Aktive ingredienser: Atorvastatin
TOTALIP 20 mg tyggetabletter
Totalip pakningsvedlegg er tilgjengelige for pakningsstørrelser:- TOTALIP 10 mg filmdrasjerte tabletter
- TOTALIP 20 mg filmdrasjerte tabletter
- TOTALIP 40 mg filmdrasjerte tabletter
- TOTALIP 80 mg filmdrasjerte tabletter
- TOTALIP 5 mg tyggetabletter
- TOTALIP 10 mg tyggetabletter
- TOTALIP 20 mg tyggetabletter
- TOTALIP 40 mg tyggetabletter
Indikasjoner Hvorfor brukes Totalip? Hva er den til?
TOTALIP tilhører en klasse medisiner kalt statiner, som regulerer lipidnivået (fett).
TOTALIP brukes til å redusere lipidnivået i blodet, kjent som kolesterol og triglyserider, når et fettfattig kosthold og livsstilsendringer ikke har vært vellykket.
Hvis du har høy risiko for kardiovaskulær sykdom, kan TOTALIP også brukes for å redusere denne risikoen, selv om kolesterolnivået ditt er normalt. Et standard diett for å redusere kolesterol bør fortsettes under behandlingen.
Kontraindikasjoner Når Totalip ikke skal brukes
Ikke ta TOTALIP
- hvis du er overfølsom (allergisk) for atorvastatin eller lignende medisiner som brukes for å senke lipidnivået i blodet, eller noen av de andre innholdsstoffene i dette legemidlet - se avsnitt 6 for detaljer.
- hvis du har eller noen gang har hatt en sykdom som påvirker leveren
- hvis resultatene av leverfunksjonstester har vist uforklarlig endrede verdier
- hvis du er en kvinne i fertil alder og ikke bruker en pålitelig prevensjonsmetode
- hvis du er gravid eller planlegger å bli gravid
- hvis du ammer
Forholdsregler for bruk Hva du må vite før du bruker Totalip
Vær spesielt forsiktig med TOTALIP
Nedenfor er årsakene til at TOTALIP kanskje ikke passer for deg:
- hvis du har hatt et tidligere hjerneslag med hjerneblødning eller hvis du har lave væskereserver i hjernen på grunn av tidligere slag
- hvis du har nyreproblemer
- hvis du har en dårlig fungerende skjoldbruskkjertel (hypotyreose)
- hvis du har hatt gjentatte eller uforklarlige muskelsmerter, en personlig eller familiehistorie med muskelproblemer
- hvis du har hatt tidligere muskelproblemer under behandling med andre lipidsenkende medisiner (f.eks. andre legemidler i statin- eller fibratklassen)
- hvis du regelmessig drikker store mengder alkohol
- hvis du tidligere har hatt leversykdom
- hvis du er over 70 år
Rådfør deg med lege eller apotek før du bruker TOTALIP
- Hvis du lider av alvorlig respirasjonssvikt
Hvis noe av dette gjelder deg, må legen din foreta en blodprøve før og muligens under behandling med TOTALIP for å forutsi risikoen for muskelrelaterte bivirkninger. Risikoen for muskelrelaterte bivirkninger (f.eks. Rabdomyolyse) er kjent for å øke når visse medisiner tas samtidig (se avsnitt 2 "Ta TOTALIP sammen med andre medisiner")
Mens du blir behandlet med dette legemidlet, vil legen din nøye kontrollere at du ikke har diabetes eller at du ikke har risiko for å utvikle diabetes. Du har risiko for å utvikle diabetes hvis du har høyt blodsukker og fett, hvis du er overvektig og har høyt blodtrykk.
Interaksjoner Hvilke medisiner eller matvarer kan endre effekten av Totalip
Tar TOTALIP sammen med andre medisiner
Noen medisiner kan endre effekten av TOTALIP, eller effekten av disse medisinene kan endres med TOTALIP. Denne typen interaksjon kan redusere effekten av ett eller begge legemidlene. Alternativt kan det øke risikoen eller alvorlighetsgraden av bivirkninger, inkludert muskelsvind som kalles rabdomyolyse, beskrevet i avsnitt 4:
- Medisiner som brukes til å endre måten immunsystemet fungerer på, f.eks. syklosporin
- Noen antibiotika eller soppdrepende midler, f.eks. erytromycin, klaritromycin, telitromycin, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, flukonazol, posakonazol, rifampicin, fusidinsyre
- Andre medisiner som brukes til å regulere lipidnivåer, f.eks. gemfibrozil, andre fibrater, colestipol
- Noen kalsiumkanalblokkere som brukes mot angina eller høyt blodtrykk, f.eks. Amlodipin, diltiazem; medisiner for å regulere hjerterytmen, f.eks. Digoksin, verapamil, amiodaron
- Medisiner som brukes til å behandle HIV, f.eks. Ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc.
- Andre legemidler som er kjent for å samhandle med TOTALIP inkluderer ezetimibe (som senker kolesterolet), warfarin (reduserer blodproppdannelse), orale prevensjonsmidler, stiripentol (et krampestillende middel mot epilepsi), cimetidin (brukes mot magesmerter og magesår), fenazon (smertestillende middel) og antacida (fordøyelsesbesvær som inneholder aluminium og magnesium)
- Medisiner som ikke er reseptbelagte: Johannesurt.
Fortell alltid legen din dersom du bruker eller nylig har brukt andre legemidler, også reseptfrie.
Tar TOTALIP sammen med mat og drikke
Se avsnitt 3 for instruksjoner om hvordan du tar TOTALIP.Legg merke til følgende:
Grapefrukt juice
Du bør ikke drikke mer enn ett eller to små glass grapefruktjuice om dagen, da store mengder grapefruktjuice kan endre effekten av TOTALIP.
Alkohol
Unngå å drikke for mye alkohol mens du tar denne medisinen. Se avsnitt 2 for mer informasjon. "Vær spesielt forsiktig med TOTALIP".
Advarsler Det er viktig å vite at:
Graviditet og amming
Ikke ta TOTALIP hvis du er gravid eller planlegger å bli gravid.
Ikke ta TOTALIP hvis du tror du kan bli gravid med mindre du bruker en effektiv prevensjonsmetode.
Ikke ta TOTALIP hvis du ammer.
Sikkerheten til TOTALIP under graviditet og amming er ennå ikke påvist.
Rådfør deg med lege eller apotek før du tar medisiner.
Kjøring og bruk av maskiner
Vanligvis påvirker dette stoffet ikke evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner. Men ikke kjør bil hvis dette legemidlet påvirker din evne til å kjøre bil. Ikke bruk verktøy eller maskiner hvis din evne til å bruke dem er svekket av dette legemidlet.
Viktig informasjon om noen av ingrediensene i TOTALIP
Inneholder en kilde til fenylalanin. Det kan være skadelig for personer med fenylketonuri.
Dose, metode og administrasjonstidspunkt Hvordan bruke Totalip: Dosering
Før du starter behandlingen, vil legen din foreskrive et lavt kolesterol diett, og du må også følge dietten mens du tar TOTALIP.
Den vanlige startdosen av TOTALIP er 10 mg en gang daglig hos voksne og barn i alderen 10 år og oppover. Om nødvendig kan denne dosen økes av legen din til dosen du trenger er nådd. Legen din vil justere dosen med intervaller på 4 eller flere uker. Maksimal dose TOTALIP er 80 mg en gang daglig for voksne og 20 mg en gang daglig for barn.
TOTALIP tabletter kan tygges eller svelges hele med vann og kan tas når som helst på dagen, med eller uten mat, men prøv å ta tablettene til samme tid hver dag.
Ta alltid TOTALIP nøyaktig slik legen din har fortalt deg. Rådfør deg med lege eller apotek hvis du er usikker.
Behandlingsvarigheten med TOTALIP bestemmes av legen.
Hvis du har inntrykk av at effekten av TOTALIP er for sterk eller for svak, må du kontakte legen din.
Overdosering Hva du skal gjøre hvis du har tatt for mye Totalip
Dersom du tar for mye av TOTALIP
Hvis du ved et uhell tar for mange TOTALIP -tabletter (mer enn din vanlige daglige dose), må du kontakte legen din eller nærmeste sykehus for å få råd.
Dersom du har glemt å ta TOTALIP
Hvis du glemmer å ta en dose, ta neste dose til riktig tid. Ikke ta en dobbel dose for å gjøre opp for en glemt tablett.
Dersom du slutter å ta TOTALIP
Spør lege eller apotek hvis du har ytterligere spørsmål om bruken av dette legemidlet.
Bivirkninger Hva er bivirkningene av Totalip
Som alle legemidler kan TOTALIP forårsake bivirkninger, men ikke alle får det.
Hvis du opplever noen av følgende alvorlige bivirkninger, må du slutte å ta tablettene og fortelle legen din umiddelbart eller gå til nærmeste sykehus.
Sjeldne bivirkninger: forekommer hos 1 til 10 av 10 000 pasienter:
- Alvorlig allergisk reaksjon som forårsaker hevelse i ansikt, tunge og hals som kan forårsake store pustevansker.
- Alvorlig tilstand forbundet med alvorlig peeling og hevelse i huden, blemmer i hud, munn, øyne, kjønnsorganer og feber. Hudutslett med rødlige flekker, spesielt på håndflatene eller fotsålene, som kan blemme
- Hvis du opplever muskelsvakhet, smerter eller smerter, og spesielt hvis du føler deg uvel og har høy feber samtidig, kan dette være forårsaket av unormal muskelnedbrytning som kan være dødelig og kan føre til nyreproblemer.
Svært sjeldne bivirkninger: påvirker færre enn 1 av 10 000 pasienter:
- Hvis du opplever uventede eller uvanlige blødninger eller blåmerker, kan dette tyde på en leversykdom. Du bør oppsøke lege så snart som mulig.
Andre bivirkninger som kan oppstå med TOTALIP
Vanlige bivirkninger (1 til 10 av 100 pasienter) inkluderer:
- Betennelse i nesegangene, smerter i halsen, neseblødning,
- Allergiske reaksjoner
- Økning i blodsukkernivået (hvis du har diabetes, bør du fortsette å følge blodsukkernivået nøye), økning i kreatininkinase i blodet
- Hodepine
- Kvalme, forstoppelse, flatulens, fordøyelsesbesvær, diaré,
- Leddsmerter, muskelsmerter og ryggsmerter,
- Unormale laboratorietester for leverfunksjon
Mindre vanlige bivirkninger (1 til 10 av 1000 pasienter) inkluderer:
- Anoreksi (tap av matlyst), vektøkning, redusert blodsukkernivå (hvis du har diabetes, bør du fortsette å overvåke blodsukkeret nøye)
- Mareritt, søvnløshet
- Svimmelhet, nedsatt følelse eller prikking i fingre og tær, redusert følsomhet for smerter eller berøring, smakforstyrrelser, hukommelsestap
- Tåkesyn
- Ringer i ørene og / eller hodet
- Oppkast, raping, øvre og nedre magesmerter, pankreatitt (betennelse i bukspyttkjertelen med magesmerter)
- Hepatitt (betennelse i leveren)
- Utslett, hudutslett og kløe, elveblest, hårtap
- Nakkesmerter, muskeltretthet
- Tretthet, ubehag, svakhet, brystsmerter, hevelse spesielt i anklene (ødem), økt kroppstemperatur
- urintest positiv for hvite blodlegemer
Sjeldne bivirkninger (1 til 10 av 10 000 pasienter) inkluderer:
- synsforstyrrelser
- uventet blødning eller hematom
- gulsott (gulfarging av huden og det hvite i øynene)
- skade på senene
Svært sjeldne bivirkninger hos færre enn 1 av 10 000 pasienter inkluderer:
- allergisk reaksjon - symptomer kan omfatte plutselig hvesenhet og brystsmerter eller tetthet i brystet, hevelse i øyelokkene, ansikt, lepper, munn, tunge eller svelg, pustevansker, kollaps
- hørselstap
- gynekomasti (brystforstørrelse hos menn og kvinner).
Mulige bivirkninger rapportert med noen statiner (medisiner av samme type):
- seksuelle vanskeligheter
- depresjon
- pustevansker inkludert vedvarende hoste og / eller piping eller feber
- diabetes. Det er mer sannsynlig at du har høyt blodsukker og fett, er overvektig og har høyt blodtrykk. Legen din vil overvåke deg under behandling med dette legemidlet.
Rådfør deg med lege eller apotek dersom noen av bivirkningene blir alvorlige, eller du merker noen bivirkninger som ikke er nevnt i dette pakningsvedlegget.
Utløp og oppbevaring
Oppbevares utilgjengelig for barn. Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser.
Bruk ikke TOTALIP etter utløpsdatoen (Utløpsdatoen) som er angitt på blister og eske. Utløpsdatoen refererer til siste dag i måneden.
Legemidler skal ikke kastes i avløpsvann eller husholdningsavfall. Spør apoteket om hvordan du skal kaste medisiner du ikke bruker lenger. Dette vil bidra til å beskytte miljøet.
Sammensetning og farmasøytisk form
Hva TOTALIP inneholder
Den aktive ingrediensen i TOTALIP er atorvastatin.
Hver tablett inneholder 20 mg atorvastatin (som atorvastatin kalsiumtrihydrat)
Andre innholdsstoffer i TOTALIP er: kalsiumkarbonat, mikrokrystallinsk cellulose, kroskarmellosenatrium, polysorbat 80, hydroksypropylcellulose, pregelifisert stivelse, mannitol, aspartam, sukralose, druesmak og magnesiumstearat.
Beskrivelse av utseendet til TOTALIP og innholdet i pakningen
TOTALIP 20 mg tyggetabletter er runde i form og hvite til offwhite med rosa-lilla prikker. De er gravert med "20" på den ene siden og "LCT" på den andre.
TOTALIP tabletter er tilgjengelig i blisterpakninger med 30 tyggetabletter.
Det er ikke sikkert at alle pakningsstørrelser blir markedsført.
Kildepakningsvedlegg: AIFA (Italian Medicines Agency). Innhold publisert i januar 2016. Informasjonen som er tilstede er kanskje ikke oppdatert.
For å få tilgang til den mest oppdaterte versjonen, er det lurt å gå til nettstedet til AIFA (Italian Medicines Agency). Ansvarsfraskrivelse og nyttig informasjon.
01.0 LEGEMIDLETS NAVN
TOTALIP 20 MG CHEWABLE TABLETTER
02.0 KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING
Hver tyggetablett inneholder 20 mg atorvastatin (som atorvastatin kalsiumtrihydrat). Hjelpestoffer:
Hver 20 mg TOTALIP tyggetablett inneholder 2,5 mg aspartam.
For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt.6.1.
03.0 LEGEMIDDELFORM
Tyggbart nettbrett
Hvit til off-white, rund formet tyggetablett med rosa-lilla prikker, preget med "20" på den ene siden og "LCT" på den andre og med en diameter på 8,7 mm.
04.0 KLINISK INFORMASJON
04.1 Terapeutiske indikasjoner
Hyperkolesterolemi
TOTALIP er angitt som et tillegg til diett for å redusere forhøyede nivåer av totalt kolesterol, LDL -kolesterol, apolipoprotein B og triglyserider hos voksne, ungdom og barn i alderen 10 år og eldre med primær hyperkolesterolemi inkludert familiær hyperkolesterolemi (heterozygot variant) eller blandet hyperlipemi (tilsvarende Type IIa og IIb i Fredrickson-klassifiseringen) når responsen på diett og andre ikke-farmakologiske tiltak er utilstrekkelig.
TOTALIP er også indisert for å redusere totalt kolesterol og LDL-kolesterol hos voksne med homozygot familiær hyperkolesterolemi i tillegg til andre lipidsenkende behandlinger (f.eks. LDL-aferes) eller hvis slike behandlinger ikke er tilgjengelige.
Forebygging av kardiovaskulær sykdom
Forebygging av kardiovaskulære hendelser hos voksne pasienter med høy risiko for en første kardiovaskulær hendelse (se pkt.5.1), som tillegg til korrigering av andre risikofaktorer.
04.2 Dosering og administrasjonsmåte
Dosering
Pasienten bør settes på et standard hypolipidisk kosthold før han mottar TOTALIP og skal fortsette dietten under behandling med TOTALIP.
Dosen bør individualiseres med tanke på grunnlinjens LDL -kolesterolnivå, terapimål og pasientrespons.
Vanlig startdose er 10 mg en gang daglig. Dosejusteringer bør utføres med intervaller på 4 uker eller mer. Maksimal dose er 80 mg en gang daglig.
Primær hyperkolesterolemi og blandet hyperlipemi
Flertallet av pasientene ble kontrollert med TOTALIP 10 mg en gang daglig. En terapeutisk respons er tydelig innen to uker, og maksimal terapeutisk respons oppnås vanligvis innen 4 uker. I løpet av kronisk terapi opprettholdes responsen.
Heterozygot familiær hyperkolesterolemi
Pasienter bør starte med TOTALIP 10 mg daglig. Dosen bør individualiseres og justeres hver 4. uke opp til 40 mg per dag. Deretter kan dosen økes opp til maksimalt 80 mg per dag eller et gallsyresekvestreringsmiddel kan kombineres med 40 mg atorvastatin en gang daglig.
Homozygot familiær hyperkolesterolemi
Bare begrensede data er tilgjengelige (se avsnitt 5.1).
Dosen av atorvastatin hos pasienter med homozygot familiær hyperkolesterolemi varierer fra 10 til 80 mg / dag (se pkt.5.1). Hos disse pasientene bør atorvastatin brukes som tillegg til andre lipidsenkende behandlinger (f.eks. LDL-aferese) eller hvis slike behandlinger ikke er tilgjengelige.
Forebygging av kardiovaskulær sykdom
I de primære forebyggingsstudiene ble en dose på 10 mg / dag brukt. For å oppnå kolesterolnivået (LDL) som kreves av gjeldende retningslinjer, kan det være nødvendig med høyere doser.
Pasienter med nyreinsuffisiens
Ingen dosejustering er nødvendig (se pkt. 4.4).
Pasienter med nedsatt leverfunksjon
TOTALIP bør brukes med forsiktighet hos pasienter med nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.4 og 5.2). TOTALIP er kontraindisert hos pasienter med aktiv leversykdom (se pkt. 4.3).
Bruk hos eldre
Effekten og toleransen hos pasienter over 70 år behandlet med anbefalte doser ligner dem som er sett i befolkningen generelt.
Pediatrisk bruk
Hyperkolesterolemi:
Pediatrisk bruk bør bare utføres av leger med erfaring i behandling av pediatrisk hyperlipidemi, og pasienter bør evalueres regelmessig for å vurdere fremdriften.
For pasienter 10 år og eldre er anbefalt startdose med atorvastatin 10 mg daglig med titrering opptil 20 mg per dag. Titrering bør utføres basert på den individuelle responsen og toleransen til pediatriske pasienter. Sikkerhetsinformasjon for pediatriske pasienter behandlet med doser over 20 mg, tilsvarende omtrent 0,5 mg / kg, er begrenset.
Erfaring hos barn i alderen 6-10 år er begrenset (se pkt.5.1).
Atorvastatin er ikke indisert for behandling av pasienter under 10 år.
Administrasjonsmåte
TOTALIP er til oral bruk. Hver daglige dose gis som en enkelt dose. TOTALIP tabletter kan tygges eller svelges hele med et glass vann og kan tas når som helst på dagen, uavhengig av måltider.
04.3 Kontraindikasjoner
TOTALIP er kontraindisert i følgende tilfeller:
- Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene i legemidlet oppført i pkt.6.1
- aktiv leversykdom eller med uforklarlig vedvarende økning i transaminaser, mer enn 3 ganger den øvre grensen for det normale
- Graviditet, amming og hos kvinner i fertil alder som ikke bruker egnede prevensjonsmidler (se pkt. 4.6).
04.4 Spesielle advarsler og passende forholdsregler for bruk
Virkninger på leveren
Leverfunksjonstester bør utføres før behandling starter og periodisk deretter. Pasienter som viser tegn eller symptomer som tyder på leverskade, bør gjennomgå leverfunksjonstester. Pasienter som utvikler forhøyede transaminaser bør overvåkes inntil normalisering av verdier Hvis økning i transaminaser på mer enn 3 ganger øvre grense for normal vedvarer, dosereduksjon eller seponering av TOTALIP anbefales (se pkt. 4.8).
TOTALIP bør brukes med forsiktighet hos pasienter som bruker store mengder alkohol og / eller som tidligere har hatt leversykdom.
Forebygging av hjerneslag ved aggressiv reduksjon av kolesterolnivåer (SPARCL -studie)
En post-hoc-analyse av hjerneslagtyper hos pasienter uten iskemisk kardiomyopati (CHD) som hadde hatt slag eller nylig forbigående iskemisk anfall (TIA), fant en høyere forekomst av hemoragisk slag hos pasienter som startet behandling med atorvastatin. 80 mg sammenlignet med placebogruppen. Den økte risikoen ble spesielt observert hos pasienter med tidligere hemoragisk hjerneslag eller lakunært infarkt ved påmelding. For pasienter med tidligere hemoragisk hjerneslag eller lakunært infarkt, er nytte / risiko -balansen ved bruk av atorvastatin 80 mg usikker, og den potensielle risikoen for hemoragisk slag bør vurderes nøye før behandling starter (se pkt.5.1).
Virkning på skjelettmuskulaturen
Atorvastatin, som andre HMG-CoA reduktasehemmere, kan i sjeldne tilfeller påvirke skjelettmuskulatur og kan forårsake myalgi, myositis og myopati som kan utvikle seg til rabdomyolyse, en potensielt dødelig tilstand preget av markert økning i kreatinfosfokinase (CPK). (> 10 ganger ULN), myoglobinemi og myoglobinuri som kan føre til nyresvikt.
Før behandlingen
Atorvastatin bør forskrives med forsiktighet hos pasienter med predisponerende faktorer for rabdomyolyse.Kreatinfosfokinase (CPK) -nivå bør måles før behandling startes i nærvær av følgende kliniske forhold:
- Nedsatt nyrefunksjon
- Hypotyreose
- Personlig eller familiehistorie av arvelige muskelsykdommer
- Historikk om muskeltoksisitet forbundet med bruk av statin eller fibrat
- Historikk om leversykdom og / eller når store mengder alkoholholdige drikker er inntatt
- Hos eldre (alder> 70 år) bør behovet for disse målingene vurderes ut fra tilstedeværelsen av andre predisponerende faktorer for rabdomyolyse
- Situasjoner der det oppstår økninger i plasmanivåer, for eksempel interaksjoner (se pkt. 4.5) og i spesifikke pasientgrupper, inkludert genetiske subpopulasjoner (se pkt.5.2)
I slike situasjoner bør risikoen for behandling veies opp mot den mulige fordelen, og klinisk overvåking anbefales.
Hvis CPK -nivåene er vesentlig forhøyet fra baseline (> 5 ganger ULN), bør behandling ikke startes.
Måling av kreatinfosfokinase
Kreatinfosfokinase (CPK) bør ikke måles etter anstrengende trening eller i nærvær av en mulig årsak til økt CPK, da dette gjør det vanskelig å tolke verdien oppnådd. Hvis CPK -nivåene øker betydelig fra baseline (> 5 ganger ULN), vil CPK nivåene bør måles på nytt i løpet av de neste 5-7 dagene for å bekrefte resultatene.
Under behandlingen
- Pasienter bør rådes til å rapportere muskelsmerter, kramper eller svakhet umiddelbart, spesielt hvis de er forbundet med ubehag eller feber.
- Hvis disse symptomene oppstår når en pasient blir behandlet med atorvastatin, bør CPK -nivåene måles. Hvis disse nivåene økes betydelig (> 5 ganger ULN), bør behandlingen avsluttes.
- Hvis muskelsymptomer er alvorlige og forårsaker daglig ubehag, selv om CPK -nivåene er ≤ 5 ganger ULN, bør behandlingen avbrytes.
- Hvis symptomene forsvinner og CPK -nivåene normaliseres, kan det bli vurdert å starte atorvastatin eller et annet statin med lavere dose og nøye overvåking.
- Atorvastatinbehandling bør avsluttes hvis det oppstår klinisk signifikant økning i CPK (> 10 ganger ULN) eller hvis rabdomyolyse er diagnostisert eller mistenkt.
Samtidig behandling med andre legemidler
Risikoen for rabdomyolyse øker når atorvastatin administreres samtidig med visse legemidler som kan øke plasmakonsentrasjonen av atorvastatin, for eksempel sterke CYP3A4-hemmere eller transportproteiner (f.eks. Cyklosporin, telitromycin, klaritromycin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorrakazazol, itrakonazol, og HIV -proteasehemmere inkludert ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc.) Risikoen for myopati kan også øke ved samtidig bruk av gemfibrozil og andre fibrinsyrederivater, boceprevir, erytromycin, niacin, ezetimibe, telaprevir eller tipranavir / ritonavir kombinasjon Hvis det er mulig, bør alternative (ikke-interagerende) terapier vurderes som alternativer til disse legemidlene.
Svært sjeldne tilfeller av immunmediert nekrotiserende myopati er rapportert under eller etter behandling med statiner, inkludert atorvastatin. Immunmediert nekrotiserende myopati er klinisk preget av proksimal muskelsvakhet og forhøyet serumkreatinkinase, som vedvarer til tross for "seponering av statinbehandling.
I tilfeller der samtidig administrering av disse legemidlene og atorvastatin er nødvendig, bør risiko og fordeler ved behandling veies nøye. Når pasienter tar legemidler som øker plasmakonsentrasjonen av atorvastatin, anbefales en lavere startdose av atorvastatin.I tillegg, ved samtidig behandling med potente CYP3A4 -hemmere, bør en høyere startdose vurderes. Atorvastatin og passende klinisk overvåking av disse pasientene anbefales (se pkt. 4.5).
Samtidig bruk av atorvastatin og fusidinsyre anbefales ikke, og derfor kan midlertidig seponering av atorvastatin vurderes under behandling med fusidinsyre (se pkt. 4.5).
Pediatrisk bruk
Utviklingssikkerheten til den pediatriske populasjonen er ikke fastslått (se pkt. 4.8).
Interstitiell lungesykdom
Det er rapportert om eksepsjonelle tilfeller av interstitiell lungesykdom med noen statiner, spesielt ved langtidsbehandling (se pkt. 4.8). Presentasjonsfunksjoner kan omfatte dyspné, ikke-produktiv hoste og forverring av helse (tretthet, vekttap og feber). Hvis en pasient er mistenkt for å utvikle interstitiell lungesykdom, bør statinbehandling avsluttes.
Sukkersyke
Noen bevis tyder på at statiner, som en klasseeffekt, øker blodsukkeret og hos noen pasienter med høy risiko for å utvikle diabetes kan forårsake et nivå av hyperglykemi slik at antidiabetisk behandling er passende. Denne risikoen oppveies imidlertid av reduksjonen i vaskulær risiko ved bruk av statiner og bør derfor ikke være en grunn til å avbryte behandlingen.Pasienter i fare (fastende glukose 5,6 - 6,9 mmol / l, BMI> 30 kg / m2, forhøyet triglyseridnivåer, hypertensjon) må overvåkes både klinisk og biokjemisk i samsvar med nasjonale retningslinjer.
Hjelpestoffer
TOTALIP tyggetabletter inneholder aspartam, en kilde til fenylalanin. Det kan være skadelig for personer med fenylketonuri.
04.5 Interaksjoner med andre legemidler og andre former for interaksjon
Effekter av andre legemidler på atorvastatin
Atorvastatin metaboliseres av cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) og er et substrat for transportproteinene, nemlig levertransportøren OATP1B1. Økt risiko for myopati. Risikoen kan også økes ved samtidig administrering av atorvastatin med andre legemidler som kan forårsake myopati, slik som fibrinsyrederivater og ezetimibe (se pkt. 4.4).
CYP3A4 -hemmere
Potente CYP3A4 -hemmere har vist seg å føre til markant økte konsentrasjoner av atorvastatin (se tabell 1 og spesifikk informasjon nedenfor). Samtidig administrering av potente CYP3A4-hemmere (f.eks. Cyklosporin, telitromycin, klaritromycin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol og HIV-proteasehemmere, inkludert ritonavir, lopinovir, atazanavir, etc.) med atorvastatin ikke kan unngås, bør lavere initial- og maksimaldoser vurderes, og tilstrekkelig klinisk overvåking av disse pasientene anbefales (se tabell 1).
Moderat CYP3A4 -hemmere (f.eks. Erytromycin, diltiazem, verapamil og flukonazol) kan øke plasmakonsentrasjonen av atorvastatin (se tabell 1). Det er observert en økt risiko for myopati ved bruk av erytromycin i kombinasjon med statiner. Interaksjonsstudier som evaluerer effekten av amiodaron eller verapamil på atorvastatin er ikke utført. Både amiodaron og verapamil er kjent for å hemme CYP34A og samtidig administrering med atorvastatin kan føre til økt eksponering for atorvastatin.Derfor bør laveste maksimal dose vurderes og klinisk overvåking av pasienten anbefales. Når moderate CYP3A4-hemmere brukes samtidig. monitorering anbefales etter oppstart av terapi eller etter dosejustering av hemmeren.
CYP3A4 -indusere
Samtidig administrering av atorvastatin og induktorer av cytokrom P450 3A (f.eks. Efavirenz, rifampicin, johannesurt) kan resultere i variabel reduksjon i plasmakonsentrasjonen av atorvastatin. På grunn av den dobbelte mekanismen for interaksjon mellom rifampicin (induksjon av cytokrom P450 3A og inhibering av transportøren OATP1B1 i hepatocytt), anbefales samtidig administrering av atorvastatin og rifampicin, ettersom forsinket administrering av atorvastatin etter administrering av rifampicin har vært forbundet med en signifikant reduksjon i plasmakonsentrasjon av atorvastatin. Effekten av rifampicin på atorvastatinkonsentrasjoner i hepatocytter er imidlertid ukjent, og hvis samtidig administrering ikke kan unngås, bør pasientene overvåkes nøye for effekt.
Transportproteinhemmere
Transportproteinhemmere (f.eks. Cyklosporin) kan øke den systemiske eksponeringen av atorvastatin (se tabell 1.) Virkningene av inhibering av opptak av levertransportører på atorvastatinkonsentrasjoner i hepatocytter er ikke kjent. Hvis samtidig administrering ikke kan unngås, reduseres dosen og klinisk overvåking for effekt anbefales (se tabell 1)
Gemfibrozil / fibrinsyrederivater
Bruk av fibrater alene er tidvis forbundet med muskelrelaterte hendelser inkludert rabdomyolyse.Risikoen for disse hendelsene kan økes ved samtidig administrering av fibrinsyrederivater og atorvastatin. Hvis samtidig administrering ikke kan unngås, bør den laveste dosen av atorvastatin brukes for å oppnå terapeutisk effekt, og pasienter bør overvåkes tilstrekkelig (se pkt. 4.4).
Ezetimibe
Bruk av ezetimibe alene er assosiert med muskelrelaterte hendelser, inkludert rabdomyolyse. Risikoen for disse hendelsene kan øke når ezetimibe administreres samtidig med atorvastatin. Passende klinisk overvåking anbefales for disse pasientene.
Colestipol
Plasmakonsentrasjoner av atorvastatin og dets aktive metabolitter ble redusert (ca. 25%) da colestipol ble administrert samtidig med TOTALIP. Imidlertid var effektene på lipider større når TOTALIP og colestipol ble administrert samtidig enn når de ble administrert alene.
Fusidinsyre
Interaksjonsstudier mellom atorvastatin og fusidinsyre har ikke blitt utført. Som med andre statiner, har muskelrelaterte hendelser, inkludert rabdomyolyse, blitt rapportert med denne foreningen etter markedsføring. Mekanismen for denne interaksjonen er ikke kjent. Pasienter bør overvåkes nøye, og midlertidig opphevelse av behandling med atorvastatin kan være aktuelt.
Kolkisin
Selv om interaksjonsstudier mellom atorvastatin og kolkisin ikke har blitt utført, har tilfeller av myopati blitt rapportert med atorvastatin administrert samtidig med kolkisin. Forsiktighet bør utvises ved forskrivning av atorvastatin med kolkisin.
Effekter av atorvastatin på andre legemidler
Digoksin
Samtidig administrering av gjentatte doser digoksin og atorvastatin 10 mg økte lett steady-state plasmakonsentrasjoner av digoksin. Pasienter som tar digoksin bør overvåkes på riktig måte.
Orale prevensjonsmidler
Samtidig administrering av TOTALIP og et oralt prevensjonsmiddel resulterte i økte plasmakonsentrasjoner av noretindron og etinyløstradiol.
Warfarin
I en klinisk studie med pasienter på kronisk warfarinbehandling forårsaket samtidig administrering av atorvastatin 80 mg daglig en liten nedgang på ca. 1,7 sekunder i protrombintid i løpet av de første 4 dagene med dosering, som ble normal igjen innen 15 dager. Dager etter behandling med atorvastatin . Selv om det er rapportert om svært sjeldne tilfeller av klinisk signifikante antikoagulantinteraksjoner, bør protrombintid bestemmes før atorvastatinbehandling startes hos pasienter på kumarinantikoagulantia og ofte nok under behandlingen for å sikre at det ikke er noen signifikante endringer i protrombintiden. Når en stabil protrombintid er dokumentert, kan protrombintider overvåkes med intervaller som vanligvis anbefales hos pasienter på kumarinantikoagulantia. Hvis doser av atorvastatin endres eller avsluttes, bør samme prosedyre gjentas. Atorvastatinbehandling har ikke vært assosiert med blødning eller andre endringer i protrombintid hos pasienter som ikke får antikoagulantia.
Pediatrisk populasjon
Interaksjonsstudier med andre legemidler har bare blitt utført hos voksne. Omfanget av interaksjoner i den pediatriske populasjonen er ukjent. Interaksjonene beskrevet ovenfor for voksne og advarslene listet opp i pkt. 4.4 bør vurderes for den pediatriske populasjonen.
Tabell 1: Virkninger av samtidig administrerte legemidler på farmakokinetikken til atorvastatin
& Data om endring i x-fold representerer et enkelt forhold mellom samtidig administrering og atorvastatin alene (f.eks. 1 gang = ingen endring). Endringsdata som% representerer% forskjellen i forhold til atorvastatin alene (f.eks. 0% = ingen endring).
# Se avsnitt 4.4 og 4.5 for klinisk bevis.
* inneholder en eller flere komponenter som hemmer CYP3A4 og kan øke plasmakonsentrasjonen av legemidlet som metaboliseres av CYP3A4. Inntak av et 240 ml glass grapefruktjuice reduserte AUC -verdiene med 20,4% for den aktive ortohydroksydmetabolitten. Store mengder grapefruktjuice (over 1,2 L per dag i 5 dager) økte mengden grapefruktjuice. Atorvastatin AUC på 2,5 ganger og den aktive AUC (atorvastatin og metabolitter).
^ ekvivalent aktivitet av totalt atorvastatin
Økning er indikert med "↑", nedgang med "↑"
OD = en gang om dagen; SD = enkeltdose; BID = to ganger om dagen; TID = tre ganger om dagen; QID = fire ganger om dagen
Tabell 2: Effekter av atorvastatin på farmakokinetikken til samtidig administrerte legemidler
& Data% endring representerer% forskjellen i forhold til atorvastatin alene (f.eks. 0% = ingen endring)
* Samtidig administrering av flere doser atorvastatin og fenazon viste liten eller ingen påviselig effekt ved clearance av fenazon
Økning er indikert med "↑", nedgang med "↑"
OD = en gang om dagen; SD = enkeltdose
04.6 Graviditet og amming
Pasienter i fertil alder
Kvinner i fertil alder må bruke en tilstrekkelig prevensjonsmetode under behandlingen (se pkt. 4.3).
Svangerskap
TOTALIP er kontraindisert under graviditet (se pkt. 4.3). Sikkerhet hos gravide er ikke fastslått. Det er ikke utført kontrollerte kliniske studier med atorvastatin hos gravide kvinner. Sjeldne tilfeller av medfødte anomalier er rapportert etter intrauterin eksponering for HMG-CoA reduktasehemmere. Dyrestudier har vist reproduksjonstoksisitet (se pkt. 5.3).
Behandling av mødre med atorvastatin kan redusere fosternivået av mevalonat, som er en forløper for kolesterolbiosyntese. Aterosklerose er en kronisk prosess, og seponering av det lipidsenkende stoffet under graviditet har vanligvis liten innvirkning på den langsiktige risikoen forbundet med primær hyperkolesterolemi.
Av disse grunnene bør ikke TOTALIP brukes til kvinner som er gravide eller prøver å bli gravide eller som mistenker at de er gravide. Behandling med TOTALIP bør avbrytes så lenge graviditeten varer eller til det er vurdert om pasienten er gravid (se pkt. 4.3.)
Foringstid
Det er ukjent om atorvastatin eller dets metabolitter skilles ut i morsmelk. Hos rotter er plasmakonsentrasjonen av atorvastatin og dets aktive metabolitter lik de i melk (se pkt. 5.3) På grunn av potensielle alvorlige bivirkninger hos kvinner, bør TOTALIP tas ikke ammer sine spedbarn (se pkt. 4.3) Atorvastatin er kontraindisert under amming (se pkt. 4.3).
Fruktbarhet
I dyreforsøk hadde atorvastatin ingen effekt på mannlig og kvinnelig fruktbarhet (se pkt. 5.3).
04.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner
TOTALIP har ubetydelig påvirkning på evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner.
04.8 Bivirkninger
I kontrollerte kliniske studier utført med atorvastatin versus placebo, avbrøt 5,2% av pasientene som ble behandlet med atorvastatin behandlet (8755 med atorvastatin mot 7311 med placebo) i en gjennomsnittlig periode på 53 uker, på grunn av bivirkninger sammenlignet med 4% av pasientene behandlet med placebo.
Tabellen nedenfor viser sikkerhetsprofilen til TOTALIP, basert på data fra kliniske studier og betydelig erfaring etter markedsføring.
Estimert frekvens av hendelser er basert på følgende konvensjon: vanlig (≥ 1/100,
Infeksjoner og angrep:
Vanlig: nasofaryngitt
Forstyrrelser i blod og lymfesystem
Sjelden: trombocytopeni
Forstyrrelser i immunsystemet
Vanlige: allergiske reaksjoner.
Svært sjelden: anafylaksi.
Metabolisme og ernæringsforstyrrelser
Vanlige: hyperglykemi.
Mindre vanlige: hypoglykemi, vektøkning, anoreksi
Psykiatriske lidelser
Mindre vanlige: mareritt, søvnløshet.
Nervesystemet lidelser
Vanlig: hodepine.
Mindre vanlige: svimmelhet, parestesi, hypoestesi, dysgeusi, hukommelsestap
Sjelden: perifer nevropati.
Øyesykdommer:
Mindre vanlige: tåkesyn
Sjelden: synsforstyrrelser
Øre- og labyrintforstyrrelser
Mindre vanlige: tinnitus
Svært sjelden: hørselstap
Sykdommer i luftveiene, thorax og mediastinum
Vanlig: faryngolaryngeal smerte, epistaxis
Gastrointestinale lidelser
Vanlige: forstoppelse, flatulens, dyspepsi, kvalme, diaré.
Mindre vanlige: oppkast, smerter i øvre og nedre del av magen, rapninger, pankreatitt
Hepatobiliære lidelser Mindre vanlige: hepatitt Sjeldne: kolestase
Svært sjeldne: leversvikt
Hud- og subkutant vevssykdom
Mindre vanlige: urtikaria, utslett, kløe, alopecia.
Sjeldne: angioneurotisk ødem, bulløse utbrudd (inkludert erythema multiforme, Stevens-Johnsons syndrom og toksisk epidermal nekrolyse).
Muskuloskeletale systemforstyrrelser
Vanlig: myalgi, artralgi, smerter i ekstremiteter, muskelspasmer, leddhevelse, ryggsmerter
Mindre vanlige: nakkesmerter, muskeltretthet
Sjeldne: myopati, myosit, rabdomyolyse, tendinopati noen ganger komplisert av ruptur
Ikke kjent: immunmediert nekrotiserende myopati
Sykdommer i reproduktive system og bryst
Svært sjelden: gynekomasti
Generelle lidelser og tilstander på administrasjonsstedet
Mindre vanlige: ubehag, asteni, brystsmerter, perifert ødem, tretthet, feber
Diagnostiske tester
Vanlig: unormal leverfunksjonstest, økt kreatinfosfokinase
Mindre vanlige: leukocyttpositiv urintest
Som med andre HMG-CoA reduktasehemmere, er det rapportert om forhøyelser i serumtransaminaser hos pasienter behandlet med TOTALIP. Disse endringene var vanligvis milde og forbigående og krevde ikke seponering av behandlingen. Klinisk viktige (> 3 ganger ULN) økninger i serumtransaminaser ble observert hos 0,8% av pasientene som ble behandlet med TOTALIP. Disse økningene var doseavhengige og reversible hos alle pasientene.
I kliniske studier ble forhøyede kreatinfosfokinase (CPK) nivåer over 3 ganger øvre normalgrense observert hos 2,5% av pasientene som ble behandlet med TOTALIP, tilsvarende andre HMG-CoA reduktasehemmere. Nivåer over 10 ganger øvre normalgrense ble observert hos 0,4% av pasientene som ble behandlet med TOTALIP (se pkt. 4.4).
Pediatrisk populasjon
Den kliniske sikkerhetsdatabasen inneholder sikkerhetsdata fra 249 pediatriske pasienter behandlet med atorvastatin, inkludert 7 pasienter under 6 år, 14 pasienter i alderen 6-9 år og 228 pasienter i alderen 10-17 år.
Nervesystemet lidelser
Vanlig: Hodepine
Gastrointestinale lidelser
Vanlig: Magesmerter
Diagnostiske tester
Vanlig: Alaninaminotransferase økte, serumfosfokinase økte
Basert på tilgjengelige data forventes hyppigheten, typen og alvorlighetsgraden av bivirkninger hos barn å være den samme som hos voksne. Langsiktig sikkerhetserfaring i den pediatriske populasjonen er foreløpig begrenset.
Følgende bivirkninger er rapportert ved bruk av statin:
- Seksuell dysfunksjon
- Depresjon
- Eksepsjonelle tilfeller av interstitiell lungesykdom, spesielt ved langtidsbehandling (se pkt.4.4)
- Diabetes mellitus: hyppigheten avhenger av tilstedeværelse eller fravær av risikofaktorer (fastende blodsukker ≥ 5,6 mmol / l, BMI> 30 kg / m2, forhøyede triglyseridnivåer, hypertensjon).
Rapportering av mistenkte bivirkninger
Rapportering av mistenkte bivirkninger som oppstår etter godkjenning av legemidlet er viktig, ettersom det muliggjør kontinuerlig overvåking av nytte / risiko -forholdet til legemidlet Helsepersonell bes rapportere eventuelle mistenkte bivirkninger via Det italienske legemiddelkontoret. Nettsted: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Overdosering
Det er ingen spesifikk behandling tilgjengelig for overdose av TOTALIP. Ved overdose, behandle symptomatisk og iverksett støttende tiltak etter behov. Leverfunksjonstester bør utføres og serum -CPK -nivåer måles. På grunn av den høye plasmaproteinbindingen av atorvastatin forventes det ikke at hemodialyse vil øke clearance av atorvastatin vesentlig.
05.0 FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER
05.1 Farmakodynamiske egenskaper
Farmakoterapeutisk gruppe: lipidmodifiserende stoffer, HMG-CoA reduktasehemmere, ATC-kode: C10AA05.
Atorvastatin er en selektiv og konkurransedyktig hemmer av HMG-CoA-reduktase, det hastighetsbegrensende enzymet for omdannelse av 3-hydroksy-3-metyl-glutaryl-koenzym A til mevalonsyre, en forløper for steroler, inkludert kolesterol.Triglyserider og kolesterol i leveren er inkorporert i lipoproteiner med svært lav tetthet (VLDL) og frigjøres til plasma for distribusjon til perifert vev. Lavdensitetslipoproteiner (LDL) dannes fra VLDL og kataboliseres hovedsakelig av LDL-reseptoren med høy affinitet (LDL-reseptor).
Atorvastatin senker plasmakolesterol og serumkonsentrasjoner av lipoproteiner, hemmer HMG-CoA-reduktase, og følgelig biosyntesen av hepatisk kolesterol, og øker antall lever-LDL-reseptorer som er tilstede på celleoverflaten, noe som resulterer i økt opptak og katabolisme av LDL.
Atorvastatin reduserer produksjonen av LDL og antall LDL -partikler Atorvastatin forårsaker en iøynefallende og langvarig økning i LDL -reseptoraktivitet, sammen med en nyttig modifikasjon av kvaliteten på sirkulerende LDL -partikler. Atorvastatin er effektivt for å senke LDL-kolesterol hos pasienter med homozygot familiær hyperkolesterolemi, en populasjon som vanligvis ikke reagerer på lipidsenkende legemidler.
I en dose -respons studie viste atorvastatin å redusere konsentrasjoner av totalt kolesterol (30% - 46%), LDL -kolesterol (41% - 61%), apolipoprotein B (34% - 50%) og triglyserider (14% - 33) %) forårsaker samtidig variabel økning i HDL-kolesterol og apolipoprotein A1. Disse resultatene er konsistente hos pasienter med heterozygot familiær hyperkolesterolemi, ikke-familiær hyperkolesterolemi og blandet hyperlipemi, inkludert pasienter med ikke-insulinavhengig diabetes mellitus.
Reduksjoner i totalt kolesterol, LDL-C og apolipoprotein B har vist seg å redusere risikoen for kardiovaskulære hendelser og kardiovaskulær dødelighet.
Homozygot familiær hyperkolesterolemi
I en 8-ukers åpen, multisenter medfølende brukstudie med en valgfri forlengelsesfase med variabel lengde, ble 335 pasienter registrert, inkludert 89 med homozygot familiær hyperkolesterolemi. Av disse 89 pasientene var gjennomsnittlig prosentvis reduksjon i LDL -kolesterol omtrent 20%. Atorvastatin ble administrert i doser på opptil 80 mg / dag.
Aterosklerose
I den reverserende aterosklerose med aggressiv lipidsenkende studie (REVERSAL) ble effekten av en intensiv lipidsenkende behandling med atorvastatin 80 mg og en standard lipidsenkende behandling med pravastatin 40 mg på koronar åreforkalkning evaluert under intravaskulær ultralyd (IVUS) under angiografi hos pasienter med koronarsykdom. I denne randomiserte, dobbeltblinde, multisenter, kontrollerte kliniske studien ble IVUS utført hos 502 pasienter ved baseline og ved 18 måneder. Ingen progresjon av åreforkalkning ble observert i atorvastatin -gruppen (n = 253).
Median prosentvise endringer i totalt ateromvolum (hovedstudiemål) fra baseline var -0,4% (p = 0,98) for atorvastatengruppen og + 2,7% (p = 0,001) for pravastatengruppen (n = 249) .Sammenligning av effektene atorvastatin kontra pravastatin var statistisk signifikant (p = 0,02). Effekten av aggressiv lipidsenkende behandling på kardiovaskulære endepunkter (f.eks. Behov for revaskularisering, ikke-dødelig hjerteinfarkt, koronardød) ble ikke evaluert i denne studien.
I atorvastatin -gruppen reduserte LDL -kolesterolet til et gjennomsnitt på 2,04 mmol ± 0,8 (78,9 mg / dL ± 30) fra en baseline på 3,89 mmol / l ± 0,7 (150 mg / dl ± 28) og i pravastatin -gruppen reduserte LDL -kolesterolet til en gjennomsnittsverdi på 2,85 mmol / l ± 0,7 (110 mg / dl ± 26) fra en grunnlinje på 3,89 mmol / l ± 0,7 (150 mg / dl ± 26) (p
Resultatene av studien ble oppnådd med 80 mg dosen og kan derfor ikke ekstrapoleres til de lavere dosene.
Sikkerhets- og toleranseprofilene var sammenlignbare mellom de to behandlingsgruppene.
Effekten av lipidreduksjon på primære kardiovaskulære endepunkter ble ikke undersøkt i denne studien. Derfor er den kliniske betydningen av disse funnene med hensyn til forebygging av primære og sekundære kardiovaskulære hendelser ukjent.
Akutt koronarsyndrom
I MIRACL-studien ble atorvastatin 80 mg evaluert hos 3.086 pasienter (atorvastatin n = 1.538; placebo n = 1.548) med akutt koronarsyndrom (ikke-Q hjerteinfarkt eller ustabil angina). Behandlingen ble påbegynt under fase akutt etter sykehusinnleggelse og varte i en periode på 16 uker. Behandling med atorvastatin 80 mg / dag økte tiden til begynnelsen av det kombinerte primære endepunktet, definert som død av enhver årsak, ikke-dødelig hjerteinfarkt, hjertestans med gjenopplivning eller angina pectoris med tegn på myokardiskemi som krever sykehusinnleggelse, noe som indikerer en 16% risikoreduksjon (p = 0,048). Dette skyldtes hovedsakelig en 26% reduksjon i risikoen for re-sykehusinnleggelse for angina pectoris med tegn på myokardiskemi (p = 0,018). De andre sekundære endepunktene nådde ikke individuelt statistisk signifikans (totalt sett: Placebo: 22,2%; Atorvastatin: 22,4%)
Sikkerhetsprofilen til atorvastatin i MIRACL -studien var i tråd med den som er beskrevet i pkt. 4.8.
Forebygging av kardiovaskulær sykdom
Effekten av atorvastatin på dødelig og ikke-dødelig koronar hjertesykdom ble evaluert i en randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie, Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Senkerarm (ASCOTT-LLA). Pasientene var hypertensive, i alderen 40 til 79 år, uten tidligere hjerteinfarkt eller behandling for angina, og med totalt kolesterol (CT) -nivå ≤ 6,5 mmol / L (251 mg / dL). Alle pasientene hadde minst 3 av de forhåndsdefinerte kardiovaskulære risikofaktorene: mannlig kjønn, alder ≥ 55 år, røyking, diabetes, historie med koronar hjertesykdom i første graders slektning, CT: HDL-C> 6, perifer vaskulær sykdom, hypertrofi i venstre ventrikkel , tidligere cerebrovaskulære hendelser, spesifikke EKG -endringer, proteinuri / albuminuri Ikke alle pasienter inkludert hadde høy risiko for en første kardiovaskulær hendelse.
Pasientene ble behandlet med antihypertensiv behandling (amlodipin eller atenololbasert regime) og atorvastatin 10 mg / dag (n = 5.168) eller placebo (n = 5.137).
Effekten av atorvastatin på absolutt og relativ risikoreduksjon var som følger:
1 Basert på forskjellen i råfrekvensen av hendelser som skjedde over medianoppfølgingsperioden på 3,3 år.
CDH = koronar hjertesykdom; MI = hjerteinfarkt
Total dødelighet og kardiovaskulær dødelighet reduserte ikke signifikant (185 vs. 212 hendelser, p = 0,17 og 74 mot 82 hendelser, p = 0,51). I undergruppeanalysene basert på kjønn (81% menn, 19% kvinner) ble en positiv effekt av atorvastatin funnet hos menn, men kunne ikke fastslås hos kvinner, muligens på grunn av de lave hendelsesfrekvensene i kvinnegruppen. Total og kardiovaskulær dødelighet var numerisk høyere hos kvinner (38 mot 30 og 17 mot 12), men dette var ikke statistisk signifikant. Det var en signifikant behandlingsinteraksjon på grunn av antihypertensiv behandling ved baseline. Det primære endepunktet (dødelig CHD og ikke-dødelig MI) ble signifikant redusert med atorvastatin hos pasienter behandlet med amlodipin (HR 0,47 (0,32-0,69) p = 0,00008), men ikke hos de som ble behandlet med atenolol (HR 0,83 (0,59-1,17) ), p = 0,287).
Effekten av atorvastatin på dødelig og ikke-dødelig hjertesykdom ble også evaluert i en multisenter, randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie, Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) utført hos pasienter med type 2 diabetes i alderen 40- 75 år, uten tidligere kardiovaskulær sykdom og med LDL-C ≤ 4,14 mmol / l (160 mg / dl) og TG ≤ 6,78 mmol / l (600 mg / dl). Alle pasientene hadde minst 1 av følgende risikofaktorer: hypertensjon, pågående røyking, retinopati, mikroalbuminuri eller makroalbuminuri.
Pasientene ble behandlet med atorvastatin 10 mg / dag (n = 1428) eller placebo (n = 1410) i en median oppfølgingsperiode på 3,9 år.
Effekten av atorvastatin på absolutt og relativ risikoreduksjon var som følger:
1 Basert på forskjellen i råfrekvensen av hendelser som skjedde over medianoppfølgingsperioden på 3,9 år.
AMI = akutt hjerteinfarkt, CHD = koronararteriesykdom, CABG = koronar bypass -kirurgi, MI = myokardinfarkt, PTCA = perkutan transluminal koronar angioplastikk
Ingen forskjeller i behandlingseffekt ble observert i forhold til kjønn, alder eller LDL-C-nivå ved baseline. En positiv trend i dødelighet ble observert (82 dødsfall i placebogruppen kontra 61 dødsfall i atorvastatin -gruppen, p = 0,0592).
Tilbakevendende slag
Under SPARCL -studien (Strokeforebygging ved aggressiv reduksjon i kolesterolnivåer), ble effekten av atorvastatin 80 mg én gang daglig eller placebo på hjerneslag evaluert hos 4731 pasienter som hadde hatt slag eller forbigående iskemisk angrep (TIA) i løpet av de foregående 6 månedene, og som ikke hadde noen historie med koronar hjertesykdom (CHD). 60% av pasientene var menn mellom 21 og 92 år (gjennomsnittsalder 63 år) med en gjennomsnittlig LDL på 133 mg / dL (3,4 mmol / L). LDL-C var 73 mg / dL (1,9 mmol / L) under behandlingen med atorvastatin og 129 mg / dL (3,3 mmol / L) under placebobehandling. Median oppfølging var 4,9 år.
Atorvastatin 80 mg reduserte risikoen for det primære endepunktet for dødelig eller ikke-dødelig slag med 15% (HR 0,85; 95% KI, 0,72-1,00; p = 0,05 eller 0,84; 95% KI, 0,71-0,99; p = 0,03 etter justering for grunnlinjefaktorer) versus placebo. Alle dødsårsaker var 9,1% (216/2365) for atorvastatin mot 8, 9% (211/2366) av placebo.
En post-hoc-analyse fant at atorvastatin 80 mg reduserte forekomsten av iskemisk slag (218/2365, 9,2% mot 274/2366, 11,6%, p = 0,01) og økte forekomsten av hemoragisk slag (55/2365, 2,3% mot 33/2366, 1,4%, p = 0,02) sammenlignet med placebo.
• Risikoen for hemoragisk hjerneslag var økt hos pasienter som var med i studien med tidligere hemoragisk slag (7/45 atorvastatin mot 2/48 placebo; HR 4,06; 95% KI, 0,84 - 19,57) og risikoen for iskemisk slag er lik for de to gruppene (3/45 atorvastatin mot 2/48 placebo; HR 1,64; 95% KI, 0,27 - 9,82).
• Risikoen for hemoragisk hjerneslag var økt hos pasienter som var med i studien og med tidligere lakunært infarkt (20/708 atorvastatin mot 4/701 placebo; HR 4,99; 95% KI, 1,71-14,61), men risikoen for iskemisk slag ble også redusert hos disse pasientene (79/708 atorvastatin mot 102/701 placebo; HR 0,76; 95% CI, 0,57-1,02). Netto risiko for hjerneslag kan være høyere hos pasienter med tidligere lacunarinfarkt som tok atorvastatin 80 mg én gang daglig.
Dødelighet av alle årsaker var 15,6% (7/45) i atorvastatin -gruppen sammenlignet med 10,4% (5/48) i undergruppen av pasienter med tidligere hemoragisk slag. Dødelighet av alle årsaker var 10,9% (77/708) for atorvastatin mot 9,1% (64/701) for placebo i undergruppen av pasienter med tidligere lacunarinfarkt.
Pediatrisk populasjon
Heterozygot familiell hyperkolesterolemi hos pediatriske pasienter i alderen 6-17 år
En 8-ukers åpen studie ble utført for å evaluere farmakokinetikk, farmakodynamikk og sikkerhet og toleranse for atorvastatin hos barn og ungdom med genetisk bekreftet heterozygot familiær hyperkolesterolemi og LDL-kolesterol ≥ 4 mmol / L. Totalt 39 barn og ungdom i alderen 6-17 år ble registrert. Gruppe A inkluderte 15 barn i alderen 6-12 år og garveretrinn 1. Gruppe B inkluderte 24 barn i alderen 10-17 år og garveringsstadiet ≥2.
Startdosen av atorvastatin var en 5 mg tyggetablett per dag i gruppe A og en 10 mg tablett per dag i gruppe B. Hvis et individ ikke nådde målet LDL -kolesterolnivå
Gjennomsnittsverdiene av LDL -kolesterol, totalt kolesterol, VLDL -kolesterol og apolipoprotein B ble redusert i 2. uke hos alle fag. Hos personer der dosen ble doblet, ble ytterligere reduksjoner observert allerede i begynnelsen av 2. uke, første evaluering etter doseøkning. Den gjennomsnittlige prosentvise reduksjonen i lipidparametere var lik for begge gruppene, uavhengig av om pasientene forble på startdosen eller doblet startdosen. I uke 8 var prosentendringen fra baseline for LDL og totalt kolesterol i gjennomsnitt henholdsvis 40% og 30% på tvers av legemiddeleksponeringsområdet.
Heterozygot familiell hyperkolesterolemi hos pediatriske pasienter i alderen 10-17 år
I en dobbeltblind, placebokontrollert studie etterfulgt av en åpen fase, 187 gutter og jenter (postmenarche fase), i alderen 10-17 år (gjennomsnittsalder 14,1 år) med heterozygot familiær hyperkolesterolemi (FH) o alvorlig hyperkolesterolemi ble randomisert til behandling med atorvastatin (n = 140) eller placebo (n = 47) i 26 uker og deretter alle behandlet med atorvastatin i 26 uker. Dosen av atorvastatin (en gang daglig) var 10 mg de første 4 ukene og økte deretter gradvis til 20 mg hvis LDL -kolesterolnivået var> 3,36 mmol / L. Atorvastatin reduserte plasmanivået av totalt kolesterol, LDL-kolesterol, triglyserider og apolipoprotein B signifikant i den 26-ukers dobbeltblinde fasen. Gjennomsnittlig oppnådd LDL-kolesterol var 3,38 mmol / l (område: 1, 81-6,26 mmol / L) i atorvastatin-gruppen mot 5,91 mmol / L (område: 3,93-9,96 mmol / L) oppnådd i placebogruppen i 26-ukers dobbeltfase-blind.
En annen pediatrisk studie med atorvastatin versus colestipol hos pasienter med hyperkolesterolemi i alderen 10-18 år viste at atorvastatin (N = 25) forårsaket en signifikant reduksjon i LDL-kolesterol i uke 26 (s
En studie av medfølende bruk hos pasienter med alvorlig hyperkolesterolemi (inkludert homozygot hyperkolesterolemi) inkluderte 46 pasienter behandlet med atorvastatin titrert basert på respons på behandling (noen personer ble behandlet med 80 mg atorvastatin daglig). Studien varte. 3 år: LDL -kolesterol ble redusert med 36%.
Den langsiktige effekten av pediatrisk atorvastatinbehandling for å redusere sykelighet og dødelighet hos voksne er ikke fastslått.
Det europeiske legemiddelkontoret (European Medicines Agency) har frafalt forpliktelsen til å levere resultatene av studier med atorvastatin hos barn i alderen 0 og behandling av heterozygot hyperkolesterolemi og hos barn i alderen 0 til
05.2 Farmakokinetiske egenskaper
Absorpsjon
Atorvastatin absorberes raskt etter oral administrering; maksimal plasmakonsentrasjon (Cmax) oppnås innen 1-2 timer. Absorpsjonens omfang øker proporsjonalt med dosen atorvastatin. Etter oral administrering er biotilgjengeligheten av filmdrasjerte tabletter 95%. - 99% av atorvastatin oral oppløsning Absolutt biotilgjengelighet av atorvastatin er omtrent 12% og systemisk tilgjengelighet av HMG-CoA reduktasehemmende aktivitet er omtrent 30% Lav systemisk tilgjengelighet tilskrives presystemisk clearance i mage-tarmslimhinnen og / eller første pass hepatisk metabolisme .
Fordeling
Gjennomsnittlig distribusjonsvolum for atorvastatin er omtrent 381 L. Atorvastatin er 98% eller mer bundet til plasmaproteiner.
Biotransformasjon
Atorvastatin metaboliseres av cytokrom P450 3A4 til orto- og para-hydroksylerte derivater og forskjellige beta-oksydasjonsprodukter. I tillegg til andre metabolske veier metaboliseres disse produktene også via glukuronidering. In vitro-inhibering av HMG-CoA-reduktase ved orto- og para-hydroksylerte metabolitter er ekvivalent med atorvastatin. Omtrent 70% av den sirkulerende hemmende aktiviteten til HMG-CoA reduktase tilskrives aktive metabolitter.
Eliminering
Atorvastatin elimineres hovedsakelig i gallen etter lever- og / eller ekstrahepatisk metabolisme, men det ser ikke ut til at legemidlet gjennomgår signifikant enterohepatisk resirkulasjon Hos mennesker er plasma-eliminasjonshalveringstiden for atorvastatin ca. 14 timer. L Halveringstiden til HMG -CoA -reduktasehemmende aktivitet er omtrent 20 - 30 timer på grunn av bidrag fra aktive metabolitter.
Spesielle populasjoner
Eldre pasienter:
Plasmakonsentrasjoner av atorvastatin og dets aktive metabolitter hos friske eldre er høyere enn hos den unge voksne, mens effektene på lipider er sammenlignbare med de som er sett hos yngre pasientpopulasjoner.
Pediatriske pasienter:
I en 8 ukers åpen studie, pediatriske pasienter i alderen 6-17 år, Tanner Stage 1 (n = 15) og Tanner Stage ≥2 (n = 24), med heterozygot familiær hyperkolesterolemi og LDL-kolesterol ved baseline ≥ 4 mmol / l ble behandlet med en gang daglig atorvastatin 5 mg eller 10 mg tyggetabletter eller henholdsvis atorvastatin 10 mg eller 20 mg filmdrasjerte tabletter. Kroppsvekt var den eneste signifikante kovarianten i populasjonsfarmakokinetikken til atorvastatin.Den tilsynelatende orale clearance av atorvastatin hos barn var lik den hos voksne, ved bruk av allometriske ligninger basert på kroppsvekt. Betydelige reduksjoner i LDL-kolesterol og totalt kolesterol ble observert over doseområdet for eksponering for atorvastatin og o-hydroksyiatorvastatin.
Tilhørighetskjønn:
Konsentrasjonene av atorvastatin og dets aktive metabolitter hos kvinner er forskjellige fra menn (kvinner: Cmax ca 20% høyere og AUC ca 10% lavere). Disse forskjellene syntes ikke å ha noen klinisk betydning, noe som resulterte i ingen klinisk signifikante forskjeller. effekter på lipider mellom menn og kvinner.
Pasienter med nedsatt nyrefunksjon:
Nyreinsuffisiens påvirker ikke plasmakonsentrasjonen eller de lipidsenkende effektene av atorvastatin og dets aktive metabolitter.
Pasienter med nedsatt leverfunksjon:
Plasmakonsentrasjoner av atorvastatin og dets aktive metabolitter øker markant (ca. 16 ganger Cmax og omtrent 11 ganger AUC) hos pasienter med kronisk alkoholisk leversykdom (Child-Pugh B).
SLOC1B1 polymorfisme:
Leveropptak av alle HMG-CoA reduktasehemmere, inkludert atorvastatin, involverer OATP1B1-transportøren. Polymorfisme i genet kodet OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) er assosiert med 2,4 ganger høyere atorvastatineksponering (AUC) enn hos individer uten genotypevarianten (c .521TT). Genetisk utilstrekkelig absorpsjon av atorvastatin er også mulig hos disse pasientene. De mulige konsekvensene for effekt er ikke kjent.
05.3 Prekliniske sikkerhetsdata
Atorvastatin var negativt for mutagent og klastogent potensial i et batteri med 4 in vitro-tester og en in vivo-analyse. Atorvastatin var ikke kreftfremkallende hos rotter, men høye doser hos mus (resulterte i 6-11 ganger AUC0-24h oppnådd hos mennesker ved høyeste anbefalte doser) viste hepatocellulære adenomer hos menn og hepatocellulære karsinomer hos kvinner.
Forsøk på dyreforsøk har vist at HMG-CoA reduktasehemmere kan ha effekter på embryonisk utvikling eller fosteret. Hos rotter, kaniner og hunder hadde atorvastatin ingen effekt på fruktbarheten og var ikke teratogent, men ved doser som antas å være toksisk hos mor, ble fostertoksisitet observert hos rotter og kaniner. Utviklingen av rotte avkom ble forsinket og postnatal overlevelse redusert under eksponering av mødre til høye doser atorvastatin. Hos rotter er det tegn på overføring av placenta. Hos rotter er plasmakonsentrasjoner av atorvastatin lik de i melk. Det er ikke kjent om atorvastatin eller dets metabolitter skilles ut i melk.
06.0 LEGEMIDDELOPPLYSNINGER
06.1 Hjelpestoffer
Kalsiumkarbonat
Mikrokrystallinsk cellulose
Kroskarmellosenatrium
Polysorbat 80
Magnesiumstearat
Hydroksypropylcellulose
Pre-gelert stivelse
Mannitol (E421)
Aspartam (E951)
Sukralose (E955)
Aroma av druer
06.2 Uforlikelighet
Ikke relevant.
06.3 Gyldighetsperiode
24 måneder
06.4 Spesielle forholdsregler for lagring
Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser.
06.5 Emballasje og innhold i pakningen
Blisterpakning med 30 tyggetabletter.
Blisterkortene består av en polyamid / aluminium og polyvinylklorid plate og en aluminium lukkeplate med vinyl / akryl varmeforseglende lakk.
Det er ikke sikkert at alle pakningsstørrelser blir markedsført.
06.6 Bruksanvisning og håndtering
Ingen spesielle instruksjoner.
07.0 INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSE
LABORATORI GUIDOTTI S.p.A. - Via Livornese, 897 - PISA - La Vettola
08.0 NUMMER FOR MARKEDSFØRINGSTILLATELSE
TOTALIP 20 mg tyggetabletter, 30 tabletter i blisterpakninger PA / AL / PVC -AL - AIC n.
033006418
09.0 DATO FOR FØRSTE GODKJENNELSE ELLER FORNYELSE AV GODKJENNINGEN
14. mars 2011
10.0 DATO FOR REVISJON AV TEKSTEN
April 2014
-non-sentire-gli-odori.jpg)
.jpg)
.jpg)
