Aktive ingredienser: Ulipristal (Ulipristal acetate)
Esmya 5 mg tabletter
Hvorfor brukes Esmya? Hva er den til?
Esmya inneholder virkestoffet ulipristalacetat. Det brukes til å behandle moderate til alvorlige symptomer på livmorfibroider (også kalt myomer), som er godartede svulster i livmoren.
Esmya brukes til voksne kvinner (over 18 år) som ikke har nådd overgangsalderen.
Hos noen kvinner kan livmorfibroider forårsake kraftig menstruasjonsblødning ("menstruasjon"), bekkenpine (ubehag i nedre del av magen) og trykk på andre organer.
Denne medisinen virker ved å endre aktiviteten til progesteron, et naturlig forekommende hormon i kroppen. Det brukes før kirurgi for å fjerne fibroids eller for langvarig behandling av fibroids for å redusere størrelsen, stoppe eller redusere blødning og øke nivået av røde blodlegemer.
Kontraindikasjoner Når Esmya ikke skal brukes
Du bør være oppmerksom på at de fleste kvinner ikke har menstruasjonsblødning (menstruasjon) under behandlingen og i noen uker deretter.
Ikke ta Esmya
- dersom du er allergisk mot ulipristalacetat eller noen av de andre innholdsstoffene i Esmya
- hvis du er gravid eller ammer;
- hvis du har vaginal blødning som ikke er forårsaket av livmorfibromer;
- hvis du har livmorkreft, livmorhals (livmorhalsen), eggstokkene eller brystene.
Forholdsregler for bruk Hva du må vite før du bruker Esmya
- Hvis du bruker et hormonelt prevensjonsmiddel (for eksempel p -piller) (se "Andre legemidler og Esmya"), må du bruke en pålitelig alternativ prevensjonsmetode (for eksempel kondom) mens du tar Esmya.
- Fortell legen din eller apoteket før du tar Esmya hvis du har lever- eller nyresykdom.
- Hvis du har alvorlig astma, er Esmya kanskje ikke egnet for deg. Diskuter dette med legen din.
Behandling med Esmya forårsaker vanligvis en betydelig reduksjon i menstruasjonsblødning (menstruasjon) eller kan til og med stoppe den i løpet av de første 10 dagene av behandlingen. Imidlertid, fortell legen din hvis du fortsatt har overdreven blødning.
Menstruasjonen vil vanligvis gjenopptas innen 4 uker etter avsluttet behandling med Esmya. Livmorslimhinnen kan tykne eller endre seg som følge av behandling med Esmya. Disse endringene forsvinner etter at behandlingen er stoppet og menstruasjonen gjenopptas.
Barn og ungdom
Barn under 18 år bør ikke ta Esmya.
Interaksjoner Hvilke medisiner eller matvarer kan endre effekten av Esmya
Fortell legen din eller apoteket dersom du bruker, nylig har brukt eller planlegger å bruke andre legemidler.
Fortell legen din eller apoteket dersom du bruker noen av legemidlene nedenfor, da disse legemidlene kan interagere med Esmya:
- Noen medisiner som brukes til å behandle hjerteproblemer (f.eks. Digoksin).
- Noen medisiner som brukes for å forhindre slag og blodpropp (f.eks. Dabigatraneteksylat).
- Noen medisiner som brukes til behandling av epilepsi (f.eks. Fenytoin, fosfenytoin, fenobarbital, karbamazepin, oksekarbazepin, primidon).
- Noen medisiner som brukes til behandling av HIV -infeksjon (f.eks. Ritonavir, efavirenz, nevirapin).
- Legemidler som brukes til å behandle noen bakterielle infeksjoner (f.eks. Rifampicin, telitromycin, klaritromycin, erytromycin, rifabutin).
- Noen medisiner som brukes til behandling av soppinfeksjoner (f.eks. Ketokonazol (unntatt sjampo), itrakonazol).
- Urtemidler som inneholder johannesurt (Hypericum perforatum), brukt til behandling av depresjon eller angst.
- Noen medisiner som brukes til behandling av depresjon (f.eks. Nefazodon).
- Noen medisiner som brukes til behandling av hypertensjon (f.eks. Verapamil).
Esmya vil sannsynligvis redusere effekten av noen hormonelle prevensjonsmidler. Hormonelle prevensjonsmidler og gestagener (f.eks. Noretindron eller levonorgestrel) reduserer også effekten av Esmya. Derfor er hormonelle prevensjonsmidler ikke anbefalt, og du må bruke en pålitelig alternativ barriere for prevensjon, for eksempel kondom, under behandling med Esmya.
Esmya med mat og drikke
Du bør unngå å drikke grapefruktjuice mens du tar Esmya.
Advarsler Det er viktig å vite at:
Graviditet og amming
Ikke ta Esmya hvis du er gravid. Behandling under graviditet kan påvirke forløpet (vi vet ikke om Esmya kan skade fosteret eller forårsake abort). Hvis du blir gravid mens du tar Esmya, må du slutte å ta Esmya umiddelbart og kontakte lege eller apotek.
Esmya vil sannsynligvis redusere effekten av noen hormonelle prevensjonsmidler (se "Andre legemidler og Esmya"). Esmya skilles ut i morsmelk. Du bør derfor ikke amme mens du tar Esmya.
Rådfør deg med lege eller apotek før du tar medisiner.
Kjøring og bruk av maskiner
Esmya kan forårsake mild svimmelhet (se avsnitt 4 "Mulige bivirkninger"). Hvis du opplever disse symptomene, må du ikke kjøre bil eller bruke maskiner.
Dose, metode og administrasjonstidspunkt Hvordan bruke Esmya: Dosering
Ta alltid dette legemidlet nøyaktig slik legen din har fortalt deg. Rådfør deg med lege eller apotek hvis du er i tvil.
Den anbefalte dosen er en 5 mg tablett daglig for behandlingssykluser på opptil 3 måneder hver. Hvis du har blitt foreskrevet flere kurs med 3 måneders behandling med Esmya, bør du starte hvert kurs så snart som mulig i løpet av den andre menstruasjonssyklusen etter at den forrige behandlingen er fullført.
Du bør alltid begynne å ta Esmya i den første uken i menstruasjonssyklusen.
Tabletten skal svelges med vann og kan tas med eller uten mat.
Overdosering Hva du skal gjøre hvis du har tatt for mye Esmya
Dersom du tar for mye av Esmya
Erfaring med å ta flere doser Esmya samtidig er begrenset. Det er ikke rapportert om alvorlige skadelige effekter ved samtidig bruk av flere doser av dette legemidlet. Hvis du tar mer Esmya enn du burde, anbefales det imidlertid å konsultere lege eller apotek om det.
Dersom du har glemt å ta Esmya
Hvis du glemmer en dose du skulle ta for mindre enn 12 timer siden, ta den så snart du merker det. Hvis mer enn 12 timer har gått, hopper du over den glemte dosen og tar bare en tablett som vanlig. Ikke ta en dobbel dose for å gjøre opp for en glemt tablett.
Hvis du slutter å ta Esmya
Esmya bør tas daglig i behandlingssykluser på opptil 3 måneder. Under hvert behandlingsforløp må du ikke slutte å ta tablettene uten legens råd, selv om du føler deg bedre, siden symptomene kan komme tilbake senere.
Spør lege eller apotek hvis du har ytterligere spørsmål om bruken av dette legemidlet.
Bivirkninger Hva er bivirkningene av Esmya
Som alle andre legemidler kan dette legemidlet forårsake bivirkninger, men ikke alle får det.
Svært vanlige bivirkninger (forekommer hos flere enn 1 av 10 personer):
- reduksjon eller fravær av menstruasjonsblødning (amenoré)
- fortykning av livmorslimhinnen (fortykkelse av endometrium)
Vanlige bivirkninger (forekommer hos opptil 1 av 10 personer):
- hodepine
- svimmelhet (svimmelhet)
- magesmerter, kvalme
- kviser
- smerter i muskler og bein (muskel -skjelett)
- væskesekk i eggstokkene (ovariecyste), brystspenning / smerter, smerter i underlivet (bekken)
- hetetokter
- tretthet (tretthet)
- vektøkning.
Mindre vanlige bivirkninger (forekommer hos opptil 1 av 100 personer):
- angst
- humørsvingninger
- svimmelhet
- tørr munn, forstoppelse
- hårtap, tørr hud, økt svette
- ryggsmerter
- urintap
- blødning av livmoren (livmorblødning), vaginal utslipp, unormal vaginal blødning, ubehag i brystet
- hevelse på grunn av vannretensjon (ødem)
- ekstrem tretthet (asteni)
- økning i blodkolesterol oppdaget med tester, økning i blodfett (triglyserider) påvist med tester.
Sjeldne bivirkninger (forekommer hos opptil 1 av 1000 personer):
- neseblod
- fordøyelsesbesvær, oppblåsthet
- brudd på væskesekken i eggstokkene (brudd på ovariecysten)
- brysthevelse.
Rapportering av bivirkninger
Rådfør deg med lege eller apotek dersom du får bivirkninger, inkludert mulige bivirkninger som ikke er nevnt i dette pakningsvedlegget. Du kan også rapportere bivirkninger direkte via det nasjonale rapporteringssystemet som er oppført i vedlegg V. Ved å rapportere bivirkninger kan du hjelpe til med å gi mer informasjon om sikkerheten til dette legemidlet.
Utløp og oppbevaring
Hold denne medisinen utilgjengelig for barn.
Ikke bruk dette legemidlet etter utløpsdatoen som er angitt på esken og blisterpakningen etter "Utløpsdato". Utløpsdatoen refererer til den siste dagen i den måneden.
Oppbevar blisterpakningen i ytterkartongen for å beskytte medisinen mot lys.
Ikke kast medisiner i avløpsvann eller husholdningsavfall. Spør apoteket om hvordan du skal kaste medisiner du ikke bruker lenger. Dette vil bidra til å beskytte miljøet.
Hva Esmya inneholder
- Den aktive ingrediensen er ulipristalacetat. En tablett inneholder 5 mg ulipristalacetat.
- Andre innholdsstoffer er mikrokrystallinsk cellulose, mannitol, kroskarmellosenatrium, talkum og magnesiumstearat.
Beskrivelse av hvordan Esmya ser ut og innholdet i pakningen
Esmya er en hvit til off-white 7 mm buet rund tablett med "ES5" preget på den ene siden.
Esmya er tilgjengelig i Al / PVC / PE / PVDC -blisterpakninger i pappkasser som inneholder 28, 30 og 84 tabletter eller i Al / PVC / PVDC -blister i pappesker som inneholder 28 og 84 tabletter.
Det er ikke sikkert at alle pakningsstørrelser blir markedsført.
Kildepakningsvedlegg: AIFA (Italian Medicines Agency). Innhold publisert i januar 2016. Informasjonen som er tilstede er kanskje ikke oppdatert.
For å få tilgang til den mest oppdaterte versjonen, er det lurt å gå til nettstedet til AIFA (Italian Medicines Agency). Ansvarsfraskrivelse og nyttig informasjon.
01.0 LEGEMIDLETS NAVN
ESMYA 5 MG TABLETTER
02.0 KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING
En tablett inneholder 5 mg ulipristalacetat.
For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt.6.1.
03.0 LEGEMIDDELFORM
Tablett.
Rund, hvit til off-white, 7 mm bikonveks tablett, preget med "ES5" på den ene siden.
04.0 KLINISK INFORMASJON
04.1 Terapeutiske indikasjoner
Ulipristalacetat er indisert for pre-operativ behandling av moderate til alvorlige symptomer på livmorfibroider hos voksne kvinner i reproduktiv alder.
Ulipristalacetat er indisert for intermitterende behandling av moderate til alvorlige symptomer på livmorfibroider hos voksne kvinner i reproduktiv alder.
04.2 Dosering og administrasjonsmåte
Dosering
Behandlingen består av en 5 mg tablett som skal tas gjennom munnen en gang daglig i behandlingssykluser på opptil 3 måneder hver.
Behandlinger bør bare begynne når menstruasjonen har oppstått:
- Det første behandlingsforløpet bør starte i løpet av den første uken av menstruasjonen.
- Påfølgende kurs bør begynne så tidlig som mulig i løpet av den første uken i den andre menstruasjonen etter at forrige behandlingskurs er fullført.
Den behandlende legen må forklare pasienten at behandlingsavbruddsintervallene må respekteres.
Intermitterende gjentatt behandling har blitt studert i opptil 4 periodiske behandlingssykluser.
Hvis en pasient glemmer å ta en dose, bør hun ta ulipristalacetat så snart som mulig. Hvis det har gått mer enn 12 timer siden den glemte dosen, bør pasienten ikke lenger ta den glemte dosen, men bare fortsette sin vanlige doseringsplan.
Spesielle populasjoner
Nyresvikt
Ingen dosejustering anbefales hos pasienter med mild eller moderat nedsatt nyrefunksjon. I mangel av spesifikke studier anbefales ulipristalacetat ikke hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon, med mindre pasienten er nøye overvåket (se pkt. 4.4 og 5.2).
Leverinsuffisiens
Ingen dosejustering anbefales hos pasienter med lett nedsatt leverfunksjon. I mangel av spesifikke studier anbefales ulipristalacetat ikke hos pasienter med moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon, med mindre pasienten er nøye overvåket (se pkt. 4.4 og 5.2).
Pediatrisk populasjon
Det er ingen indikasjon for spesifikk bruk av ulipristalacetat hos den pediatriske populasjonen. Sikkerhet og effekt av ulipristalacetat er bare bestemt hos kvinner i minst 18 år.
Administrasjonsmåte
Tablettene kan tas med eller uten mat.
04.3 Kontraindikasjoner
Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt.6.1.
Graviditet og amming.
Vaginal blødning av ukjent etiologi eller av andre årsaker enn livmor fibroid.
Livmor, livmorhalskreft, eggstokkreft eller brystkreft.
04.4 Spesielle advarsler og passende forholdsregler for bruk
Ulipristalacetat skal kun foreskrives etter nøye diagnose. Før behandling er det nødvendig å utelukke graviditet. Utfør en graviditetstest hvis det er mistanke om graviditet før du starter et nytt behandlingsforløp.
Prevensjon
Samtidig bruk av en progestogenfrigivende intrauterin enhet, en progestogenfrigivende intrauterin enhet eller en kombinert oral p-pille anbefales ikke (se pkt. 4.5) Selv om flertallet av kvinner som tar en terapeutisk dose ulipristalacetat opplever anovulering, anbefaler det under behandling bruk av en ikke-hormonell prevensjonsmetode.
Endometriske endringer
Ulipristalacetat utøver en spesifikk farmakodynamisk virkning på endometrium:
Endringer i endometriumets histologi kan observeres hos pasienter behandlet med ulipristalacetat. Disse endringene er reversible etter avsluttet behandling.
Disse histologiske endringene kalles "progesteronreseptormodulatorassosierte endometrielle endringer" (PAEC) og bør ikke forveksles med endometriehyperplasi (se pkt. 4.8 og 5.1).
En reversibel økning i tykkelsen på endometrium kan også oppstå i løpet av behandlingen.
Ved gjentatt intermitterende behandling anbefales periodisk overvåking av endometrium, inkludert en årlig ultralydsskanning, som skal utføres etter at menstruasjonen ble gjenopptatt i suspensjonsperioden for behandlingen.
Hvis det er en fortykning av endometrium som vedvarer etter at menstruasjonen gjenopptas i løpet av behandlingstiden eller i mer enn 3 måneder etter at behandlingskursene er avsluttet og / eller en endret blødningsprofil er observert (se "blødningsprofil" ") , bør undersøkelser inkludert endometrial biopsi utføres for å utelukke andre underliggende tilstander, inkludert endometrial malignitet.
Ved hyperplasi (uten atypi) anbefales overvåking i henhold til vanlig klinisk praksis (f.eks. Oppfølgingskontroll etter 3 måneder). I tilfeller av atypisk hyperplasi må undersøkelsene og prosedyrene som kreves av vanlig klinisk praksis, utføres.
Behandlingskurs bør ikke overstige 3 måneder hver, ettersom risikoen for bivirkninger på endometrium hvis det fortsetter uten avbrudd i behandlingen er ukjent.
Blødningsprofil
Pasienter bør informeres om at behandling med ulipristalacetat generelt resulterer i en signifikant reduksjon i menstruasjonstap eller amenoré i løpet av de første 10 dagene av behandlingen. Hvis overdreven blødning vedvarer, bør pasienten informere legen sin. Menstruasjonen vil vanligvis gjenta seg innen 4 uker etter slutten av hver behandlingssyklus.
Hvis det oppdages et vedvarende eller uventet endret blødningsmønster, slik som intermenstruell blødning, under gjentatt intermitterende behandling, etter første blødningsreduksjon eller amenoré, for å utelukke andre underliggende tilstander, ytterligere undersøkelser av endometrium, inkludert endometrial biopsi, inkludert endometrial malignitet.
Intermitterende gjentatt behandling har blitt studert i opptil 4 periodiske behandlingssykluser.
Nyresvikt
Nyreinsuffisiens forventes ikke å endre eliminering av ulipristalacetat vesentlig. I mangel av spesifikke studier anbefales ulipristalacetat ikke hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon, med mindre pasienten er strengt overvåket (se pkt.4.2).
Leverinsuffisiens
Det er ingen terapeutisk erfaring med ulipristalacetat hos pasienter med nedsatt leverfunksjon. Leverinsuffisiens forventes å endre eliminering av ulipristalacetat, noe som resulterer i økt eksponering (se pkt. 5.2) Denne effekten anses ikke som klinisk relevant for pasienter med lett nedsatt leverfunksjon Bruk av ulipristalacetat hos pasienter med moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon pasienten er nøye overvåket (se pkt.4.2).
Samtidig behandling
Samtidig administrering av moderate (f.eks. Erytromycin, grapefruktjuice, verapamil) eller potente (f.eks. Ketokonazol, ritonavir, nefazodon, itrakonazol, telitromycin, klaritromycin) hemmere av CYP3A4 og ulipristalacetat anbefales ikke (se pkt. 4.5).
Samtidig bruk av ulipristalacetat og sterke CYP3A4-induktorer (f.eks. Rifampicin, rifabutin, karbamazepin, oksekarbazepin, fenytoin, fosfenytoin, fenobarbital, primidon, johannesurt, efavirenz, nevirapin, langvarig bruk av ritonavir) anbefales ikke (se avsnitt 4.5) ).
Astmatiske pasienter
Bruk hos kvinner med alvorlig astma som er utilstrekkelig kontrollert av orale glukokortikoider anbefales ikke.
04.5 Interaksjoner med andre legemidler og andre former for interaksjon
Potensial for andre legemidler til å forstyrre ulipristalacetat:
Hormonelle prevensjonsmidler
Ulipristalacetat har en steroidstruktur og fungerer som en selektiv progesteronreseptormodulator, med hovedsakelig hemmende effekter på progesteronreseptoren. Hormonelle og progestogene prevensjonsmidler vil derfor sannsynligvis redusere effekten av ulipristalacetat på grunn av en konkurransedyktig handling på progesteronreseptoren. Samtidig administrering av legemidler som inneholder gestagen er derfor ikke anbefalt (se pkt. 4.4 og 4.6).
CYP3A4 -hemmere
Etter administrering av den moderate CYP3A4-hemmeren erytromycinpropionat (500 mg to ganger daglig i 9 dager) til friske frivillige, økte Cmax og AUC for ulipristalacetat henholdsvis 1,2 og 2,9 ganger; den aktive metabolitten av ulipristalacetat økte 1,5 ganger, mens Cmax for den aktive metabolitten redusert (0,52 ganger endring).
Etter administrering av den potente CYP3A4-hemmeren ketokonazol (400 mg én gang daglig i 7 dager) til friske frivillige, økte Cmax og AUC for ulipristalacetat henholdsvis 2- og 5,9 ganger; AUC for den aktive metabolitten av ulipristalacetat økte 2,4 ganger mens Cmax for den aktive metabolitten reduseres (0,53 ganger endring).
Ingen dosejustering er nødvendig når ulipristalacetat administreres til pasienter som samtidig får milde CYP3A4 -hemmere. Samtidig administrering av moderate eller sterke hemmere av CYP3A4 og ulipristalacetat anbefales ikke (se pkt. 4.4).
CYP3A4 -indusere
Administrering av den sterke CYP3A4-induktoren rifampicin (300 mg to ganger daglig i 9 dager) til friske frivillige reduserte Cmax og AUC for ulipristalacetat og dets aktive metabolitt med 90% eller mer og reduserte halveringstiden til ulipristal. Acetat 2,2 ganger, tilsvarer en omtrent 10 ganger reduksjon i eksponering for ulipristalacetat Samtidig bruk av ulipristalacetat og kraftige CYP3A4-induktorer (f.eks. rifampicin, rifabutin, karbamazepin, oksekarbazepin, fenytoin, fenobarbital, primidon, johannesurt, efavirenz, nevirapin, bruk av ritonavir) anbefales ikke (se pkt. 4.4).
Legemidler som påvirker mage -pH
Administrering av ulipristalacetat (10 mg tabletter) i kombinasjon med protonpumpehemmeren esomeprazol (20 mg daglig i 6 dager) ga en ca 65% reduksjon i gjennomsnittlig Cmax, en forsinkelse i Tmax (fra en median på 0,75 timer til 1,0 timer) og en 13% økning i gjennomsnittsverdien av AUC. Denne effekten av legemidler som øker pH i magen forventes ikke å være klinisk relevant ved daglig administrering av ulipristalacetat i tabletter.
Potensial for ulipristalacetat å forstyrre andre legemidler:
Hormonelle prevensjonsmidler
Ulipristalacetat kan forstyrre virkningen av hormonelle prevensjonsmidler (bare gestagener, progestogenfrigivende enheter eller kombinerte orale p-piller) og gestagener administrert av andre årsaker. Samtidig administrering av progestogenholdige legemidler anbefales derfor ikke (se pkt.4.4 og 4.6 ) Legemidler som inneholder gestagener bør ikke tas på 12 dager etter at behandlingen med ulipristalacetat er avsluttet.
P-gp-underlag
Data in vitro indikerer at ulipristalacetat kan være en hemmer av P-gp ved klinisk relevante konsentrasjoner på mage-tarmveggen under absorpsjon Samtidig administrering av ulipristalacetat og et substrat av P-gp er ikke undersøkt, og en interaksjon kan ikke utelukkes. Resultatene in vivo viser at ulipristalacetat (administrert som en enkelt 10 mg tablett) 1,5 time før administrering av P-gp-substratet fexofenadin (60 mg) ikke har noen klinisk relevant effekt på farmakokinetikken til fexofenadin. Det anbefales derfor at samtidig administrering av ulipristalacetat og P-gp-substrater (f.eks. Dabigatraneteksylat, digoksin, fexofenadin) er mellomrom med minst 1,5 time.
04.6 Graviditet og amming
Kvinnelig prevensjon
Ulipristalacetat vil sannsynligvis samhandle negativt med piller som bare inneholder gestagen, progestogenfrigivende enheter eller kombinerte p-piller. Samtidig bruk anbefales derfor ikke. Selv om flertallet av kvinnene som tar en terapeutisk dose ulipristalacetat viser anovulering, anbefales bruk av en ikke-hormonell prevensjonsmetode under behandlingen (se pkt. 4.4 og 4.5).
Svangerskap
Ulipristalacetat er kontraindisert under graviditet (se pkt. 4.3).
Det er ingen eller begrenset informasjon om bruk av ulipristalacetat hos gravide kvinner.
Selv om det ikke ble funnet et teratogent potensial, er data om dyrearter utilstrekkelige for en vurdering av reproduksjonstoksisitet (se pkt. 5.3).
Foringstid
Tilgjengelige toksikologiske data på dyr viste at ulipristalacetat skilles ut i melk (for mer informasjon, se pkt. 5.3). Ulipristalacetat skilles ut i morsmelk. Effekter på spedbarn er ikke undersøkt. Tilstedeværelse av risiko for nyfødte kan ikke utelukkes. Ulipristalacetat er kontraindisert under amming (se pkt. 4.3 og 5.2).
Fruktbarhet
Flertallet av kvinnene som tar en terapeutisk dose ulipristalacetat viser anovulasjon, men fruktbarhetsnivået mens de tar flere doser ulipristalacetat er ikke undersøkt.
04.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner
Ulipristalacetat kan svekke evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner litt, siden mild svimmelhet er observert etter bruk av ulipristalacetat.
04.8 Bivirkninger
Oppsummering av sikkerhetsprofilen
Sikkerheten til ulipristalacetat ble evaluert hos 1053 kvinner med livmorfibroider behandlet med 5 mg eller 10 mg ulipristalacetat under fase III -studier. Den vanligste effekten i kliniske studier var amenoré (79,2%), som ble ansett som et ønskelig resultat for pasienter (se pkt. 4.4).
Den hyppigste bivirkningen var hetetokter. De aller fleste bivirkningene var milde og moderate (95,0%), forårsaket ikke seponering av legemidlet (98,0%) og forsvant spontant.
I denne gruppen på 1053 kvinner ble sikkerheten ved gjentatte intermitterende behandlingskurs (hver begrenset til 3 måneder) evaluert hos 551 kvinner med livmorfibroider behandlet med 5 eller 10 mg ulipristalacetat i to fase III -studier (inkludert 457 eksponerte kvinner fire kurs intermitterende behandling), der legemidlet viste en sikkerhetsprofil som ligner den som ble sett med bare ett behandlingsforløp.
Tabell over bivirkninger
Basert på samlede data fra fire fase III -studier hos pasienter med livmorfibroider behandlet i 3 måneder, ble følgende bivirkninger rapportert. Bivirkningene som er oppført nedenfor er klassifisert etter frekvens og etter systemorgan. Innenfor hver frekvensklasse er bivirkninger listet opp etter synkende alvorlighetsgrad.Frekvenser er definert som svært vanlige (≥1 / 10), vanlige (≥1 / 100 til
* se avsnittet "Beskrivelse av noen bivirkninger"
** det bokstavelige uttrykket "mildt håravfall" er blitt kodet med begrepet "alopecia"
Ved sammenligning av gjentatte behandlingskurs var hyppigheten av bivirkninger generelt lavere i påfølgende behandlingssykluser enn i det første kurset, og hver bivirkning var mindre hyppig eller forble i samme frekvenskategori (bortsett fra dyspepsi som ble klassifisert som uvanlig i behandlingssyklus 3 slik det skjedde hos en pasient).
Beskrivelse av noen bivirkninger
Fortykkelse av endometrium
Hos 10-15% av pasientene ble fortykkelse av endometrium (> 16 mm ved ultralyd eller MR ved behandlingens slutt) observert med ulipristalacetat på slutten av det første 3-måneders behandlingsforløpet. Av endometrium var mindre hyppig ( Henholdsvis 4,9% og 3,5% av pasientene ved slutten av den andre og fjerde behandlingssyklusen. Fortykningen av endometrium forsvinner når behandlingen stoppes og menstruasjonssyklusene gjenopptas.
Videre kalles de reversible endringene av endometrium PAEC og skiller seg fra endometrial hyperplasi. Når du sender hysterektomi eller endometriebiopsiprøver for histologisk undersøkelse, bør patologen informeres om at pasienten har tatt ulipristalacetat (se pkt. 4.4 og 5.1).
Hot flush
Hetetokter ble rapportert av 8,1% av pasientene, men hyppigheten varierte mellom forsøkene. I den aktive komparatorkontrollerte studien var frekvensen 24% (10,5% moderat eller alvorlig) med ulipristalacetat og 60,4% (39,6% moderat eller alvorlig) for leuprorelin -behandlede pasienter.I den placebokontrollerte studien var hetetemperaturen 1,0% for ulipristalacetat og 0% for placebo. I den første 3-måneders behandlingssyklusen i de to langsiktige fase III-studiene var frekvensen henholdsvis 5,3% og 5,8% med ulipristalacetat.
Hodepine
Hodepine av mild eller moderat alvorlighetsgrad ble rapportert av 5,8% av pasientene.
Eggstokk cyste
Funksjonelle ovariecyster ble observert under og etter behandling hos 1,0% av pasientene; i de fleste tilfeller forsvant cysten spontant i løpet av få uker.
Livmorblødning
Pasienter med kraftig menstruasjonsblødning på grunn av livmorfibroider risikerer overdreven blødning, noe som kan kreve kirurgi Noen få tilfeller er rapportert under behandling med ulipristalacetat og innen 2-3 måneder etter behandling med ulipristalacetat.
Rapportering av mistenkte bivirkninger
Rapportering av mistenkte bivirkninger som oppstår etter godkjenning av legemidlet er viktig ettersom det muliggjør kontinuerlig overvåking av nytte / risiko -balansen for legemidlet Helsepersonell bes rapportere alle mistenkte bivirkninger via det nasjonale rapporteringssystemet. I "Vedlegg V .
04.9 Overdosering
Erfaring med overdose av ulipristalacetat er dårlig.
Et begrenset antall personer fikk enkeltdoser av legemidlet opptil 200 mg og daglige doser på 50 mg i 10 påfølgende dager uten å observere alvorlige eller alvorlige bivirkninger.
05.0 FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER
05.1 Farmakodynamiske egenskaper
Farmakoterapeutisk gruppe: kjønnshormoner og kjønnsmodulatorer, progesteronreseptormodulatorer.
ATC -kode: G03XB02.
Ulipristalacetat er en oralt aktiv syntetisk selektiv progesteronreseptormodulator karakterisert ved en vevsspesifikk delvis antagonistisk effekt mot progesteron.
Endometrium
Ulipristalacetat har en direkte effekt på endometrium. Hvis daglig administrering av en 5 mg dose startes i løpet av en menstruasjonssyklus, vil de fleste (inkludert pasienter med myoma) fullføre sin første periode, men vil ikke ha den neste perioden før på slutten behandling Når behandlingen med ulipristalacetat er stoppet, fortsetter menstruasjonssyklusene vanligvis innen 4 uker.
Den direkte virkningen på endometrium forårsaker spesifikke endringer i histologien til denne kategorien medikamenter og definerte PAEC. Typisk er det histologiske aspektet et inaktivt og svakt spredende epitel assosiert med asymmetri av stromal og epitelvekst som produserer fremtredende kjertler med cystisk dilatasjon og kombinert østrogen (mitotisk) og progestin (sekretorisk) epiteleffekt. Dette mønsteret ble observert hos omtrent 60% av pasientene som ble behandlet med ulipristalacetat i 3 måneder. Disse endringene er reversible etter avsluttet behandling. Disse endringene bør ikke forveksles med endometriehyperplasi.
Omtrent 5% av pasientene i reproduktiv alder med tung menstruasjon har endometrietykkelse større enn 16 mm. Hos omtrent 10-15% av pasientene som ble behandlet med ulipristalacetat, kan endometrium tykne (> 16 mm) i løpet av det første 3-måneders behandlingskurset. Ved gjentatte behandlingsforløp ble frekvensen av endometrieltykkelse funnet å være liten (4,9 % av pasientene etter det andre behandlingskurset og 3,5% etter det fjerde behandlingskurset). Fortykningen forsvinner etter at behandlingen er avsluttet og menstruasjonen gjenopptas. I tilfelle fortykkelse av livmorslimhinnen vedvarer etter at menstruasjonen gjenopptas under utsettelsesperioden eller utover de 3 månedene etter behandlingssyklusene, kan det være nødvendig å utføre ytterligere undersøkelser i henhold til vanlig klinisk praksis for å utelukke andre underliggende patologier .
Fibromer
Ulipristalacetat utøver en direkte virkning på fibroider som reduserer størrelsen ved å hemme celleproliferasjon og indusere apoptose.
Hypofysen
En daglig dose på 5 mg ulipristalacetat hemmer eggløsning hos de fleste pasientene, noe som indikeres av konstante progesteronnivåer rundt 0,3 ng / ml.
En daglig dose på 5 mg ulipristalacetat undertrykker delvis FSH-nivåer, men serumøstradiolnivåene opprettholdes i midten av follikulært område hos de fleste pasienter og ligner nivåene som ble funnet hos pasienter som fikk placebo.
Ulipristalacetat påvirker ikke TSH-, ACTH- eller prolaktinnivået i serum.
Klinisk effekt og sikkerhet
Pre-operativ bruk:
Effekten av faste doser ulipristalacetat 5 mg og 10 mg én gang daglig ble evaluert i to 13 ukers randomiserte, dobbeltblinde fase 3-studier hos pasienter med tung menstruasjon assosiert med livmorfibroider. Studie 1 var dobbeltblind, placebokontrollert Pasienter i denne studien ble forventet å være anemiske ved studiestart (Hb jern i munnen, 80 mg Fe ++, pluss undersøkelsesmedisin. Studie 2 inkluderte en aktiv komparator, leuprorelin 3,75 mg administrert en gang i måneden med en intramuskulær injeksjon. En dobbel placebo ble brukt til å opprettholde blindet studie 2. I begge studiene ble menstruasjonsblodtap vurdert ved hjelp av Pictorial Bleeding Assessment Chart, PBAC).
I studie 1 ble det observert en statistisk signifikant forskjell i reduksjonen i menstruasjonstap til fordel for pasienter behandlet med ulipristalacetat sammenlignet med placebo (se tabell 1 nedenfor), noe som resulterte i en raskere og mer effektiv korreksjon av anemi. jern alene. På samme måte viste pasienter behandlet med ulipristalacetat større reduksjon i myomstørrelse på MR.
I studie 2 var reduksjonen i menstruasjonsblodtap lik hos pasienter behandlet med ulipristalacetat og gonadotropinfrigivende hormon (leuprorelin) agonist. De fleste pasientene som ble behandlet med ulipristalacetat sluttet å miste blod i løpet av den første behandlingsuken (amenoré).
Størrelsen på de tre største myomene ble vurdert med ultralyd ved slutten av behandlingen (uke 13) og i ytterligere 25 uker uten behandling hos pasienter som ikke gjennomgikk en hysterektomi eller myomektomi. Reduksjonen i myomstørrelsen ble generelt opprettholdt under denne. oppperiode hos pasienter behandlet med ulipristalacetat, mens noe gjenvekst skjedde hos pasienter behandlet med leuprorelin.
Tabell 1: Resultater av primære effektvurderinger og noen sekundære effektvurderinger i fase III -studier
a I studie 1 ble endring fra grunnlinjen i totalt myomvolum målt ved MR. I studie 2 ble volumendringen til de tre største myomaene målt ved ultralyd. Verdier med fet skrift i de skyggelagte boksene indikerer en signifikant forskjell i sammenligninger mellom ulipristalacetat og kontrollen. Disse forskjellene var alltid til fordel for ulipristalacetat.
P-verdier: 1 =
Intermitterende gjentatt bruk:
Effekten av gjentatte behandlingskurs med faste doser ulipristalacetat 5 mg eller 10 mg én gang daglig ble evaluert i to fase 3-studier som analyserte opptil 4 intermitterende 3-måneders behandlingssykluser hos pasienter med svært tung menstruasjon assosiert med livmorfibromer. Studie 3 var en åpen studie som evaluerte 10 mg ulipristalacetat, hvor hver 3-måneders behandling ble fulgt av 10 dagers dobbeltblind progestogen- eller placebobehandling. Studie 4 var en randomisert, dobbeltblind studie av ulipristalacetat som evaluerte ulipristalacetat 5 eller 10 mg.
Studier 3 og 4 viste effekt for å kontrollere symptomene på livmorfibromer (f.eks. Livmorblødning) og redusere størrelsen på fibroid etter 2 og 4 behandlingsforløp.
I studie 3 ble behandlingseffekten påvist for mer enn 18 måneder med gjentatt intermitterende behandling (4 kurser på 10 mg en gang daglig); 89,7% av pasientene hadde amenoré ved behandlingsforløpet 4.
I studie 4 hadde 61,9% og 72,7% av pasientene amenoré ved slutten av behandlingssyklus 1 og 2 kombinert (henholdsvis 5 mg dose og 10 mg dose p = 0,032); 48,7% og 60,5% av pasientene hadde amenoré ved slutten av alle fire behandlingssyklusene (henholdsvis 5 mg dose og 10 mg dose, p = 0,027). På slutten av behandlingssyklus 4 hadde 158 pasienter (69,6%) og 164 pasienter (74,5%) amenoré med henholdsvis 5 mg og 10 mg dosen (p = 0,290).
Tabell 2: Resultater av primære effektvurderinger og noen sekundære effektvurderinger i langsiktige fase III-studier
a Behandlingskurs 2 -evaluering tilsvarer behandlingskurs 2 pluss én menstruasjonsblødning.
b Pasienter som det manglet data for ble ekskludert fra analysen.
c N og% inkluderer tilbaketrukne pasienter
Kontrollert blødning ble definert som ingen episoder med kraftig blødning og maksimalt 8 dagers blødning (unntatt flekkedager) i løpet av de to siste månedene av et behandlingsforløp.
Endometrialfunn:
I alle fase III -studier, inkludert intermitterende gjentatte behandlingsstudier, ble det observert totalt 7 tilfeller av hyperplasi hos 789 pasienter med tilstrekkelig biopsi (0,89%). I de aller fleste tilfellene gikk endometriet spontant tilbake til det normale etter at menstruasjonen ble gjenopptatt under behandlingstiden. Forekomsten av hyperplasi økte ikke ved gjentatte behandlingsforløp. Den observerte frekvensen tilsvarer den for kontrollgruppene og forekomsten som er rapportert i litteraturen for symptomatiske premenopausale kvinner i denne aldersgruppen (gjennomsnitt på 40 år).
Det europeiske legemiddelkontoret (European Medicines Agency) har frafalt forpliktelsen til å levere resultatene av studier med Esmya i alle undergrupper av den pediatriske populasjonen i livmorfibroider (se pkt. 4.2 for informasjon om pediatrisk bruk).
05.2 Farmakokinetiske egenskaper
Absorpsjon
Etter oral administrering av en enkelt 5 eller 10 mg dose, absorberes ulipristalacetat raskt, med Cmax på 23,5 ± 14,2 ng / ml og 50,0 ± 34,4 ng / ml omtrent 1 time etter inntak av l, og med AUC0-∞ på 61,3 ± 31,7 ng.h / ml og 134,0 ± 83,8 ng.h / ml. Ulipristalacetat omdannes raskt til en farmakologisk aktiv metabolitt med Cmax på 9,0 ± 4,4 ng / ml og 20,6 ± 10,9 ng / ml, igjen omtrent 1 time etter inntak, og AUC0-∞ på henholdsvis 26,0 ± 12,0 ng.h / ml og 63, 6 ± 30,1 ng.h / ml.
Administrering av ulipristalacetat (30 mg tablett) ledsaget av en fettrik frokost resulterte i en reduksjon i gjennomsnittlig Cmax på omtrent 45%, en forsinkelse i Tmax (median 0,75 til 3 timer) og en 25% økning i gjennomsnittlig AUC0-∞ verdi sammenlignet med dosering i fastende tilstand. Lignende resultater ble oppnådd for den aktive mono-N-desmetylmetabolitten. Denne kinetiske effekten av mat forventes ikke å være klinisk relevant ved daglig administrering av ulipristalacetat -tabletter.
Fordeling
Ulipristalacetat binder sterkt (> 98%) til plasmaproteiner, inkludert albumin, alfa-1-syre glykoprotein, lipoprotein med høy tetthet og lipoprotein med lav tetthet.
Ulipristalacetat og dets aktive mono-N-desmetylmetabolitt skilles ut i morsmelk med et melk / plasma AUCt-forhold på 0,74 ± 0,32 for ulipristalacetat.
Biotransformasjon / eliminering
Ulipristalacetat omdannes raskt til sine mono-N-demetylerte og deretter til sine di-N-demetylerte metabolitter. Dataen in vitroindikerer at denne omdannelsen hovedsakelig formidles av cytokrom P450 isoform 3A4 (CYP3A4) .Den primære eliminasjonsveien er via avføringen og mindre enn 10% utskilles i urinen.Den estimerte halveringstiden for ulipristalacetat i plasma etter en enkelt Dosen på 5 eller 10 mg er estimert til å være omtrent 38 timer, med en gjennomsnittlig oral clearance (CL / F) på omtrent 100 L / t.
Dataen in vitro indikerer at ulipristalacetat og dets aktive metabolitt ikke hemmer CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 og 3A4, og induserer heller ikke CYP1A2 ved klinisk relevante konsentrasjoner. Derfor er det lite sannsynlig at ulipristalacetat endrer clearance av legemidler som metaboliseres av disse enzymene.
Dataen in vitro indikerer at ulipristalacetat og dets aktive metabolitt ikke er substrater for P-gp (ABCB1).
Spesielle populasjoner
Farmakokinetiske studier av ulipristalacetat har ikke blitt utført hos kvinner med nedsatt nyre- eller leverfunksjon. På grunn av CYP-mediert metabolisme forventes leverinsuffisiens å eliminere eliminering av ulipristalacetat, noe som resulterer i økt eksponering (se pkt.4.2 og 4.4).
05.3 Prekliniske sikkerhetsdata
Ikke-kliniske data viser ingen spesiell fare for mennesker basert på konvensjonelle studier av sikkerhetsfarmakologi, toksisitet og gentoksisitet ved gjentatt dosering.
De fleste resultatene oppnådd i generelle toksisitetsstudier knyttet til virkning på progesteronreseptorer (og høyere konsentrasjoner på glukokortikoidreseptorer) og viste antiprogesteronaktivitet ved eksponeringer som ligner terapeutiske nivåer. I en 39-ukers studie på cynomolgusaper ble PAEC-lignende histologiske endringer observert ved lave doser.
På grunn av sin virkningsmekanisme har ulipristalacetat en embryoletal effekt hos rotter, kaniner (ved gjentatte doser over 1 mg / kg), marsvin og aper. Det er ingen data om sikkerheten til det menneskelige embryoet. Ved doser som er lave nok til å opprettholde svangerskapet hos dyrearter, ble det ikke observert noe teratogent potensial.
Reproduksjonsstudier utført på rotter ved doser som for eksempel å gi eksponering som ligner på dosen som ble brukt hos mennesker, viste ingen tegn på fruktbarhetsskade forårsaket av ulipristalacetat hos behandlede dyr eller hos avkom fra behandlede hunner.
Kreftfremkallende studier (hos rotter og mus) viste at ulipristalacetat ikke er kreftfremkallende.
06.0 LEGEMIDDELOPPLYSNINGER
06.1 Hjelpestoffer
Mikrokrystallinsk cellulose
Mannitol
Kroskarmellosenatrium
Talkum
Magnesiumstearat
06.2 Uforlikelighet
Ikke relevant.
06.3 Gyldighetsperiode
3 år.
06.4 Spesielle forholdsregler for lagring
Oppbevar blemmer i ytteremballasjen for å beskytte medisinen mot lys.
06.5 Emballasje og innhold i pakningen
Al / PVC / PE / PVDC eller Al / PVC / PVDC blister.
Pakninger med 28, 30 og 84 tabletter.
Det er ikke sikkert at alle pakningsstørrelser blir markedsført.
06.6 Bruksanvisning og håndtering
Ingen spesielle instruksjoner.
07.0 INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSE
Gedeon Richter Plc.
Gyömroi út 19-21.
1103 Budapest
Ungarn
08.0 NUMMER FOR MARKEDSFØRINGSTILLATELSE
EU/1/12/750/001
042227013
EU/1/12/750/002
042227025
EU/1/12/750/003
042227037
EU/1/12/750/004
042227049
EU/1/12/750/005
042227052
09.0 DATO FOR FØRSTE GODKJENNELSE ELLER FORNYELSE AV GODKJENNINGEN
Dato for første godkjenning: 23. februar 2012
10.0 DATO FOR REVISJON AV TEKSTEN
D.CCE mai 2015