Isentress - pakningsvedlegg

Utløp og oppbevaring

• Hold denne medisinen utilgjengelig for barn.
• Ikke ta dette legemidlet etter utløpsdatoen som er angitt på flasken etter Utløpsdatoen. Utløpsdatoen refererer til den siste dagen i den måneden.
• Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser.

Ikke kast medisiner i avløpsvann eller husholdningsavfall. Spør apoteket om hvordan du skal kaste medisiner du ikke bruker lenger. Dette vil bidra til å beskytte miljøet.

Annen informasjon

Hva Isentress inneholder

Virkestoff er raltegravir. Hver filmdrasjerte tablett inneholder 400 mg raltegravir (som kalium).

Andre innholdsstoffer er: laktosemonohydrat, mikrokrystallinsk cellulose, vannfritt dibasisk kalsiumfosfat, hypromellose 2208, poloksamer 407, natriumstearylfumarat og magnesiumstearat. I tillegg inneholder belegget følgende hjelpestoffer: polyvinylalkohol, titandioksid, polyetylenglykol 3350, talkum, rødt jernoksid og svart jernoksid.

Hvordan Isentress ser ut og innholdet i pakningen

Den filmdrasjerte tabletten er oval, rosa, preget med "227" på den ene siden. To pakningsstørrelser er tilgjengelige: 1 flaske med 60 tabletter og 3 flasker med 60 tabletter hver. D.

Det er ikke sikkert at alle pakningsstørrelser blir markedsført.

Kildepakningsvedlegg: AIFA (Italian Medicines Agency). Innhold publisert i januar 2016. Informasjonen som er tilstede er kanskje ikke oppdatert.
For å få tilgang til den mest oppdaterte versjonen, er det lurt å gå til nettstedet til AIFA (Italian Medicines Agency). Ansvarsfraskrivelse og nyttig informasjon.

01.0 LEGEMIDLETS NAVN

ISENTRESS 25 MG TYGBARE TABLETTER

02.0 KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hver tyggetablett inneholder 25 mg raltegravir (som kalium).

Hjelpestoffer med kjente effekter: Hver tyggetablett inneholder omtrent 0,46 mg fruktose, omtrent 0,05 mg fenylalanin (som en komponent av aspartam) og omtrent 1,4 mg sorbitol.

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt.6.1.

03.0 LEGEMIDDELFORM

Tyggbart nettbrett.

Rund, lysegul tyggetablett med Merck -logo på den ene siden og "473" på den andre.

04.0 KLINISK INFORMASJON

04.1 Terapeutiske indikasjoner

ISENTRESS er indisert i kombinasjon med andre antiretrovirale legemidler for behandling av humant immunsviktvirus (HIV-1) infeksjon hos voksne, ungdom, barn og spedbarn fra 4 ukers alder (se pkt.4.2, 4.4, 5.1 og 5.2).

04.2 Dosering og administrasjonsmåte

Behandlingen bør startes av en lege med erfaring i behandling av HIV -infeksjon.

Dosering

ISENTRESS bør brukes i kombinasjon med annen aktiv antiretroviral terapi (ART) (se pkt. 4.4 og 5.1).

Maksimal dose av tyggetabletten er 300 mg to ganger daglig.

Siden formuleringene ikke er bioekvivalente, bør ikke 400 mg tabletten erstattes med tyggetabletten eller granulat til oral suspensjon (se pkt. 5.2). Tuggbare tabletter og granulat til oral suspensjon er ikke undersøkt hos ungdom (12 til 18 år) eller voksne med HIV -infeksjon.

Barn

Hos barn som veier minst 11 kg: doser tyggetabletten etter vekt, opptil en maksimal dose på 300 mg, to ganger daglig, som angitt i tabell 1 og 2. Tyggetabletter er tilgjengelige i formuleringer på 25 mg og 100 mg delbart.

Se avsnitt 5.2 angående de begrensede dataene som disse anbefalingene er basert på.

Tabell 1: Anbefalt dose * for ISENTRESS tyggetabletter for barn som veier minst 25 kg

* Den anbefalte dosen basert på vekt for tyggetabletten er basert på omtrent 6 mg / kg / dose to ganger daglig (se pkt. 5.2).

† 100 mg tyggetabletten kan deles i to like doser på 50 mg. Imidlertid bør brudd på tabletter unngås når det er mulig.

Hos barn som er minst 4 uker gamle og veier minst 3 kg og mindre enn 25 kg: dose etter vekt, som angitt i tabell 2.

For pasienter som veier 11 kg til 20 kg kan både tyggetabletten og den orale suspensjonen brukes som angitt i tabell 2. Pasienter kan fortsette behandlingen med den orale suspensjonen så lenge vekten forblir under 20 kg. For informasjon om riktig dosering, se tabell 2 (se avsnitt 5.1).

Tabell 2: Anbefalt dose * for ISENTRESS granulat til oral suspensjon og tyggetabletter hos pediatriske pasienter som veier mindre enn 25 kg

* Den anbefalte dosen basert på vekt for tyggetabletten og oral suspensjon er basert på omtrent 6 mg / kg / dose to ganger daglig (se pkt. 5.2).

† Begge formuleringene kan brukes til barn som veier 11 til 20 kg.

‡ 100 mg tyggetabletten kan deles i to like doser på 50 mg. Imidlertid bør brudd på tabletter unngås når det er mulig.

Pasienter må bli påminnet om å ha regelmessige besøk, da den foreskrevne dosen ISENTRESS må justeres etter hvert som barnet vokser.

ISENTRESS er også tilgjengelig i en 400 mg tablettformulering for voksne, ungdom og barn som veier minst 25 kg og kan svelge tabletten, og i en granulatformulering for oral suspensjon for spedbarn og barn fra 4 ukers alder. på minst 3 kg og mindre enn 20 kg. For mer informasjon om dosering, se European Summary of Product Characteristics for 400 mg tablett og granulat for orale suspensjonsformuleringer.

Pensjonister

Det er begrenset informasjon om bruk av raltegravir hos eldre (se pkt. 5.2).Følgelig bør ISENTRESS brukes med forsiktighet i denne populasjonen.

Nedsatt nyrefunksjon

Ingen dosejustering er nødvendig hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon (se pkt. 5.2).

Nedsatt leverfunksjon

Ingen dosejustering er nødvendig hos pasienter med mild til moderat nedsatt leverfunksjon. Sikkerhet og effekt av raltegravir er ikke fastslått hos pasienter med alvorlige underliggende leversykdommer. Derfor bør ISENTRESS brukes med forsiktighet hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.4 og 5.2).

Pediatrisk populasjon

Sikkerhet og effekt av raltegravir hos spedbarn under 4 uker er ennå ikke fastslått, ingen data er tilgjengelig.

Administrasjonsmåte

Oral bruk.

ISENTRESS tyggetabletter kan administreres med eller uten mat (se pkt. 5.2).

04.3 Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt.6.1.

04.4 Spesielle advarsler og passende forholdsregler for bruk

Depresjon

Depresjon, inkludert suicidale ideer og atferd, har blitt rapportert, spesielt hos pasienter med en "depresjon eller psykiatrisk sykdom. Det bør utvises forsiktighet hos pasienter med en" depresjon eller psykiatrisk sykdom.

Pasienter bør informeres om at nåværende antiretroviral behandling ikke er kurativ for HIV og ikke har vist seg å forhindre overføring av HIV til andre individer gjennom blodet. restrisiko kan ikke utelukkes. Forholdsregler bør tas for å forhindre overføring i samsvar med nasjonale retningslinjer.

Totalt sett ble det observert betydelig inter- og intraindividuell variasjon i farmakokinetikken til raltegravir (se pkt. 4.5 og 5.2).

Raltegravir har en relativt lav genetisk barriere mot resistens. Derfor bør raltegravir administreres sammen med to andre aktive antiretrovirale legemidler når det er mulig for å minimere potensialet for virologisk svikt og utvikling av resistens (se pkt.5.1).

Hos behandlingsnaive pasienter er data fra kliniske studier om bruk av raltegravir begrenset til bruk i kombinasjon med to nukleotid revers transkriptasehemmere (NRTI) (emtricitabin og tenofovirdisoproksilfumarat).

Nedsatt leverfunksjon

Sikkerhet og effekt av raltegravir er ikke fastslått hos pasienter med alvorlige underliggende leversykdommer. Derfor bør ISENTRESS brukes med forsiktighet hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.2 og 5.2).

Pasienter med allerede nedsatt leverfunksjon, inkludert de med kronisk hepatitt, har en høyere frekvens av leverfunksjonsforstyrrelser under antiretroviral kombinasjonsbehandling og bør overvåkes som vanlig. Hvis det observeres forverret leversykdom hos slike pasienter, bør avbrudd eller seponering av behandlingen vurderes.

Pasienter med kronisk hepatitt B eller C og behandlet med kombinert antiretroviral terapi har en høyere risiko for å utvikle alvorlige og livstruende leverbivirkninger.

Osteonekrose

Selv om etiologien antas å være multifaktoriell (inkludert bruk av kortikosteroider, alkoholinntak, alvorlig immunsuppresjon, høyere kroppsmasseindeks), har tilfeller av osteonekrose blitt rapportert, spesielt hos pasienter med avansert HIV-sykdom og / eller langvarig eksponering for kombinert antiretroviral behandling Pasienter bør rådes til å oppsøke lege hvis de utvikler leddsmerter og smerter, leddstivhet eller bevegelsesvansker.

Immunreaktiveringssyndrom

Hos HIV-infiserte pasienter med alvorlig immunsvikt på tidspunktet for kombinasjon av antiretroviral terapi (CART), kan en inflammatorisk reaksjon på asymptomatiske eller gjenværende opportunistiske patogener oppstå og forårsake alvorlige kliniske tilstander eller forverring av symptomer. Vanligvis har slike reaksjoner blitt observert i løpet av de første ukene eller månedene etter oppstart av kombinert antiretroviral terapi (CART) Relevante eksempler på dette er cytomegalovirusretinitt, generaliserte og / eller fokale mykobakterielle infeksjoner og lungebetennelse Pneumocystis jiroveci(tidligere kjent som Pneumocystis carinii). Eventuelle betennelsessymptomer bør evalueres og behandling om nødvendig iverksettes.

Forekomsten av autoimmune lidelser (for eksempel Graves sykdom) har også blitt rapportert i forbindelse med immunreaktivering; Imidlertid er den registrerte tiden til begynnelsen mer variabel, og disse hendelsene kan oppstå selv mange måneder etter behandlingsstart.

Antacida

Samtidig administrering av ISENTRESS med aluminium- og magnesiumholdige antacida resulterte i reduserte plasmanivåer av raltegravir. Samtidig administrering av ISENTRESS med aluminium- og / eller magnesiumholdige antacida anbefales ikke (se pkt. 4.5).

Rifampicin

Vær forsiktig når du administrerer ISENTRESS samtidig med potente induktorer av uridindifosfogo-glukuronosyltransferase (UGT) 1A1 (f.eks. Rifampicin). Rifampicin reduserer plasmanivåene av raltegravir; virkningen av raltegravirs effekt er ukjent, men hvis samtidig administrering med rifampicin ikke kan unngås, kan en dobbel dobling av ISENTRESS hos voksne vurderes Det er ingen data som kan veilede samtidig administrering av ISENTRESS og rifampicin hos pasienter under 18 år. alder (se pkt. 4.5).

Myopati og rabdomyolyse

Myopati og rabdomyolyse er rapportert. Bruk med forsiktighet hos pasienter som tidligere har hatt myopati eller rabdomyolyse eller har predisponerende tilstander, inkludert andre legemidler knyttet til disse tilstandene (se pkt. 4.8).

Alvorlig hud- og overfølsomhetsreaksjoner

Alvorlige, livstruende og dødelige hudreaksjoner er rapportert hos pasienter som får ISENTRESS, i de fleste tilfeller samtidig med andre legemidler knyttet til disse reaksjonene. Disse inkluderer tilfeller av Stevens-Johnson syndrom og toksisk epidermal nekrolyse. Overfølsomhetsreaksjoner preget av utslett, systemiske symptomer og noen ganger organdysfunksjon, inkludert leversvikt, er også rapportert. Avslutt behandlingen med ISENTRESS og andre mistenkte midler umiddelbart hvis tegn eller symptomer på alvorlige hudreaksjoner eller overfølsomhetsreaksjoner utvikles (inkludert, men er ikke begrenset til, alvorlig hudutslett eller utslett ledsaget av feber, generell ubehag, tretthet, muskel- eller leddsmerter, blemmer orale lesjoner, konjunktivitt, ansiktsødem, hepatitt, eosinofili, angioødem). Den kliniske statusen, inkludert hepatisk aminotransferase, bør overvåkes og passende behandling startes. Forsinkelse i å stoppe behandlingen med ISENTRESS eller andre mistenkte midler etter utbruddet av alvorlig utslett kan resultere i en livstruende reaksjon.

Utslett

Utslett forekom hyppigere hos behandlingserfarne pasienter som fikk behandlinger som inneholdt ISENTRESS og darunavir enn hos pasienter som fikk ISENTRESS uten darunavir eller darunavir uten ISENTRESS (se pkt. 4.8).

Fruktose

ISENTRESS tyggetabletter inneholder fruktose og sorbitol. Pasienter med sjeldne arvelige problemer med fruktoseintoleranse bør ikke ta dette legemidlet.

04.5 Interaksjoner med andre legemidler og andre former for interaksjon

utdanning in vitro indikerer at raltegravir ikke er et substrat for cytokrom P450 (CYP) enzymer, ikke hemmer CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 eller CYP3A enzymer, induserer ikke CYP3A4, og hemmer ikke disse dataene. , forventes det ikke at raltegravir endrer farmakokinetikken til legemidler som er substrater for disse enzymene eller P-glykoprotein.

Basert på studier in vitro Og in vivo, elimineres raltegravir hovedsakelig via UGT1A1-mediert glukuronidering.

Selv om studiene in vitro indikerer at raltegravir ikke er en hemmer av UDP -glukuronosyltransferase (UGT) 1A1 og 2B7, har en klinisk studie antydet at delvis hemming av UGT1A1 kan forekomme in vivo basert på de observerte effektene på bilirubinglukuronidering. Imidlertid synes størrelsen på denne effekten i legemiddelinteraksjoner ikke å ha klinisk relevans.

Betydelig inter- og intra-individuell variasjon i raltegravir farmakokinetikk ble observert. Følgende legemiddelinteraksjonsinformasjon er basert på geometriske gjennomsnittsverdier; effekten hos den enkelte pasienten kan ikke forutsies med nøyaktighet.

Effekt av raltegravir på farmakokinetikken til andre legemidler

I interaksjonsstudier hadde raltegravir ingen klinisk relevante effekter på farmakokinetikken til etravirin, maraviroc, tenofovir, hormonelle prevensjonsmidler, metadon, midazolam eller boceprevir.

I noen studier resulterte samtidig administrering av ISENTRESS og darunavir i en beskjeden reduksjon i plasmakonsentrasjonen av darunavir; mekanismen for denne effekten er ukjent. Effekten av raltegravir på plasmakonsentrasjoner av darunavir ser imidlertid ikke ut til å være klinisk signifikant.

Effekt av andre midler på raltegravir farmakokinetikk

Ettersom raltegravir hovedsakelig metaboliseres via UGT1A1, bør forsiktighet utvises når ISENTRESS administreres samtidig med potente induktorer av UGT1A1 (f.eks. Rifampicin). Rifampicin reduserer plasmanivåene av raltegravir; virkningen av raltegravirs effekt er ukjent, men hvis samtidig administrering med rifampicin ikke kan unngås, kan en dobling av ISENTRESS -dosen vurderes hos voksne Det er ingen data som kan veilede samtidig administrering av ISENTRESS og rifampicin hos pasienter under 18 år (se pkt. 4.4). Virkningen av andre potente indusere av legemetaboliserende enzymer, som fenytoin og fenobarbital, på UGT1A1 er ukjent Mindre potente indusere (f.eks. Efavirenz, nevirapin, etravirin, rifabutin, glukokortikoider, St. John's wort, pioglitazon) kan brukes med den anbefalte dosen ISENTRESS.

Samtidig administrering av ISENTRESS med andre legemidler som er kjent for å være sterke hemmere av UGT1A1 (f.eks. Atazanavir) kan øke plasmanivåene av raltegravir. Mindre potente UGT1A1 -hemmere (f.eks. Indinavir, saquinavir) kan også øke plasmanivåene av raltegravir, men i mindre grad enn atazanavir. I tillegg kan tenofovir øke plasmanivået av raltegravir, men mekanismen for denne virkningen er ikke kjent (se tabell 3).I kliniske studier tok en betydelig andel av pasientene atazanavir og / eller tenofovir, begge midler som forårsaker økning i plasmanivået av raltegravir, innenfor de optimaliserte bakgrunnsregimene. Sikkerhetsprofilen hos pasienter som tok atazanavir og / eller tenofovir var generelt lik den sikkerhetsprofil for pasienter som ikke mottok disse midlene, derfor er det ikke nødvendig med dosejustering.

Samtidig administrering av ISENTRESS med antacida som inneholder toverdige metallkationer kan redusere absorpsjonen av raltegravir ved kelering, noe som resulterer i reduserte plasmanivåer av raltegravir. Inntak av et antacida inneholdende aluminium og magnesium innen 2 timer etter ISENTRESS administrasjon reduserte plasmanivåene av raltegravir betydelig. Derfor anbefales ikke samtidig administrering av ISENTRESS med aluminium- og / eller magnesiumholdige antacida. Samtidig administrering av ISENTRESS med et kalsiumkarbonatholdig antacida reduserte plasmanivåene av raltegravir; denne interaksjonen anses imidlertid ikke som klinisk signifikant. Når ISENTRESS administreres samtidig med kalsiumkarbonatholdige antacida, er det derfor ikke nødvendig med dosejustering.

Samtidig administrering av ISENTRESS med andre midler som øker pH i magen (f.eks. Omeprazol og famotidin) kan øke absorpsjonshastigheten for raltegravir og resultere i økte plasmanivåer av raltegravir (se tabell 3). I fase III -studiene var sikkerhetsprofilene i undergruppen av pasienter som tok protonpumpehemmere eller H2 -antagonister sammenlignbare med de som ikke tok disse antacida. Derfor er det ikke nødvendig med dosejustering ved bruk av protonpumpehemmere eller H2 -antagonister.

Alle interaksjonsstudier ble utført hos voksne.

Tabell 3: Farmakokinetiske interaksjonsdata hos voksne

04.6 Graviditet og amming

Svangerskap

Det er ikke tilstrekkelige data om bruk av raltegravir hos gravide. Dyrestudier har vist reproduksjonstoksisitet (se pkt. 5.3) Den potensielle risikoen for mennesker er ukjent. ISENTRESS skal ikke brukes under graviditet.

Graviditetsregister med antiretrovirale midler

For å overvåke moder-fosterutfallet til pasienter som utilsiktet ble behandlet med ISENTRESS under svangerskapet, ble det opprettet et graviditetsregister for pasienter på antiretroviral terapi. Leger rådes til å registrere pasienter i dette registeret.

Som hovedregel, når du bestemmer deg for å bruke antiretrovirale midler til behandling av HIV -infeksjon hos gravide kvinner og følgelig for å redusere risikoen for vertikal overføring av HIV til det nyfødte, bør dyredata og klinisk erfaring hos gravide kvinner vurderes for å karakterisere sikkerheten for fosteret.

Foringstid

Det er ukjent om raltegravir skilles ut i morsmelk. Imidlertid skilles Raltegravir ut i melken til diegivende rotter. Hos rotter, ved morsdosen på 600 mg / kg / dag, var gjennomsnittlige konsentrasjoner av det aktive stoffet i melk omtrent 3 ganger høyere enn i mors plasma. Amming anbefales ikke under ISENTRESS-behandling. Som hovedregel anbefales det at HIV-smittede mødre ikke ammer babyene sine for å unngå HIV-overføring.

Fruktbarhet

Ingen effekt på fruktbarhet ble sett hos hann- og hunnrotter i doser på opptil 600 mg / kg / dag, noe som resulterte i eksponering 3 ganger eksponeringen ved anbefalt human dose.

04.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Svimmelhet er rapportert hos noen pasienter under behandling med behandlinger inkludert ISENTRESS. Svimmelhet kan påvirke noen pasients evne til å kjøre bil eller bruke maskiner (se pkt. 4.8).

04.8 Bivirkninger

Oppsummering av sikkerhetsprofilen

Sikkerhetsprofilen til ISENTRESS var basert på sammenlagte sikkerhetsdata fra to kliniske fase III-studier hos behandlingserfarne voksne pasienter og en klinisk fase III-studie hos behandlingsnaive voksne pasienter. De hyppigst rapporterte bivirkningene under behandlingen var hodepine og kvalme som oppstod med en frekvens på 5% eller mer. Den hyppigst rapporterte alvorlige bivirkningen var immunrekonstitueringssyndrom.

Hos behandlingserfarne pasienter brukte de to randomiserte kliniske studiene den anbefalte dosen på 400 mg to ganger daglig i kombinasjon med optimalisert bakgrunnsterapi (OBT) hos 462 pasienter, sammenlignet med 237 pasienter som tok placebo i kombinasjon med OBT.

Under dobbeltblind behandling var den totale oppfølgingen 708 pasientår i gruppen som fikk ISENTRESS 400 mg to ganger daglig og 244 pasientår i placebogruppen.

Hos behandlingsnaive pasienter brukte multisenteret, randomisert, dobbeltblind, aktivt kontrollert klinisk studie den anbefalte dosen på 400 mg to ganger daglig i kombinasjon med en fast dose emtricitabin 200 mg (+) tenofovir 245 mg hos 281 pasienter, sammenlignet med 282 pasienter som tok efavirenz (EFV) 600 mg (ved sengetid) i kombinasjon med emtricitabin (+) tenofovir. Under dobbeltblind behandling var den totale oppfølgingen 1 104 pasientår i gruppen som fikk ISENTRESS 400 mg to ganger daglig, og 1 036 pasientår i gruppen som fikk efavirenz 600 mg ved sengetid.

I den samlede analysen av behandlingserfarne pasienter var seponeringshastigheten på grunn av bivirkninger 3,9% hos pasienter som fikk ISENTRESS + OBT og 4,6% hos pasienter som fikk placebo + OBT. Avslutningsraten hos behandlingsnaive pasienter på grunn av bivirkninger var 5,0% hos pasienter som fikk ISENTRESS + emtricitabin ( +) tenofovir og 10,0% hos pasienter som fikk efavirenz + emtricitabin ( +) tenofovir.

Tabell over bivirkninger

Bivirkninger som etterforskerne anser som årsakssammenheng med ISENTRESS (alene eller i forbindelse med annen ART) er listet nedenfor etter systemorganklasse. Frekvenser er definert som vanlige (≥1 / 100,

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger

Tilfeller av kreft er rapportert hos behandlingserfarne og behandlingsnaive pasienter som startet ISENTRESS i kombinasjon med andre antiretrovirale midler. Typer og forekomster av de spesifikke malignitetene var de som var forventet i den alvorlige immunsviktpopulasjonen. Risikoen for å utvikle kreft i disse studiene var lik i både ISENTRESS- og sammenligningsgruppene.

Grad 2-4 endringer i kreatinkinaselaboratoriets verdier er observert hos personer behandlet med ISENTRESS. Myopati og rabdomyolyse er rapportert. Bruk med forsiktighet hos pasienter som tidligere har hatt myopati eller rabdomyolyse eller har predisponerende tilstander, inkludert andre legemidler knyttet til disse tilstandene (se pkt. 4.4).

Tilfeller av osteonekrose har blitt rapportert hovedsakelig hos pasienter med generelt kjente risikofaktorer, avansert HIV-sykdom eller langvarig eksponering for kombinert antiretroviral terapi (CART). Hyppigheten er ukjent (se pkt. 4.4).

Hos HIV-infiserte pasienter med alvorlig immunsvikt på tidspunktet for kombinasjon av antiretroviral terapi (CART), kan det oppstå en inflammatorisk reaksjon på asymptomatiske eller gjenværende opportunistiske infeksjoner. Autoimmune lidelser (for eksempel Graves sykdom) er også rapportert; Den registrerte tiden til begynnelsen er imidlertid mer variabel, og disse hendelsene kan forekomme til og med mange måneder etter behandlingsstart (se pkt. 4.4).

Minst ett alvorlig tilfelle har oppstått for hver av følgende kliniske bivirkninger: genital herpes, anemi, immunrekonstitueringssyndrom, depresjon, psykisk lidelse, selvmordsforsøk, gastritt, hepatitt, nyresvikt, utilsiktet overdose.

I kliniske studier med behandlingserfarne pasienter ble utslett, uavhengig av årsakssammenheng, observert oftere med ISENTRESS og darunavirholdige regimer enn med ISENTRESS-holdige regimer uten darunavir eller darunavir uten ISENTRESS. Legemiddelrelatert etterforsker forekom med lignende forekomstrater. De eksponeringsjusterte forekomstene av utslett (fra alle årsakssammenhenger) var henholdsvis 10,9, 4,2 og 3,8 per 100 pasientår (PYR); og for legemiddelrelatert utslett var henholdsvis 2,4, 1,1 og 2,3 per 100 pasientår. Utslettene som ble observert i kliniske studier var milde til moderate i alvorlighetsgrad og forårsaket ikke sykdom. seponering av behandlingen (se pkt. 4.4).

Pasienter som samtidig smittes med hepatitt B- og / eller hepatitt C-virus

I fase III-studier, behandlingserfarne pasienter (N = 114/699 eller 16%; HBV = 6%, HCV = 9%, HBV + HCV = 1%) og behandlingsnaive pasienter (N = 34/563 eller 6% ; HBV = 4%, HCV = 2%, HBV + HCV = 0,2%) med aktiv kronisk (men ikke akutt) co-infeksjon av hepatitt B og / eller hepatitt C ble inkludert i registreringen, forutsatt at basisverdier på leverfunksjonstester oversteg ikke den øvre grensen for normal mer enn 5. Generelt var sikkerhetsprofilen til ISENTRESS hos pasienter som samtidig var smittet med hepatitt B- og / eller hepatitt C-virus, lik den hos pasienter uten hepatitt B og / eller hepatitt C-virusinfeksjon, selv om hyppigheten av ASAT- og ALAT-abnormiteter var relativt høyere i hepatitt B- og / eller hepatittvirus-co-infiserte undergruppe C i begge behandlingsgrupper. Etter 96 uker hos pasienter med behandling opplever grad 2 eller større laboratorieavvik hos ASAT, ALAT eller bilirubin totalt, som indikerer en forverring fra baseline, forekom hos henholdsvis 29%, 34% og 13% av co-infiserte pasienter behandlet med ISENTRESS, sammenlignet med 11%, 10% og 9% av alle andre pasienter behandlet med ISENTRESS. Etter 240 uker hos behandlingsnaive pasienter, forekom klasse 2 eller høyere laboratorieendringer i ASAT, ALAT eller totalt bilirubin, noe som indikerer en forverring av graden fra baseline, hos henholdsvis 22%, 44% og 17% av pasientene. Co-infiserte personer behandlet med ISENTRESS sammenlignet med 13%, 13% og 5% av alle andre pasienter behandlet med ISENTRESS.

Følgende bivirkninger ble identifisert gjennom overvåking etter markedsføring, men ble ikke rapportert som legemiddelrelaterte i fase III randomiserte, kontrollerte kliniske studier (protokoller 018, 019 og 021): trombocytopeni, selvmordstanker, selvmordsatferd (spesielt hos pasienter med en tidligere psykiatrisk sykdom), leversvikt, Stevens Johnsons syndrom, utslett med eosinofili og systemiske symptomer (DRESS), rabdomyolyse.

Pediatrisk populasjon

Barn og ungdom fra 2 til 18 år

I IMPAACT P1066 har raltegravir i kombinasjon med andre antiretrovirale midler blitt studert hos 126 HIV-1-infiserte barn og ungdom i alderen 2 til 18 år med antiretroviral behandlingserfaring (se pkt. 5.1 og 5.2). Av de 126 pasientene fikk 96 anbefalt dose av ISENTRESS.

Hos disse 96 barna og ungdommene var hyppigheten, typen og alvorlighetsgraden av legemiddelrelaterte bivirkninger opp til uke 48 sammenlignbare med dem som ble sett hos voksne.

En pasient hadde psykomotorisk hyperaktivitet, unormal oppførsel og søvnløshet, legemiddelrelaterte grad 3 kliniske bivirkninger; en pasient hadde et alvorlig legemiddelrelatert utslett av grad 2.

En pasient hadde medikamentrelaterte laboratorieavvik, grad 4 ASAT og grad 3 ALAT, som ble ansett som alvorlige.

Spedbarn og barn fra 4 uker til under 2 år64

I IMPAACT P1066 ble raltegravir i kombinasjon med andre antiretrovirale midler også undersøkt hos 26 HIV-1-infiserte spedbarn og barn i alderen minst 4 uker og under 2 år (se pkt. 5.1 og 5.2).

Hos disse 26 spedbarn og barn var hyppigheten, typen og alvorlighetsgraden av legemiddelrelaterte bivirkninger opp til uke 48 sammenlignbare med dem som ble sett hos voksne.

En pasient utviklet alvorlig legemiddelrelatert utslett av grad 3, noe som førte til seponering av behandlingen.

Rapportering av mistenkte bivirkninger

Rapportering av mistenkte bivirkninger som oppstår etter godkjenning av legemidlet er viktig, da det muliggjør kontinuerlig overvåking av nytte / risiko -forholdet til legemidlet Helsepersonell bes rapportere alle mistenkte bivirkninger via Det italienske legemiddelkontoret. , nettsted: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

04.9 Overdosering

Ingen spesifikk informasjon er tilgjengelig om behandling av en overdose av ISENTRESS.

Ved overdose er det rimelig å bruke vanlige støttende tiltak, f.eks. fjerne ikke -absorbert materiale fra mage -tarmkanalen, overvåke pasienten klinisk (inkludert et EKG -spor), og iverksette støttebehandling om nødvendig. Det bør bemerkes at raltegravir forekommer som et kaliumsalt for klinisk bruk. Dialyserbarheten til raltegravir er ikke kjent.

05.0 FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

05.1 Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: antivirale midler for systemisk bruk, andre antivirale midler. ATC -kode: J05AX08.

Virkningsmekanismen

Raltegravir er en hemmer av aktiviteten til trådoverføring integrase aktiv mot det humane immunsviktviruset (HIV-1). Raltegravir hemmer den katalytiske aktiviteten til integrase, et HIV -kodet enzym som er nødvendig for viral replikasjon. Inhibering av integrase forhindrer kovalent innsetting eller integrering av HIV -genomet i vertscellegenomet. Av HIV som ikke integreres kan ikke indusere produksjon av ny smittsom virale partikler, derfor forhindrer hemming av integrasjon spredning av virusinfeksjon.

Antiviral aktivitet in vitro

Raltegravir ved konsentrasjoner på 31 ± 20 nM resulterte i en 95% inhibering (IC95) av HIV-1-replikasjon (sammenlignet med en virusinfisert, ubehandlet kultur) i kulturer av humane T-lymfoide celler infisert med en cellelinje H9IIIB-variant av tilpasset HIV -1. I tillegg hemmet raltegravir viral replikasjon i dyrkede mitogenaktiverte humane peronale blodmononukleære celler infisert med flere primære HIV-1 kliniske isolater som inkluderte isolater fra 5 ikke-subtyper. B og isolater som er resistente mot revers transkriptasehemmere og proteasehemmere. I en enkelt syklus test av infeksjon hemmet raltegravir infeksjonen av 23 HIV-isolater som representerer 5 ikke-B-undertyper og 5 sirkulerende rekombinante former med en variabel IC50 5 til 12 nM.

Motstand

De fleste virus isolert fra pasienter som ikke reagerte på raltegravir, hadde høy grad av resistens mot raltegravir, og refererte til utseendet til to eller flere mutasjoner. De fleste hadde en nøkkelmutasjon ved aminosyre 155 (N155 modifisert til H), aminosyre 148 (Q148 modifisert til H, K eller R) eller aminosyre 143 (Y143 modifisert til H, C eller R), sammen med en eller flere ekstra integrasemutasjoner (f.eks. L74M, E92Q, T97A, E138A / K, G140A / S, V151I, G163R, S230R). Nøkkelmutasjoner reduserer viral følsomhet for raltegravir og tillegg av andre mutasjoner resulterer i en ytterligere reduksjon i raltegravir -følsomhet. Faktorer som reduserte sannsynligheten for å utvikle resistens inkluderte lavere viral belastning ved baseline og bruk av andre aktive antiretrovirale midler. Mutasjoner som gir resistens mot raltegravir gir generelt også motstand mot aktivitetshemmeren trådoverføring mutasjoner i aminosyre 143 gir større motstand mot raltegravir enn elvitegravir, og E92Q -mutasjonen gir større motstand mot elvitegravir enn raltegravir. Virus som har en mutasjon ved aminosyre 148, sammen med en eller flere mutasjoner som resulterer i resistens mot raltegravir, kan også ha klinisk signifikant resistens mot dolutegravir.

Klinisk erfaring

Bevis for effekten av ISENTRESS var basert på dataanalyse fra to 96-ukers, randomiserte, dobbeltblindede, placebokontrollerte kliniske studier (BENCHMRK 1 og BENCHMRK 2, protokoller 018 og 019) hos voksne pasienter infisert med HIV-1 antiretroviral behandling erfaring og dataanalyse fra en 240 ukers, randomisert, dobbeltblind, aktivt kontrollert studie (STARTMRK, protokoll 021) hos HIV-1-infiserte voksne pasienter som er naive til antiretroviral behandling.

Effektivitet

Behandlingserfarne voksne pasienter

Sikkerheten og den antiretrovirale aktiviteten til ISENTRESS 400 mg to ganger daglig versus placebo i kombinasjon med optimalisert bakgrunnsterapi (OBT) ble evaluert med BENCHMRK 1 og BENCHMRK 2 (multisenter, randomiserte, dobbeltblindede, placebokontrollerte studier), i HIV-infiserte studier. pasienter, 16 år eller eldre, med dokumentert resistens mot minst ett legemiddel fra hver av de tre antiretrovirale behandlingsklassene (NRTI, NNRTI, PI) .For randomisering ble OBT satt av forskeren basert på historien til tidligere utførte behandlinger av pasienten, så vel som på grunnlinjen genotypiske og fenotypiske virale resistens tester.

Pasientdemografi (kjønn, alder og rase) og baseline -egenskaper var sammenlignbare mellom de to gruppene som fikk ISENTRESS 400 mg to ganger daglig og placebo. Pasienter hadde tidligere eksponering for en median på 12 antiretrovirale behandlinger i en median varighet på 10 år. Et median tall på 4 ART ble brukt i OBT.

Resultater av analysen etter 48 uker og 96 uker

De holdbare resultatene (i uke 48 og uke 96) for pasienter behandlet med anbefalt dose ISENTRESS 400 mg to ganger daglig fra de samlede evaluerte studiene BENCHMRK 1 og BENCHMRK 2 er vist i tabell 4.

Tabell 4: Effektresultater i uke 48 og 96

† Unnlatelse av å fullføre anses som sviktende: Pasienter som avbrøt behandlingen for tidlig ble senere registrert som feil. Prosentandelen pasienter som svarte på behandling med 95% konfidensintervall er rapportert.

‡ I analysen for prognostiske faktorer ble tilnærmingen anvendt ved virologisk svikt viderefør for basislinje-fremføringsprosent.

§ Den genotypiske sensitivitetspoengsummen (GSS) ble definert som det totale antallet orale ART -er som er tilstede i den optimaliserte bakgrunnsterapien (OBT) som "pasientens virale isolat viste genotypisk sensitivitet basert på den genotypiske motstandstesten. L" bruk av enfuvirtide i OBT-setting hos enfuvirtide-naive pasienter ble regnet som et aktivt OBT-legemiddel. På samme måte ble bruk av darunavir i OBT -innstillingen hos darunavir -naive pasienter regnet som et aktivt OBT -legemiddel.

Raltegravir oppnådde virologiske responser (ved bruk av metoden Ikke fullført = Feil) av HIV -RNA

Bytt til raltegravir

SWITCHMRK-studie 1 og 2 (protokoll 032 og 033) evaluerte HIV-infiserte pasienter som mottar undertrykkende behandling (HIV RNA-screening; stabil behandling> 3 måneder) med lopinavir 200 mg (+) ritonavir 50 mg 2 tabletter to ganger daglig pluss minst 2 nukleosid revers transkriptasehemmere og randomisert 1: 1 for å fortsette med lopinavir (+) ritonavir 2 tabletter to ganger daglig (henholdsvis n = 174 og n = 178) eller erstatte lopinavir (+) ritonavir med raltegravir 400 mg to ganger daglig (n = 174 og n = 176, henholdsvis). Pasienter med en tidligere historie med virologisk svikt ble ikke ekskludert, og antallet tidligere antiretrovirale behandlinger var ikke begrenset.

Disse studiene ble avsluttet etter den primære effektanalysen i uke 24 fordi de ikke påviste raltegravirs inferioritet til lopinavir (+) ritonavir.I begge studiene i uke 24 ble undertrykkelse av HIV RNA ved mindre enn 50 kopier / ml opprettholdt i 84,4% av pasientene i raltegravir -gruppen sammenlignet med 90,6% av pasientene i lopinavir (+) ritonavir -gruppen (ved bruk av metoden Ikke fullført = Feil) Se pkt. 4.4 angående behovet for å administrere raltegravir sammen med to andre aktive midler.

Behandlingsnaive voksne pasienter

STARTMRK (multisenter, randomisert, dobbeltblind, aktivkontrollert studie) evaluerte sikkerhetsprofilen og antiretroviral aktivitet av ISENTRESS 400 mg tatt to ganger daglig sammenlignet med behandling med efavirenz 600 mg tatt ved sengetid, i kombinasjon med emtricitabin (+) tenofovir, i behandlingsnaive HIV-infiserte pasienter med HIV RNA> 5000 kopier / ml. Randomisering ble stratifisert med HIV RNA-nivåer (≤50.000 kopier / ml; og> 50.000 kopier / ml) og en hepatitt B- eller C-test (positiv eller negativ).

Pasientdemografi (kjønn, alder og rase) og baseline -egenskaper var sammenlignbare mellom gruppen ISENTRESS 400 mg to ganger daglig og efavirenz 600 mg ved sengetid.

Resultater av analysen etter 48 uker og 240 uker

Sammenlignet med det primære effektpunktet, andel (%) av pasientene som oppnådde HIV RNA -verdier

Tabell 5: Effektresultater i uke 48 og 240

† Unnlatelse av å fullføre anses som sviktende: Pasienter som avbrøt behandlingen for tidlig ble ansett for å være feil tilsvarende. Prosentandelen pasienter som svarte på behandling med 95% konfidensintervall er rapportert.

‡ I analysen for prognostiske faktorer ble tilnærmingen anvendt i tilfeller av virologisk svikt viderefør for basislinje-fremføringsprosent.

Merknader: Analysen er basert på alle tilgjengelige data.

ISENTRESS og efavirenz ble administrert med emtricitabin (+) tenofovir.

Pediatrisk populasjon

Barn og ungdom fra 2 til 18 år

IMPAACT P1066 er en multisenter åpen fase I / II-studie for å evaluere den farmakokinetiske profilen, sikkerheten, toleransen og effekten av raltegravir hos HIV-smittede barn. 126 barn og ungdom i alderen 2 til 18 år ble registrert i denne studien. Pasientene ble stratifisert etter alder, og ungdommene ble først registrert og deretter yngre barn deretter. Pasientene fikk enten 400 mg tablettformulering (6 til 18 år) eller tyggetablettformuleringen (2 til mindre enn 12 år) Raltegravir ble administrert med et optimalisert bakgrunnsregime.

Den innledende fasen av dosefunn den inkluderte intensiv farmakokinetisk evaluering. Dosevalg var basert på å oppnå raltegravir plasmaeksponering og lavt konsentrasjon tilsvarende de som ble sett hos voksne, og en akseptabel kortsiktig sikkerhetsprofil.Etter dosevalg ble ytterligere pasienter registrert for en langsiktig evaluering av sikkerhet, toleranse og effekt av 126 pasienter, 96 fikk anbefalt dose ISENTRESS (se pkt.4.2).

Tabell 6: Grunnleggende egenskaper og effektresultater i uke 24 og 48 i IMPAACT -studie P1066 (2 til 18 år)

Spedbarn og barn fra 4 uker til under 2 år

I IMPAACT P1066-studien, HIV-infiserte spedbarn og barn i alderen minst 4 uker til under 2 år som tidligere ble behandlet med profylaktisk antiretroviral terapi for å forhindre overføring av mor til barn (PMTCT) og / eller som kombinert antiretroviral terapi for behandling av HIV -infeksjon. Raltegravir ble administrert i granulatformuleringen for oral suspensjon, uavhengig av matinntak, i kombinasjon med en optimalisert bakgrunnsterapi som inkluderte lopinavir pluss ritonavir hos to tredjedeler av pasientene.

Tabell 7: Grunnleggende egenskaper og effektresultater i uke 24 og 48 i IMPAACT -studie P1066 (4 uker til under 2 år)

* En pasient hadde en mutasjon i posisjon 155.

Det europeiske legemiddelkontoret (European Medicines Agency) har utsatt forpliktelsen til å levere resultatene av studier med ISENTRESS i en eller flere undergrupper av den pediatriske populasjonen for infeksjon med humant immunsviktvirus (se pkt. 4.2 for informasjon om pediatrisk bruk).

05.2 Farmakokinetiske egenskaper

Absorpsjon

Raltegravir absorberes raskt, med en t på omtrent 3 timer etter en dose, som vist hos friske frivillige som har tatt enkelt orale doser av raltegravir i fastende tilstand. AUC og Cmax for raltegravir øker dosen proporsjonalt over en periode på en område dose fra 100 mg til 1600 mg. C12 timer øker proporsjonalt med dosen i området a område doseområde fra 100 mg til 800 mg, og øker litt mindre enn en dose proporsjonal økning over doseområdet fra 100 mg til 1600 mg. Doseproporsjonalitet er ikke fastslått hos pasienter.

Med en doseringsformulering to ganger daglig, oppnås likevektstilstanden i farmakokinetikken raskt, innen omtrent de to første dagene av behandlingen. AUC og Cmax viser liten eller ingen akkumulering, mens det i C12 h er liten akkumulering. Den absolutte biotilgjengeligheten til raltegravir er ikke fastslått.

ISENTRESS kan tas med eller uten mat. I pilot- og sikkerhetsstudiene på HIV -positive pasienter ble raltegravir gitt med eller uten mat. Multidose -administrering av raltegravir etter et måltid med moderat fettinnhold endret ikke AUC i noen klinisk relevant grad, med en økning på 13% sammenlignet med fastende inntak. C12 timer for raltegravir var 66% høyere og Cmax var 5% høyere etter et moderat fettrikt måltid enn ved inntak i fastende tilstand. Administrering av raltegravir etter et fettrikt måltid økte AUC og Cmax omtrent 2 ganger og økte C12 timer med 4,1 ganger. Administrering av raltegravir etter et fettfattig måltid reduserte henholdsvis AUC og Cmax med 46% og 52%; C12h forble vesentlig uendret. Det som ser ut er at mat øker farmakokinetisk variabilitet i forhold til faste.

Totalt sett ble det observert betydelig variasjon i raltegravirs farmakokinetikk. For C12 t observert i BENCHMRK 1 og 2 er variasjonskoeffisienten (CV) for interindividuell variabilitet 212%, mens CV for intra-individuell variabilitet er 122%. Kilder til variasjon kan omfatte forskjeller i samtidig mat og inntak av medisiner.

Fordeling

Raltegravir er omtrent 83% bundet til humane plasmaproteiner i a område konsentrasjoner fra 2 til 10 mcM.

Raltegravir krysset enkelt morkaken hos rotten, men trengte ikke inn i hjernen i påviselige mengder.

I to studier med HIV-1-infiserte pasienter som fikk raltegravir 400 mg to ganger daglig, ble raltegravir lett påvist i cerebrospinalvæsken. I den første studien (n = 18) var median CSF -konsentrasjonen 5,8% (område 1 til 53,5%) av den tilsvarende plasmakonsentrasjonen. I den andre studien (n = 16) var median CSF -konsentrasjonen 3% (område 1 til 61%) av den tilsvarende plasmakonsentrasjonen. Disse mediane proporsjonene er omtrent 3 til 6 ganger lavere enn den frie fraksjonen av raltegravir i plasma.

Biotransformasjon og utskillelse

Den tilsynelatende terminale halveringstiden for raltegravir er omtrent 9 timer med en kortere fase? Halveringstid (ca. 1 time) står for størstedelen av AUC. Etter administrering av en oral dose radiomerket raltegravir, ca. 51% og 32% av dosen ble utskilt i henholdsvis feces og urin. Bare raltegravir var tilstede i feces, hvorav de fleste sannsynligvis stammer fra hydrolyse av raltegravir-glukuronid som skilles ut i gallen, som observert i prekliniske studier. To komponenter, identifisert som raltegravir og raltegravir-glukuronid, ble påvist i urinen i henholdsvis ca. 9% og 23% av dosen. Den viktigste sirkulerende enheten var raltegravir, og den representerte omtrent 70% av den totale radioaktiviteten; den gjenværende radioaktiviteten påvist i plasma ble representert av raltegravir-glukuronid. Studier med selektive isoformer av kjemiske hemmere og UDP-glukuronosyltransferase (UGT) uttrykt av cDNA viser at UGT1A1 er det primære enzymet som er ansvarlig for dannelsen av raltegravir-glukuronid. Dette indikerer at den primære mekanismen for raltegravir-clearance hos mennesker er UGT1A1-mediert glukuronidering .

Polymorfisme av UGT1A1

I en sammenligning av 30 personer med * 28 / * 28 genotype mot 27 forsøkspersoner med villtype genotype, var forholdet mellom geometriske gjennomsnitt (90% CI) for AUC 1,41 (0,96-2,09) og forholdet mellom geometriske gjennomsnitt for C12 timer var 1,91 (1,43-2,55). En dosejustering anses ikke som nødvendig hos personer med UGT1A1-aktivitet på grunn av genetisk polymorfisme.

Spesielle populasjoner

Pediatrisk populasjon

Basert på en sammenligningsstudie med friske voksne frivillige, har tyggetabletten og granulatene for oral suspensjon en høyere oral biotilgjengelighet enn 400 mg tabletten. I denne studien resulterte administrering av tyggetabletten med et fettrikt måltid i gjennomsnitt 6% reduksjon i AUC, 62% reduksjon i Cmax 12t og 188% økning i C12h sammenlignet med dosering i fastende tilstand. tablett med et fettrikt måltid påvirker ikke raltegravirs farmakokinetikk på en klinisk relevant måte, og tyggetabletten kan administreres uten hensyn til mat. Effekten av mat på granulatene for oral suspensjonsformulering er ikke undersøkt.

Tabell 8 viser de farmakokinetiske parametrene for 400 mg tablett, tyggetablett og granulat for oral suspensjon basert på kroppsvekt.

Tabell 8: IMPAACT P1066 farmakokinetiske parametere for raltegravir etter administrering av dosene oppført i pkt.4.2

* Antall pasienter med intensive farmakokinetiske (PK) resultater ved den endelige anbefalte dosen.

† Geometrisk variasjonskoeffisient.

Farmakokinetikken til raltegravir hos spedbarn under 4 uker er ikke fastslått.

Pensjonister

Det var ingen klinisk signifikant effekt av alder på farmakokinetikken til raltegravir hos område av studert alder (19-71 år, med et begrenset antall fag over 65 år).

Kjønn, rase og BMI

Hos voksne ble det ikke funnet noen klinisk viktige farmakokinetiske forskjeller som kan tilskrives kjønn, rase eller kroppsmasseindeks (BMI).

Nedsatt nyrefunksjon

Renal clearance av det uforandrede legemidlet representerer en liten del av eliminasjonsveien. Hos voksne var det ingen klinisk relevante forskjeller i farmakokinetikk mellom pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon og friske personer (se pkt.4.2).

Siden det ikke er kjent i hvilken grad raltegravir kan dialyseres, bør administrering unngås før en dialyseøkt.

Nedsatt leverfunksjon

Raltegravir elimineres i leveren hovedsakelig ved glukuronidering. Hos voksne var det ingen klinisk relevante forskjeller i farmakokinetikk mellom pasienter med moderat nedsatt leverfunksjon og friske personer. Effekten av alvorlig nedsatt leverfunksjon på raltegravirs farmakokinetikk er ikke undersøkt (se pkt. 4.2 og 4.4).

05.3 Prekliniske sikkerhetsdata

Ikke-kliniske toksikologiske studier, inkludert konvensjonelle studier av sikkerhetsfarmakologi, toksisitet ved gjentatt dosering, gentoksisitet, embryo-fostertoksisitet og ungdomstoksisitet med raltegravir ble utført på mus, rotter, hunder og kaniner. Effekter på eksponeringsnivåer som er tilstrekkelig over det kliniske eksponeringsnivået indikerer ikke en spesiell risiko for mennesker.

Mutagenisitet

Det ble ikke observert tegn på mutagenisitet og gentoksisitet i tester av mikrobiell mutagenese (Ames). in vitro, i alkaliske elueringstester in vitro for DNA -nedbrytning, og i kromosomale aberrasjonsstudier in vitro Og in vivo.

Kreftfremkallende

En karsinogenitetsstudie av raltegravir hos mus viste ingen kreftfremkallende potensial. Ved de høyeste dosene, 400 mg / kg / dag hos hunner og 250 mg / kg / dag hos menn, var den systemiske eksponeringen lik den for den kliniske dosen på 400 mg to ganger daglig. Hos rotter ble de identifisert. Svulster (plateepitel) cellekarsinom) i nesen / nasofarynx med doser på 300 og 600 mg / kg / dag hos kvinner og 300 mg / kg / dag hos menn. Disse svulstene kan skyldes avsetning og / eller aspirasjon av legemidlet til nivået av slimhinnen nesemembran / nasofarynx under administrering av sondemengde og påfølgende kronisk irritasjon og betennelse; de har sannsynligvis liten relevans ved klinisk bruk Systemisk eksponering for NOAEL var lik den for den kliniske dosen på 400 mg to ganger daglig. Standard gentoksisitetsstudier for evaluering av mutagenisitet og klastogenisitet var negative.

Embryo-fostertoksisitet

I embryo-fostertoksisitetsstudier hos rotter og kaniner var raltegravir ikke teratogent. En svak økning i supernumerære ribber ble observert hos nyfødte rotter av mødre med eksponering for raltegravir omtrent 4,4 ganger menneskelig eksponering ved 400 mg to ganger daglig, beregnet på grunnlag av en AUC0-24 timer. Ingen utviklingseffekter ble observert ved eksponering 3,4 ganger den menneskelige eksponeringen oppnådd ved 400 mg to ganger daglig, beregnet basert på AUC0-24 timer (se pkt. 4.6) .Lignende data ble ikke observert observert hos kaniner.

06.0 LEGEMIDDELOPPLYSNINGER

06.1 Hjelpestoffer

Hydroksy-propylcellulose; sukralose; natriumsakkarin; natriumcitratdihydrat; mannitol; monoammonium glycyrrhizinate; sorbitol (E420); fruktose; banansmak; appelsinsmak; dekke smak; aspartam (E951); crospovidon, type A; natriumstearylfumarat; magnesiumstearat; hypromellose 2910 / 6cP; makrogol / PEG 400; etylcellulose 20 cP; ammonium hydroksid; middels kjede triglyserider; oljesyre; gult jernoksid.

06.2 Uforlikelighet

Ikke relevant.

06.3 Gyldighetsperiode

2 år.

06.4 Spesielle forholdsregler for lagring

Hold flasken tett lukket med tørkemiddel for å beskytte medisinen mot fuktighet.

06.5 Emballasje og innhold i pakningen

Høy tetthet polyetylen (HDPE) flaske med barnesikret polypropylenlukking, induksjonsforsegling og silikagel -tørkemiddel: 60 tabletter.

06.6 Bruksanvisning og håndtering

Ingen spesielle instruksjoner for destruksjon.

07.0 INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSE

Merck Sharp & Dohme Limited - Hertford Road, Hoddesdon, Hertfordshire EN11 9BU - Storbritannia

08.0 NUMMER FOR MARKEDSFØRINGSTILLATELSE

EU/1/07/436/003 - AIC: 038312031

09.0 DATO FOR FØRSTE GODKJENNELSE ELLER FORNYELSE AV GODKJENNINGEN

Dato for første godkjenning: 20. desember 2007

Dato for siste fornyelse: 14. mai 2014

10.0 DATO FOR REVISJON AV TEKSTEN

22. august 2014

11.0 FOR RADIO -DRUGS, FULLSTÅENDE DATA OM DEN INTERNE RADIASJONSDOSIMETRI

12.0 FOR RADIOMEDLEM, YTTERLIGERE DETALJERTE INSTRUKSJONER OM EKSPORARISK FORBEREDELSE OG KVALITETSKONTROLL