasienter som starter VYTORIN -behandling eller øker dosen av VYTORIN, bør informeres om risikoen for myopati og instrueres i å rapportere uforklarlige muskelsmerter, ømhet og svakhet umiddelbart.
Forsiktighet bør utvises hos pasienter med predisponerende faktorer for rabdomyolyse. For å etablere en referanseverdi for baseline, bør CK -nivået måles før behandling starter i følgende tilfeller:
• eldre (alder ≥ 65 år)
• kvinnelig sex
• nyreskade
• ukontrollert hypotyreose
• personlig eller familiehistorie av arvelige muskelsykdommer
• Tidligere episoder med muskeltoksisitet med statin eller fibrat
• alkoholmisbruk.
I de ovennevnte tilfellene må risikoen som behandlingen innebærer veies opp mot den mulige fordelen, og tettere overvåking av pasienten anbefales ved behandling. Hvis pasienten tidligere har opplevd muskelsykdommer mens han ble behandlet med et fibrat eller et statin, bør behandling med ethvert statinholdig produkt (for eksempel VYTORIN) bare startes med forsiktighet. Hvis CK -nivåene er vesentlig forhøyet ved baseline (større enn 5 ganger den øvre grensen for det normale), bør behandling ikke startes.
Under behandlingen
Hvis pasienten rapporterer muskelsmerter, svakhet eller kramper under behandling med VYTORIN, bør CK -nivåene måles. Ved signifikant forhøyede CK -nivåer (større enn 5 ganger øvre grense for det normale), i fravær av anstrengende trening, bør behandlingen avsluttes. Avbrytelse av behandlingen kan vurderes ved alvorlige muskelsymptomer som forårsaker daglig ubehag, selv om CK -verdiene forblir under 5 ganger øvre normalgrense.Behandling bør avbrytes hvis det er mistanke om myopati av andre årsaker.
Det har vært svært sjeldne rapporter om immunmediert nekrotiserende myopati (IMNM) under eller etter behandling med noen statiner. IMNM er klinisk preget av vedvarende proksimal muskelsvakhet og forhøyet serumkreatinkinase, som vedvarer til tross for seponering av statinbehandling (se pkt. 4.8).
Hvis symptomene avtar og CK -nivåene går tilbake til det normale, kan det bli vurdert å gjeninnføre VYTORIN, eller et annet produkt som inneholder et annet statin, med den laveste dosen og under nøye overvåking.
En høyere forekomst av myopati har blitt observert hos pasienter titrert til simvastatin 80 mg (se pkt. 5.1) Det anbefales at CK -nivåer måles periodisk da de kan være nyttige for å identifisere subkliniske tilfeller av myopati, men det er ingen sikkerhet slik overvåking vil forhindre myopati.
VYTORIN -behandlingen bør avbrytes midlertidig noen dager før større valgfri kirurgi og hvis det oppstår en større medisinsk eller kirurgisk tilstand.
Tiltak for å redusere risikoen for myopati forårsaket av legemiddelinteraksjoner (se også avsnitt 4.5)
Risikoen for myopati og rabdomyolyse øker betydelig ved samtidig bruk av VYTORIN med kraftige CYP3A4 -hemmere (som itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, erytromycin, klaritromycin, telitromycin, HIV -proteasehemmere (f.eks. Nelfrevinavir), bocepirvir) med cyklosporin, danazol og gemfibrozil. Bruk av disse legemidlene er kontraindisert (se pkt. 4.3).
På grunn av tilstedeværelsen av simvastatin i VYTORIN, øker risikoen for myopati og rabdomyolyse også ved samtidig bruk av andre fibrater, niacin ved lipidsenkende doser (≥ 1 g / dag) eller ved samtidig bruk av amiodaron, amlodipin, verapamil eller diltiazem med noen doser VYTORIN (se pkt. 4.2 og 4.5). Risikoen for myopati, inkludert rabdomyolyse, kan øke når VYTORIN gis samtidig med fusidinsyre (se pkt. 4.5).
Når det gjelder CYP3A4-hemmere, er samtidig bruk av VYTORIN med itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, HIV-proteasehemmere (f.eks. Nelfinavir), boceprevir, telaprevir, erytromycin, kontra-klaritromycin og telfromycin. ). Hvis behandling med potente CYP3A4-hemmere (midler som øker AUC omtrent 5 ganger eller mer) ikke kan unngås, bør behandling med VYTORIN avbrytes (og bruk av et annet statin bør vurderes) under I tillegg bør det utvises forsiktighet ved kombinasjon av VYTORIN med noen andre mindre potente CYP3A4 -hemmere: flukonazol, verapamil, diltiazem (se pkt. 4.2 og 4.5) Samtidig inntak av grapefruktjuice og VYTORIN bør unngås.
Simvastatin bør ikke administreres samtidig med fusidinsyre. Det har vært rapporter om rabdomyolyse (inkludert noen dødsfall) hos pasienter som får denne kombinasjonen (se pkt. 4.5). Hos pasienter der bruk av systemisk fusidinsyre anses som avgjørende, bør statinbehandlingen avbrytes så lenge fusidinsyrebehandlingen varer. Pasienter bør rådes til å oppsøke lege umiddelbart hvis symptomer oppstår. Muskelsvakhet, smerte eller ømhet.
Statinbehandling kan gjeninnføres syv dager etter den siste dosen fusidinsyre.I unntakstilfeller der det er nødvendig med langvarig systemisk bruk av fusidinsyre, for eksempel for behandling av alvorlige infeksjoner, bør behovet for samtidig administrering av VYTORIN og fusidinsyre bare vurderes fra sak til sak under streng medisinsk tilsyn.
Samtidig bruk av VYTORIN ved doser større enn 10 mg / 20 mg per dag og niacin ved lipidsenkende doser (≥1 g / dag) bør unngås med mindre den kliniske fordelen sannsynligvis vil oppveie den økte risikoen for myopati. (Se pkt.4.2 og 4.5).
Sjeldne tilfeller av myopati / rabdomyolyse har vært assosiert med samtidig administrering av HMG-CoA-reduktasehemmere og lipidmodifiserende doser av niacin (nikotinsyre) (≥ 1 g / dag), som begge kan forårsake myopati alene.
I en klinisk studie (median oppfølging på 3,9 år) som involverte pasienter med høy risiko for kardiovaskulær sykdom og med godt kontrollerte LDL-C-nivåer på simvastatin 40 mg / dag med eller uten ezetimibe 10 mg, var det Det var ingen ytterligere fordeler med kardiovaskulære utfall med tillegg av doser niacin (nikotinsyre) som er i stand til å endre lipidprofilen (≥1 g / dag).
Derfor bør leger som vurderer kombinasjonsbehandling med simvastatin og lipidmodifiserende doser niacin (nikotinsyre) (≥ 1 g / dag) eller niacinholdige produkter nøye avveie potensielle fordeler og risiko og bør overvåke pasientene nøye for tegn eller symptomer på muskelsmerter, ømhet eller svakhet, spesielt i løpet av de første månedene av behandlingen og når dosene av begge legemidlene økes.
Videre i denne studien var forekomsten av myopati omtrent 0,24% for kinesiske pasienter behandlet med simvastatin 40 mg eller ezetimibe / simvastatin 10/40 mg sammenlignet med 1,24% for kinesiske pasienter behandlet med simvastatin. 40 mg eller ezetimibe / simvastatin 10/40 mg administrert samtidig med nikotinsyre / laropiprant 2000 mg / 40 mg modifisert frigjøring. Selv om den eneste asiatiske befolkningen som ble evaluert i denne kliniske studien var den kinesiske, siden forekomsten av myopati er høyere hos kinesiske pasienter enn hos ikke-kinesiske pasienter, kan samtidig administrering av VITORYN med doser niacin (nikotinsyre) endre lipidprofilen (≥ 1 g / dag) anbefales ikke hos asiatiske pasienter.
Acipimox er strukturelt relatert til niacin. Selv om acipimox ikke er undersøkt, kan risikoen for muskelrelaterte toksiske effekter være lik den for niacin.
Samtidig bruk av VYTORIN i doser over 10 mg / 20 mg daglig og amiodaron, amlodipin, verapamil eller diltiazem bør unngås (se pkt. 4.2 og 4.5).
Pasienter som tar andre legemidler som er kjent for å ha en moderat hemmende effekt på CYP3A4 ved terapeutiske doser når de brukes samtidig med VYTORIN, spesielt med høyere doser VYTORIN, kan ha økt risiko for myopati.
Ved samtidig administrering av VYTORIN med en moderat CYP3A4-hemmer (midler som øker AUC omtrent 2-5 ganger), kan en dosejustering være nødvendig. For noen moderate CYP3A4 -hemmere, f.eks. Diltiazem, anbefales en maksimal dose på 10/20 mg VYTORIN (se pkt. 4.2).
Sikkerhet og effekt av VYTORIN administrert med fibrater er ikke undersøkt Det er økt risiko for myopati ved samtidig bruk av simvastatin og fibrater (spesielt gemfibrozil). Derfor er samtidig bruk av VYTORIN og gemfibrozil kontraindisert (se pkt. 4.3) og samtidig bruk med andre fibrater anbefales ikke (se pkt. 4.5).
Leverenzymer
I kontrollerte kombinasjonsdoseringsstudier der pasienter ble behandlet med ezetimibe og simvastatin, ble det observert påfølgende økninger i transaminaser (≥3 ganger øvre grense for normal [ULN]) (se pkt. 4.8).
I en kontrollert klinisk studie der over 9000 pasienter med kronisk nyresykdom ble randomisert til å motta VYTORIN 10/20 mg daglig (n = 4650) eller placebo (n = 4620) (median oppfølgingsperiode på 4,9 år), forekomsten av påfølgende transaminasehevinger (> 3 ganger ULN) var 0,7% for VYTORIN og 0,6% for placebo (se pkt. 4.8).
Det anbefales at leverfunksjonstester utføres før behandling med VYTORIN startes og deretter når det er klinisk indikert. Pasienter titrert til 10 mg / 80 mg dosen bør gjennomgå en ekstra test før titrering, 3 måneder etter titrering til 10 mg / 80 mg dosen, og periodisk deretter (f.eks. Hver sjette måned) i det første behandlingsåret. Spesiell oppmerksomhet bør rettes mot pasienter som utvikler forhøyede serumtransaminaser, og hos disse pasientene bør blodprøver gjentas umiddelbart og utføres oftere deretter. Hvis transaminases nivåer viser tegn på progresjon, spesielt hvis de stiger til 3 ganger ULN og er vedvarende, bør legemiddelbehandling avsluttes. Vær oppmerksom på at ALAT kan oppstå fra muskler, derfor kan en økning i ALAT og CK indikere myopati (se ovenfor Myopati / rabdomyolyse).
Det har vært sjeldne rapporter etter markedsføring om dødelig og ikke-dødelig leversvikt hos pasienter som tar statiner, inkludert simvastatin. Hvis alvorlig leverskade med kliniske symptomer og / eller hyperbilirubinemi eller gulsott oppstår under behandling med VYTORIN, må behandlingen avsluttes umiddelbart. Hvis du ikke finner en alternativ etiologi, må du ikke starte behandlingen på nytt med VYTORIN.
VYTORIN bør brukes med forsiktighet hos pasienter som bruker betydelige mengder alkohol.
Leverinsuffisiens
På grunn av de ukjente effektene av den økte eksponeringen for ezetimibe hos pasienter med moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon, anbefales ikke VYTORIN (se pkt. 5.2).
Sukkersyke
Noen bevis tyder på at statiner som en klasseeffekt øker blodsukkeret, og hos noen pasienter med høy risiko for å utvikle diabetes kan det føre til et nivå av hyperglykemi slik at antidiabetisk behandling er passende.
Denne risikoen oppveies imidlertid av reduksjonen i vaskulær risiko ved bruk av statiner og bør derfor ikke være en grunn til å stoppe behandlingen med statiner.
Risikopasienter (fastende glukose 5,6 til 6,9 mmol / L, BMI> 30 kg / m2, forhøyede triglyseridnivåer, hypertensjon) bør overvåkes både klinisk og biokjemisk i samsvar med nasjonale retningslinjer.
Pediatriske pasienter (10 til 17 år)
Sikkerhet og effekt av ezetimibe administrert samtidig med simvastatin hos pasienter i alderen 10 til 17 år med heterozygot familiær hyperkolesterolemi ble evaluert i en kontrollert klinisk studie hos ungdomsgutter (Tanner stadium II eller høyere) og hos jenter. minst et år.
I denne begrensede kontrollerte studien var det generelt ingen effekt på seksuell vekst eller modning hos unge gutter eller jenter, eller noen effekt på menstruasjonssykluslengden hos jenter. Effekten av ezetimib over en behandlingsperiode> 33 uker på seksuell vekst og modning er imidlertid ikke undersøkt (se pkt. 4.2 og 4.8).
Sikkerhet og effekt av ezetimibe administrert sammen med simvastatindoser større enn 40 mg daglig har ikke blitt undersøkt hos pediatriske pasienter 10 til 17 år.
Ezetimibe har ikke blitt studert hos pasienter under 10 år eller hos jenter før menstruasjon (se pkt. 4.2 og 4.8).
Den langsiktige effekten av ezetimibe-behandling hos pasienter under 17 år for å redusere sykelighet og dødelighet hos voksne er ikke undersøkt.
Bunter
Sikkerhet og effekt av ezetimib administrert med fibrater er ikke fastslått (se ovenfor og pkt. 4.3 og 4.5).
Antikoagulantia
Hvis VYTORIN legges til warfarin, et annet kumarinantikoagulant eller fluindion, bør International Normalized Ratio overvåkes tilstrekkelig (se pkt. 4.5).
Interstitiell lungesykdom
Tilfeller av interstitiell lungesykdom er rapportert med noen statiner, inkludert simvastatin, spesielt ved langtidsbehandling (se pkt. 4.8). Symptomer kan omfatte dyspné, ikke-produktiv hoste og forverring av generell helse (tretthet, vekttap og feber). Hvis det er mistanke om at en pasient har utviklet interstitiell lungesykdom, bør behandling med VYTORIN avbrytes.
Hjelpestoffer
Pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, Lapp-laktasemangel eller glukose-galaktosemalabsorpsjon bør ikke ta denne medisinen.
04.5 Interaksjoner med andre legemidler og andre former for interaksjon
Farmakodynamiske interaksjoner
Interaksjoner med lipidsenkende legemidler som kan forårsake myopati når de gis alene
Risikoen for myopati, inkludert rabdomyolyse, øker ved samtidig administrering av simvastatin med fibrater. I tillegg forårsaker en "farmakokinetisk interaksjon av simvastatin med gemfibrozil en økning i plasmanivåene av simvastatin (se nedenfor, Farmakokinetiske interaksjoner og avsnitt 4.3 og 4.4). Sjeldne tilfeller av myopati / rabdomyolyse har vært assosiert med samtidig administrering av simvastatin og lipidmodifiserende doser av niacin (≥ 1 g / dag) (se pkt. 4.4).
Fibrater kan øke utskillelsen av kolesterol i gallen, noe som kan føre til kolelithiasis.I en preklinisk studie på hunder økte ezetimibe kolesterolet i galleblæregallen (se pkt. 5.3). Selv om relevansen av disse prekliniske dataene for mennesker er ukjent, anbefales ikke samtidig administrering av VYTORIN med fibrater (se pkt. 4.4).
Farmakokinetiske interaksjoner
Foreskrivende anbefalinger for interagerende midler er oppsummert i tabellen nedenfor (ytterligere detaljer er inkludert i teksten; se også avsnitt 4.2, 4.3 og 4.4).
Virkninger av andre legemidler på VYTORIN
VYTORIN
Niacin: I en studie av 15 friske voksne, ga samtidig bruk av VYTORIN (10 mg / 20 mg daglig i 7 dager) en liten økning i gjennomsnittlige AUC -verdier for niacin (22 %) og nikotinursyre (19 %) gitt som NIASPAN depottabletter (1000 mg i 2 dager og 2000 mg i 5 dager tatt etter en fettfattig frokost). I samme studie resulterte samtidig bruk av NIASPAN i en liten økning i gjennomsnittlige AUC -verdier for ezetimibe (9%), total ezetimibe (26%), simvastatin (20%) og simvastatinsyre (35%) (se avsnitt 4.2 og 4.4).
Det er ikke utført studier av legemiddelinteraksjon med høyere doser simvastatin.
Ezetimibe
Antacida: Samtidig administrering av antacida reduserte absorpsjonshastigheten til ezetimib, men hadde ingen effekt på biotilgjengeligheten av ezetimib. Denne reduksjonen i absorpsjonshastigheten anses ikke å være klinisk signifikant.
Kolestyramin: samtidig administrering av kolestyramin reduserte gjennomsnittsarealet under kurven (AUC) for totalt ezetimib (ezetimibe + ezetimibe-glukuronid) med omtrent 55%. Den ytterligere reduksjonen i lipoproteinkolesterol med lav tetthet (LDL-C) på grunn av tilsetning av VYTORIN til kolestyramin kan reduseres ved denne interaksjonen (se pkt.4.2).
Ciklosporin: I en studie av åtte post-nyretransplanterte pasienter med kreatininclearance> 50 ml / min ved stabile doser av ciklosporin, resulterte administrering av en enkelt 10 mg dose ezetimibe i en 3,4 ganger økning (område 2,3-7,9 ganger) av gjennomsnittlig AUC for total ezetimibe sammenlignet med en frisk kontrollpopulasjon fra en annen studie behandlet med ezetimibe alene (n = 17.) I en annen studie viste en transplantert pasient med alvorlig nyreinsuffisiens behandlet med cyklosporin og flere andre legemidler 12 ganger høyere "total eksponering for" ezetimibe sammenlignet med relaterte kontroller behandlet med ezetimibe alene.I en to-periode crossover-studie, av tolv friske individer, resulterte daglig administrering av ezetimibe 20 mg i 8 dager med cyklosporin 100 mg enkeltdose på dag 7 i en gjennomsnittlig 15% økning i syklosporin AUC (område mellom en 10% reduksjon og 51% økning) sammenlignet med en enkeltdose på 100 mg cyklosporin alene. Det er ikke utført kontrollerte studier av effekten av samtidig administrering av ezetimibe på eksponering for syklosporin hos nyretransplanterte pasienter. Samtidig administrering av VYTORIN og cyklosporin er kontraindisert (se pkt. 4.3).
Bunter: Samtidig administrering av fenofibrat eller gemfibrozil økte totale konsentrasjoner av ezetimib henholdsvis 1,5 og 1,7 ganger. Selv om disse økningene ikke anses å være klinisk signifikante, er samtidig administrering av VYTORIN og gemfibrozil kontraindisert, og andre fibrater anbefales ikke (se pkt. 4.3 og 4.4).
Simvastatin
Simvastatin er et substrat for cytokrom P450 3A4. Kraftige hemmere av cytokrom P450 3A4 øker risikoen for myopati og rabdomyolyse ved å øke konsentrasjonen av HMG-CoA-reduktasehemmende aktivitet i plasma under simvastatinbehandling. Slike hemmere inkluderer itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, erytromycin, klaritromycin, telitromycin, HIV-proteasehemmere (f.eks. Nelfinavir), boceprevir, telaprevir og nefazodon. Eksponeringstid for simvastatinsyre (den aktive beta-hydroksy-metabolitten). Telitromycin forårsaket en 11 ganger økning i eksponeringen av simvastatinsyre.
Kombinasjonen med itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, HIV -proteasehemmere (f.eks. Nelfinavir), boceprevir, telaprevir, erytromycin, klaritromycin, telitromycin og nefazodon er kontraindisert så vel som med gemfibrozil og cyklospor 4.3). Hvis behandling med potente CYP3A4-hemmere (midler som øker AUC omtrent 5 ganger eller mer) er uunngåelig, bør behandling med VYTORIN avbrytes (og bruk av et annet statin bør vurderes) i løpet av behandlingen Forsiktighet bør utvises ved kombinasjon av VYTORIN med noen andre mindre potente CYP3A4 -hemmere: flukonazol, verapamil eller diltiazem (se pkt. 4.2 og 4.4).
Flukonazol: Sjeldne tilfeller av rabdomyolyse assosiert med samtidig administrering av simvastatin og flukonazol er rapportert (se pkt. 4.4).
Syklosporin: risikoen for myopati / rabdomyolyse øker ved samtidig administrering av ciklosporin og VYTORIN; Derfor er bruk med cyklosporin kontraindisert (se pkt. 4.3 og 4.4). Selv om mekanismen ikke er fullt ut forstått, har det vist seg at cyklosporin øker AUC for HMG-CoA reduktasehemmere. av simvastatinsyre skyldes antagelig delvis hemming av CYP3A4 og / eller OATP1B1.
Danazol: risikoen for myopati og rabdomyolyse øker ved samtidig administrering av danazol og VYTORIN; Derfor er bruk med danazol kontraindisert (se pkt. 4.3 og 4.4).
Gemfibrozil: gemfibrozil øker AUC for syremetabolitten til simvastatin med 1,9 ganger, muligens på grunn av inhibering av glukuronidering og / eller OATP1B1 (se pkt. 4.3 og 4.4). Samtidig administrering med gemfibrozil er kontraindisert.
Fusidinsyre
Risikoen for myopati inkludert rabdomyolyse kan økes ved samtidig administrering av systemisk fusidinsyre og statiner. Samtidig administrering av denne kombinasjonen kan forårsake økte plasmakonsentrasjoner av begge midlene. Mekanismen for denne interaksjonen (farmakodynamisk eller farmakokinetisk eller begge deler) er fremdeles ukjent. Det har vært rapporter om rabdomyolyse (inkludert noen dødsfall) hos pasienter som får denne kombinasjonen. Hvis behandling med fusidinsyre er nødvendig, bør behandlingen med VYTORIN avsluttes under behandlingen med fusidinsyre (se pkt. 4.4).
Amiodaron: risikoen for myopati og rabdomyolyse øker ved samtidig administrering av amiodaron og simvastatin (se pkt. 4.4). I en klinisk studie ble myopati rapportert hos 6% av pasientene behandlet med simvastatin 80 mg og amiodaron. Derfor bør dosen VYTORIN ikke overstige 10 mg / 20 mg per dag hos pasienter som får samtidig behandling med amiodaron.
Kalsiumkanalblokkere
• Verapamil: Risikoen for myopati og rabdomyolyse øker ved samtidig administrering av verapamil og simvastatin 40 mg eller 80 mg (se pkt. 4.4).
I en farmakokinetisk studie resulterte samtidig administrering av simvastatin med verapamil i en 2,3 ganger økning i simvastatinsyreeksponering, antagelig delvis på grunn av hemming av CYP3A4. Dosen av VYTORIN bør derfor ikke overstige 10 mg / 20 mg per dag hos pasienter som får samtidig behandling med verapamil.
• Diltiazem: Risikoen for myopati og rabdomyolyse øker ved samtidig administrering av diltiazem og 80 mg simvastatin (se pkt. 4.4). I en farmakokinetisk studie forårsaket samtidig administrering av diltiazem og simvastatin en 2,7 ganger økning i simvastatinsyreeksponering, muligens på grunn av inhibering av CYP3A4. Dosen av VYTORIN bør derfor ikke overstige 10 mg / 20 mg per dag hos pasienter som får samtidig behandling med diltiazem.
• Amlodipin: pasienter som samtidig får behandling med amlodipin og simvastatin har økt risiko for myopati. I en farmakokinetisk studie forårsaket samtidig administrering av amlodipin en 1,6 ganger økning i eksponeringen av simvastatinsyre.Dosen VYTORIN bør derfor ikke overstige 10 mg / 20 mg daglig hos pasienter som får amlodipin samtidig.
Moderat CYP3A4 -hemmere
Pasienter som tar andre legemidler som er kjent for å ha en moderat hemmende effekt på CYP3A4 når de brukes samtidig med VYTORIN, spesielt med høyere doser VYTORIN, kan ha økt risiko for myopati (se pkt. 4.4).
Inhibitorer av transportproteinet OATP1B1
Simvastatinsyre er et substrat for transportproteinet OATP1B1. Samtidig administrering av legemidler som er hemmere av transportproteinet OATP1B1 kan føre til økte plasmakonsentrasjoner av simvastatinsyre og økt risiko for myopati (se pkt. 4.3 og 4.4).
Grapefrukt juice: grapefruktjuice hemmer cytokrom P450 3A4. Samtidig inntak av simvastatin og store mengder (mer enn en liter per dag) grapefruktjuice resulterte i en 7 ganger økning i eksponeringen av simvastatinsyre. Inntak av 240 ml grapefruktjuice om morgenen og simvastatin om kvelden resulterte også i en 1,9 ganger økning. Inntak av grapefruktjuice under behandling med VYTORIN bør derfor unngås.
Kolkisin: Det har vært rapporter om myopati og rabdomyolyse ved samtidig administrering av kolkisin og simvastatin hos pasienter med nyreinsuffisiens. Nær klinisk overvåking av slike pasienter som tar denne kombinasjonen anbefales.
RifampicinSiden rifampicin er en kraftig induktor for CYP3A4, kan pasienter som gjennomfører langvarig rifampicinbehandling (f.eks. Behandling av tuberkulose) oppleve tap av effekt av simvastatin. I en farmakokinetisk studie på friske frivillige ble området under plasmakonsentrasjonskurven (AUC) for simvastatinsyre redusert med 93% ved samtidig administrering av rifampicin.
Niacin: Tilfeller av myopati / rabdomyolyse er observert med simvastatin administrert samtidig med lipidmodifiserende doser av niacin (≥ 1 g / dag) (se pkt. 4.4).
Virkninger av VYTORIN på farmakokinetikken til andre legemidler
Ezetimibe
I prekliniske studier har det vist seg at ezetimibe ikke induserer cytokrom P450-enzymer som er involvert i stoffskiftet. Ingen klinisk signifikante farmakokinetiske interaksjoner har blitt observert mellom ezetimibe og legemidler som er metabolisert av cytokrom P450 1A2, 2D6. 2C8, 2C9 og 3A4 eller N- acetyltransferase.
Antikoagulantia: I en studie på tolv friske voksne menn hadde samtidig administrering av ezetimibe (10 mg én gang daglig) ingen signifikant effekt på warfarins biotilgjengelighet og protrombintid. Det har imidlertid vært rapporter etter markedsføring om økninger i International Normalized Ratio hos pasienter som hadde tilsatt ezetimibe til warfarin eller fluindion. Hvis VYTORIN legges til warfarin eller et annet kumarinantikoagulant, eller til fluindion, bør INR overvåkes tilstrekkelig ( se pkt. 4.4).
Simvastatin
Simvastatin har ingen hemmende effekt på cytokrom P450 3A4. Derfor forventes det ingen virkning av simvastatin på plasmakonsentrasjoner av stoffer som metaboliseres via cytokrom P450 3A4.
Orale antikoagulantia: i to kliniske studier, en hos normale frivillige og den andre hos hyperkolesterolemiske pasienter, forsterket simvastatin 20-40 mg / dag effekten av kumarinantikoagulantia moderat; protrombintiden rapportert som International Normalized Ratio (INR) økte fra en baseline på 1,7 til 1,8 og fra en baseline på 2,6 til 3,4 hos henholdsvis frivillige og studiepasienter. Svært sjeldne tilfeller av forhøyet INR er rapportert. Hos pasienter behandlet med kumarinantikoagulantia, bør protrombintid bestemmes før behandling med VYTORIN startes og ofte nok i de tidlige behandlingsstadiene for å sikre at det ikke skjer noen signifikant endring av protrombintiden. Når en stabil protrombintid er dokumentert, kan protrombintider overvåkes med intervaller som rutinemessig anbefales for pasienter på kumarinantikoagulantia. Hvis dosen av VYTORIN endres eller administrasjonen avbrytes, må den samme prosedyren gjentas. Simvastatinbehandling har ikke vært assosiert med blødning eller endringer i protrombintid hos pasienter som ikke er i antikoagulant terapi.
04.6 Graviditet og amming
Svangerskap
Aterosklerose er en kronisk prosess og rutinemessig seponering av lipidsenkende legemidler under graviditet må ha ubetydelig innvirkning på den langsiktige risikoen forbundet med primær hyperkolesterolemi.
VYTORIN
VYTORIN er kontraindisert under graviditet. Ingen kliniske data er tilgjengelige om bruk av VYTORIN under graviditet. Dyrestudier i kombinasjonsterapi har vist reproduksjonstoksisitet (se pkt. 5.3).
Simvastatin
Sikkerheten til simvastatin hos gravide kvinner er ikke fastslått. Det er ikke utført kontrollerte kliniske studier med simvastatin hos gravide. Det har vært sjeldne rapporter om medfødte abnormiteter etter intrauterin eksponering for HMG-CoA reduktasehemmere. I en prospektiv analyse av omtrent 200 svangerskap som i løpet av første trimester ble utsatt for simvastatin eller en annen nær beslektet HMG-CoA-reduktasehemmer, var imidlertid forekomsten av medfødte anomalier sammenlignbar med den som ble sett i befolkningen generelt. Dette antallet graviditeter var statistisk tilstrekkelig til å utelukke en økning i medfødte anomalier på 2,5 ganger eller større enn forekomsten ved baseline.
Selv om det ikke er tegn på at forekomsten av medfødte abnormiteter hos avkom av pasienter behandlet med simvastatin eller andre nært beslektede HMG-CoA-reduktasehemmere er forskjellig fra den som er sett i befolkningen generelt, kan behandling av mødre med simvastatin redusere fosternivået. Av mevalonat, en forløper for kolesterolbiosyntese. Av denne grunn bør VYTORIN ikke brukes til kvinner som er gravide, som ønsker å bli gravide eller mistenker at de er gravide. Behandling med VYTORIN bør avbrytes så lenge graviditeten varer eller til det ikke er bestemt at kvinnen ikke er gravid (se pkt. 4.3).
Ezetimibe
Det er ingen data om bruk av ezetimibe under graviditet.
Foringstid
VYTORIN er kontraindisert under amming Studier på rotter har vist at ezetimibe skilles ut i melk. Det er ikke kjent om de aktive komponentene i VYTORIN skilles ut i morsmelk (se pkt. 4.3).
04.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner
Det er ikke utført studier av effekten på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner, men når du kjører eller bruker maskiner, må du huske på at svimmelhet er rapportert.
04.8 Bivirkninger
Sikkerheten til VYTORIN (eller ved samtidig administrering av ezetimibe og simvastatin tilsvarende VYTORIN) ble evaluert hos omtrent 12 000 pasienter i kliniske studier.
Frekvensen av bivirkninger er klassifisert som følger: svært vanlige (≥ 1/10), vanlige ≥ 1/100,
Følgende bivirkninger ble observert hos pasienter behandlet med VYTORIN (N = 2.404) og med høyere forekomst enn placebo (N = 1.340).
Følgende bivirkninger ble observert hos pasienter behandlet med VYTORIN (N = 9595) og med en høyere forekomst enn statiner en gang administrert (N = 8 883).
Pediatriske pasienter (10 til 17 år)
I en studie utført hos ungdomspasienter (10 til 17 år) med heterozygot familiær hyperkolesterolemi (n = 248), ble forhøyninger i ALAT og / eller ASAT (≥ 3 X ULN, påfølgende) observert hos 3% (4 pasienter) av pasienter i gruppen ezetimibe / simvastatin mot 2% (2 pasienter) av pasientene i simvastatin monoterapigruppen; prosentandelen av CPK -økninger (≥10 X ULN) var henholdsvis 2% (2 pasienter) og 0%. Ingen tilfeller av myopati er rapportert.
Denne studien var ikke egnet for å sammenligne sjeldne legemiddelbivirkninger.
Pasienter med kronisk nyresykdom
I studien av hjerte- og nyrebeskyttelse (SHARP) (se avsnitt 5.1), som involverte over 9000 pasienter behandlet med VYTORIN 10/20 mg daglig (n = 4650) eller placebo (n = 4620), var sikkerhetsprofilene sammenlignbare under en median oppfølgingsperiode på 4,9 år. I denne studien ble det bare registrert alvorlige bivirkninger og seponering på grunn av eventuelle bivirkninger. Avbruddshastigheten på grunn av bivirkninger var sammenlignbar (10,4% hos pasienter behandlet med VYTORIN, 9,8% hos pasienter behandlet med placebo). Forekomsten av myopati / rabdomyolyse var 0,2% hos pasienter behandlet med VYTORIN og 0,1% hos pasienter behandlet med placebo. Konsekvente økninger i transaminaser (> 3x ULN) forekom hos 0,7% av pasientene. Behandlet med VYTORIN sammenlignet med 0,6% av pasientene behandlet med I denne studien var det ingen statistisk signifikante økninger i forekomsten av forhåndsspesifiserte bivirkninger, inkludert kreft (9,4% for VYTORIN, 9,5% for placebo), hepatitt, kolecystektomi eller komplikasjoner av gallestein eller pankreatitt.
Diagnostiske undersøkelser
I kombinasjonsdoseringsstudier var forekomsten av klinisk viktige økninger i serumtransaminaser (ALAT og / eller ASAT ≥ 3 X ULN, påfølgende verdier) 1,7% hos pasienter behandlet med VYTORIN. Disse forhøyelsene var generelt asymptomatiske. Ikke assosiert med kolestase og returnerte til baseline etter avsluttet behandling eller under behandlingsforløpet (se pkt.4.4).
Klinisk relevante økninger i CK (≥10 X ULN) ble observert hos 0,2% av pasientene som ble behandlet med VYTORIN.
Etter markedsføring
Følgende ytterligere bivirkninger er rapportert ved bruk etter markedsføring med VYTORIN eller i kliniske studier eller ved bruk etter markedsføring med en av de enkelte komponentene.
Lidelser i blod og lymfesystem: trombocytopeni; anemi
Forstyrrelser i nervesystemet: perifer nevropati; hukommelsessvikt
Åndedrettsorganer, thorax og mediastinum: hoste; dyspné; interstitiell lungesykdom (se pkt. 4.4)
Gastrointestinale lidelser: forstoppelse; pankreatitt; gastritt
Hud- og subkutant vevssykdom: alopeci; erythema multiforme; overfølsomhetsreaksjoner, inkludert utslett, urtikaria, anafylaksi, angioødem
Muskel- og bindevevssykdommer: muskelkramper; myopati * (inkludert myosit); rabdomyolyse med eller uten akutt nyresvikt (se pkt. 4.4); tendinopati, noen ganger komplisert av ruptur; immunmediert nekrotiserende myopati (IMNM) (frekvens ikke kjent) **.
* I en klinisk studie forekom myopati ofte hos pasienter behandlet med simvastatin 80 mg / dag sammenlignet med pasienter behandlet med 20 mg / dag (henholdsvis 1,0% vs 0,02%) (se pkt. 4.4 og 4.5).
** Det har vært svært sjeldne rapporter om immunmediert nekrotiserende myopati (IMNM), en autoimmun myopati, under eller etter behandling med noen statiner. IMNM er preget av: vedvarende proksimal muskelsvakhet og forhøyet serumkreatinkinase, som vedvarer til tross for seponering av statinbehandling, muskelbiopsi som viser nekrotiserende myopati uten signifikant betennelse, forbedring med immunsuppressive midler (se pkt. 4.4).
Metabolisme og ernæringsforstyrrelser: redusert appetitt
Karsykdommer: hetetokter; hypertensjon
Generelle lidelser og tilstander på administrasjonsstedet: Smerter
Sykdommer i leveren: hepatitt / gulsott; dødelig og ikke-dødelig leversvikt; kolelithiasis; kolecystitt
Reproduksjonssystem og brystsykdommer: erektil dysfunksjon
Psykiatriske lidelser: depresjon, søvnløshet
Tilsynelatende overfølsomhetssyndrom er sjelden rapportert, inkludert noen av følgende: angioødem, lupuslignende syndrom, polymyalgia rheumatica, dermatomyositis, vaskulitt, trombocytopeni, eosinofili, økt erytrocytsedimenteringshastighet, leddgikt og artralgi, urticaria, lysfølsomhet, feber, hvesenhet og ubehag.
Undersøkelser: forhøyet alkalisk fosfatase; unormal leverfunksjonstest.
Økninger i HbA1c og fastende glukosenivåer i serum er rapportert med statiner, inkludert simvastatin.
Det har vært sjeldne rapporter etter markedsføring om kognitiv svekkelse (f.eks. Hukommelsestap, glemsomhet, hukommelsestap, nedsatt hukommelse, forvirring) forbundet med bruk av statin, inkludert simvastatin. Rapportene var generelt ikke-alvorlige og reversible etter at statinbehandling ble avsluttet med varierende tider for symptomdebut (1 dag til år) og symptomoppløsning (median 3 uker).
Følgende ekstra bivirkninger er rapportert med noen statiner:
• Søvnforstyrrelser, inkludert mareritt
• Seksuell dysfunksjon
• Diabetes mellitus: hyppigheten vil avhenge av tilstedeværelse eller fravær av risikofaktorer (fastende blodsukker ≥ 5,6 mmol / L, BMI> 30 kg / m2, forhøyede triglyseridnivåer, hypertensjon).
04.9 Overdosering
VYTORIN
Ved overdosering bør symptomatiske og støttende tiltak brukes. Samtidig administrering av ezetimibe (1000 mg / kg) og simvastatin (1000 mg / kg) var godt tolerert i akutt oral toksisitetsstudier hos mus og rotter. Ingen kliniske tegn på toksisitet ble observert hos disse dyrene. Det orale LD50 -estimatet for begge artene var ezetimibe ≥ 1000 mg / kg / simvastatin ≥ 1000 mg / kg.
Ezetimibe
I kliniske studier var administrering av ezetimibe, 50 mg / dag til 15 friske personer i opptil 14 dager, eller 40 mg / dag til 18 pasienter med primær hyperkolesterolemi i opptil 56 dager, generelt godt tolerert. Få tilfeller av overdose er rapportert; de fleste av dem var ikke forbundet med bivirkninger. De rapporterte bivirkningene var ikke alvorlige. Hos dyr ble det ikke observert toksisitet etter enkle orale doser på 5000 mg / kg ezetimibe hos rotter og mus og 3000 mg / kg hos hunder.
Simvastatin
Få tilfeller av overdose er rapportert; den maksimale dosen som ble tatt var 3,6 g. Alle pasientene ble friske uten følger.
05.0 FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER
05.1 Farmakodynamiske egenskaper
Farmakoterapeutisk gruppe: HMG-CoA-reduktasehemmere i kombinasjon med andre farmakologiske midler som modifiserer lipidprofilen.
ATC -kode: C10BA02.
VYTORIN (ezetimibe / simvastatin) er et lipidsenkende produkt som selektivt hemmer tarmabsorpsjonen av kolesterol og relaterte plantesteroler og hemmer den endogene syntesen av kolesterol.
Virkningsmekanismen:
VYTORIN
Plasmakolesterol er avledet fra intestinal absorpsjon og endogen syntese.VYTORIN inneholder ezetimibe og simvastatin, to lipidsenkende forbindelser med komplementære virkningsmekanismer. VYTORIN reduserer forhøyede nivåer av totalt kolesterol (totalt-C), LDL-C, apolipoprotein B (Apo B), triglyserider (TG), ikke-høy tetthet lipoprotein (C-ikke-HDL) kolesterol og øker kolesterolet av høyt tetthet lipoprotein (HDL-C) gjennom dobbel inhibering av absorpsjon og syntese av kolesterol.
Ezetimibe
Ezetimibe hemmer tarmabsorpsjonen av kolesterol. Ezetimibe er oralt aktivt og har en virkningsmekanisme som skiller seg fra andre klasser av kolesterolsenkende stoffer (f.eks. Statiner, gallsyresekvestranter [harpikser], fibrinsyrederivater og plantestanoler). Det molekylære målet for ezetimib er steroltransportøren , Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), ansvarlig for tarmopptaket av kolesterol og fytosteroler.
Ezetimibe er lokalisert på tynntarmens børstegrense og hemmer absorpsjonen av kolesterol, noe som forårsaker en reduksjon i passering av tarmkolesterol til leveren; statiner reduserer syntesen av kolesterol i leveren, og disse to forskjellige mekanismene gir en komplementær reduksjon av kolesterol. I en 2-ukers klinisk studie av 18 hyperkolesterolemiske pasienter hemmet ezetimibe tarmabsorpsjonen av kolesterol med 54% sammenlignet med placebo.
En rekke prekliniske studier ble utført for å bestemme selektiviteten til ezetimib for å hemme absorpsjonen av kolesterol. Ezetimibe hemmet absorpsjonen av [14C] -kolesterol uten effekt på absorpsjonen av triglyserider, fettsyrer, gallsyrer, progesteron, etinyløstradiol, eller fettløselige vitamin A og D.
Simvastatin
Etter oral inntak hydrolyseres simvastatin, som er et inaktivt lakton, i leveren til den tilsvarende aktive beta-hydroksysyreformen som har sterk hemmende aktivitet på HMG-CoA-reduktase (3-hydroksy-3metylglutaryl CoA-reduktase). Dette enzymet katalyserer omdannelsen av HMG-CoA til mevalonat, et tidlig og begrensende trinn i kolesterolbiosyntesen.
Simvastatin har vist seg å redusere både normale og forhøyede LDL-C-konsentrasjoner. LDL er dannet av lipoprotein med svært lav tetthet (VLDL) og blir hovedsakelig katabolisert av LDL-reseptoren med høy affinitet. C-VLDL) og induksjon av LDL-reseptoren, noe som fører til en reduksjon i produksjonen og en økning i LDL-C katabolisme. Apolipoprotein B reduseres også vesentlig under behandling med simvastatin. Simvastatin øker også moderat HDL-C og reduserer plasma-TG. Som et resultat av disse endringene reduseres forholdet mellom totalt kolesterol / HDL-C og LDL-C / C-HDL.
KLINISKE STUDIER
I kontrollerte kliniske studier reduserte VYTORIN signifikant total-C, LDL-C, Apo B, TG og ikke-HDL-C, og økt HDL-C hos pasienter med hyperkolesterolemi.
Primær hyperkolesterolemi
I en 8-ukers, dobbeltblind, placebokontrollert studie, 240 pasienter med hyperkolesterolemi allerede på simvastatin monoterapi og som ikke hadde oppnådd LDL-C-mål i henhold til National Cholesterol Education Program (NCEP) (fra 2, 6 til 4,1 mmol / l [100 til 160 mg / dl avhengig av baseline-egenskaper) ble randomisert til å motta 10 mg ezetimibe eller placebo i tillegg til deres eksisterende simvastatinbehandling. flere pasienter randomisert til ezetimibe gitt med simvastatin oppnådde LDL-C-målet ved studiens endepunkt sammenlignet med pasienter randomisert til placebo administrert samtidig med simvastatin, henholdsvis 76% og 21,5%.
Tilsvarende reduksjoner i LDL-C for ezetimibe eller placebo administrert samtidig med simvastatin var signifikant forskjellige (henholdsvis 27% og 3%).
Videre reduserte ezetimibe administrert samtidig med simvastatinbehandling signifikant total-C, Apo B, TG sammenlignet med placebo administrert samtidig med simvastatin.
I en 24-ukers dobbeltblind multisenterstudie, 214 pasienter med type 2 diabetes mellitus behandlet med tiazolidindioner (rosiglitazon og pioglitazon) i minst 3 måneder og simvastatin 20 mg i minst 6 uker med en gjennomsnittlig LDL-C på 2,4 mmol / l (93 mg / dl), ble randomisert til å motta enten 40 mg simvastatin eller samtidig administrering av virkestoffer tilsvarende VYTORIN 10 mg / 20 mg. VYTORIN 10 mg / 20 mg var signifikant mer effektivt enn å doble simvastatindosen til 40 mg for ytterligere å redusere LDL-C (henholdsvis -21% og 0%), total-C (-14% og -1%), Apo B (-14% og -2%, henholdsvis) og ikke-HDL C (henholdsvis -20% og -2%) over reduksjonene observert med 20 mg simvastatin for HDL-C og TG mellom de to behandlingsgruppene , ble resultatene ikke påvirket av typen behandling med tiazolidindioner.
Effekten av de forskjellige styrkene til VYTORIN (10 mg / 10 mg til 10 mg / 80 mg / dag) ble demonstrert i en 12-ukers, dobbeltblind, placebokontrollert, multisenterstudie inkludert alle doser tilgjengelig av VYTORIN og alle relaterte styrker av simvastatin.
Ved sammenligning av pasienter behandlet med alle styrker av VYTORIN med pasienter behandlet med alle styrker av simvastatin, reduserte VYTORIN signifikant total-C, LDL-C og TG (se tabell 1) og også Apo B (-42% og -29%, henholdsvis) , ikke-HDL-C (henholdsvis -49% og -34%) og C-reaktivt protein (-33% og -9%). Effektene av VYTORIN på HDL-C var lik effektene som ble sett med simvastatin. En "ytterligere analyse viste at VYTORIN økte HDL-C betydelig sammenlignet med placebo.
Tabell 1
Respons på VYTORIN hos pasienter med primær hyperkolesterolemi
(gjennomsnittlig endring% fra baseline i fravær av behandling b)
a For triglyserider, median% avvik fra baseline
b Basal - ikke ved lipidsenkende legemiddelbehandling
c Kombinerte doser av VYTORIN (10 / 10-10 / 80) reduserte signifikant total-C, LDL-C og TG, sammenlignet med simvastatin, og signifikant økt HDL-C sammenlignet med placebo.
I en lignende utformet studie var resultatene for alle lipidparametere generelt konsistente. I en kombinert analyse av disse to studiene var lipidresponsen på VYTORIN lik hos pasienter med TG -nivåer større enn eller mindre enn 200 mg / dL.
I en multisenter, dobbeltblind, kontrollert klinisk studie (ENHANCE) ble 720 pasienter med heterozygot familiær hyperkolesterolemi randomisert til å få ezetimibe 10 mg i kombinasjon med simvastatin 80 mg (n = 357) eller simvastatin 80 mg (n = 363) for 2 år. Hovedmålet med studien var å undersøke effekten av kombinasjonsterapien ezetimibe / simvastatin på tykkelsen av tunica intima og media (IMT) på halspulsåren sammenlignet med simvastatin alene. Virkningen av denne markøren er ennå ikke påvist. Surrogat for kardiovaskulær sykelighet og dødelighet.
Det primære endepunktet, gjennomsnittlig IMT-endring av alle seks halspulsegmentene, var ikke signifikant forskjellig (p = 0,29) mellom de to behandlingsgruppene basert på B-modus ultralydmålinger. Med ezetimibe 10 mg i kombinasjon med simvastatin 80 mg eller simvastatin 80 mg alene, økte tykkelsen på intima og medial tunika med henholdsvis 0,0111 mm og 0,0058 mm over 2-års studietid (ved baseline var gjennomsnittlig carotis IMT-måling henholdsvis Henholdsvis 0,68 mm og 0,69 mm).
Ezetimibe 10 mg i kombinasjon med simvastatin 80 mg reduserte LDL-C, total-C, Apo B og TG betydelig mer enn simvastatin 80 mg. For de to behandlingsgruppene var prosentvis økning i C -HDL lik. Bivirkninger rapportert med ezetimibe 10 mg i kombinasjon med simvastatin 80 mg stemte overens med den kjente sikkerhetsprofilen.
VYTORIN inneholder simvastatin. I to store placebokontrollerte kliniske studier, Skandinavisk Simvastatin Survival Study (20-40 mg n = 4444 pasienter) e Hjertebeskyttelsesstudie (40 mg; N = 20 536 pasienter), ble effekten av simvastatinbehandling evaluert hos pasienter med høy risiko for koronar hendelse på grunn av pågående koronar hjertesykdom, diabetes, perifer vaskulær sykdom, hjerneslag eller annen cerebrovaskulær sykdom. Behandling med simvastatin har vist seg å redusere: risikoen for total dødelighet gjennom reduksjon av dødsfall på grunn av CHD; risikoen for ikke-dødelig hjerteinfarkt og hjerneslag; og behovet for kirurgi med koronar og ikke-koronar revaskularisering.
Studien av effekten av tilleggsreduksjoner i kolesterol og homocystein (SØK) evaluerte effekten av behandling med simvastatin 80 mg versus 20 mg (median oppfølging av 6,7 år) på større vaskulære hendelser (MVE, definert som dødelig iskemisk hjerte sykdom, ikke-dødelig hjerteinfarkt, koronar revaskulariseringsprosedyre, ikke-dødelig eller dødelig slag eller perifer revaskulariseringsprosedyre) hos 12 064 pasienter med hjerteinfarkt, det var ingen signifikant forskjell i forekomst av MVE mellom de to gruppene; simvastatin 20 mg (n = 1553; 25,7%) vs.simvastatin 80 mg (n = 1 477; 24,5%); RR 0,94, 95% KI: 0,88 til 1,01. Den absolutte forskjellen i LDL-C-nivå mellom de to gruppene i løpet av studien var 0,35 ± 0,01 mmol / L. Sikkerhetsprofilene var like mellom de to behandlingsgruppene bortsett fra forekomsten av myopati som var omtrent 1,0% for pasienter behandlet med 80 mg simvastatin mot 0,02% for pasienter behandlet med 20 mg. Omtrent halvparten av disse myopati -tilfellene skjedde i løpet av det første behandlingsåret. Forekomsten av myopati i løpet av hvert påfølgende behandlingsår var omtrent 0,1%.
VYTORIN har vist seg å redusere store kardiovaskulære hendelser hos pasienter med kronisk nyresykdom; Imidlertid er en økning i fordelen av VYTORIN på kardiovaskulær sykelighet og dødelighet sammenlignet med den som er demonstrert for simvastatin ikke definitivt fastslått.
Kliniske studier på pediatriske pasienter (10 til 17 år)
I en multisenter, dobbeltblind, kontrollert studie, 142 gutter (Tanner stadium II og høyere) og 106 postmenarche jenter, 10 til 17 år (gjennomsnittsalder 14,2 år) med heterozygot familiær hyperkolesterolemi (IF heterozygot) med baseline LDL-C verdier mellom 4,1 og 10,4 mmol / L ble randomisert til ezetimibe 10 mg samtidig administrert med simvastatin (10, 20 eller 40 mg) eller simvastatin (10, 20 eller 40 mg) alene i 6 uker, ezetimibe og simvastatin 40 mg co -administrert eller simvastatin 40 mg alene de neste 27 ukene, og deretter administreres ezetimibe og simvastatin (10 mg, 20 mg eller 40 mg) med åpen etikett i 20 uker.
I uke 6 reduserte ezetimibe samtidig med simvastatin (alle doser) signifikant total C (38% mot 26%), LDL-C (49% mot 34%), Apo B (39% mot 27%) og ikke- HDL-C (47% mot 33%) versus simvastatin alene (alle doser). Resultatene var like mellom de to behandlingsgruppene for henholdsvis TG og HDL-C (-17% vs -12% og +7% vs +6% I uke 33 var resultatene konsistente med resultatene fra uke 6 og signifikant flere pasienter på ezetimibe og simvastatin 40 mg (62%) oppnådde "ideelt terapeutisk mål i henhold til NCEP AAP (
Sikkerhet og effekt av ezetimibe administrert sammen med simvastatindoser større enn 40 mg daglig har ikke blitt undersøkt hos pediatriske pasienter 10 til 17 år. Effekt har ikke blitt studert hos pasienter under 17 år. Langtidsbehandling med ezetimibe for å redusere sykelighet og dødelighet i voksen alder.
Homozygot familiell hyperkolesterolemi (homozygot IF)
En 12 ukers, dobbeltblind, randomisert studie ble utført på pasienter med en klinisk og / eller genotypisk diagnose av homozygot IF. Data fra en undergruppe av pasienter (n = 14) behandlet med simvastatin 40 mg ved baseline ble analysert. Økning av simvastatindosen fra 40 til 80 mg (n = 5) resulterte i en 13% reduksjon i LDL-C fra baseline sammenlignet med 40 mg simvastatin. Samtidig administrering av ezetimibe og simvastatin tilsvarende VYTORIN (10 mg / 40 mg og 10 mg / 80 mg kombinert, n = 9) resulterte i en 23% reduksjon i LDL-C fra baseline sammenlignet med simvastatin 40 mg. Hos pasienter administrert samtidig med ezetimibe og simvastatin tilsvarende VYTORIN (10 mg / 80 mg, n = 5) , ble en LDL-C reduksjon på 29% fra baseline produsert sammenlignet med simvastatin 40 mg.
Forebygging av større vaskulære hendelser ved kronisk nyresykdom (CKD)
Studien av hjerte- og nyrebeskyttelse (SHARP) var en multinasjonal, randomisert, placebokontrollert, dobbeltblind studie av 9438 pasienter med kronisk nyresykdom, hvorav en tredjedel var i dialyse ved baseline. Totalt 4.650 pasienter ble tildelt VYTORIN 10/20 og 4.620 til placebo, og fulgte i en median på 4,9 år. Pasientene hadde en gjennomsnittsalder på 62 år og 63% var menn, 72% kaukasisk, 23% diabetiker, og for de som ikke var i dialyse var gjennomsnittlig estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) 26,5 ml / min. / 1,73 m2. Det var ingen lipidbasert inkluderingskriterium for studien. Gjennomsnittlig LDL-C ved baseline var 108 mg / dL. Etter ett år, inkludert pasienter som ikke lenger tok studiemedisin, ble LDL-C redusert med 26% sammenlignet med placebo med simvastatin 20 mg alene og med 38 % med VYTORIN 10/20 mg.
Den primære sammenligningen spesifisert i SHARP-protokollen var en "intensjon-til-behandling-analyse av" større vaskulære hendelser "(MVE; definert som ikke-dødelig hjerteinfarkt eller hjertedød, hjerneslag eller noen revaskulariseringsprosedyre) bare hos de pasientene som først ble randomisert til VYTORIN (n = 4.193) eller placebo (n = 4.191) grupper. Sekundære analyser inkluderte den samme sammensatte analysert for hele den randomiserte kohorten (studiestart eller 1 år) til VYTORIN (n = 4.650) eller placebo (n = 4.620) som så vel som komponentene i denne kompositten.
Den primære endepunktanalysen viste at VYTORIN signifikant reduserte risikoen for større vaskulære hendelser (749 hendelsespasienter i placebogruppen vs. 639 i VYTORIN -gruppen) med en relativ risikoreduksjon på 16% (p = 0,001).
Imidlertid tillot utformingen av denne studien ikke et separat bidrag fra monokomponenten ezetimib til effekt for å redusere risikoen for større vaskulære hendelser hos pasienter med CKD signifikant.
Individuelle komponenter i MVE hos alle randomiserte pasienter er vist i tabell 2. VYTORIN reduserte risikoen for slag og eventuell revaskularisering signifikant, uten signifikante numeriske forskjeller som favoriserte VYTORIN for ikke-dødelig hjerteinfarkt og hjertedød.
Tabell 2
Store vaskulære hendelser etter behandlingsgruppe hos alle randomiserte pasienter i SHARPa
a Analyse etter intensjon om behandling på alle SHARP -pasienter randomisert til VYTORIN eller placebo ved baseline eller etter 1 år
b MAE; definert som sammensatt av ikke-dødelig hjerteinfarkt, koronardød, ikke-slag
hemoragisk eller revaskularisering
Den absolutte reduksjonen i LDL-kolesterol oppnådd med VYTORIN var lavere blant pasienter med lavere LDL-C (
Aortastenose
Simvastatin og Ezetimibe for behandling av aortastenose (SEAS) var en multisenter, dobbeltblind, placebokontrollert studie med en gjennomsnittlig varighet på 4,4 år hos 1,873 pasienter med asymptomatisk aortastenose (AS), dokumentert av hastighetstopp aortastrøm målt ved Doppler mellom 2,5 og 4,0 m / s. Bare pasienter ble registrert for hvem statinbehandling ikke ble ansett som nødvendig for å redusere risikoen for aterosklerotisk kardiovaskulær sykdom. Pasientene ble randomisert i et 1: 1-forhold for å få placebo eller ezetimibe 10 mg og simvastatin 40 mg daglig samtidig administrering.
Det primære endepunktet var sammensetningen av store kardiovaskulære hendelser (MCE) bestående av kardiovaskulær død, kirurgisk aortaklaff-erstatning (AVR), hjertesvikt (CHF) som følge av progresjon av AS, ikke-dødelig hjerteinfarkt, koronar bypass-bypass (CABG) )), perkutan koronar intervensjon (PCI), sykehusinnleggelse for ustabil angina og ikke-hemoragisk slag De viktigste sekundære endepunktene var sammensatte undergrupper av hendelseskategoriene til det primære endepunktet.
Sammenlignet med placebo reduserte ikke ezetimibe / simvastatin 10/40 mg signifikant risikoen for MCE. Det primære utfallet forekom hos 333 pasienter (35,3%) i gruppen ezetimibe / simvastatin og hos 355 pasienter (38,2%) i placebogruppen (fareforhold i gruppen ezetimibe / simvastatin, 0,96; konfidensintervall 95%, 0,83 til 1,12; p = 0,59) Erstatning av aortaklaff ble utført hos 267 pasienter (28,3%) i gruppen ezetimibe / simvastatin og hos 278 pasienter (29,9%) i placebogruppen (fareforhold 1,00; 95%KI, 0,84 til 1,18; p = 0,97) Færre pasienter hadde iskemiske kardiovaskulære hendelser i gruppen ezetimibe / simvastatin (n = 148) sammenlignet med placebogruppen (n = 187) (fareforhold, 0,78; 95% KI, 0,63 til 0,97; p = 0,02), hovedsakelig pga. til det færre antallet pasienter de hadde gjennomgått koronar bypass -podning.
Kreft forekom hyppigere i gruppen ezetimibe / simvastatin (105 mot 70, p = 0,01). Den kliniske relevansen av denne observasjonen er usikker. I den større SHARP -studien var det totale antallet pasienter med alle typer hendelseskreft (438 i gruppen ezetimibe / simvastatin versus 439 i placebogruppen) ikke annerledes, og derfor var resultatet av SEAS studere det ikke kunne bekreftes av SHARP.
05.2 "Farmakokinetiske egenskaper
Ingen signifikante farmakokinetiske interaksjoner ble observert under samtidig administrering av ezetimibe og simvastatin.
Absorpsjon:
VYTORIN
VYTORIN er bioekvivalent med samtidig administrering av ezetimibe og simvastatin.
Ezetimibe
Etter oral administrering absorberes ezetimibe raskt og omfattende konjugert til det farmakologisk aktive fenoliske glukuronid (ezetimibe-glukuronid). Gjennomsnittlig maksimal plasmakonsentrasjon (Cmax) observeres innen 1-2 timer for ezetimibe-glukuronid og 4-12 timer for ezetimibe. absolutt biotilgjengelighet av ezetimib kan ikke bestemmes ettersom forbindelsen er praktisk talt uløselig i et vandig medium egnet for injeksjon.
Samtidig administrering av mat (fettrike eller ikke-fete måltider) hadde ingen effekt på oral biotilgjengelighet av ezetimib gitt som 10 mg tabletter.
Simvastatin
Tilgjengeligheten av den aktive β-hydroksysyren til systemisk sirkulasjon etter en oral dose simvastatin ble funnet å være mindre enn 5% av dosen, i samsvar med omfattende hepatisk første-pass ekstraksjon. De viktigste metabolittene av simvastatin som finnes i humant plasma er β-hydroksysyre og fire andre aktive metabolitter.
Plasmaprofilene til både totale og aktive hemmere ble ikke endret ved administrering av simvastatin umiddelbart før et standardmåltid sammenlignet med faste.
Fordeling:
Ezetimibe
Ezetimibe og ezetimibe-glukuronid er henholdsvis 99,7% og 88-92% bundet til humane plasmaproteiner.
Simvastatin
Både simvastatin og β-hydroksysyre er bundet til humane plasmaproteiner (95%).
Enkelt- og flerdose farmakokinetikk for simvastatin viste ingen legemiddelakkumulering etter flere doser. I alle de ovennevnte farmakokinetiske studiene forekom maksimal konsentrasjon av hemmere 1,3 til 2,4 timer etter dosering.
Biotransformasjon:
Ezetimibe
Ezetimibe metaboliseres hovedsakelig i tynntarmen og leveren via glukuronidkonjugering (en fase II -reaksjon) med påfølgende galleutskillelse. Minimal oksidativ metabolisme (en fase I -reaksjon) ble observert hos alle evaluerte arter. Ezetimibe og ezetimib glukuronid er de viktigste stoffforbindelsene som finnes i plasma, og står for henholdsvis omtrent 10-20% og 80-90% av det totale legemidlet i plasma. Både ezetimibe og ezetimibe-glukuronid elimineres sakte fra plasma med bevis av signifikant enterohepatisk syklus Halveringstiden til ezetimib og ezetimibe-glukuronid er omtrent 22 timer.
Simvastatin
Simvastatin er en inaktiv lakton som raskt hydrolyseres in vivo i den tilsvarende β-hydroksysyre, en kraftig hemmer av HMG-CoA reduktase Hydrolyse skjer hovedsakelig i leveren; hydrolysehastigheten i humant plasma er veldig lav.
Hos mennesker absorberes simvastatin godt og gjennomgår hurtig ekstraksjon i leveren. Ekstraksjon i leveren er avhengig av leverens blodstrøm. Leveren er dens primære virkningssted, med påfølgende utskillelse av tilsvarende stoffer i gallen. Tilgjengeligheten av det aktive stoffet i den systemiske sirkulasjonen er derfor lav.
Etter intravenøs administrering av β-hydroksysyremetabolitten var gjennomsnittlig halveringstid 1,9 timer.
Eliminering:
Ezetimibe
Etter oral administrering av 14C ezetimibe (20 mg) til mennesker, utgjorde total ezetimibe omtrent 93% av den totale plasma -radioaktiviteten. Omtrent 78% og 11% av den administrerte radioaktiviteten ble gjenopprettet i henholdsvis avføring og urin i løpet av en 10-dagers prøvetakingsperiode. Etter 48 timer var det ingen påviselige nivåer av radioaktivitet i plasmaet.
Simvastatin
Simvastatinsyre transporteres aktivt til hepatocytter via bæreren OATP1B1.
Etter administrering av en oral dose simvastatin til mennesker, ble 13% av radioaktiviteten utskilt i urinen og 60% i avføringen i løpet av 96 timer. Mengden som finnes i avføring representerer de ekvivalente stoffene som skilles ut i gallen, så vel som det ikke -absorberte legemidlet. Etter intravenøs administrering av β-hydroksysyremetabolitten ble bare gjennomsnittlig 0,3% av den intravenøse dosen utskilt i urinen som hemmere.
Spesielle populasjoner:
Pediatriske pasienter
Absorpsjon og metabolisme av ezetimib er lik hos barn og ungdom (10 til 18 år) og voksne. Basert på total ezetimibe er det ingen farmakokinetiske forskjeller mellom ungdom og voksne Farmakokinetiske data for den pediatriske populasjonen sitosterolemi (se pkt. 4.2).
Geriatriske pasienter
Plasmakonsentrasjonen av total ezetimibe er omtrent dobbelt så høy hos eldre (≥ 65 år) som hos unge (18-45 år) .LDL-C-reduksjon og sikkerhetsprofil er sammenlignbare mellom eldre og yngre personer behandlet med ezetimib (se pkt.4.2 ).
Leverinsuffisiens
Etter administrering av en enkelt 10 mg dose ezetimibe økte gjennomsnittlig areal under kurven (AUC) for total ezetimibe omtrent 1,7 ganger hos pasienter med lett nedsatt leverfunksjon (Child Pugh score 5 eller 6), sammenlignet med friske personer. I en 14-dagers flerdose (10 mg / dag) studie hos pasienter med moderat nedsatt leverfunksjon (Child Pugh score 7 til 9), økte gjennomsnittlig AUC for total ezetimibe omtrent 4 ganger per dag 1 og på dag 14 sammenlignet med friske personer. Ingen dosejustering er nødvendig hos pasienter med lett nedsatt leverfunksjon. På grunn av de ukjente effektene av den økte eksponeringen for ezetimibe hos pasienter med moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child Pugh -score> 9), anbefales ikke ezetimibe hos disse pasientene (se pkt. 4.2. Og 4.4).
Nyresvikt
Ezetimibe
Etter en enkelt 10 mg dose ezetimibe hos pasienter med alvorlig nyresykdom (n = 8; gjennomsnittlig CrCl ≤30 ml / min), økte gjennomsnittlig AUC for total ezetimibe omtrent 1,5 ganger sammenlignet med friske personer. (N = 9), (se avsnitt 4.2).
En ekstra pasient i denne studien (etter nyretransplantasjon og behandlet med multippel medikamentell behandling inkludert cyklosporin) hadde en 12 ganger "eksponering for" total ezetimibe.
Simvastatin
I en studie med pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance
Kjønn
Plasmakonsentrasjonen av total ezetimibe er litt høyere (ca. 20%) hos kvinner enn hos menn LDL-C-reduksjon og sikkerhetsprofil er sammenlignbare mellom menn og kvinner behandlet med ezetimibe.
SLCO1B1 polymorfisme
Bærere av c.521T> C -allelet til SLCO1B1 -genet har redusert OATP1B1 -aktivitet.Gjennomsnittlig eksponering (AUC) for den viktigste aktive metabolitten, simvastatinsyre, er 120% i heterozygote bærere av C -allelet (CT) og 221% i homozygoter (CC) sammenlignet med pasienter som har den vanligste genotypen (TT). C -allelen har en frekvens på 18% i den europeiske befolkningen. Det er en risiko for økt eksponering for simvastatinsyre hos pasienter med SLCO1B1 polymorfisme, noe som kan føre til økt risiko for rabdomyolyse (se pkt. 4.4).
05.3 Prekliniske sikkerhetsdata
VYTORIN
I samtidig administrasjonsstudier med ezetimibe og simvastatin var de observerte toksiske effektene hovedsakelig de som vanligvis er forbundet med statiner. Noen av de toksiske effektene var mer uttalt enn de som ble sett med statinbehandling alene. Dette tilskrives farmakokinetiske og / eller farmakodynamiske interaksjoner ved samtidig administrering. Interaksjoner av denne typen forekom ikke i kliniske studier. Episoder av myopati forekom hos rotter bare etter eksponering for doser flere ganger høyere enn terapeutisk dose hos mennesker (omtrent 20 ganger AUC -nivået for simvastatin og 1800 ganger AUC -nivået for den aktive metabolitten). Det var ingen tegn på at samtidig administrering av ezetimibe hadde noen effekt på det myotoksiske potensialet til simvastatin.
Hos hunder som administreres samtidig med ezetimibe og statiner, ved lav eksponering (gallegangshyperplasi, pigmentakkumulering, mononukleær celleinfiltrasjon og små hepatocytter). Disse endringene utviklet seg ikke ved eksponering for forlengede doser opptil 14 måneder. En generell gjenoppretting av levertestresultatene ble observert etter avsluttet eksponering. Disse dataene er i tråd med de som er beskrevet med HMG-CoA-hemmere eller tilskrives de svært lave kolesterolnivåene som ble oppnådd hos hundene som ble undersøkt.
Samtidig administrering av ezetimibe og simvastatin var ikke teratogent hos rotter. Et begrenset antall skjelettdeformiteter (sammensmelting av haleryggvirvlene, redusert antall halehvirvler) er observert hos gravide hunnkaniner.
I en serie essays in vivo Og in vitro Ezetimibe, administrert alene eller samtidig administrert med simvastatin, viste ikke genotoksisk potensial.
Ezetimibe
Dyrestudier med kronisk toksisitet med ezetimibe identifiserte ikke målorganer for toksiske effekter. Hos hunder behandlet i 4 uker med ezetimibe (≥ 0,03 mg / kg / dag) økte kolesterolkonsentrasjonen i gallen med en faktor 2,5 til 3,5. Imidlertid ble det ikke observert økt forekomst av kolelithiasis eller andre hepatobiliære effekter i en ettårig hundestudie behandlet med doser opptil 300 mg / kg / dag. Den kliniske verdien av disse dataene for mennesker er ukjent.En risiko for litogenese forbundet med terapeutisk bruk av ezetimib kan ikke utelukkes.
Langsiktige kreftfremkallende tester på ezetimibe var negative.
Ezetimibe hadde ingen effekt på fruktbarhet hos begge kjønn hos rotter, ingen teratogenisitet ble påvist hos rotter eller kaniner, og utviklingen ble ikke endret før eller etter fødsel. kg / dag.
Simvastatin
Basert på konvensjonelle dyreforsøk med farmakodynamikk, toksisitet ved gjentatt dosering, gentoksisitet og karsinogenese, er det ingen andre farer for pasienten enn de som forventes på grunnlag av den farmakologiske mekanismen. Ved maksimalt tolererte doser hos både rotter og kaniner resulterte simvastatin ikke i fostermisdannelser og hadde ingen effekt på fruktbarhet, reproduktiv funksjon eller nyfødt utvikling.
06.0 LEGEMIDDELOPPLYSNINGER
06.1 Hjelpestoffer
Butylhydroksyanisol
Sitronsyre monohydrat
Kroskarmellosenatrium
Hypromellose
Laktosemonohydrat
Magnesiumstearat
Mikrokrystallinsk cellulose
Propylgallat
06.2 Uforlikelighet
Ikke relevant.
06.3 Gyldighetsperiode
2 år.
06.4 Spesielle forholdsregler for lagring
Må ikke oppbevares over 30 ° C.
Blister: Oppbevares i originalpakningen for å beskytte medisinen mot lys og fuktighet.
Flasker: Hold flasken tett lukket for å beskytte medisinen mot lys og fuktighet.
06.5 Emballasje og innhold i pakningen
VYTORIN 10 mg / 10 mg, 10 mg / 20 mg og 10 mg / 40 mg
Hvit flaske med høy tetthet polyetylen (HDPE) med barnesikret polypropylenlukking og tørkemiddel silisiumgel, forseglet med en spesiell flik, som inneholder 100 tabletter.
VYTORIN 10 mg / 10 mg
Blister av PVC / aluminium polyamid sveiset til aluminiumsfolie med vinylharpiks. Tablettene kan ekstraheres ved å trykke på plastlommen. Pakker med 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98, flerpakning som inneholder 98 (2 esker med 49), 100 eller 300 tabletter.
Enkeldose blister i PVC / aluminium polyamid sveiset til en aluminiumsfolie med vinylharpiks. Tablettene kan ekstraheres ved trykk på plastlommen. Pakninger med 30, 50, 100 eller 300 tabletter.
VYTORIN 10 mg / 20 mg, 10 mg / 40 mg
Ugjennomsiktig polyklorotrifluoretylen / PVC -blister forseglet med aluminiumsfolie med vinylharpiks. Tablettene kan trekkes ut ved å trykke på plastlommen. Pakke med 90 tabletter.
VYTORIN 10 mg / 20 mg, 10 mg / 40 mg og 10 mg / 80 mg
Ugjennomsiktig polyklorotrifluoretylen / PVC -blister forseglet med aluminiumsfolie med vinylharpiks. Tablettene kan ekstraheres ved å trykke på plastlommen. Pakninger med 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100 eller 300 tabletter.
En-dose polyklorotrifluoretylen / PVC blister forseglet til aluminiumsfolie med vinylharpiks. Tablettene kan ekstraheres ved trykk på plastlommen. Pakninger med 30, 50, 100 eller 300 tabletter.
Det er ikke sikkert at alle pakningsstørrelser blir markedsført.
06.6 Bruksanvisning og håndtering
Ingen spesielle instruksjoner.
07.0 INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSE
Neopharmed Gentili S.r.l.
Via San Giuseppe Cottolengo, 15
20143 Milano, Italia
08.0 NUMMER FOR MARKEDSFØRINGSTILLATELSE
100 tabletter i flaske med 10 mg / 10 mg AIC n. 036690016
7 tabletter i blisterpakninger med 10 mg / 10 mg AIC n. 036690028
10 tabletter i blisterpakninger med 10 mg / 10 mg AIC n. 036690030
14 tabletter i blisterpakninger med 10 mg / 10 mg AIC n. 036690042
28 tabletter i blisterpakninger med 10 mg / 10 mg AIC n. 036690055
30 tabletter i blisterpakninger med 10 mg / 10 mg AIC n. 036690067
50 tabletter i blisterpakninger med 10 mg / 10 mg AIC n. 036690079
56 tabletter i blisterpakninger med 10 mg / 10 mg AIC n. 036690081
98 tabletter i blisterpakninger med 10 mg / 10 mg AIC n. 036690093
2 x 49 tabletter i blisterpakninger med 10 mg / 10 mg AIC n. 036690648
100 tabletter i blisterpakninger på 10 mg / 10 mg AIC n. 036690105
300 tabletter i blisterpakninger med 10 mg / 10 mg AIC n. 036690117
30 tabletter i 10 mg / 10 mg enkeltdoseblister AIC n. 036690129
50 tabletter i 10 mg / 10 mg enkeltdoseblister AIC n. 036690131
100 tabletter i 10 mg / 10 mg enkeltdoseblister AIC n. 036690143
300 tabletter i 10 mg / 10 mg enkeltdoseblister AIC n. 036690156
100 tabletter i flaske med 10 mg / 20 mg AIC n. 036690168
7 tabletter i blisterpakninger med 10 mg / 20 mg AIC n. 036690170
10 tabletter i blisterpakninger med 10 mg / 20 mg AIC n. 036690182
14 tabletter i blisterpakninger med 10 mg / 20 mg AIC n. 036690194
28 tabletter i blisterpakninger med 10 mg / 20 mg AIC n. 036690206
30 tabletter i blisterpakninger med 10 mg / 20 mg AIC n. 036690218
50 tabletter i blisterpakninger med 10 mg / 20 mg AIC n. 036690220
56 tabletter i blisterpakninger med 10 mg / 20 mg AIC n. 036690232
98 tabletter i blisterpakninger med 10 mg / 20 mg AIC n. 036690244
100 tabletter i blisterpakninger på 10 mg / 20 mg AIC n. 036690257
300 tabletter i blisterpakninger med 10 mg / 20 mg AIC n. 036690269
30 tabletter i 10 mg / 20 mg enkeltdoseblister AIC n. 036690271
50 tabletter i 10 mg / 20 mg enkeltdoseblister AIC n. 036690283
100 tabletter i 10 mg / 20 mg enkeltdoseblister AIC n. 036690295
300 tabletter i 10 mg / 20 mg enkeltdoseblister AIC n. 036690307
100 tabletter i flaske med 10 mg / 40 mg AIC n. 036690319
7 tabletter i blisterpakninger med 10 mg / 40 mg AIC n. 036690321
10 tabletter i blisterpakninger med 10 mg / 40 mg AIC n. 036690333
14 tabletter i blisterpakninger med 10 mg / 40 mg AIC n. 036690345
28 tabletter i blisterpakninger med 10 mg / 40 mg AIC n. 036690358
30 tabletter i blisterpakninger med 10 mg / 40 mg AIC n. 036690360
50 tabletter i blisterpakninger med 10 mg / 40 mg AIC n. 036690372
56 tabletter i blisterpakninger med 10 mg / 40 mg AIC n. 036690384
98 tabletter i blisterpakninger med 10 mg / 40 mg AIC n. 036690396
100 tabletter i blisterpakninger på 10 mg / 40 mg AIC n. 036690408
300 tabletter i blisterpakninger med 10 mg / 40 mg AIC n. 036690410
30 tabletter i 10 mg / 40 mg enkeltdoseblister AIC n. 036690422
50 tabletter i 10 mg / 40 mg enkeltdoseblister AIC n. 036690434
100 tabletter i 10 mg / 40 mg enkeltdoseblister AIC n. 036690446
300 tabletter i 10 mg / 40 mg enkeltdoseblister AIC n. 036690459
7 tabletter i blisterpakninger med 10 mg / 80 mg AIC n. 036690461
10 tabletter i blisterpakninger med 10 mg / 80 mg AIC n. 036690473
14 tabletter i blisterpakninger med 10 mg / 80 mg AIC n. 036690485
28 tabletter i blisterpakninger på 10 mg / 80 mg AIC n. 036690497
30 tabletter i blisterpakninger med 10 mg / 80 mg AIC n. 036690509
50 tabletter i blisterpakninger på 10 mg / 80 mg AIC n. 036690511
56 tabletter i blisterpakninger med 10 mg / 80 mg AIC n. 036690523
98 tabletter i blisterpakninger med 10 mg / 80 mg AIC n. 036690535
100 tabletter i blisterpakninger med 10 mg / 80 mg AIC n. 036690547
300 tabletter i blisterpakninger på 10 mg / 80 mg AIC n. 036690550
30 tabletter i 10 mg / 80 mg enkeltdoseblister AIC n. 036690562
50 tabletter i 10 mg / 80 mg enkeltdoseblister AIC n. 036690574
100 tabletter i 10 mg / 80 mg enkeltdoseblister AIC n. 036690586
300 tabletter i 10 mg / 80 mg enkeltdoseblister AIC n. 036690598
09.0 DATO FOR FØRSTE GODKJENNELSE ELLER FORNYELSE AV GODKJENNINGEN
Dato for første godkjenning: august 2005
Siste fornyelsesdato: februar 2010
10.0 DATO FOR REVISJON AV TEKSTEN
September 2015
