Aktive ingredienser: Clopidogrel, acetylsalisylsyre
DuoPlavin 75 mg / 75 mg filmdrasjerte tabletter
Duoplavin pakningsinnsatser er tilgjengelige for pakningsstørrelser:- DuoPlavin 75 mg / 75 mg filmdrasjerte tabletter
- DuoPlavin 75 mg / 100 mg filmdrasjerte tabletter
Hvorfor brukes Duoplavin? Hva er den til?
DuoPlavin inneholder klopidogrel og acetylsalisylsyre (ASA), og tilhører en gruppe legemidler som kalles trombocyttplater. Blodplater er mikroskopiske elementer i blodet som klumper seg sammen under blodpropp. Ved å forhindre denne sammenklumpning i visse typer blodårer (kalt arterier), reduserer blodplate -midler muligheten for blodpropp (et fenomen som kalles aterotrombose).
DuoPlavin tas av voksne for å forhindre at blodpropper dannes i herdede arterier som kan forårsake aterotrombotiske hendelser (for eksempel slag, hjerteinfarkt eller død).
DuoPlavin er foreskrevet for deg i stedet for to separate medisiner, klopidogrel og ASA, for å forhindre blodpropp fordi du tidligere har lidd av en alvorlig type brystsmerter kjent som 'ustabil angina' eller hjerteinfarkt (hjerteinfarkt). For å behandle denne tilstanden kan legen ha plassert en stent i den blokkerte eller innsnevrede arterien for å gjenopprette blodstrømmen.
Kontraindikasjoner Når Duoplavin ikke skal brukes
Ikke ta DuoPlavin
- Hvis du er allergisk mot klopidogrel, acetylsalisylsyre (ASA) eller noen av de andre innholdsstoffene i dette legemidlet
- Hvis du er allergisk mot andre legemidler som kalles ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler, vanligvis brukt til å behandle smertefulle og / eller inflammatoriske tilstander i muskler eller ledd.
- Hvis du har en medisinsk tilstand som inkluderer en kombinasjon av astma, neseutslipp (rennende nese) og nesepolypper (en type vekst i nesen).
- Hvis du har aktiv blødning, for eksempel et "magesår eller blødning i et område av hjernen.
- Hvis du har alvorlig leversykdom.
- Hvis du har alvorlig nyresykdom.
- Hvis du er i siste trimester av svangerskapet
Forholdsregler for bruk Hva du trenger å vite før du bruker Duoplavin
Fortell legen din før du tar DuoPlavin hvis noen av situasjonene nevnt nedenfor oppstår:
hvis du har en blødningsrisiko som:
- en medisinsk tilstand som setter deg i fare for indre blødninger (for eksempel et "magesår)
- en blodforstyrrelse som gjør deg utsatt for indre blødninger (blødning inne i alle vev, organer eller ledd i kroppen din)
- en alvorlig skade nylig
- nylig operasjon (inkludert tannkirurgi)
- planlagt kirurgi (inkludert tannkirurgi) i løpet av de neste sju dagene hvis du har hatt en blodpropp i en "arterie i hjernen (iskemisk slag) som har skjedd de siste 7 dagene
- hvis du har nyre- eller leversykdom
- hvis du tidligere har lidd av astma eller har hatt allergiske reaksjoner, inkludert en reaksjon på medisiner som brukes for å behandle sykdommen din
- hvis du har gikt,
- hvis du har en tilstand som kalles glukose-6-fosfat dehydrogenase (G6PD) -mangel, på grunn av risikoen for en bestemt form for anemi (lavt antall røde blodlegemer).
Mens du bruker DuoPlavin:
Du må informere legen din
- hvis du må opereres (inkludert tannkirurgi)
- hvis du lider av mage eller magesmerter eller "blødning i mage eller tarm" (rød eller svart avføring)
- Du må fortelle legen din umiddelbart hvis du utvikler en medisinsk tilstand som kalles Thrombotic Thrombocytopenic Purpura eller PTT, som inkluderer feber og blåmerker under huden som fremstår som røde tegn, med eller uten uforklarlig ekstrem tretthet, forvirring, guling av hud eller øyne (gulsott) ).
- Hvis du kutter eller skader deg selv, kan det ta lengre tid enn vanlig før blødningen stopper. Dette skyldes måten medisinen fungerer på, da den forhindrer dannelse av blodpropper. For mindre kutt og skader, for eksempel å kutte deg selv eller barbere deg, er dette vanligvis ikke et problem. Hvis du imidlertid er bekymret for blødningen din, bør du kontakte legen din umiddelbart (se avsnittet "Mulige bivirkninger").
- Legen din kan bestille blodprøver.
Barn og ungdom
Bruk av DuoPlavin anbefales ikke til barn og ungdom under 18. Det er en mulig sammenheng mellom acetylsalisylsyre (ASA) og Reyes syndrom når medisiner som inneholder ASA tas av barn eller ungdom med virusinfeksjon. Reyes syndrom er en svært sjelden sykdom som kan være dødelig.
Interaksjoner Hvilke medisiner eller matvarer kan endre effekten av Duoplavin
Fortell legen din eller apoteket dersom du bruker, nylig har brukt eller planlegger å bruke andre legemidler.
Noen medisiner kan påvirke bruken av DuoPlavin eller omvendt.
Du bør spesielt fortelle legen din dersom du tar:
- orale antikoagulantia, medisiner som brukes for å redusere blodpropp
- ASA eller annen ikke-steroid antiinflammatorisk medisin, vanligvis brukt til å behandle smertefulle og / eller inflammatoriske tilstander i muskler eller ledd
- heparin eller annen injiserbar medisin som brukes for å redusere blodpropp
- omeprazol, esomeprazol eller cimetidin, medisiner som brukes til å behandle mageproblemer metotreksat, et legemiddel som brukes til å behandle alvorlig leddsykdom (revmatoid artritt) eller hudsykdom (psoriasis)
- probenecid, benzbromaron eller sulfinpyrazon, medisiner som brukes mot gikt
- flukonazol, vorikonazol, ciprofloxacin eller kloramfenikol, medisiner som brukes mot bakterier og soppinfeksjoner
- karbamazepin eller okskarbazepin, medisiner for behandling av noen former for epilepsi
- tiklopidin, andre blodplatehemmende midler,
- en selektiv serotoninopptakshemmere (inkludert, men ikke begrenset til, fluoksetin eller fluvoksamin), medisiner som vanligvis brukes til å behandle depresjon,
- moclobemide, et legemiddel som brukes mot depresjon.
Du bør stoppe annen behandling med klopidogrel mens du tar DuoPlavin.
Sporadisk bruk av ASA (ikke over 1000 mg på 24 timer) bør generelt ikke forårsake problemer, men langvarig bruk av ASA under andre omstendigheter bør diskuteres med legen din eller apoteket.
Advarsler Det er viktig å vite at:
Graviditet og amming
Ikke bruk dette legemidlet i tredje trimester av svangerskapet.
Det er å foretrekke å ikke bruke dette legemidlet i første og andre trimester av svangerskapet.
Rådfør deg med lege eller apotek før du bruker DuoPlavin hvis du er gravid eller mistenker at du er gravid. Rådfør deg med lege umiddelbart hvis du blir gravid mens du tar DuoPlavin, da det anbefales å ikke ta DuoPlavin under graviditet.
Du bør ikke amme mens du bruker dette legemidlet.
Hvis du ammer, eller planlegger å amme, må du kontakte legen din før du bruker dette legemidlet.
Rådfør deg med lege eller apotek før du tar medisiner.
Kjøring og bruk av maskiner
Det er usannsynlig at DuoPlavin påvirker evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner.
DuoPlavin inneholder laktose
Hvis legen din har fortalt deg at du ikke tåler noen sukkerarter (f.eks. Laktose), må du kontakte legen din før du tar dette legemidlet.
DuoPlavin inneholder hydrogenert ricinusolje
Dette kan forårsake magesmerter og diaré.
Dose, metode og administrasjonstidspunkt Hvordan bruke Duoplavin: Dosering
Ta alltid dette legemidlet nøyaktig slik legen din eller apoteket har fortalt deg. Rådfør deg med lege eller apotek hvis du er usikker.
Den anbefalte dosen er en DuoPlavin -tablett per dag, som skal tas oralt med et glass vann med eller uten mat.
Du må ta medisinen til samme tid hver dag.
Basert på tilstanden din, vil legen bestemme varigheten av behandlingen med DuoPlavin. Hvis du har hatt et hjerteinfarkt, bør denne medisinen foreskrives i minst 4 uker. Uansett må DuoPlavin tas så lenge legen finner det nødvendig.
Overdosering Hva du skal gjøre hvis du har tatt for mye Duoplavin
Dersom du har tatt for mye DuoPlavin
Kontakt legen din eller akuttmottaket på nærmeste sykehus for økt risiko for blødning.
Dersom du har glemt å ta DuoPlavin
Hvis du glemmer å ta en dose, men husker det innen 12 timer etter vanlig tid, ta en tablett med en gang og ta den neste til vanlig tid.
Hvis det har gått mer enn 12 timer, tar du bare neste dose til vanlig tid.Ikke ta en dobbel dose for å gjøre opp for en glemt tablett.
For pakker med 14, 28 og 84 tabletter kan du kontrollere dagen da den siste DuoPlavin -tabletten ble tatt ved å kontrollere kalenderen som er trykt på blisterpakningen.
Dersom du slutter å ta DuoPlavin
Ikke avslutt behandlingen med mindre legen din ber deg om det. Kontakt legen din før du stopper eller starter behandlingen på nytt.
Spør lege eller apotek hvis du har ytterligere spørsmål om bruken av dette legemidlet.
Bivirkninger Hva er bivirkningene av Duoplavin
Som alle andre legemidler kan dette legemidlet forårsake bivirkninger, men ikke alle får det.
Kontakt legen din umiddelbart hvis:
- feber, tegn på infeksjon eller alvorlig svakhet. Disse effektene kan skyldes en sjelden nedgang i noen blodceller
- tegn på leverproblemer som gulning av hud og / eller øyne (gulsott), med eller uten blødning som vises under huden som røde peker, og / eller forvirring (se avsnittet "Advarsler og forsiktighetsregler")
- hevelse i munnen eller hudlidelser som utslett, kløe, blemmer. Dette kan være tegn på en allergisk reaksjon
Den vanligste bivirkningen som er rapportert med DuoPlavin er blødning. Blødning kan manifestere seg som blødning i mage eller tarm, blåmerker, blåmerker (uvanlig blødning eller blåmerker under huden), neseblod, blod i urinen. I noen få tilfeller har det også blitt rapportert blødning i øyet, intrakranial. (Spesielt hos eldre), i lungene og leddene.
Hvis du opplever langvarig blødning mens du tar DuoPlavin
Hvis du kutter eller skader deg selv, kan det ta lengre tid enn vanlig før blødningen stopper. Dette skyldes måten medisinen fungerer på, da den forhindrer dannelse av blodpropper. For mindre kutt og skader, for eksempel å kutte deg selv eller barbere deg, er dette vanligvis ikke et problem. Men hvis du er bekymret for blødningen din, bør du kontakte legen din umiddelbart (se avsnitt 2 'Advarsler og forsiktighetsregler').
Andre bivirkninger inkluderer:
Vanlige bivirkninger (kan forekomme hos opptil 1 av 10 pasienter):
Diaré, magesmerter, fordøyelsesbesvær og halsbrann.
Mindre vanlige bivirkninger (kan forekomme hos opptil 1 av 100 pasienter):
Hodepine, magesår, oppkast, kvalme, forstoppelse, overflødig gass i mage eller tarm, utslett, kløe, svimmelhet, prikkende følelser og nummenhet.
Sjeldne bivirkninger (kan forekomme hos opptil 1 av 1000 pasienter):
svimmelhet
Svært sjeldne bivirkninger (kan forekomme hos opptil 1 av 10 000 pasienter):
Gulsott (guling av hud og / eller øyne); halsbrann og / eller spiserør (hals), alvorlige magesmerter med eller uten ryggsmerter; feber, kortpustethet noen ganger forbundet med hoste; generaliserte allergiske reaksjoner (for eksempel utbredt følelse av varme med plutselig generell ubehag til besvimelse); hevelse i munnen; blemmer i huden; hudallergi; munnforbrenning (stomatitt); reduksjon i blodtrykk; forvirring; hallusinasjoner; smerter i leddene; muskelsmerter; endringer i smak, betennelse i små arterielle kar.
Bivirkninger med ukjent frekvens (frekvensen kan ikke estimeres ut fra tilgjengelige data):
Perforert sår, ringing i ørene, hørselstap, plutselige livstruende allergiske reaksjoner, nyresykdom, hypoglykemi, gikt (en tilstand preget av leddsmerter og hevelse forårsaket av urinsyre-krystaller), forverring av matallergi og en bestemt form for anemi (lavt antall røde blodlegemer) (se avsnittet "Advarsler og forsiktighetsregler".
Legen din kan også identifisere endringer i blod- eller urintester.
Rapportering av bivirkninger
Rådfør deg med lege eller apotek dersom du får bivirkninger, inkludert mulige bivirkninger som ikke er nevnt i dette pakningsvedlegget. Du kan også rapportere bivirkninger direkte via det nasjonale rapporteringssystemet som er oppført i vedlegg V. Ved å rapportere bivirkninger kan du hjelpe til med å gi mer informasjon om sikkerheten til dette legemidlet.
Utløp og oppbevaring
Hold denne medisinen utilgjengelig for barn.
Ikke bruk dette legemidlet etter utløpsdatoen som er angitt på esken og blisteren etter Utløpsdatoen refererer til den siste dagen i den måneden.
Oppbevares under 25 ° C.
Ikke bruk dette legemidlet hvis du merker synlige tegn på forverring.
Ikke kast medisiner i avløpsvann eller husholdningsavfall. Spør apoteket om hvordan du skal kaste medisiner du ikke bruker lenger.Dette vil bidra til å beskytte miljøet.
Hva DuoPlavin inneholder
De aktive ingrediensene er klopidogrel og acetylsalisylsyre (ASA). Hver tablett inneholder 75 mg klopidogrel (som hydrogensulfat) og 75 mg acetylsalisylsyre. Andre innholdsstoffer er:
- tablettkjerne: mannitol (E421), makrogol 6000, mikrokrystallinsk cellulose, lavsubstituert hydroksypropylcellulose, maisstivelse, hydrogenert ricinusolje, (se avsnitt "DuoPlavin inneholder hydrogenert ricinusolje"), stearinsyre og kolloidal vannfri silika
- tablettbelegg: laktosemonohydrat (se avsnitt "DuoPlavin inneholder laktose"), hypromellose (E464), titandioksid (E171), triacetin (E1518), gult jernoksid (E172)
- polermiddel: carnaubavoks
Hvordan DuoPlavin ser ut og innholdet i pakningen
DuoPlavin 75 mg / 75 mg tabletter er ovale, lett bikonvekse, gule, filmdrasjerte, preget med "C75" på den ene siden og "A75" på den andre siden. DuoPlavin leveres i esker som inneholder:
- 14, 28, 30 og 84 tabletter i blister av aluminium / aluminium
- 30x1, 50x1, 90x1 og 100x1 tablett i enkeltdose perforerte aluminium / aluminiumblister.
Det er ikke sikkert at alle pakningsstørrelser blir markedsført.
Kildepakningsvedlegg: AIFA (Italian Medicines Agency). Innhold publisert i januar 2016. Informasjonen som er tilstede er kanskje ikke oppdatert.
For å få tilgang til den mest oppdaterte versjonen, er det lurt å gå til nettstedet til AIFA (Italian Medicines Agency). Ansvarsfraskrivelse og nyttig informasjon.
01.0 LEGEMIDLETS NAVN
DUOPLAVIN 75 mg / 75 mg tabletter belagt med film
02.0 KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING
Hver filmdrasjerte tablett inneholder 75 mg klopidogrel (som hydrogensulfat) og 75 mg acetylsalisylsyre (ASA).
Hjelpestoffer med kjente effekter:
Hver filmdrasjerte tablett inneholder 7 mg laktose og 3,3 mg hydrogenert ricinusolje.
For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt.6.1.
03.0 LEGEMIDDELFORM
Filmdrasjert tablett (tablett).
Gul, oval, litt bikonveks, gravert med "C75" på den ene siden og "A75" på den andre siden.
04.0 KLINISK INFORMASJON
04.1 Terapeutiske indikasjoner
DuoPlavin er indisert for å forebygge aterotrombotiske hendelser hos voksne pasienter som allerede behandles med klopidogrel og acetylsalisylsyre (ASA).
DuoPlavin er et legemiddel sammensatt av en kombinasjon av faste doser som er indikert for videre behandling:
• akutt koronarsyndrom uten forhøyet ST -segment (ustabil angina eller hjerteinfarkt uten Q -bølger), inkludert pasienter som gjennomgår stentplassering etter perkutan koronar intervensjon
• akutt koronarsyndrom med forhøyet ST -segment hos pasienter med medikamentell behandling som er kandidater til trombolytisk terapi.
For mer informasjon, se avsnitt 5.1.
04.2 Dosering og administrasjonsmåte
Dosering
Voksne og eldre
DuoPlavin gis som en enkelt daglig dose på 75 mg / 75 mg.
DuoPlavin tas etter oppstart av behandling med klopidogrel og ASA gitt separat.
- Hos pasienter med akutt koronarsyndrom uten forhøyet ST -segment (ustabil angina eller hjerteinfarkt uten Q -bølger): Den optimale behandlingsvarigheten er ikke formelt fastslått. Data fra kliniske studier støtter bruk i opptil 12 måneder og maksimal nytte ble sett etter 3 måneder (se pkt. 5.1) Hvis DuoPlavin seponeres, kan pasientene dra fordel av fortsatt enkelt behandling.
- Hos pasienter med akutt hjerteinfarkt med ST -segmenthøyde: Terapi bør startes så snart som mulig etter symptomdebut og fortsette i minst 4 uker. Fordelen med å kombinere klopidogrel med ASA utover fire uker har ikke blitt studert i denne innstillingen (se pkt. 5.1) Hvis DuoPlavin seponeres, kan pasienter ha fordeler av fortsatt behandling med et enkelt trombocyttplater.
Hvis du savner en dose:
• innen 12 timer etter den vanlige planlagte tiden: pasienter bør ta dosen umiddelbart og ta den neste til den vanlige planlagte tiden.
• utover 12 timer: pasienter bør ta dosen til vanlig planlagt tid og ikke ta to doser samtidig.
Pediatrisk populasjon
Sikkerhet og effekt av DuoPlavin hos barn og ungdom under 18 år er ikke fastslått. DuoPlavin anbefales ikke i denne populasjonen.
Nyresvikt
DuoPlavin må ikke brukes til pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (se pkt. 4.3).
Terapeutisk erfaring hos pasienter med mild til moderat nedsatt nyrefunksjon er begrenset (se pkt. 4.4). Forsiktighet anbefales derfor ved bruk av DuoPlavin hos disse pasientene.
Leverinsuffisiens
DuoPlavin må ikke brukes til pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.3).
Terapeutisk erfaring hos pasienter med moderat nedsatt leverfunksjon som kan ha hemoragisk diatese er begrenset (se pkt. 4.4). Forsiktighet anbefales derfor ved bruk av DuoPlavin hos disse pasientene.
Administrasjonsmåte
For oral bruk.
Det kan administreres med eller uten måltider.
04.3 Kontraindikasjoner
På grunn av tilstedeværelsen av begge komponentene i medisinen, er DuoPlavin kontraindisert ved:
• Overfølsomhet overfor virkestoffene eller overfor ett av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1.
• Alvorlig leverinsuffisiens.
• Patologisk blødning pågår som f.eks. i nærvær av magesår eller blødning
intrakranial.
På grunn av tilstedeværelsen av ASA er bruken dessuten kontraindisert ved:
• Overfølsomhet overfor ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs) og astmatisk syndrom, rhinitt og nesepolypper. Pasienter med eksisterende mastocytose, hvor bruk av acetylsalisylsyre kan forårsake alvorlige overfølsomhetsreaksjoner (inkludert sirkulasjonssjokk med rødme, hypotensjon, takykardi og oppkast).
• Alvorlig nyreinsuffisiens (kreatininclearance)
• Tredje trimester av svangerskapet (se pkt. 4.6).
04.4 Spesielle advarsler og passende forholdsregler for bruk
Blødning og hematologiske lidelser
På grunn av risikoen for blødning og hematologiske bivirkninger, bør det vurderes et fullstendig blodtall og / eller andre passende tester når kliniske symptomer som tyder på blødning oppstår under behandlingen (se pkt. 4.8). Som en kombinasjon av to blodplatehemmende blodplater bør DuoPlavin brukes med forsiktighet hos pasienter som kan ha risiko for økt blødning etter traumer, kirurgi eller andre patologiske tilstander og hos pasienter som behandles med andre NSAIDs, inkludert COX-2-hemmere. heparin, glykoprotein IIb / IIIa-hemmere, selektive serotoninopptakshemmere (SSRI) ) eller trombolytika. Pasienter bør følges nøye for tegn på blødning, inkludert okkult blødning, spesielt i løpet av de første ukene av behandlingen og / eller etter invasive hjerteprosedyrer eller kirurgi. Samtidig administrering av DuoPlavin og orale antikoagulantia anbefales ikke, da det kan føre til økt blødningsintensitet (se pkt. 4.5).
Før de opereres og før de tar en ny medisin, bør pasientene fortelle legen og tannlegen at de blir behandlet med DuoPlavin. Hvis en pasient skal gjennomgå elektiv kirurgi, bør behovet for behandling med to blodplatemiddel vurderes, og muligheten for å bruke bare ett blodplaterplater må vurderes. før operasjonen.
DuoPlavin forlenger blødningstiden og bør brukes med forsiktighet hos pasienter med blødningsutsatte lesjoner (spesielt gastrointestinal og intraokulær).
Pasienter bør også advares om at bruk av DuoPlavin kan forlenge blødninger og at de bør informere legen sin om unormal blødning (etter sted eller varighet).
Trombotisk trombocytopenisk purpura (PTT)
Trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP) er rapportert svært sjelden etter bruk av klopidogrel, noen ganger etter kort eksponering. Dette er preget av trombocytopeni og mikroangiopatisk hemolytisk anemi assosiert med eller med nevrologiske problemer, nedsatt nyrefunksjon eller feber.
TTP er en potensielt dødelig tilstand som krever umiddelbar behandling inkludert plasmaferese.
Ervervet hemofili
Ervervet hemofili er rapportert etter bruk av klopidogrel. Ved isolert aktivert Partial Thromboplastin Time (aPTT) forlengelse med eller uten pågående blødning, bør ervervet hemofili vurderes. Pasienter med bekreftet diagnose av ervervet hemofili bør behandles og behandles av medisinske spesialister. Behandling med klopidogrel bør avbrytes.
Nylig forbigående iskemisk angrep eller slag
Kombinasjonen av ASA med klopidogrel har vist økt større blødning hos pasienter med nylig forbigående iskemisk angrep eller hjerneslag som har stor risiko for tilbakefall av iskemiske hendelser. Denne kombinasjonen bør derfor administreres med forsiktighet utenfor kliniske situasjoner der foreningen har vist fordeler.
Cytokrom P450 2C19 (CYP2C19)
Farmakogenetikk: Når klopidogrel administreres i anbefalt dose til pasienter med dårlige metaboliserere av CYP2C19, reduseres dannelsen av den aktive metabolitten av klopidogrel og effekten på blodplatefunksjonen er liten. Tester er tilgjengelige for å identifisere en pasients CYP2C19 -genotype.
Siden klopidogrel delvis omdannes til sin aktive metabolitt av CYP2C19, forventes bruk av legemidler som hemmer aktiviteten til dette enzymet å føre til en reduksjon i de farmakologiske nivåene av den aktive metabolitten av klopidogrel. Den kliniske relevansen av denne interaksjonen er usikker. Som en forholdsregel bør samtidig bruk av sterke eller moderate CYP2C19 -hemmere frarådes (se pkt. 4.5 for en liste over CYP2C19 -hemmere; se også avsnitt 5.2).
Kryssreaksjoner mellom tienopyridiner
Pasienter bør evalueres for klinisk historie med overfølsomhet overfor tienopyridiner (som klopidogrel, tiklopidin, prasugrel), da kryssreaktivitet er rapportert blant tienopyridiner (se pkt. 4.8). Tienopyridiner kan forårsake moderate til alvorlige allergiske reaksjoner som utslett, angioødem eller hematologiske kryssreaksjoner som trombocytopeni og nøytropeni. Pasienter som har opplevd en tidligere allergisk og / eller hematologisk reaksjon på ett tienopyridin kan ha økt risiko for å utvikle den samme eller en "annen reaksjon på" et annet tienopyridin. Det anbefales å overvåke tegn på overfølsomhet hos pasienter med kjent allergi mot tienopyridiner.
Forsiktighet anbefales på grunn av tilstedeværelsen av ASA
• hos pasienter som tidligere har hatt astma eller allergiske lidelser, på grunn av økt risiko for overfølsomhetsreaksjoner
• hos pasienter med gikt, ettersom lave doser ASA øker uratkonsentrasjonen
• hos barn og unge under 18 år, ettersom det er en mulig sammenheng mellom ASA og Reye syndrom. Reyes syndrom er en svært sjelden sykdom som kan være dødelig.
• Dette legemidlet bør administreres under nøye medisinsk tilsyn hos pasienter med glukose 6 fosfatdehydrogenase (G6PD) -mangel, på grunn av risiko for hemolyse (se pkt. 4.8).
Mage -tarmsystemet (GI)
DuoPlavin bør brukes med forsiktighet hos pasienter som tidligere har hatt magesår eller gastroduodenal blødning eller har mindre øvre gastrointestinale lidelser, da disse kan være forårsaket av magesår som kan føre til blødning i magen. Gastrointestinale (GI) bivirkninger er rapportert, inkludert magesmerter, svie, kvalme, oppkast og gastrointestinal blødning. Mindre lidelser i mage -tarmkanalen, for eksempel dyspepsi, er vanlige og kan oppstå når som helst under behandlingen. Overvåke tegn på gastrointestinal sårdannelse og blødning, selv i fravær av tidligere gastrointestinale forstyrrelser Pasienter bør informeres om tegn og symptomer på gastrointestinale bivirkninger og hvilke tiltak som skal tas hvis de oppstår (se pkt. 4.8).
Hjelpestoffer
DuoPlavin inneholder laktose.Pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, Lapp-laktasemangel eller glukose-galaktosemalabsorpsjon bør ikke ta medisinen. Denne medisinen inneholder hydrogenert ricinusolje som kan forårsake magesmerter og diaré.
04.5 Interaksjoner med andre legemidler og andre former for interaksjon
Orale antikoagulantia
Samtidig administrering av DuoPlavin og orale antikoagulantia anbefales ikke, da det kan føre til økt blødningsintensitet (se pkt. 4.4). Selv om, administrering av klopidogrel 75 mg / dag endret ikke farmakokinetikken til S-warfarin eller International Normalized Ratio (INR) hos pasienter på langvarig behandling med warfarin, samtidig administrering av klopidogrel og warfarin øker risikoen for blødning på grunn av effektene uavhengig av hemostase.
Inhibitorer av glykoprotein IIb / IIIa
DuoPlavin bør brukes med forsiktighet hos pasienter som tar glykoprotein IIb / IIIa -hemmere samtidig (se pkt. 4.4).
Heparin
I en klinisk studie utført hos friske personer, etter administrering av klopidogrel, var det ikke nødvendig å endre heparindosen, og effekten av heparin på koagulering ble ikke endret. Samtidig administrering av heparin hadde ingen effekt på hemming av blodplateaggregering indusert av klopidogrel. En farmakodynamisk interaksjon er mulig mellom DuoPlavin og heparin, med økt risiko for blødning, og samtidig bruk bør gjøres med forsiktighet (se pkt. 4.4).
Trombolytikk
Sikkerheten ved samtidig administrering av klopidogrel, fibrin eller nonfibrinspesifikke trombolytiske legemidler og hepariner har blitt studert hos pasienter med akutt hjerteinfarkt. Forekomsten av klinisk signifikant blødning var lik den som ble observert da trombolytiske legemidler og heparin ble administrert sammen med ASA (se pkt. 4.8). Sikkerheten ved samtidig administrering av DuoPlavin og andre trombolytiske legemidler er ikke formelt etablert og bør utføres med forsiktighet ( se pkt. 4.4).
NSAIDs
I en klinisk studie utført på friske frivillige, resulterte samtidig administrering av klopidogrel og naproxen i økt okkult gastrointestinal blødning. Følgelig anbefales ikke samtidig bruk av NSAID inkludert COX-2-hemmere (se pkt. 4.4).
Eksperimentelle data tyder på at ibuprofen kan hemme effekten av lavdose aspirin på blodplateaggregering ved samtidig administrering. Imidlertid er begrensningene i disse dataene og usikkerhetene rundt ekstrapolering av data ex vivo fra den kliniske situasjonen innebærer at det ikke kan trekkes faste konklusjoner om regelmessig bruk av ibuprofen og at ingen klinisk relevante effekter anses sannsynlig for sporadisk bruk av ibuprofen (se pkt. 5.1).
Metamizol
Metamizol kan redusere effekten av ASA på blodplateaggregering når det tas samtidig. Derfor bør denne kombinasjonen brukes med forsiktighet hos pasienter som tar lave doser ASA for kardiobeskyttelse.
Selektive serotoninopptakshemmere (SSRI)
Siden SSRI påvirker blodplateaktivering og øker risikoen for blødning, bør samtidig administrering av SSRI med klopidogrel gjøres med forsiktighet.
Annen samtidig behandling med klopidogrel
Siden klopidogrel delvis omdannes til sin aktive metabolitt av CYP2C19, forventes bruk av legemidler som hemmer aktiviteten til dette enzymet å føre til en reduksjon i de farmakologiske nivåene av den aktive metabolitten av klopidogrel.Den kliniske relevansen av denne interaksjonen er ikke sikker. Som en forholdsregel bør samtidig bruk av sterke eller moderate CYP2C19 -hemmere frarådes (se pkt. 4.4 og 5.2).
Medisiner som hemmer CYP2C19 inkluderer omeprazol og esomeprazol, fluvoksamin, fluoksetin, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin, ciprofloxacin, cimetidin, karbamazepin, oxkarbazepin og kloramfenikol.
Protonpumpehemmere (PPI):
Administrering av omeprazol, enkeltdose på 80 mg / dag og av klopidogrel både samtidig og med 12 timers mellomrom, reduserte eksponeringen for den aktive metabolitten med 45% (ladningsdose) og med 40% (vedlikeholdsdose). Nedgangen var assosiert med en reduksjon i hemming av blodplateaggregering med 39% (ladningsdose) og 21% (vedlikeholdsdose). lignende interaksjon. Motstridende data om de kliniske implikasjonene av denne farmakokinetiske (PK) / farmakodynamiske (PD) interaksjonen når det gjelder større kardiovaskulære hendelser har blitt rapportert i både kliniske og observasjonsstudier. Som en forholdsregel bør samtidig bruk av omeprazol eller esomeprazol frarådes (se pkt. 4.4).
Mindre markerte reduksjoner i metabolitteksponering ble observert med pantoprazol og lansoprazol.
Plasmakonsentrasjonen av den aktive metabolitten ble redusert med 20% (ladningsdose) og 14% (vedlikeholdsdose) under samtidig behandling med pantoprazol 80 mg én gang daglig. Dette var forbundet med en reduksjon i gjennomsnittlig trombocytaggregasjonshemming på henholdsvis 15% og 11%. Disse resultatene indikerer at klopidogrel kan administreres sammen med pantoprazol.
Det er ingen bevis for at andre magesyredempende legemidler som H2 -blokkere (unntatt cimetidin som er en CYP2C19 -hemmer) eller antacida forstyrrer antiplatelet -aktiviteten til klopidogrel.
Andre medisiner
Mange andre kliniske studier har blitt utført med klopidogrel og andre samtidige behandlinger for å undersøke potensielle farmakodynamiske og farmakokinetiske interaksjoner. Ingen relevante farmakodynamiske interaksjoner ble observert når klopidogrel ble administrert med atenolol eller nifedipin alene eller i kombinasjon. Videre ble den farmakodynamiske aktiviteten til klopidogrel ikke signifikant påvirket av samtidig administrering av fenobarbital eller østrogen.
Farmakokinetikken til digoksin og teofyllin ble ikke påvirket av samtidig administrering med klopidogrel. Antacida endret ikke absorpsjonen av klopidogrel.
Data fra CAPRIE -studien indikerer at fenytoin og tolbutamid som metaboliseres av CYP2C9 trygt kan administreres samtidig med klopidogrel.
Andre samtidige behandlinger med ASA
Interaksjoner med følgende legemidler er rapportert med ASA:
Urikosurika (benzbromaron, probenecid, sulfinpyrazon)
Forsiktighet tilrådes da ASA kan hemme effekten av urikosuriske legemidler gjennom konkurransedyktig eliminering av urinsyre.
Metotreksat
På grunn av tilstedeværelsen av ASA, bør metotreksat som brukes i doser over 20 mg / uke administreres med forsiktighet samtidig med DuoPlavin, da sistnevnte kan hemme renal eliminering av metotreksat, noe som kan føre til benmargstoksisitet.
Andre interaksjoner med ASA
Interaksjoner mellom følgende medisiner og høyere (antiinflammatoriske) doser av ASA er også rapportert: angiotensinkonverterende enzym (ACE) -hemmere, acetazolamid, antiepileptika (fenytoin og valproinsyre), betablokkere, diuretika og hypoglykemiske midler oralt.
Andre interaksjoner med klopidogrel og ASA
Mer enn 30 000 pasienter ble inkludert i kliniske studier med clopidogrel + ASA ved vedlikeholdsdoser mindre enn eller lik 325 mg og mottok forskjellige samtidige medisiner, inkludert diuretika, betablokkere, ACE -hemmere, kalsiumkanalblokkere, kolesterolsenkende midler, koronar vasodilatatorer, antidiabetika (inkludert insulin), antiepileptika og glykoprotein IIb / IIIa -antagonister uten tegn på klinisk signifikante negative interaksjoner.
I tillegg til informasjonen beskrevet ovenfor om interaksjoner med spesifikke legemidler, har det ikke blitt utført interaksjonsstudier med DuoPlavin og noen legemidler som vanligvis administreres til pasienter med aterotrombotisk sykdom.
04.6 Graviditet og amming
Svangerskap
Ingen kliniske data om eksponering for DuoPlavin under graviditet er tilgjengelige DuoPlavin bør ikke brukes i løpet av de to første trimester av svangerskapet med mindre den kliniske tilstanden til kvinnen krever behandling med klopidogrel / ASA.
På grunn av tilstedeværelsen av ASA er DuoPlavin kontraindisert i tredje trimester av svangerskapet.
Klopidogrel:
Siden det ikke er tilgjengelige kliniske data om eksponering for klopidogrel under graviditet, er det å foretrekke å unngå bruk av diklopidogrel under graviditet som et forsiktighetstiltak.
Dyrestudier indikerer ikke direkte eller indirekte skadelige effekter på graviditet, embryonal / fosterutvikling, fødsel eller postnatal utvikling (se pkt. 5.3).
SOM EN:
Lave doser (opptil 100 mg / dag):
Kliniske studier indikerer at doser opptil 100 mg / dag begrenset til obstetrisk bruk, som krever spesialistovervåking, virker trygge.
Doser på 100-500 mg / dag:
Det er utilstrekkelig klinisk erfaring med bruk av doser over 100 mg / dag og opptil 500 mg / dag.
Derfor er anbefalingene nedenfor for doser på 500 mg / dag og over også gyldige for dette doseområdet.
Doser på 500 mg / dag og høyere:
Inhibering av prostaglandinsyntese kan påvirke graviditet og / eller embryo-fosterutvikling negativt. Data fra epidemiologiske studier indikerer at det er økt risiko for spontanabort, hjerte misdannelser og gastroschisis etter bruk av en syntesehemmer. Prostaglandiner i tidlig graviditet. Den absolutte risikoen hjerte misdannelse øker fra mindre enn 1% til omtrent 1,5%. Risikoen antas å øke med dose og behandlingstid.
Hos dyr har administrasjon av prostaglandinsyntesehemmere vist seg å forårsake reproduksjonstoksisitet (se pkt. 5.3). Frem til 24. uke med amenoré (5. graviditetsmåned) skal acetylsalisylsyre ikke gis med mindre det er strengt nødvendig Ved administrering av acetylsalisylsyre til en kvinne som prøver å bli gravid, eller fram til 24. uke med amenoré (5. graviditetsmåned) ), bør dosen være så lav som mulig og behandlingstiden så kort som mulig.
Fra begynnelsen av den sjette graviditetsmåneden kan alle prostaglandinsyntesehemmere utsette fosteret for:
• kardiopulmonal toksisitet (med for tidlig lukking av arteriekanalen og pulmonal hypertensjon);
• nedsatt nyrefunksjon, som kan utvikle seg til nyresvikt med oligo-hydroamnios;
moren og den nyfødte, på slutten av svangerskapet, til:
• mulig forlengelse av blødningstiden, en blodplatehemmende effekt som kan oppstå selv ved svært lave doser;
• inhibering av livmor sammentrekninger med påfølgende forsinkelse eller forlengelse av fødsel.
Svangerskap
Det er ukjent om klopidogrel skilles ut i morsmelk. Dyrestudier har vist at klopidogrel skilles ut i melk. ASA skilles ut i begrensede mengder i morsmelk.
Amming bør avbrytes under behandling med DuoPlavin.
Fruktbarhet
Det er ingen kjente fertilitetsdata med DuoPlavin. Clopidogrel har ikke vist seg å endre fruktbarheten i dyreforsøk. Det er ikke kjent om dosen av ASA i DuoPlavin endrer fruktbarheten.
04.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner
DuoPlavin har ingen eller ubetydelig påvirkning på evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner.
04.8 Bivirkninger
Oppsummering av sikkerhetsprofilen
Clopidogrel har blitt evaluert for sikkerhet hos mer enn 42 000 pasienter som deltok i kliniske studier, inkludert over 30 000 pasienter behandlet med clopidogrel + ASA, og over 9 000 pasienter behandlet i 1 år eller mer. Klinisk relevante bivirkninger observert i fire hovedstudier, CAPRIE -studien (sammenligningsstudie mellom klopidogrel og ASA) og CURE-, CLARITY- og COMMIT -studiene (studier som sammenligner klopidogrel i kombinasjon med ASA vs ASA alene) diskuteres nedenfor. I CAPRIE -studien var klopidogrel 75 mg / dag totalt sett sammenlignelig med ASA 325 mg / dag uavhengig av alder, kjønn og rase hos pasientene. I tillegg til erfaring fra kliniske studier, ble andre bivirkninger spontant rapportert.
Blødning er den vanligste rapporterte reaksjonen både i kliniske studier og etter markedsføring, hvor den hovedsakelig ble rapportert i løpet av den første behandlingsmåneden. I CAPRIE-studien hos både klopidogrel og ASA-behandlede pasienter var den "totale forekomsten av alle typer blødningen var 9,3%. Forekomsten av alvorlige tilfeller var lik for klopidogrel og ASA.
I CURE -studien var det ingen overdreven større blødning med klopidogrel + ASA i de 7 dagene etter koronar bypass -podning hos pasienter som avbrøt behandlingen mer enn 5 dager før operasjonen. Dager før bypassoperasjon, forekomsten var 9,6% for klopidogrel + ASA og 6,3% for ASA alene.
I CLARITY -studien var det en samlet økning i blødning i gruppen clopidogrel + ASA sammenlignet med gruppen ASA alene. Forekomsten av større blødninger var lik på tvers av gruppene. Dette funnet var konsistent på tvers av pasientundergrupper definert av baseline-egenskaper og etter type fibrinolytisk eller heparinbehandling. I COMMIT-studien var den totale frekvensen av ikke-cerebral eller ikke-cerebral større blødning av cerebral blødningen var lav og lik i de to gruppene.
Tabell over bivirkninger
Tabellen nedenfor viser klinisk relevante bivirkninger observert i kliniske studier eller som spontant ble rapportert med klopidogrel alene, med ASA alene eller med klopidogrel i kombinasjon med ASA. Frekvensen deres er definert ved bruk av følgende konvensjoner: vanlig (≥1 / 100,
* Informasjon rapportert i litteratur for ASA med frekvensen "ikke kjent".
** Informasjon relatert til clopipdogrel med frekvensen "ikke kjent".
Rapportering av mistenkte bivirkninger
Rapportering av mistenkte bivirkninger som oppstår etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det tillater kontinuerlig overvåking av nytte / risiko -balansen for medisinen. Helsepersonell blir bedt om å rapportere alle mistenkte bivirkninger via det nasjonale rapporteringssystemet.
04.9 Overdosering
Clopidogrel
Overdosering av klopidogrel kan føre til forlenget blødningstid og påfølgende blødningskomplikasjoner. Hvis blødning observeres, bør passende behandling vurderes.
Det er ingen kjent motgift mot den farmakologiske aktiviteten til klopidogrel.Hvis det er nødvendig med rask korreksjon av forlenget blødningstid, kan en transfusjon av blodplater reversere effekten av klopidogrel.
SOM EN
Følgende symptomer er forbundet med moderat forgiftning: svimmelhet, hodepine, tinnitus, forvirring og gastrointestinale symptomer (kvalme, oppkast og magesmerter).
Ved alvorlig forgiftning oppstår alvorlige forstyrrelser i syre-base-balansen. En første hyperventilasjon forårsaker respiratorisk alkalose. Respiratorisk acidose oppstår da på grunn av den deprimerende effekten på respirasjonssenteret. En metabolsk acidose er også forårsaket av tilstedeværelsen av salisylater.Ettersom barn og spedbarn ofte bare sees på et avansert stadium av forgiftning, har de vanligvis allerede nådd stadiet av acidose.
Følgende symptomer kan også forekomme: hypertermi og svette, noe som fører til dehydrering, rastløshet, anfall, hallusinasjoner og hypoglykemi. Depresjon av nervesystemet kan føre til koma, kardiovaskulær kollaps og åndedrettsstans. Den dødelige dosen av acetylsalisylsyre er 25-30 g. Konsentrasjoner av salisylater i plasma over 300 mg / l (1,67 mmol / l) indikerer forgiftning.
Overdosering av den faste dosekombinasjonen av klopidogrel / ASA kan være forbundet med økt blødning og påfølgende blødningskomplikasjoner på grunn av den farmakologiske aktiviteten til klopidogrel og ASA.
Ikke-kardiogent lungeødem kan forekomme ved akutt og kronisk overdose av acetylsalisylsyre (se pkt. 4.8).
Hvis en giftig dose er inntatt, er sykehusinnleggelse nødvendig. Ved moderat forgiftning kan man prøve å fremkalle brekninger; ved svikt er mageskylling indikert. Aktivt trekull (adsorbent) og natriumsulfat (avføringsmiddel) administreres deretter. Urinalkalinisering (250 mmol natriumbikarbonat i 3 timer) med urin pH -overvåking er indikert. Ved alvorlig forgiftning foretrekkes behandling med hemodialyse. Andre tegn på forgiftning bør behandles basert på symptomer.
05.0 FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER
05.1 Farmakodynamiske egenskaper
Farmakoterapeutisk gruppe: antitrombotika, trombocythemmende midler eksklusive heparin, ATC -kode: B01AC30.
Virkningsmekanismen
Clopidogrel er et prodrug, en av metabolittene er en hemmer av blodplateaggregering. Clopidogrel må metaboliseres av CYP450 -enzymer for å produsere den aktive metabolitten som hemmer blodplateaggregering. Den aktive metabolitten av klopidogrel hemmer selektivt bindingen av adenosindifosfat (ADP) til blodplate-P2Y12-reseptoren, og hemmer følgelig ADP-mediert aktivering av GPIIb-IIIa-glykoproteinkomplekset, og dermed blir blodplateaggregering hemmet. På grunn av den irreversible bindingen påvirkes blodplater utsatt for klopidogrel resten av livet (ca. 7-10 dager), og gjenoppretting av normal blodplatefunksjon skjer med et kurs som er avhengig av blodplateomsetning. Trombocyttaggregasjon indusert av andre agonister enn ADP inhiberes også ved å blokkere forsterkningen av blodplateaktivering på grunn av frigitt ADP.
Fordi den aktive metabolitten produseres av aktiviteten til CYP450 -enzymer, hvorav noen er polymorfe eller utsatt for hemming av andre legemidler, vil ikke alle pasientene ha tilstrekkelig blodplatehemming.
Farmakodynamiske egenskaper
Gjentatte doser på 75 mg daglig av klopidogrel ga markert hemming av ADP-indusert blodplateaggregering fra dag én; inhiberingen økte gradvis for å stabilisere seg mellom dag tre og syvende. I denne steadystate -tilstanden varierte gjennomsnittlig inhiberingsnivå med en dose på 75 mg per dag fra 40 til 60%. Trombocyttaggregasjon og blødningstid gikk gradvis tilbake til baseline, vanligvis innen 5 dager etter avsluttet behandling.
Acetylsalisylsyre hemmer blodplateaggregering ved irreversibel blokkering av prostaglandinsyklooksygenase og hemmer dermed syntesen av tromboxan A2, en inducer av blodplateaggregering og vasokonstriksjon. Denne effekten varer i hele livssyklusen til blodplatene.
Eksperimentelle data tyder på at ibuprofen kan hemme effekten av lavdose aspirin på blodplateaggregering ved samtidig administrering. En studie fant at når en enkeltdose på 400 mg ibuprofen ble tatt innen 8 timer før eller 30 minutter etter aspirin (81 mg) med umiddelbar frigjøring, var det en reduksjon i effekten av ASA på tromboxandannelse eller blodplateaggregering. begrensninger av disse dataene og usikkerheten rundt ekstrapolering av dataene ex vivo til den kliniske situasjonen innebærer at det ikke kan trekkes faste konklusjoner om regelmessig bruk av ibuprofen og at ingen effekter av klinisk relevans anses sannsynlig for sporadisk bruk av ibuprofen.
Klinisk effekt og sikkerhet
Sikkerhet og effekt av clopidogrel + ASA ble evaluert i tre dobbeltblindede studier med mer enn 61 900 pasienter: CURE-, CLARITY- og COMMIT-studien, som sammenlignet clopidogrel + ASA vs ASA alene, begge administrert i kombinasjon. Med andre standardterapier. studien ble utført på 12 562 pasienter med akutt koronarsyndrom uten forhøyet ST-segment (ustabil angina eller hjerteinfarkt uten Q-bølge), som hadde opplevd begynnelsen av den siste episoden av brystsmerter eller symptomer som var i samsvar med iskemi de siste 24 timene. Pasientene måtte enten ha EKG -endringer som var i samsvar med ny iskemi eller forhøyelse av hjerte -enzymer eller troponin I eller T minst 2 ganger den øvre grensen for det normale. Pasientene ble randomisert til klopidogrel (300 mg ladningsdose etterfulgt av 75 mg / dag, N = 6,259) + ASA (75-325 mg en gang daglig) eller ASA alene (N = 6,303) (75-325 mg en gang daglig) og andre standardterapier. Pasientene ble behandlet i opptil ett år. I CURE -studien fikk 823 pasienter (6,6%) samtidig behandling med GPIIb / IIIa -reseptorantagonister. Heparin ble administrert til mer enn 90% av pasientene, og den relative blødningsraten for klopidogrel + ASA og ASA alene ble ikke signifikant påvirket av samtidig heparinbehandling.
Antall pasienter som opplever det primære endepunktet [kardiovaskulær død, hjerteinfarkt (MI) eller slag] var 582 (9,3%) i klopidogrel + ASA -gruppen og 719 (11,4%) i gruppen behandlet med ASA alene, med 20 % relativ risikoreduksjon (RRR) (95% KI 10% til 28%; p = 0,00009) for gruppen clopidogrel + ASA (17% relativ risikoreduksjon når pasientene ble behandlet konservativt, 29% ved perkutan transluminal koronar angioplastikk (PTCA) med eller uten stent og 10% ved koronar bypass -podning (CABG). Nye hendelser ble forhindret. kardiovaskulær (primært endepunkt) med en relativ risikoreduksjon på 22% (KI: 8,6 til 33,4), 32% (KI: 12,8 til 46,4), 4% (KI: -26, 9 til 26,7), 6% (KI: -33,5 til 34,3) og 14% (KI: -31,6 til 44,2), i studieintervaller 0-1, 1-3, 3 -6, 6-9 og 9-12 måneder. Derfor, i tillegg til 3 måneder med behandling, ble den observerte fordelen i clopidogrel + ASA -gruppen ikke økt ytterligere mens risikoen for blødning vedvarte (se pkt. 4.4).
Bruk av klopidogrel i CURE var assosiert med en reduksjon i behovet for trombolytisk behandling (RRR = 43,3%; CI: 24,3%til 57,5%) og GPIIb / IIIa -hemmere (RRR = 18, 2%; CI: 6,5%, 28,3 %).
Antall pasienter som opplevde det primære endepunktet (kardiovaskulær død, hjerteinfarkt, hjerneslag eller ildfast iskemi) var 1035 (16,5%) i klopidogrel + ASA-gruppen og 1187 (18,8%)) i gruppen behandlet med ASA alene, med en relativ risikoreduksjon på 14% (95% KI 6% til 21%, p = 0,0005) for gruppen behandlet med klopidogrel + ASA Denne fordelen ble hovedsakelig bestemt av en statistisk signifikant reduksjon i forekomsten av hjerteinfarkt [287 (4,6 %) i gruppen behandlet med clopidogrel + ASA og 363 (5,8%) i gruppen behandlet med ASA alene]. Det ble ikke observert noen effekt på frekvensen av re-sykehusinnleggelse for ustabil angina.
Resultatene oppnådd i populasjoner med forskjellige egenskaper (f.eks. Ustabil angina eller myokardinfarkt uten Q -bølger, lave eller høye risikonivåer, diabetes, behov for revaskularisering, alder, kjønn, etc.) ble funnet å være i samsvar med resultatene fra "Primær Spesielt i en post-hoc-analyse av 2172 pasienter (17 % av den totale populasjonen i CURE-studien) som hadde gjennomgått stentplassering (Stent-CURE), viste dataene en signifikant RRR på 26,2 % til fordel for klopidogrel for det ko-primære endepunktet (kardiovaskulær død, hjerteinfarkt, hjerneslag) og en signifikant RRR på 23,9% for det andre ko-primære endepunktet (kardiovaskulær død, hjerteinfarkt, hjerneslag eller ildfast iskemi). Videre er sikkerhetsprofilen til klopidogrel i denne undergruppen av pasienter avslørte ingen spesielle problemer, derfor er resultatene fra denne undergruppen i tråd med de samlede resultatene av studien.
Hos pasienter med akutt ST-segment forhøyet MI ble sikkerhet og effekt av klopidogrel evaluert i 2 randomiserte, dobbeltblindede, placebokontrollerte studier, CLARITY og COMMIT.
CLARITY-studien inkluderte 3491 pasienter som presenterte seg innen 12 timer etter begynnelsen av et ST-segment forhøyet MI og var kandidater til trombolytisk behandling. Pasientene fikk klopidogrel (300 mg ladningsdose, etterfulgt av 75 mg / dag)., N = 1752) + ASA eller ASA alene (n = 1739) (150 til 325 mg ladningsdose, etterfulgt av 75-162 mg / dag), et fibrinolytisk legemiddel og, om nødvendig, heparin. Observert i 30 dager. Det primære endepunktet var forekomst av ett av følgende hendelser: infarktrelatert arterieokklusjon, funnet ved angiografi før utskrivning, eller død, eller tilbakefall av MI før koronar angiografi. for pasienter som ikke gjennomgikk koronar angiografi, var det primære endepunktet død eller tilbakefall av MI på dag 8 eller ved utskrivning fra sykehuset. Pasientpopulasjonen inkluderte 19,7% kvinner og 29, 2% av pasientene ≥ 65 år . Totalt fikk 99,7% av pasientene fibrinolytika (spesifikt fibrin: 68,7%, uspesifikt fibrin: 31,1%), 89,5% heparin, 78,7% betablokkere, 54,7% ACE-hemmere og 63% statiner. Forekomsten av det primære endepunktet var 15,0% hos pasienter i clopidogrel + ASA -gruppen og 21,7% hos pasienter i ASA -gruppen alene, med en 6,7% absolutt reduksjon og 36% risikoreduksjon til fordel for klopidogrel (95% KI: 24, 47%; hjerteinfarktrelaterte parter. Dette fordelen var konsistent for alle forhåndsspesifiserte undergrupper, inkludert aldersrelaterte undergrupper. og kjønn, plassering av hjerteinfarkt og type fibrinolytisk eller heparin som ble brukt.
COMMIT -studien med 2x2 faktoriell design inkluderte 45 852 pasienter som presenterte innen 24 timer etter at mistenkte MI -symptomer begynte, med støtte for EKG -abnormiteter (f.eks. ST -segmenthøyde, ST -segmentsenking eller blokkering). Venstre gren). Pasientene fikk klopidogrel (75 mg / dag, n = 22 961) i kombinasjon med ASA (162 mg / dag), eller ASA alene (162 mg / dag) (n = 22 891) i 28 dager eller til utskrivning fra sykehuset. primære endepunkter var død av enhver årsak og første forekomst av reinfarkt, hjerneslag eller død. Befolkningen inkluderte 27,8% kvinner, 58,4% pasienter ≥ 60 år (26% ≥ 70 år) og 54,5% av pasientene fikk fibrinolytika.
Clopidogrel + ASA reduserte den relative risikoen for død av en hvilken som helst årsak signifikant med 7% (p = 0,029), og den relative risikoen for kombinasjonen av reinfarksjon, hjerneslag eller død med 9% (p = 0,002), med en absolutt reduksjon på 0,5% og henholdsvis 0,9%. Denne fordelen var i samsvar med alder, kjønn og bruk eller på annen måte av fibrinolytika og ble sett så tidlig som de første 24 timene.
Pediatrisk populasjon
Det europeiske legemiddelkontoret (European Medicines Agency) har frafalt forpliktelsen til å levere resultatene av studier med DuoPlavin i alle undergrupper av den pediatriske populasjonen for behandling av koronar aterosklerose (se pkt. 4.2 for informasjon om pediatrisk bruk).
05.2 Farmakokinetiske egenskaper
Klopidogrel:
Absorpsjon
Etter enkle og gjentatte orale doser på 75 mg / dag, absorberes klopidogrel raskt. Høyeste gjennomsnittlige plasmanivå for uendret klopidogrel (ca. 2,2-2,5 ng / ml etter en enkelt oral dose på 75 mg) forekommer omtrent 45 minutter etter dosering. Absorpsjon er minst 50% basert på urinutskillelse av klopidogrelmetabolitter.
Fordeling:
In vitreller, klopidogrel og dets viktigste (inaktive) metabolitt bindes reversibelt til humane plasmaproteiner (henholdsvis 98% og 94%). Båndet er ikke mettbart in vitro over et bredt spekter av konsentrasjoner.
Biotransformasjon
Klopidogrel metaboliseres hovedsakelig av leveren. In vitro Og in vivo, metaboliseres klopidogrel av to store metabolske veier: en esterase-mediert som fører til hydrolyse til dets inaktive karboksylsyrederivat (85% av de sirkulerende metabolittene), og en mediert av flere P450-cytokromer. Clopidogrel metaboliseres først til den mellomliggende metabolitten 2-oxo -klopidogrel Etterfølgende transformasjon av 2-okso-klopidogrel mellommetabolitt fører til dannelse av den aktive metabolitten, et tiolderivat av klopidogrel. In vitro denne metabolske banen er mediert av CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2, CYP2B6. Den aktive tiolmetabolitten som ble isolert in vitreller, det binder seg raskt og irreversibelt til blodplatereseptorer, med påfølgende inhibering av blodplateaggregering.
Etter administrering av en enkelt dose på 300 mg klopidogrel var Cmax for den aktive metabolitten dobbelt så høy som etter administrering av 75 mg vedlikeholdsdose i 4 dager. Cmax observeres omtrent 30 til 60 minutter etter administrering.
Eliminering
Hos mennesker, etter en oral dose med 14C-merket klopidogrel, skilles omtrent 50% ut i urinen og omtrent 46% i avføringen innen 120 timer etter dosering. Etter en enkelt dose på 75 mg har klopidogrel en halveringstid på ca. 6 Eliminasjonshalveringstiden for den viktigste sirkulerende (inaktive) metabolitten er 8 timer etter både enkelt- og gjentatt dosering.
Farmakogenetikk
CYP2C19 er involvert i dannelsen av både den aktive metabolitten og 2-okso-klopidogrel-mellommetabolitten. Farmakokinetikk for den aktive metabolitten av klopidogrel og trombocyttplater, målt ved trombocytaggregasjonsmetoder ex vivo, varierer i henhold til CYP2C19 -genotypen.
CYP2C19 * 1-allelen er ansvarlig for fullt funksjonell metabolisme, mens CYP2C19 * 2 og CYP2C19 * 3-alleler tilsvarer ikke-funksjonell metabolisme. og asiater (99%). Andre alleler assosiert med fraværende eller redusert metabolisme er mindre hyppige og inkluderer CYP2C19 * 4, * 5, * 6, * 7 og * 8. En dårlig metaboliser vil ha to ikke-fungerende alleler som nevnt ovenfor. Publiserte frekvenser for CYP2C19 -genotyper som tilhører dårlige metaboliserere er omtrent 2% for kaukasiere, 4% for svarte og 14% for kinesere. Tester er tilgjengelige for å identifisere CYP2C19 -genotypen til en pasient.
En cross-over studie av 40 friske individer, 10 personer for hver av de 4 CYP2C19 metaboliseringsgruppene (ultrarask, omfattende, middels og langsom), evaluerte den farmakokinetiske og trombocytresponsen ved bruk av klopidogrel 300 mg etterfulgt av 75 mg / dag og 600 mg etterfulgt av 150 mg / dag i en varighet på 5 dager (steady state) for hver gruppe. Det var ingen vesentlig forskjell i eksponering for aktiv metabolitt og gjennomsnittlig inhibering av blodplateaggregering (PAH) mellom ekstremt raske, omfattende og mellomliggende metaboliserere. Hos dårlige metaboliserere reduserte eksponeringen for den aktive metabolitten med 63-71% sammenlignet med omfattende metaboliserere. Antiplatelet respons etter en 300 mg / 75 mg dosering av klopidogrel ble redusert hos dårlige metaboliserere med gjennomsnittlig PAH (5 mcM ADP) med 24% (24 timer) og 37% (dag 5) sammenlignet med "PAH funnet hos omfattende metaboliserere med 39% (24 timer) og 58% (dag 5) og som observert hos mellomliggende metaboliserere med 37% (24 timer) og 60% (dag 5). Dose på 600 mg / 150 mg, var eksponeringen for den aktive metabolitten høyere enn eksponeringen funnet i klopidogrel 300 mg / 75 mg gruppen. I tillegg var PAH 32% (24 timer) og 61% (dag 5), en verdi høyere enn den som ble observert i gruppen av dårlige metaboliserere behandlet med 300 mg / 75 mg doseregime og var lik den for de andre CYP2C19 -metabolisatorene som ble behandlet med 300 mg / 75 mg doseregime. Resultater fra kliniske studier viste ikke en passende dosering for denne pasientpopulasjonen.
I samsvar med resultatene ovenfor viste en metaanalyse inkludert 6 studier med totalt 335 pasienter behandlet med klopidogrel ved steady state, en reduksjon i eksponeringen for den aktive metabolitten på 28% for mellommetabolister og 72% for mellommetabolister. Dårlige metaboliserere. mens inhibering av blodplateaggregering (5 uM ADP) ble redusert med forskjeller i PAH på henholdsvis 5,9% og 21,4% sammenlignet med omfattende metaboliserere.
Påvirkningen av CYP2C19-genotypen på kliniske utfall hos klopidogrelbehandlede pasienter er ikke evaluert i prospektive, randomiserte, kontrollerte kliniske studier, men det finnes en rekke retrospektive analyser for å evaluere denne effekten hos klopidogrelbehandlede pasienter som det er genotype-resultater for. : CURE (n = 2721), CHARISMA (n = 2428), CLARITY-TIMI 28 (N = 227), TRITON-TIMI 38 (N = 1477) og ACTIVE-A (n = 601), og en rekke publiserte kohort studier.
I TRITON-TIMI 38-studien og i 3 kohortstudier (Collet, Sibbing, Giusti) rapporterte den kombinerte gruppen pasienter med både mellomliggende og langsomme metaboliserere en høyere forekomst av kardiovaskulære hendelser (død, hjerteinfarkt og hjerneslag) eller stenttrombose. til omfattende metaboliserere.
I CHARISMA -studien og i en kohortstudie (Simon) ble det kun observert en økt forekomst av hendelser hos dårlige metaboliserere sammenlignet med omfattende metaboliserere.
I studier CURE, CLARITY, ACTIVE-A og i en av kohortstudiene (Trenk) ble det ikke observert noen økning i forekomsten av hendelser basert på metaboliseringsstatus.
Ingen av disse analysene var tilstrekkelig store til å oppdage forskjeller i resultater hos dårlige metaboliserere.
Spesielle populasjoner
Farmakokinetikken til den aktive metabolitten av klopidogrel er ukjent i disse spesielle populasjonene.
Nyresvikt
Etter gjentatte daglige doser på 75 mg / dag av klopidogrel hos personer med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance 5 til 15 ml / min) var imidlertid inhiberingen av ADP-indusert blodplateaggregering lavere (25%) enn den som ble observert hos friske personer. forlengelsen av blødningstiden var lik den som ble sett hos friske personer som fikk klopidogrel 75 mg / dag. I tillegg var klinisk toleranse god hos alle pasientene.
Leverinsuffisiens
Etter gjentatte doser av klopidogrel 75 mg / dag i 10 dager hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon, var inhiberingen av ADP-indusert blodplateaggregering lik den som ble observert hos friske personer.
Gjennomsnittlig forlengelse av blødningstiden var også lik mellom de to gruppene.
Løp
Utbredelsen av CYP2C19 -alleler som fører til redusert og middels CYP2C19 metabolsk aktivitet varierer etter rase / etnisitet (se Farmakogenetikk). Fra litteraturen er begrensede data tilgjengelig i asiatiske populasjoner for å evaluere den kliniske implikasjonen av genotyping av denne CYP på kliniske hendelser.
Acetylsalisylsyre (ASA):
Absorpsjon
Etter absorpsjon hydrolyseres ASA i DuoPlavin til salisylsyre med en plasmatopp av salisylsyre som oppstår innen 1 time etter administrering; disse plasmanivåene av ASA er ikke lenger påviselige 1,5-3 timer etter administrering.
Fordeling:
Plasmaproteinbinding av ASA er lav og det tilsynelatende fordelingsvolumet er lavt (10 l). Metabolitten, salisylsyre, er sterkt bundet til plasmaproteiner, men bindingen er konsentrasjonsavhengig (ikke-lineær). Ved lave konsentrasjoner (albumin. Salisylsyre er vidt distribuert i alle vev og væsker i kroppen. Organismen, inkludert sentralnervesystemet, morsmelk og fostervev.
Biotransformasjon og eliminering
ASA i DuoPlavin hydrolyseres raskt i plasma til salisylsyre, med en halveringstid på 0,3-0,4 timer ved doser ASA mellom 75 og 100 mg. Salisylsyre konjugeres hovedsakelig i leveren for å danne salisylurinsyre, et fenolisk glukuronid, et acylglukuronid og andre mindre metabolitter. Salisylsyren i DuoPlavin har en plasmahalveringstid på ca. 2 timer. Metabolismen av salisylater er mettbar og total kroppsklarering reduseres ved høyere serumkonsentrasjoner på grunn av leverens begrensede evne til å danne både salisylurinsyre og fenolisk glukuronid. Etter toksiske doser (10-20 g) kan plasmahalveringstiden øke utover 20 timer. Ved høye doser ASA følger eliminering av salisylsyre null-ordens kinetikk (dvs. eliminasjonshastigheten er konstant i forhold til plasmakonsentrasjon) , med en tilsynelatende halveringstid på 6 timer eller mer. Renal utskillelse av det uforandrede virkestoffet er avhengig av pH i urinen. Når pH i urinen stiger over 6,5, øker renal clearance av fritt salisylat med 80%. Etter administrering av terapeutiske doser elimineres omtrent 10% i urinen som salisylsyre syre, 75% som salisylurinsyre, 10% som fenolisk glukuronid og 5% som acylglukuronid av salisylsyre. Basert på de farmakokinetiske og metabolske egenskapene til begge forbindelsene, er det lite sannsynlig at det oppstår klinisk relevante farmakokinetiske interaksjoner.
05.3 Prekliniske sikkerhetsdata
Clopidogrel
I ikke-kliniske studier på rotter og bavianer var modifisering av leverparametere den hyppigst observerte effekten.Dette skjedde for doser som var minst 25 ganger høyere enn den tilsvarende kliniske dosen på 75 mg / dag, administrert til mennesker og som følge av en effekt på levermetabolske enzymer. Ingen effekt av klopidogrel på levermetabolske enzymer ble observert hos mennesker ved terapeutiske doser.
Ved svært høye doser er det rapportert om dårlig gastrisk toleranse (gastritt, gastriske erosjoner og / eller oppkast) hos rotter og bavianer.
Ingen kreftfremkallende effekt ble observert etter administrering av klopidogrel hos mus i 78 uker og hos rotter i 104 uker opp til en dose på 77 mg / kg / dag (som representerer minst 25 ganger eksponeringen ved den kliniske dosen. På 75 mg / dag hos mennesker). Clopidogrel testet i en serie gentoksisitetsstudier i vitro og i viveller, det viste ingen genotoksisk aktivitet.
Clopidogrel viste ingen effekt på fruktbarhet hos hann- og hunnrotter og viste ingen teratogene effekter verken hos rotter eller kaniner. Ved administrering til diegivende rotter forårsaket klopidogrel en liten forsinkelse i utviklingen av avkommet. Spesifikke farmakokinetiske studier utført med merket klopidogrel har vist at hovedforbindelsen og dets metabolitter skilles ut i melk. Følgelig kan en direkte (mild toksisitet) eller indirekte (dårlig smak) ikke utelukkes.
Acetylsalisylsyre
Enkeldosestudier har vist at oral toksisitet av ASA er lav. Studier av toksisitet ved gjentatte doser har vist at doser opptil 200 mg / kg / dag tolereres godt hos rotter; hunden ser ut til å være mer sensitiv, sannsynligvis på grunn av høy sensitivitet hos hjørnetenner for ulcerogene effekter av NSAIDs. Ingen vesentlige problemer ble belyst om gentoksisitet eller klastogenisitet av ASA. Selv om formelle karsinogenitetsstudier med ASA ikke har blitt utført, har det ikke vist seg å være en promoter for kreft.
Reproduksjonstoksisitetsdata viste at ASA er teratogent hos flere forsøksdyr.
Hos dyr har administrasjon av en prostaglandinsyntesehemmer vist seg å øke tapet før og etter implantasjon og embryoføtal dødelighet. Videre ble det også funnet en økt forekomst av forskjellige misdannelser, inkludert kardiovaskulære, hos dyr som ble administrert en prostaglandinsyntesehemmer i løpet av den organogenetiske perioden.
06.0 LEGEMIDDELOPPLYSNINGER
06.1 Hjelpestoffer
Cellekjernen
Mannitol (E421)
Macrogol 6000
Mikrokrystallinsk cellulose
Lavsubstitusjon hydroksypropylcellulose
Maisstivelse
Hydrogenert ricinusolje
Stearinsyre
Vannfri kolloidal silika
Belegg
Laktosemonohydrat
Hypromellose (E464)
Titandioksid (E171)
Triacetin (E1518)
Gult jernoksid (E172)
Polermiddel
Carnaubavoks
06.2 Uforlikelighet
Ikke relevant.
06.3 Gyldighetsperiode
2 år
06.4 Spesielle forholdsregler for lagring
Oppbevares under 25 ° C.
06.5 Emballasje og innhold i pakningen
Aluminiumsblister i pappkartonger som inneholder 14, 28, 30 og 84 filmdrasjerte tabletter.
Perforerte blistere av aluminium i én eske i pappeske som inneholder 30x1, 50x1, 90x1 og 100x1 filmdrasjert tablett.
Det er ikke sikkert at alle pakningsstørrelser blir markedsført.
06.6 Bruksanvisning og håndtering
Ubrukte medisiner og avfall fra denne medisinen må kastes i henhold til lokale forskrifter.
07.0 INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSE
Sanofi Clir SNC
54, rue La Boétie
F-75008 Paris
Frankrike
08.0 NUMMER FOR MARKEDSFØRINGSTILLATELSE
EU/1/10/619/001 - Kartong med 14 filmdrasjerte tabletter i aluminiumsblister
EU/1/10/619/002 - Kartong med 28 filmdrasjerte tabletter i aluminiumsblister
EU/1/10/619/003 - Kartong med 30x1 filmdrasjerte tabletter i aluminiumsblister
EU/1/10/619/004 - Kartong med 50x1 filmdrasjerte tabletter i aluminiumsblister
EU/1/10/619/005 - Kartong med 84 filmdrasjerte tabletter i aluminiumsblister
EU/1/10/619/006 - Kartong med 90x1 filmdrasjerte tabletter i aluminiumsblister
EU/1/10/619/007 - Kartong med 100x1 filmdrasjerte tabletter i aluminiumsblister
EU/1/10/619/015 - Kartong med 30 filmdrasjerte tabletter i aluminiumsblister
039763014
039763026
039763038
039763040
039763053
039763065
039763077
09.0 DATO FOR FØRSTE GODKJENNELSE ELLER FORNYELSE AV GODKJENNINGEN
Dato for første godkjenning: 15. mars 2010
Dato for siste fornyelse:
10.0 DATO FOR REVISJON AV TEKSTEN
D.CCE november 2014
