Aktive ingredienser: Atorvastatin
ARKAS 10 mg filmdrasjerte tabletter
ARKAS 20 mg filmdrasjerte tabletter
ARKAS 40 mg filmdrasjerte tabletter
Hvorfor brukes Arkas? Hva er den til?
ARKAS tilhører en gruppe legemidler kjent som statiner, som regulerer lipidnivået (fett).
ARKAS brukes til å redusere lipidnivået i blodet, kjent som kolesterol og triglyserider, når et fettfattig kosthold og livsstilsendringer ikke har vært vellykket. Hvis du har høy risiko for kardiovaskulær sykdom, kan ARKAS også brukes til å redusere denne risikoen, selv om kolesterolnivået ditt er normalt. Et standard diett for å redusere kolesterol bør fortsettes under behandlingen.
Kontraindikasjoner Når Arkas ikke skal brukes
Ikke ta ARKAS
- hvis du er allergisk mot atorvastatin eller lignende medisiner som brukes for å senke lipidnivået i blodet, eller mot noen av de andre innholdsstoffene i dette legemidlet
- oppført i avsnitt 6.
- Hvis du har eller noen gang har hatt leversykdom.
- Hvis resultatene av leverfunksjonstester har vist uforklarlige endrede verdier.
- Hvis du er en kvinne i fertil alder og ikke bruker en pålitelig prevensjonsmetode.
- Hvis du er gravid eller planlegger å bli gravid.
- Hvis du ammer.
Forholdsregler for bruk Det du trenger å vite før du tar Arkas
Rådfør deg med lege eller apotek før du bruker ARKAS.
Nedenfor er årsakene til at ARKAS kanskje ikke passer for deg:
- hvis du tidligere har hatt slag med hjerneblødning eller har små lommer med væske i hjernen fra et tidligere slag.
- Hvis du har nyreproblemer.
- Hvis du har en dårlig fungerende skjoldbruskkjertel (hypothyroidisme).
- Hvis du har hatt gjentatte eller uforklarlige muskelsmerter, en personlig eller familiehistorie med muskelproblemer. Fortell også legen din eller apoteket hvis du har konstant muskelsvakhet. Ytterligere tester og medisiner kan være nødvendig for å diagnostisere og behandle denne tilstanden.
- Hvis du har hatt tidligere muskelproblemer under behandling med andre lipidsenkende medisiner (f.eks. Andre legemidler i statin- eller fibratklassen).
- Hvis du regelmessig drikker store mengder alkohol.
- Hvis du har en leversykdom i medisinsk historie.
- Hvis du er over 70 år.
Mens du tar dette legemidlet, vil legen din nøye sjekke om du har diabetes eller om du har risiko for å utvikle diabetes. Hvis du har høyt blodsukker og fett, er overvektig og har høyt blodtrykk, har du sannsynligvis risiko for å utvikle diabetes.
Rådfør deg med lege eller apotek før du bruker ARKAS
- Hvis du lider av alvorlig respirasjonssvikt.
Hvis noe av dette gjelder deg, må legen din foreta en blodprøve før og muligens under behandling med ARKAS for å forutsi risikoen for muskelrelaterte bivirkninger. Risikoen for muskelrelaterte bivirkninger (f.eks. Rabdiomyolyse) er kjent for å øke når visse medisiner tas samtidig (se avsnitt 2 "Andre legemidler og ARKAS").
Interaksjoner Hvilke medisiner eller matvarer kan endre effekten av Arkas
Andre legemidler og ARKAS
Fortell legen din eller apoteket dersom du bruker, nylig har brukt eller planlegger å bruke andre legemidler.
Noen medisiner kan endre effekten av ARKAS, eller effekten av disse medisinene kan endres av ARKAS. Denne typen interaksjon kan redusere effekten av ett eller begge legemidlene. Alternativt kan det øke risikoen eller alvorlighetsgraden av bivirkninger, inkludert muskelsvind som er kjent som rabdiomyolyse, beskrevet i avsnitt 4.
- Medisiner som brukes til å endre måten immunsystemet fungerer på, f.eks. syklosporin.
- Noen antibiotika eller soppdrepende midler, f.eks. erytromycin, klaritromycin, telitromycin, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, flukonazol, posakonazol, rifampicin, fusidinsyre.
- Andre medisiner som brukes til å regulere lipidnivåer, f.eks. gemfibrozil, andre fibrater, colestipol.
- Noen kalsiumkanalblokkere som brukes mot angina eller høyt blodtrykk, f.eks. Amlodipin, diltiazem; medisiner for å regulere hjerterytmen, f.eks. Digoksin, verapamil, amiodaron.
- Medisiner som brukes til å behandle HIV, f.eks. Ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir etc.
- Andre legemidler som er kjent for å interagere med ARKAS inkluderer ezetimibe (senker kolesterol), warfarin (reduserer blodproppdannelse), p -piller, stiripentol (et krampestillende middel mot epilepsi), cimetidin (mot magesyre og magesår), fenazon (smertestillende middel) og antacida (fordøyelsesprodukter som inneholder aluminium eller magnesium).
- Dette gjelder også medisiner som du kan kjøpe reseptfritt: johannesurt.
Med mat og drikke
Se avsnitt 3 for instruksjoner om hvordan du tar ARKAS. Husk følgende:
Grapefrukt juice
Du bør ikke drikke mer enn ett eller to små glass grapefruktjuice om dagen, da store mengder grapefruktjuice kan endre effekten av ARKAS.
Alkohol
Unngå å drikke for mye alkohol mens du tar denne medisinen. Se avsnitt 2. "Advarsler og forholdsregler" for mer informasjon.
Advarsler Det er viktig å vite at:
Graviditet og amming
Du bør ikke bruke ARKAS hvis du er gravid eller planlegger å bli gravid. Du bør ikke bruke ARKAS hvis du tror du kan bli gravid med mindre du bruker en effektiv prevensjonsmetode.
Ikke ta ARKAS hvis du ammer.
Sikkerheten til ARKAS under graviditet og amming er ennå ikke bevist. Rådfør deg med lege eller apotek før du tar medisiner.
Kjøring og bruk av maskiner
Legemidlet påvirker normalt ikke evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner. Men ikke kjør bil hvis dette legemidlet påvirker din evne til å kjøre bil. Ikke bruk verktøy eller maskiner hvis din evne til å bruke dem er svekket av dette legemidlet.
Dose, metode og administrasjonstidspunkt Hvordan bruke Arkas: Dosering
Ta alltid dette legemidlet nøyaktig slik legen din har fortalt deg. Rådfør deg med lege eller apotek hvis du er i tvil.
Før du starter behandlingen, vil legen sette deg på et lavt kolesterol diett, som må fortsette under behandling med ARKAS.
Den vanlige dosen av ARKAS er 10 mg en gang daglig hos voksne og barn fra 10 år. Om nødvendig kan denne dosen økes av legen din til dosen du trenger er nådd. Legen din vil justere dosen med intervaller på 4 eller flere uker. Maksimal dose ARKAS er 80 mg én gang daglig hos voksne og 20 mg én gang daglig hos barn.
ARKAS tabletter skal svelges hele med en drink vann og kan tas når som helst på dagen, med eller uten mat. Prøv å ta tablettene til samme tid hver dag.
Varigheten av behandlingen med ARKAS bestemmes av legen.
Rådfør deg med legen din dersom du føler at effekten av ARKAS er for sterk eller for svak.
Overdosering Hva du skal gjøre hvis du har tatt for mye Arkas
Dersom du tar for mye ARKAS enn du burde
Hvis du ved et uhell tar for mange ARKAS -tabletter (mer enn vanlig dose), må du kontakte legen din eller nærmeste sykehus for å få råd.
Dersom du har glemt å ta ARKAS
Hvis du glemmer å ta en dose, ta neste dose til riktig tid. Ikke ta en dobbel dose for å gjøre opp for en glemt dose.
Dersom du slutter å ta ARKAS
Spør lege eller apotek hvis du har ytterligere spørsmål om bruken av dette legemidlet eller hvis du vil stoppe behandlingen.
Bivirkninger Hva er bivirkningene av Arkas
Som alle andre legemidler kan dette legemidlet forårsake bivirkninger, men ikke alle får det.
Hvis noen av følgende alvorlige bivirkninger oppstår, må du slutte å ta tablettene og kontakte legen din umiddelbart eller gå til nærmeste legevakt.
Sjelden: rammer 1 til 10 brukere av 10 000:
- Alvorlig allergisk reaksjon som forårsaker hevelse i ansikt, tunge og luftrør med mulige alvorlige respiratoriske konsekvenser.
- Alvorlig tilstand preget av alvorlig peeling og hevelse i huden, blemmer med involvering av hud, munn, øyne og kjønnsorganer og feber. Alvorlig utslett preget av rosa-røde flekker hovedsakelig på håndflatene eller fotsålene, med mulig blemmer.
- Muskelsvakhet, ømhet eller smerte, og spesielt hvis du føler deg uvel eller har feber samtidig, muligens som et resultat av en unormal potensielt livstruende muskelnedbrytning som kan føre til nyreproblemer.
Svært sjeldne: forekommer hos færre enn 1 av 10.000 brukere:
- Uventede eller uvanlige blødninger eller blåmerker kan indikere et leverproblem. Rådfør deg med legen din så snart som mulig.
Andre bivirkninger rapportert med ARKAS er
Vanlige bivirkninger (rammer 1 til 10 brukere av 100) er:
- Betennelse i nesegangene, ondt i halsen, neseblod
- Allergiske reaksjoner
- Økning i blodsukkernivået (hvis du har diabetes, følg nøye med på blodsukkernivået), økning i blodkreatinkinase
- Hodepine
- Kvalme, forstoppelse, vind, fordøyelsesbesvær, diaré
- Leddsmerter, muskelsmerter og ryggsmerter
- Blodprøveresultater som viser mulig leverfunksjon
Mindre vanlige bivirkninger (rammer 1 til 10 brukere av 1000) er:
- Anoreksi (tap av matlyst), vektøkning, lavt blodsukkernivå (hvis du har diabetes, følg nøye med på blodsukkernivået).
- Mareritt, søvnløshet
- Svimmelhet, nummenhet eller prikking i tær og hender, nedsatt følsomhet for smerter eller berøring, endret smakssans, hukommelsestap
- Tåkesyn
- Ringer i hodet eller ørene mine
- Oppkast, rapninger, øvre og nedre magesmerter, pankreatitt (betennelse i bukspyttkjertelen som kan forårsake magesmerter)
- Hepatitt (betennelse i leveren)
- Utslett, utslett og kløe, elveblest, hårtap
- Nakkesmerter, muskeltretthet
- Tretthet, ubehag, svakhet, brystsmerter, hevelse spesielt i anklene (ødem), økt temperatur
- Positive urintester for hvite blodlegemer
Sjeldne bivirkninger (rammer 1 til 10 brukere av 10 000) er:
- Endringer i synet
- Uventet blødning eller blåmerker
- Kolestase (gulfarging av huden og det hvite i øynene)
- Traumer til senene
Svært sjeldne bivirkninger (forekommer hos færre enn 1 av 10.000) er:
- Allergisk reaksjon - symptomer kan være plutselig hvesenhet og brystsmerter eller tetthet i brystet, hevelse i øyelokkene, ansikt, lepper, munn, tunge eller svelg, pustevansker, kollaps
- Tap av hørsel
- Gynekomasti (brystforstørrelse hos menn og kvinner)
Bivirkninger av ukjent frekvens (frekvensen kan ikke estimeres ut fra tilgjengelige data):
- konstant muskelsvakhet
Mulige bivirkninger rapportert med noen statiner (legemidler i samme gruppe):
- Vanskeligheter i den seksuelle sfæren
- Depresjon
- Pustevansker, inkludert vedvarende hoste og / eller kortpustethet eller feber.
- Diabetes. Dette er mer sannsynlig hvis du har høyt blodsukker og fett, er overvektig og har høyt blodtrykk. Legen din vil overvåke deg mens du tar dette legemidlet.
Rapportering av bivirkninger
Rådfør deg med lege eller apotek dersom du får bivirkninger, inkludert mulige bivirkninger som ikke er nevnt i dette pakningsvedlegget. Du kan også rapportere bivirkninger direkte via det nasjonale rapporteringssystemet på https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. Ved å rapportere bivirkninger kan du hjelpe til med å gi mer informasjon om sikkerheten til dette legemidlet.
Utløp og oppbevaring
Hold denne medisinen utilgjengelig for barn.
Plastflaske: Må ikke oppbevares over 25 ° C.
Al / Al blister: Må ikke oppbevares over 30 ° C.
Ikke bruk dette legemidlet etter utløpsdatoen som er angitt på blisterpakningen eller ytteremballasjen etter {eksp.}. Utløpsdatoen refererer til den siste dagen i den måneden.
Ikke kast medisiner i avløpsvann eller husholdningsavfall. Spør apoteket om hvordan du skal kaste medisiner du ikke bruker lenger. Dette vil bidra til å beskytte miljøet.
Sammensetning og farmasøytisk form
Hva ARKAS
Den aktive ingrediensen er atorvastatin.
ARKAS 10 mg filmdrasjerte tabletter
Hver tablett inneholder 10 mg atorvastatin (som atorvastatinkalsium).
ARKAS 20 mg filmdrasjerte tabletter
Hver tablett inneholder 20 mg atorvastatin (som atorvastatinkalsium).
ARKAS 40 mg filmdrasjerte tabletter
Hver tablett inneholder 40 mg atorvastatin (som atorvastatinkalsium).
Andre innholdsstoffer er: mannitol, mikrokrystallinsk cellulose, crospovidon, natriumkarbonat, povidon K30, metionin og magnesiumstearat. ARKAS filmdrasjert tablettbelegg inneholder hypromellose 6cP, titandioksid (E171) og makrogol 6000.
Beskrivelse av utseendet til ARKAS og innholdet i pakken
ARKAS 10 mg filmdrasjerte tabletter
Hvite, bikonvekse, ovale, filmdrasjerte tabletter preget med 10 på den ene siden og A på den andre.
ARKAS 20 mg filmdrasjerte tabletter
Hvite, bikonvekse, ovale, filmdrasjerte tabletter med 20 preginger på den ene siden og A på den andre.
ARKAS 40 mg filmdrasjerte tabletter
Hvite, bikonvekse, ovale, filmdrasjerte tabletter med 40 preginger på den ene siden og A på den andre.
Kildepakningsvedlegg: AIFA (Italian Medicines Agency). Innhold publisert i januar 2016. Informasjonen som er tilstede er kanskje ikke oppdatert.
For å få tilgang til den mest oppdaterte versjonen, er det lurt å gå til nettstedet til AIFA (Italian Medicines Agency). Ansvarsfraskrivelse og nyttig informasjon.
01.0 LEGEMIDLETS NAVN
ARKAS -TABLETTER DEKKET MED FILM
02.0 KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING
ARKAS 10 mg filmdrasjerte tabletter
Hver filmdrasjerte tablett inneholder 10 mg atorvastatin (som atorvastatinkalsium).
ARKAS 20 mg filmdrasjerte tabletter
Hver filmdrasjerte tablett inneholder 20 mg atorvastatin (som atorvastatinkalsium).
ARKAS 40 mg filmdrasjerte tabletter
Hver filmdrasjerte tablett inneholder 40 mg atorvastatin (som atorvastatinkalsium). For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt.6.1.
03.0 LEGEMIDDELFORM
Filmdrasjert tablett.
ARKAS 10 mg filmdrasjerte tabletter
Hvite, bikonvekse, ovale, filmdrasjerte tabletter preget med 10 på den ene siden og A på den andre.
ARKAS 20 mg filmdrasjerte tabletter
Hvite, bikonvekse, ovale, filmdrasjerte tabletter med 20 preginger på den ene siden og A på den andre.
ARKAS 40 mg filmdrasjerte tabletter
Hvite, bikonvekse, ovale, filmdrasjerte tabletter med 40 preginger på den ene siden og A på den andre.
04.0 KLINISK INFORMASJON
04.1 Terapeutiske indikasjoner
Hyperkolesterolemi
ARKAS er indikert, i tillegg til dietten, for å redusere høye nivåer av totalt kolesterol (C-total),
lavdensitetslipoprotein (LDL-C), apolipoprotein B og triglyseridkolesterol hos voksne, unge og barn pasienter fra 10 år med primær hyperkolesterolemi inkludert familiær hyperkolesterolemi (heterozygot variant) eller kombinert (blandet) hyperlipidemi (tilsvarende type IIa og IIb Fredrickson-klassifiseringen) når responsen på diett og andre ikke-farmakologiske tiltak er utilstrekkelig.
ARKAS er også indisert for å redusere totalt kolesterol og LDL-kolesterol hos voksne pasienter med homozygot familiær hyperkolesterolemi som tillegg til andre lipidsenkende behandlinger (f.eks. LDL-aferes) eller hvis slike behandlinger ikke er tilgjengelige.
Forebygging av kardiovaskulær sykdom
Forebygging av kardiovaskulære hendelser hos voksne pasienter som antas å ha høy risiko for en første kardiovaskulær hendelse (se pkt.5.1), som et supplement til korreksjon av andre risikofaktorer.
04.2 Dosering og administrasjonsmåte
Dosering
Før du får ARKAS, bør pasienten settes på et standard kolesterolsenkende diett
du må fortsette denne dietten under behandling med ARKAS.
Dosen bør individualiseres med tanke på grunnlinjens LDL -kolesterolnivå, terapimål og pasientrespons.
Vanlig startdose er 10 mg en gang daglig. Dosejusteringer bør utføres med intervaller på 4 uker eller mer. Maksimal dose er 80 mg en gang daglig.
Primær hyperkolesterolemi og kombinert (blandet) hyperlipidemi
De fleste pasientene overvåkes med ARKAS i en dose på 10 mg en gang daglig. Terapeutisk respons er tydelig innen to uker, og maksimal terapeutisk respons oppnås vanligvis innen 4 uker. Den terapeutiske effekten opprettholdes under kronisk behandling.
Heterozygot familiær hyperkolesterolemi
Pasienter bør starte behandling med ARKAS i en dose på 10 mg / dag. Dosen bør individualiseres og justeres hver 4. uke opp til 40 mg per dag. Deretter kan dosen økes til maksimalt 80 mg per dag eller et gallsyresekvestreringsmiddel kan gis sammen med 40 mg atorvastatin en gang daglig.
Homozygot familiær hyperkolesterolemi
Bare begrensede data er tilgjengelige (se avsnitt 5.1).
Dosen av atorvastatin hos pasienter med homozygot familiær hyperkolesterolemi varierer fra 10 til 80 mg / dag (se pkt.5.1). Atorvastatin bør brukes som tillegg til andre lipidsenkende behandlinger (f.eks. LDL-aferese) hos disse pasientene, eller hvis slike behandlinger ikke er tilgjengelige.
Forebygging av kardiovaskulær sykdom
Dosen på 10 mg / dag ble brukt i primære forebyggingsstudier. For å oppnå kolesterolnivået (LDL) som kreves av gjeldende retningslinjer, kan høyere doser være nødvendig.
Nedsatt nyrefunksjon
Ingen dosejustering er nødvendig (se pkt. 4.4).
Nedsatt leverfunksjon
ARKAS bør brukes med forsiktighet hos pasienter med nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.4 og 5.2). ARKAS er kontraindisert hos pasienter med aktiv leversykdom (se pkt. 4.3).
Bruk hos eldre
Effekten og toleransen hos pasienter over 70 år behandlet med anbefalte doser ligner dem som er sett i befolkningen generelt.
Pediatrisk bruk
Hyperkolesterolemi: Pediatrisk bruk bør forbeholdes leger som spesialiserer seg på behandling av pediatrisk hyperlipidemi, og pasienter bør revurderes regelmessig for å vurdere fremdriften i omsorgen.
Den anbefalte startdosen hos pasienter fra 10 år er atorvastatin 10 mg daglig med en økning på opptil 20 mg / dag. Hos barn bør dosen økes i henhold til individuell respons og toleranse. Sikkerhetsinformasjon for barn som er behandlet med doser over 20 mg, som er omtrent 0,5 mg / kg, er begrenset.
Erfaring hos barn i alderen 6-10 år er begrenset (se pkt. 5.1) Atorvastatin er ikke indisert for behandling av pasienter under 10 år.
For denne pasientpopulasjonen kan andre farmasøytiske formuleringer være mer egnet.
Administrasjonsmåte
ARKAS er et stoff som skal administreres oralt. Hver daglige dose av atorvastatin gis som en enkelt dose og kan gis når som helst på dagen, uavhengig av måltider.
04.3 Kontraindikasjoner
ARKAS er kontraindisert hos pasienter:
- med overfølsomhet overfor virkestoffet eller andre komponenter i produktet,
- med aktiv leversykdom eller uforklarlige og vedvarende økninger i serumtransaminaser, mer enn 3 ganger den øvre grensen for normal,
- under graviditet, amming og hos kvinner i fertil alder som ikke bruker egnede prevensjonsmidler (se pkt. 4.6).
04.4 Spesielle advarsler og passende forholdsregler for bruk
Levereffekter
Leverfunksjonstester bør utføres før behandling starter og periodisk deretter. Pasienter som viser tegn eller symptomer som tyder på leverskade, bør overvåkes for leverfunksjon. Pasienter med forhøyede transaminaser bør overvåkes for normalisering av verdier.
Hvis en økning i transaminaser med mer enn 3 ganger ULN vedvarer, anbefales dosereduksjon eller seponering av ARKAS (se pkt. 4.8).
ARKAS bør brukes med forsiktighet hos pasienter som bruker store mengder alkohol og / eller som tidligere har hatt leversykdom.
Forebygging av hjerneslag ved aggressiv reduksjon av kolesterolnivåer (SPARCL -studie)
En "post-hoc-analyse av hjerneslagtyper hos pasienter uten iskemisk kardiomyopati (CHD) som hadde hatt slag eller nylig forbigående iskemisk angrep (TIA), fant en" høyere forekomst av hemoragisk slag hos pasienter som startet behandling med atorvastatin 80 mg sammenlignet med med placebogruppen. Den økte risikoen ble spesielt observert hos pasienter med tidligere hemoragisk hjerneslag eller lakunært infarkt ved påmelding.
For pasienter med tidligere hemoragisk hjerneslag eller lakunært infarkt er nytte / risiko -balansen ved bruk av atorvastatin 80 mg uklar, og den potensielle risikoen for hemoragisk hjerneslag bør vurderes nøye før behandling starter (se pkt.5.1).
Virkning på skjelettmuskulaturen
Atorvastatin, som andre HMG-CoA reduktasehemmere, kan i sjeldne tilfeller påvirke skjelettmuskulatur og kan forårsake myalgi, myosit og myopati som kan utvikle seg til rabdomyolyse, en potensielt dødelig tilstand preget av markert økning i kreatinfosfokinase (CPK). (> 10 ganger øvre grense for normal), myoglobinemi og myoglobinuri som kan føre til nyresvikt.
Før behandlingen
Atorvastatin bør forskrives med forsiktighet hos pasienter med predisponerende faktorer for rabdomyolyse.Kreatinfosfokinase (CPK) -nivå bør måles før behandling startes i nærvær av følgende kliniske forhold:
- Nedsatt nyrefunksjon
- Hypotyreose
- Personlig eller familiehistorie av arvelige muskelsykdommer
- Historikk om muskeltoksisitet med statiner eller fibrater
- Historikk om leversykdom og / eller når store mengder alkoholholdige drikker er inntatt
- Ved alderdom (over 70 år) bør behovet for slik måling vurderes i samsvar med tilstedeværelsen av andre predisponerende faktorer for rabdomyolyse
- Situasjoner der det kan oppstå økte plasmanivåer, for eksempel ved interaksjoner (se pkt. 4.5) og spesielle populasjoner, inkludert genetiske subpopulasjoner (se pkt. 5.2).
I slike situasjoner bør risikoen for behandling avveies mot de mulige fordelene, og klinisk overvåking av pasienten anbefales.
Hvis CK -nivåene ved baseline er vesentlig forhøyet (> 5 ganger den øvre grensen for det normale), bør behandlingen ikke startes.
Måling av kreatinkinase
Nivået av kreatinkinase (CK) skal ikke måles etter anstrengende trening eller i nærvær av mulige alternative årsaker til økningen i CK da dette gjør det vanskelig å tolke verdien som oppnås Hvis nivåene av CK økes betydelig i forhold til ved baseline (> 5 ganger ULN), bør CK-nivåene måles på nytt innen de neste 5-7 dagene for å bekrefte resultatene.
Under behandlingen
- Pasienter bør rådes til å rapportere episoder med muskelsmerter, kramper eller svakhet umiddelbart, spesielt hvis de er forbundet med ubehag eller feber.
- Hvis disse symptomene oppstår når en pasient blir behandlet med atorvastatin, bør CK -nivåene måles. Hvis disse nivåene økes betydelig (> 5 ganger ULN), bør behandlingen avsluttes.
- Hvis muskelsymptomer er alvorlige og forårsaker daglig ubehag, selv om CK -nivåene er ≤ 5 ganger ULN, bør behandlingen avbrytes.
- Hvis symptomene forsvinner og CK -nivåene normaliseres, kan det bli vurdert å starte atorvastatin eller et annet statin med lavere dose og nøye overvåking.
- Atorvastatinbehandling bør avsluttes hvis det oppstår klinisk signifikante økninger i CK (> 10 x ULN) eller hvis rabdomyolyse er diagnostisert eller mistenkt.
Samtidig behandling med andre legemidler
Risikoen for rabdomyolyse øker når atorvastatin administreres samtidig med visse legemidler som kan øke plasmakonsentrasjonen av atorvastatin, for eksempel ved kraftige CYP3A4-hemmere eller transportproteiner (f.eks. Cyklosporin, telitromycin, klaritromycin, delavirdin stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol og HIV -proteasehemmere, inkludert ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, osv.). Risikoen for myopati kan også øke ved samtidig bruk av gemfibrozil og andre fibrinsyrederivater, erytromycin, niacin og ezetimibe. Om mulig bør alternative (ikke-interagerende) terapier vurderes som et alternativ til disse legemidlene. I tilfeller der samtidig administrering av disse legemidlene og atorvastatin er nødvendig, bør risiko og fordeler ved behandling veies nøye. Hvis pasienter tar legemidler som øker plasmakonsentrasjonen av atorvastatin, anbefales en lavere maksimal dose atorvastatin.I tilfelle samtidig behandling med potente CYP3A4 -hemmere, bør en lavere startdose av atorvastatin vurderes og passende klinisk overvåking av disse pasientene. anbefales (se avsnitt 4.5).
Samtidig bruk av atorvastatin og fusidinsyre anbefales ikke; derfor bør en midlertidig seponering av atorvastatin under behandling med fusidinsyre vurderes (se pkt. 4.5).
Sukkersyke
Noen bevis tyder på at statinklassen øker blodsukkeret, og hos noen pasienter med høy risiko for å utvikle diabetes kan det oppstå et nivå av hyperglykemi som krever formell diabetesbehandling. Denne risikoen oppveies imidlertid av reduksjonen i vaskulær risiko med statiner og bør derfor ikke være en grunn til å stoppe behandlingen med statiner. Risikopasienter (fastende glukose 5,6-6,9 mmol / L, BMI> 30 kg / m2, økte triglyserider, hypertensjon) bør overvåkes både klinisk og biokjemisk i henhold til nasjonale retningslinjer.
Interstitiell lungesykdom
Det er rapportert om unntakstilfeller av interstitiell lungesykdom etter bruk av noen statiner, spesielt i forbindelse med langtidsbehandling (se pkt. 4.8). De første symptomene kan omfatte dyspné, ikke-produktiv hoste og forverring av den generelle helsetilstanden. (tretthet, vekttap og feber) Hvis det er mistanke om at pasienten utvikler interstitiell lungesykdom, bør statinbehandling avbrytes.
Pediatrisk bruk
Utviklingssikkerhet er ikke fastslått hos den pediatriske populasjonen (se pkt. 4.8).
04.5 Interaksjoner med andre legemidler og andre former for interaksjon
Påvirkning av legemidler på samtidig administrert atorvastatin
Atorvastatin metaboliseres av cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) og er et substrat for transportproteiner, for eksempel transportøren OATP1B1 som er involvert i leveropptak. Plasmakonsentrasjoner av atorvastatin og øker risikoen for myopati. Denne risikoen kan også økes etter samtidig administrering av atorvastatin med andre legemidler som har potensial til å indusere myopati, for eksempel fibrinsyrederivater og ezetimibe (se pkt. 4.4).
CYP3A4 -hemmere
Potente CYP3A4 -hemmere har vist seg å forårsake markant økte konsentrasjoner av atorvastatin (se tabell 1 og spesifikk informasjon nedenfor). Samtidig administrering av potente CYP3A4 -hemmere (f.eks. Cyklosporin, telitromycin, klaritromycin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol og HIV -proteasehemmere, inkludert ritonavir, lopinavir, indazanavir, etc.) bør om mulig unngås.
I tilfelle samtidig behandling av disse legemidlene og atorvastatin ikke kan unngås, bør lavere initial- og maksimaldoser av atorvastatin vurderes, og passende klinisk overvåking av disse pasientene anbefales (se tabell 1).
Moderat CYP3A4 -hemmere (f.eks. Erytromycin, diltiazem, verapamil og flukonazol) kan øke plasmakonsentrasjonen av atorvastatin (se tabell 1). Det er observert økt risiko for myopati etter samtidig bruk av erytromycin og statiner Det er ikke utført interaksjonsstudier for å evaluere effekten av amiodaron eller verapamil på atorvastatin. Både amiodaron og verapamil er kjente hemmere av CYP3A4-aktivitet, og samtidig administrering med atorvastatin kan resultere i økt eksponering for atorvastatin. En lavere maksimal dose av atorvastatin vurderes derfor, og passende klinisk overvåking av disse pasientene anbefales ved samtidig behandling med moderate CYP3A4 -hemmere. Ved initiering av inhibitorbehandling eller etter justering av hemmerdosering anbefales passende klinisk overvåking.
CYP3A4 -indusere
Samtidig administrering av atorvastatin og induktorer av cytokrom P450 3A4 (f.eks. Efavirenz, rifampicin, johannesurt) kan resultere i variabel reduksjon i plasmakonsentrasjonen av atorvastatin. På grunn av den dobbelte mekanismen for interaksjon mellom rifampicin (induksjon av cytokrom P450 3A og inhibering av transportøren OATP1B1 på hepatocyttnivå), anbefales samtidig administrering av atorvastatin og rifampicin, da forsinket administrering av atorvastatin etter administrering av rifampicin er Det har vært assosiert med en signifikant reduksjon i plasmakonsentrasjonene av atorvastatin, men effekten av rifampicin på atorvastatinkonsentrasjoner i hepatocytter er ikke kjent; Hvis samtidig administrering ikke kan unngås, bør pasientene overvåkes nøye for å verifisere behandlingens effekt.
Transporthemmere
Transporthemmere (f.eks. Cyklosporin) kan øke den systemiske eksponeringen av atorvastatin (se tabell 1.) Den hemmende effekten av transportører involvert i leveropptak på atorvastatinkonsentrasjoner i hepatocytter er ukjent. I tilfelle samtidig behandling ikke kan unngås, anbefales dosereduksjon og klinisk overvåking for evaluering av effekt.
Gemfibrozil / fibrinsyrederivater
Bruk av fibrater alene er tidvis forbundet med muskelhendelser, inkludert rabdomyolyse Denne risikoen kan økes ved samtidig administrering av fibrinsyrederivater og atorvastatin. Hvis samtidig administrering ikke kan unngås, bør den laveste dosen av atorvastatin som er nødvendig for å oppnå det terapeutiske målet, brukes; pasienten bør overvåkes tilstrekkelig (se pkt. 4.4).
Ezetimibe
Bruken av ezetimibe alene har vært assosiert med muskelhendelser, inkludert rabdomyolyse.
Denne risikoen kan derfor økes når ezetimibe og atorvastatin administreres samtidig. Passende klinisk overvåking av disse pasientene anbefales.
Colestipol
Plasmakonsentrasjoner av atorvastatin og dets aktive metabolitter ble redusert (ca. 25%) da colestipol ble administrert samtidig med ARKAS. Imidlertid var effektene på lipider større når ARKAS og colestipol ble administrert samtidig enn når de ble administrert alene.
Fusidinsyre
Det er ikke utført interaksjonsstudier med atorvastatin og fusidinsyre. Som med andre statiner er det rapportert muskelrelaterte hendelser, inkludert rabdomyolyse, etter markedsføring etter samtidig administrering av atorvastatin og fusidinsyre. .
Pasienter bør overvåkes nøye, og en midlertidig suspensjon av atorvastatinbehandling kan være aktuelt.
Atorvastatins effekt på samtidig administrerte legemidler
Digoksin
Samtidig administrering av gjentatte doser digoksin og atorvastatin 10 mg resulterte i en liten økning i steady-state plasma digoksinkonsentrasjoner. Pasienter som tar digoksin bør overvåkes på riktig måte.
Orale prevensjonsmidler
Samtidig administrering av ARKAS og et oralt prevensjonsmiddel resulterte i økte plasmakonsentrasjoner av noretindron og etinyløstradiol.
Warfarin
I en klinisk studie på pasienter på kronisk warfarinbehandling, resulterte samtidig administrering av atorvastatin 80 mg / dag og warfarin i en liten nedgang på ca. 1,7 sekunder i protrombintid i løpet av de første 4 dagene av behandlingen som normaliserte seg innen 15 dager etter behandling med atorvastatin Selv om det har skjedd klinisk signifikante antikoagulantinteraksjoner svært sjelden, bør protrombintid bestemmes før behandling med atorvastatin startes hos pasienter som tar kumarinantikoagulantia og med tilstrekkelig frekvens under tidlig behandling for å sikre at ingen signifikant endring av protrombintiden skjer.
Når en stabil protrombintid er dokumentert, kan protrombintider overvåkes med intervaller som vanligvis anbefales for pasienter på kumarinantikoagulantia. Hvis dosen av atorvastatin endres eller avbrytes, må samme prosedyre gjentas. Atorvastatinbehandling har ikke vært assosiert med blødning eller endringer i protrombintid hos pasienter som ikke er i antikoagulant terapi.
Pediatrisk populasjon
Interaksjonsstudier har bare blitt utført med voksne. Omfanget av interaksjoner i den pediatriske populasjonen er ukjent. Interaksjonene som er nevnt ovenfor og observert for voksne og advarsler i avsnittet
4.4 bør vurderes for den pediatriske populasjonen.
Tabell 1: Virkning av samtidig administrerte legemidler på farmakokinetikken til atorvastatin
& data vist som x-fold endring representerer et enkelt forhold mellom kombinert administrering og administrering av atorvastatin alene (f.eks. 1 gang = ingen endring). Dataene vist som prosentendring representerer prosentforskjellen i forhold til atorvastatin når den gis alene (for eksempel: 0% = ingen endring).
# Se avsnitt 4.4 og 4.5 for klinisk betydning.
* Inneholder en eller flere komponenter som hemmer CYP3A4 og kan øke plasmakonsentrasjonen av legemidler som metaboliseres av CYP3A4. Inntak av en mengde grapefruktjuice lik
240 ml resulterte også i en 20,4% reduksjon i AUC for den aktive orto-hydroksylerte metabolitten.Store mengder grapefruktjuice (over 1,2 l / dag i 5 dager) resulterte i en 2,5 ganger økning i AUC for atorvastatin og en økning i AUC for den aktive ingrediensen (atorvastatin og metabolitter).
^ Total ekvivalent aktivitet av atorvastatin
"Økningen er angitt med" ↑ "-symbolet, nedgangen med" ↓ "-symbolet
OD = en gang om dagen; SD = enkeltdose; BID = to ganger om dagen; QID = fire ganger om dagen.
Tabell 2: Effekt av atorvastatin på farmakokinetikken til samtidig administrerte legemidler
& dataene vist som prosentendring representerer prosentforskjellen i forhold til atorvastatin
når den gis alene (for eksempel: 0% = ingen endring).
* Samtidig administrering av flere doser atorvastatin og fenazon resulterte i små eller uoppdagelige effekter på fenazonklarering.
"Økningen er angitt med symbolet" ↑ ", nedgangen med symbolet" ↓ "OD = en gang daglig; SD = enkeltdose
04.6 Graviditet og amming
Kvinner i fertil alder
Kvinner i fertil alder må bruke effektive prevensjonsmetoder under behandlingen (se pkt. 4.3).
Svangerskap
ARKAS er kontraindisert under graviditet (se pkt. 4.3). Sikkerheten ved bruk av stoffet til gravide er ikke fastslått. Det er ikke utført kontrollerte kliniske studier med atorvastatin hos gravide kvinner. Det har vært sjeldne rapporter om medfødte abnormiteter etter intrauterin eksponering for HMG-CoA reduktasehemmere.
Dyrestudier har vist reproduksjonstoksisitet (se pkt. 5.3).
Mors behandling med atorvastatin kan redusere fosternivået av mevalonat, en forløper for kolesterolbiosyntese. Aterosklerose er en kronisk prosess, og vanlig seponering av kolesterolsenkende legemidler under graviditet bør ha en liten innvirkning på den langsiktige risikoen forbundet med primær hyperkolesterolemi.
Av disse grunnene bør ARKAS ikke brukes til kvinner som er gravide eller prøver eller mistenker graviditet. Behandling med ARKAS bør avbrytes så lenge graviditeten varer eller til det er fastslått at kvinnen ikke er gravid (se pkt. 4.3).
Foringstid
Det er ukjent om atorvastatin eller dets metabolitter skilles ut i morsmelk Hos rotter er plasmakonsentrasjonen av atorvastatin og dets aktive metabolitter lik de som finnes i morsmelk (se pkt. 5.3).
På grunn av mulig forekomst av alvorlige bivirkninger hos spedbarn, bør kvinner som får ARKAS ikke amme barnet sitt (se pkt. 4.3) Atorvastatin er kontraindisert under amming (se pkt. 4.3).
Fruktbarhet
Dyrestudier har vist at atorvastatin ikke har noen effekt på fruktbarhet hos menn eller kvinner (se pkt. 5.3).
04.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner
ARKAS har ingen, om noen, effekt på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner.
04.8 Bivirkninger
Fra analysen av data knyttet til den placebokontrollerte kliniske studien av atorvastatin som involverte 16 066 pasienter (8 755 behandlet med Lipitor mot 7 311 behandlet med placebo) som ble behandlet i en gjennomsnittlig periode på 53 uker, ble det observert at 5,2% av pasientene behandlet med Atorvastatin måtte avslutte behandlingen på grunn av bivirkninger sammenlignet med 4,0% av pasientene som ble behandlet med placebo.
Bivirkningsprofilinformasjonen for ARKAS presentert i tabellen nedenfor skyldes kliniske studier utført og omfattende erfaring etter markedsføring.
Frekvensgrupperinger er definert i henhold til følgende konvensjon: vanlig (≥1 / 100,
Infeksjoner og angrep:
Vanlig: Nasofaryngitt
Forstyrrelser i blod og lymfesystem
Sjelden: Trombocytopeni
Forstyrrelser i immunsystemet
Vanlige: Allergiske reaksjoner
Svært sjelden: Anafylaksi
Metabolisme og ernæringsforstyrrelser
Vanlige: Hyperglykemi
Mindre vanlige: Hypoglykemi, vektøkning, anoreksi
Psykiatriske lidelser
Mindre vanlige: Mareritt, søvnløshet
Nervøse patologier
Vanlig: Hodepine
Mindre vanlige: Svimmelhet, parestesi, hypoestesi, dysgeusi, hukommelsestap
Sjelden: Perifer nevropati.
Øyesykdommer
Mindre vanlige: Synet er uskarpt
Sjelden: Endringer i synet
Øre- og labyrintforstyrrelser
Mindre vanlige: Tinnitus
Svært sjelden: Hørselstap
Sykdommer i luftveiene, thorax og mediastinum
Vanlig: Faryngolaryngeal smerte, epistaxis
Gastrointestinale lidelser
Vanlige: Forstoppelse, flatulens, dyspepsi, kvalme, diaré
Mindre vanlige: Oppkast, smerter i nedre og øvre del av magen, rapninger, pankreatitt
Hepatobiliære lidelser
Mindre vanlige: Hepatitt
Sjelden: Kolestase
Svært sjeldne: Hepatisk svikt
Hud- og subkutant vevssykdom
Mindre vanlige: Urtikaria, utslett, kløe, alopecia
Sjeldne: Angioneurotisk ødem, bullous dermatitt, inkludert erythema multiforme, Stevens-Johnsons syndrom og toksisk epidermal nekrolyse
Muskel -skjelett- og bindevevssykdommer
Vanlig: Myalgi, artralgi, smerter i ekstremiteter, muskelspasmer, felles hevelse, ryggsmerter
Mindre vanlige: Nakkesmerter, muskeltretthet
Sjelden: Myopati, myosit, rabdomyolyse, tendinopati, noen ganger komplisert av ruptur
Sykdommer i reproduktive system og bryst
Svært sjelden: Gynekomasti
Generelle lidelser og tilstander på administrasjonsstedet
Mindre vanlige: Ubehag, asteni, brystsmerter, perifert ødem, tretthet, feber
Diagnostiske tester
Vanlige: Unormale leverfunksjonstester, økte kreatinkinase i blodet
Mindre vanlige: Hvit blodlegemer positiv urin.
Som med andre HMG-CoA reduktasehemmere, er det rapportert om økninger i serumtransaminaser hos pasienter behandlet med ARKAS. Disse forhøyningene var vanligvis milde og forbigående og krevde ikke seponering av behandlingen. Klinisk signifikante (> 3 ganger ULN) økninger i serumtransaminaser ble observert hos 0,8% av ARKAS-behandlede pasienter. Disse økningene var doseavhengige og reversible hos alle pasientene.
Forhøyede kreatinkinase (CK) nivåer over 3 ganger øvre normalgrense ble observert hos 2,5% av ARKAS-behandlede pasienter i kliniske studier, tilsvarende andre HMG-CoA reduktasehemmere. Nivåer over 10 ganger øvre normalgrense ble observert hos 0,4% av ARKAS-behandlede pasienter (se pkt. 4.4).
Følgende bivirkninger er rapportert med noen statiner:
- seksuell dysfunksjon
- depresjon
Det er rapportert om eksepsjonelle tilfeller av interstitiell lungesykdom, spesielt i forbindelse med langtidsbehandling (se pkt. 4.4).
Diabetes Mellitus: Hyppigheten vil avhenge av tilstedeværelse eller fravær av risikofaktorer (fastende blodsukker ≥ 5,6 mmol / L, BMI> 30 kg / m2, økte triglyserider, hypertensjon).
Pediatrisk populasjon
Den kliniske sikkerhetsdatabasen inneholder sikkerhetsdata fra 249 pediatriske pasienter som fikk atorvastatin, hvorav 7 var "mindre enn 6 år gamle, 14 var" 6 til 9 år gamle og 228 var "mellom 10 og 17 år.
Nervøse patologier
Vanlig: Hodepine
Gastrointestinale lidelser
Vanlig: Magesmerter
Diagnostiske tester
Vanlig: Alanin transferase nivåer økte, kreatin fosfokinase blod nivåer økte.
Basert på tilgjengelige data antas det at hyppigheten, typen og alvorlighetsgraden av bivirkninger hos barn er sammenlignbare med de som er sett hos voksne. For tiden er den langsiktige sikkerhetserfaringen i den pediatriske befolkningen begrenset.
Rapportering av mistenkte bivirkninger
Rapportering av mistenkte bivirkninger som oppstår etter godkjenning av legemidlet er viktig ettersom det muliggjør kontinuerlig overvåking av nytte / risiko -balansen for legemidlet. Helsepersonell blir bedt om å rapportere alle mistenkte bivirkninger via det nasjonale rapporteringssystemet. "Adresse https: //www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Overdosering
Det er ingen spesifikk behandling tilgjengelig for overdosering av ARKAS. I dette tilfellet bør pasienten behandles symptomatisk og med passende støttende tiltak. Leverfunksjonstester bør utføres og serum -CK -nivåer måles. På grunn av den høye plasmaproteinbindingen av atorvastatin forventes det ikke at hemodialyse vil øke clearance av atorvastatin vesentlig.
05.0 FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER
05.1 Farmakodynamiske egenskaper
Farmakoterapeutisk gruppe: Lipidmodifiserende stoffer, HMG-CoA reduktasehemmere.
ATC -kode: C10AA05.
Atorvastatin er en selektiv og konkurransedyktig hemmer av HMG-CoA-reduktase, det hastighetsbegrensende enzymet for omdannelse av 3-hydroksy-3-metyl-glutaryl-koenzym A til mevalonsyre, en forløper for steroler, inkludert kolesterol. Triglyseridene og kolesterolet som er syntetisert i leveren, er inkorporert i lipoproteiner med svært lav tetthet (VLDL) og frigjøres til plasma for distribusjon til perifert vev. Lavdensitetslipoproteiner (LDL) dannes fra VLDL og kataboliseres hovedsakelig av LDL-reseptoren med høy affinitet (LDL-reseptor).
Atorvastatin senker plasmakolesterol og serumkonsentrasjoner av lipoproteiner, hemmer HMG-CoA-reduktase, og følgelig biosyntesen av leverkolesterol, og øker antall lever-LDL-reseptorer som er tilstede på celleoverflaten, med påfølgende økt opptak og katabolisme av LDL.
Atorvastatin reduserer produksjonen av LDL og antall LDL -partikler. Atorvastatin forårsaker en iøynefallende og langvarig økning i LDL -reseptoraktivitet, sammen med en "nyttig modifikasjon av kvaliteten på sirkulerende LDL -partikler." Atorvastatin er effektivt. For å senke LDL -kolesterol hos pasienter med homozygot familiær hyperkolesterolemi, en populasjon som vanligvis ikke reagerer på lipidsenkende legemidler.
I en dose -respons studie viste atorvastatin å redusere konsentrasjoner av totalt kolesterol (30% - 46%), LDL -kolesterol (41% - 61%), apolipoprotein B (34% - 50%) og triglyserider (14% - 33) %) forårsaker samtidig variabel økning i HDL-kolesterol og apolipoprotein A1. Disse resultatene er vist hos pasienter med heterozygot familiær hyperkolesterolemi, ikke-familiære former for hyperkolesterolemi og blandet hyperlipemi, inkludert pasienter med ikke-insulinavhengig diabetes mellitus.
Reduksjonen av totalt kolesterol, LDL -kolesterol og apolipoprotein B har vist seg å redusere risikoen for kardiovaskulære hendelser og kardiovaskulær dødelighet.
Homozygot familiær hyperkolesterolemi
En 8 ukers åpen multimenterstudie med åpenbarhet med medfølelse med en valgfri forlengelsesfase med variabel lengde registrerte 335 pasienter, hvorav 89 ble identifisert som pasienter med homozygot familiær hyperkolesterolemi. Den gjennomsnittlige prosentvise reduksjonen i LDL -kolesterol var omtrent 20% hos disse 89 pasientene. Atorvastatin har blitt administrert i doser på opptil 80 mg / dag.
Arteriosklerose
I den reverserende aterosklerose med aggressiv lipidsenkende studie (REVERSAL) ble effekten av en aggressiv lipidsenkende behandling med atorvastatin 80 mg og av en standardbehandling med pravastatin 40 mg på koronar åreforkalkning ved intravaskulær ultralyd (IVUS) evaluert, i løpet av angiografi hos pasienter med koronarsykdom. I denne randomiserte, dobbeltblinde, multisenter, kontrollerte kliniske studien ble IVUS utført hos 502 pasienter ved baseline og ved 18 måneder. Ingen progresjon av åreforkalkning ble observert i atorvastatin -gruppen (n = 253).
Median prosentvise endringer i totalt atheromvolum (hovedstudiemål) fra baseline var -0,4% (p = 0,98) for atorvastatin -gruppen og + 2,7% (p = 0,001) for pravastatengruppen (n = 249). effekter av atorvastatin versus pravastatin var statistisk signifikante (p = 0,02). Effekten av aggressiv lipidsenkende behandling på kardiovaskulære endepunkter (f.eks. Behov for revaskularisering, ikke-dødelig hjerteinfarkt, koronardød) ble ikke evaluert i denne studien.
I atorvastatin -gruppen reduserte LDL -kolesterolet til et gjennomsnitt på 2,04 mmol ± 0,8 (78,9 mg / dL ± 30) fra en baseline på 3,89 mmol / L ± 0,7 (150 mg / dL ± 28) og i pravastatin -gruppen reduserte LDL -kolesterolet til en gjennomsnittsverdi på 2,85 mmol / L ± 0,7 (110 mg / dL ± 26) fra en grunnlinje på 3,89 mmol / L ± 0,7 (150 mg / dL ± 26) (pPCR tilsvarer 36,4% i atorvastatin -gruppen sammenlignet med 5,2% reduksjon observert i pravastatin -gruppen (s
Resultatene av studien ble oppnådd med 80 mg dosen og kan derfor ikke ekstrapoleres til de lavere dosene.
Sikkerhets- og toleranseprofilene var sammenlignbare mellom de to behandlingsgruppene.
Effekten av aggressiv lipidsenkende behandling på store kardiovaskulære endepunkter ble ikke evaluert i denne studien.Den kliniske betydningen av disse bildetrinnene for primær og sekundær forebygging av kardiovaskulære hendelser er derfor ukjent.
Akutt koronarsyndrom
I MIRACL-studien ble atorvastatin 80 mg evaluert hos 3.086 pasienter (atorvastatin n = 1.538; placebo n = 1.548) med akutt koronarsyndrom (ikke-Q hjerteinfarkt eller ustabil angina). Behandlingen ble påbegynt under fase akutt etter sykehusinnleggelse og varte i en periode på 16 uker. Behandling med atorvastatin 80 mg / dag økte tiden til begynnelsen av det kombinerte primære endepunktet, definert som død av enhver årsak, ikke-dødelig hjerteinfarkt, hjertestans med gjenopplivning eller angina pectoris med tegn på myokardiskemi som krever sykehusinnleggelse, noe som indikerer en 16% risikoreduksjon (p = 0,048). Dette skyldtes hovedsakelig en 26% reduksjon i risikoen for re-sykehusinnleggelse for angina pectoris med tegn på myokardiskemi (p = 0,018). De andre sekundære endepunktene nådde ikke individuelt statistisk signifikans (totalt sett: Placebo: 22,2%; Atorvastatin: 22,4%).
Sikkerhetsprofilen til atorvastatin i MIRACL -studien var i tråd med den som er beskrevet i pkt. 4.8.
Forebygging av kardiovaskulær sykdom
Effekten av atorvastatin på dødelig og ikke-dødelig koronarsykdom ble evaluert i den lipidsenkende armen til den anglo-skandinaviske hjerteutslipps lipidsenkende arm (ASCOT-LLA), en randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie. Pasientene var hypertensive, i alderen 40 til 79 år, uten tidligere hjerteinfarkt eller behandling for angina og med totalt kolesterol (CT) -nivå ≤ 6,5 mmol / l (251 mg / dl). Alle pasientene hadde minst 3 av den forhåndsdefinerte risikoen kardiovaskulære faktorer: mann, alder = 55 år, røyking, diabetes, historie med koronar hjertesykdom i første graders slektning, CT: HDL> 6, perifer vaskulær sykdom, venstre ventrikkelhypertrofi, tidligere cerebrovaskulære hendelser, spesifikke EKG -endringer, proteinuri / albuminuri. Ikke alle inkluderte pasienter hadde høy risiko for en første kardiovaskulær hendelse.
Pasientene ble behandlet med antihypertensiv behandling (amlodipin eller atenololbasert regime) og atorvastatin 10 mg / dag (n = 5.168) eller placebo (n = 5.137).
Atorvastatins effekt på absolutt og relativ risikoreduksjon er som følger:
1 Basert på forskjell i hendelsesfrekvenser som skjedde over medianoppfølgingsperioden på 3,3 år.
CHD = koronararteriesykdom, MI = hjerteinfarkt.
Total dødelighet og kardiovaskulær dødelighet reduserte ikke signifikant (185 vs. 212 hendelser, p = 0,17 og 74 mot 82 hendelser, p = 0,51). I undergruppeanalysene basert på kjønn (81% menn, 19% kvinner) ble en positiv effekt av atorvastatin funnet hos menn, men kunne ikke fastslås hos kvinner, muligens på grunn av de lave hendelsesfrekvensene i kvinnegruppen. Total og kardiovaskulær dødelighet var numerisk høyere hos kvinner (38 mot 30 og 17 mot 12), men dette var ikke statistisk signifikant.
Det var en signifikant behandlingsinteraksjon på grunn av antihypertensiv behandling ved baseline. Det primære endepunktet (dødelig CHD og ikke-dødelig MI) ble signifikant redusert med atorvastatin hos amlodipinbehandlede pasienter (HR 0,47 (0,32-0,69) p = 0,00008), men ikke hos de som ble behandlet med atenolol (HR 0,83 (0,59-1,17) ), p = 0,287).
Effekten av atorvastatin på dødelig og ikke-dødelig hjertesykdom ble også evaluert i en multisenter, randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie, Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) utført hos pasienter med diabetes type 2 i alderen 40- 75 år, uten tidligere kardiovaskulær sykdom og med LDL-C = 4,14 mmol / l (160 mg / dl) og TG = 6,78 mmol / l (600 mg / dl). Alle pasientene hadde minst 1 av følgende risikofaktorer: hypertensjon, pågående røyking, retinopati, mikroalbuminuri eller makroalbuminuri. Pasientene ble behandlet med atorvastatin 10 mg / dag (n = 1428) eller placebo (n = 1410) i en median oppfølgingsperiode på 3,9 år.
Atorvastatins effekt på absolutt og relativ risikoreduksjon er som følger:
1 Basert på forskjell i hendelsesfrekvenser som skjedde over medianoppfølgingsperioden på 3,9 år.
AMI = akutt hjerteinfarkt, CABG = koronar bypass -operasjon, CHD = kranspulsår, MI = hjerteinfarkt; PTCA = perkutan trans-luminal koronar angioplastikk.
Ingen forskjeller i behandlingseffekt ble observert i forhold til kjønn, alder eller LDL-C-nivå ved baseline. En positiv trend i dødelighet ble observert (82 dødsfall i placebogruppen kontra 61 dødsfall i atorvastatin -gruppen, p = 0,0592).
Tilbakevendende slag
I studien Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) ble effekten av atorvastatin 80 mg én gang daglig eller placebo på hjerneslag evaluert hos 4731 pasienter som hadde hatt slag eller forbigående iskemisk angrep (TIA) i 6 måneder før og som hadde ingen historie med hjertesykdom (CHD). 60% av pasientene var menn i alderen 21 til 92 år (gjennomsnittsalder 63) med en gjennomsnittlig LDL-verdi på 133 mg / dL (3,4 mmol / L). Gjennomsnittlig LDL-C-verdi var 73 mg / dL (1,9 mmol / L) under behandling med atorvastatin og 129 mg / dL (3,3 mmol / L) under behandling med placebo.
Median oppfølging var 4,9 år.
Atorvastatin 80 mg reduserte risikoen for det primære endepunktet for dødelig eller ikke-dødelig slag med 15% (HR 0,85; 95% KI, 0,72-1,00; p = 0,05 eller 0,84; 95% KI, 0,71-0,99; p = 0,03 etter justering for grunnlinjefaktorer) sammenlignet med placebo. Alle dødsårsaker var 9,1% (216/2365) for atorvastatin mot 8,9% (211/2366) for placebo.
En post-hoc-analyse fant at atorvastatin 80 mg reduserte forekomsten av iskemisk slag (218/2365, 9,2% mot 274/2366, 11,6%, p = 0,01) og økte forekomsten av hemoragisk slag (55/2365, 2,3% kontra 33/2366, 1,4%, 1,4%) kontra placebo.
Risikoen for hemoragisk hjerneslag var økt hos pasienter som var med i studien med tidligere hemoragisk slag (7/45 atorvastatin mot 2/48 placebo; HR 4,06; 95% KI, 0,84 - 19,57) og risikoen for iskemisk slag er lik for de to grupper (3/45 atorvastatin mot 2/48 placebo; HR 1,64; 95% KI, 0,27 - 9,82).
Risikoen for hemoragisk hjerneslag var økt hos pasienter som var med i studien og med tidligere lakunært infarkt (20/708 atorvastatin versus 4/701 placebo; HR 4,99; 95% KI, 1,71-14,61), men risikoen ble også redusert hos disse pasientene . av iskemisk slag (79/708 atorvastatin versus 102/701 placebo; HR 0,76; 95% KI, 0,57-1,02). Det er mulig at nettorisikoen for hjerneslag er høyere hos pasienter med tidligere lacunarinfarkt som tok atorvastatin 80 mg / dag. Dødeligheten av alle årsaker var 15,6% (7/45) i atorvastatin -gruppen sammenlignet med 10,4% (5 /48) i undergruppe av pasienter med tidligere hemoragisk hjerneslag Alle dødsårsaker var 10,9% (77/708) for atorvastatin mot 9,1% (64/701) for placebo i undergruppen av pasienter med tidligere lakunært infarkt.
Pediatrisk populasjon
Heterozygot familiær hyperkolesterolemi hos pediatriske pasienter i alderen 6-17 år.
En 8-ukers åpen studie ble utført for å evaluere farmakokinetikk, farmakodynamikk, sikkerhet og toleranse for atorvastatin hos barn og ungdom med genetisk bekreftet heterozygot familiær hyperkolesterolemi og grunnlinje LDL-kolesterol på = 4 mmol / L Totalt 39 barn og ungdom mellom i alderen 6 og 17 år var påmeldt. Gruppe A inkluderte 15 barn i alderen 6-12 år og garveringsfase 1. Gruppe B inkluderte 24 barn i alderen 10-17 år og garveringsstadiet = 2.
Startdosen av atorvastatin var en 5 mg tyggetablett per dag i gruppe A og en 10 mg tablett per dag i gruppe B. Hvis et individ ikke nådde målet LDL -kolesterolnivå
Gjennomsnittsverdiene av LDL -kolesterol, totalt kolesterol, VLDL -kolesterol og apolipoprotein B ble redusert i 2. uke hos alle fag. Hos personer der dosen ble doblet, ble ytterligere reduksjoner observert allerede i begynnelsen av 2. uke, første evaluering etter doseøkning. Den gjennomsnittlige prosentvise reduksjonen i lipidparametere var lik for begge gruppene, uavhengig av om pasientene forble på startdosen eller doblet startdosen. I uke 8 var prosentendringen fra baseline for LDL og totalt kolesterol i gjennomsnitt henholdsvis 40% og 30% på tvers av legemiddeleksponeringsområdet.
Heterozygot familiær hyperkolesterolemi hos barn i alderen 10 til 17 år.
I en dobbeltblind, placebokontrollert studie etterfulgt av en åpen fase, 187 gutter og jenter (postmenarche fase), i alderen 10-17 år (gjennomsnittsalder 14,1 år) med heterozygot familiær hyperkolesterolemi (FH) o alvorlig hyperkolesterolemi ble randomisert til behandling med atorvastatin (n = 140) eller placebo (n = 47) i 26 uker og deretter alle behandlet med atorvastatin i 26 uker. Dosen av atorvastatin (en gang daglig) var 10 mg de første 4 ukene og økte deretter gradvis til 20 mg hvis LDL -kolesterolnivået var> 3,36 mmol / L. Atorvastatin reduserte plasmanivået av totalt kolesterol, LDL-kolesterol, triglyserider og apolipoprotein B signifikant i den 26-ukers dobbeltblinde fasen. Gjennomsnittlig oppnådd LDL-kolesterol var 3,38 mmol / l (område: 1,81-6,26 mmol / l) i atorvastatinbehandlingen gruppe sammenlignet med 5,91 mmol / l (område: 3,93-9,96 mmol / l) oppnådd i placebogruppen i den 26 ukers dobbeltblinde fasen.
En annen pediatrisk studie med atorvastaine kontra colestipol hos pasienter med hyperkolesterolemi i alderen 10-18 år viste at atorvastatin (N = 25) forårsaket en signifikant reduksjon i LDL-kolesterol i uke 26 (p
En studie av medfølende bruk hos pasienter med alvorlig hyperkolesterolemi (inkludert homozygot hyperkolesterolemi) inkluderte 46 pasienter behandlet med atorvastatin titrert basert på respons på behandling (noen personer ble behandlet med 80 mg atorvastatin daglig). Studien varte. 3 år: LDL -kolesterol ble redusert med 36%.
Den langsiktige effekten av pediatrisk atorvastatinbehandling for å redusere sykelighet og dødelighet hos voksne er ikke fastslått.
Det europeiske legemiddelkontoret (European Medicines Agency) har frafalt forpliktelsen til å levere resultatene av studier med atorvastatin hos barn i alderen 0 og behandling av heterozygot hyperkolesterolemi og hos barn i alderen 0 til
05.2 "Farmakokinetiske egenskaper
Absorpsjon
Atorvastatin absorberes raskt etter oral administrering; maksimal plasmakonsentrasjon (Cmax) oppnås innen 1 til 2 timer.
Absorpsjonsgraden øker i forhold til dosen av atorvastatin. Etter oral administrering er biotilgjengeligheten av de filmdrasjerte tablettene 95% - 99% i forhold til den orale løsningen av atorvastatin. Den absolutte biotilgjengeligheten av atorvastatin er omtrent 12% og den systemiske tilgjengeligheten av HMG-CoA-reduktasehemmende aktivitet er omtrent 30%. Lav systemisk tilgjengelighet tilskrives pre-systemisk clearance i mage-tarmslimhinnen og / eller levermetabolisme ved første pass.
Fordeling
Gjennomsnittlig distribusjonsvolum for atorvastatin er omtrent 381 L. Atorvastatin er 98% eller mer bundet til plasmaproteiner.
Biotransformasjon
Atorvastatin metaboliseres av cytokrom P450 3A4 til orto- og para-hydroksylerte derivater og forskjellige beta-oksydasjonsprodukter. I tillegg til andre metabolske veier metaboliseres disse produktene også via glukuronisering. In vitro inhibering av HMG-CoA reduktase av orto- og para -hydroksylerte metabolitter er ekvivalent med atorvastatin. Omtrent 70% av den sirkulerende hemmende aktiviteten til HMG-CoA reduktase tilskrives aktive metabolitter.
Utskillelse
Atorvastatin elimineres hovedsakelig i gallen etter lever- og / eller ekstrahepatisk metabolisme, men det ser ikke ut til at stoffet gjennomgår signifikant enterohepatisk resirkulasjon. Hos mennesker er gjennomsnittlig plasmaeliminasjonshalveringstid for atorvastatin ca. 14 timer. Halveringstiden til HMG -CoA -reduktasehemmende aktivitet er omtrent 20 - 30 timer på grunn av bidrag fra aktive metabolitter.
Spesielle populasjoner
Eldre pasienter: Plasmakonsentrasjoner av atorvastatin og dets aktive metabolitter hos friske eldre er høyere enn hos den unge voksne, mens effektene på lipider er sammenlignbare med de som er observert hos yngre pasientpopulasjoner.
Pediatri: I en 8-ukers åpen studie, pediatriske pasienter i alderen 6-17 år, Tanner Stage 1 (N = 15) og Tanner Stage ≥2 (N = 24), med heterozygot familiær hyperkolesterolemi og LDL-kolesterol ved baseline ≥ 4 mmol / L ble behandlet med en gang daglig atorvastatin 5 mg eller 10 mg tyggetabletter eller henholdsvis atorvastatin 10 mg eller 20 mg filmdrasjerte tabletter. Kroppsvekt var den eneste signifikante kovarianten i populasjonsfarmakokinetikken til atorvastatin.Den tilsynelatende orale clearance av atorvastatin hos barn var lik den hos voksne som brukte allometriske ligninger basert på kroppsvekt. Betydelige reduksjoner i LDL-kolesterol og totalt kolesterol ble observert over doseområdet for eksponering for atorvastatin og o-hydroksyiatorvastatin.
Kjønn: Konsentrasjonene av atorvastatin og dets aktive metabolitter hos kvinner er forskjellige fra menn (kvinner: ca. 20% høyere Cmax og omtrent 10% lavere AUC). Disse forskjellene var ikke av klinisk betydning, noe som resulterte i ingen klinisk signifikante forskjeller. Av effektene på lipider mellom menn og kvinner.
Nyresvikt: nyresykdom påvirker ikke plasmakonsentrasjonen eller lipidsenkende effekter av atorvastatin og dets aktive metabolitter.
Leversvikt: Plasmakonsentrasjoner av atorvastatin og dets aktive metabolitter øker markant (ca. 16 ganger Cmax og omtrent 11 ganger AUC) hos pasienter med kronisk alkoholisk leversykdom (Child-Pugh B).
Polymorfisme av SLCO1B1. Leveropptak av alle HMG-CoA reduktasehemmere, inkludert atorvastatin, involverer OATP1B1-transportøren. Pasienter med SLCO1B1-polymorfisme risikerer økt eksponering for atorvastatin, noe som resulterer i økt risiko for rabdomyolyse (se avsnitt 4.4). Polymorfisme i genet som koder for OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) er forbundet med en 2,4 ganger større økning i atorvastatineksponering (AUC) enn hos individer uten denne genotypevarianten (c.521TT). Hos disse pasientene er det også genetisk svekket leveropptak atorvastatin er mulig. De mulige konsekvensene for effekt er ukjente.
05.3 Prekliniske sikkerhetsdata
Atorvastatin avslørte ikke mutagent og klastogent potensial i en serie på 4 in vitro -tester og en in vivo -test. Atorvastatin var ikke kreftfremkallende hos rotter; administrering av høye doser hos mus (med AUC 0-24 timer 6-11 ganger høyere enn det som ble oppnådd hos mennesker ved maksimal anbefalt dose), resulterte imidlertid i utseende av hepatocellulære adenomer. Hos hanner og hepatocellulære karsinomer hos kvinner.
Forsøk på dyreforsøk har gitt bevis på at HMG-CoA-reduktasehemmere kan påvirke utviklingen av embryoer eller fostre. Atorvastatin viste ingen effekt på fruktbarhet hos rotter, kaniner og hunder og viste ingen teratogene effekter. Fostertoksisitet ble imidlertid observert hos rotter og kaniner etter administrering av maternelt toksiske doser. Utviklingen av rottehunder ble forsinket og postnatal overlevelse redusert etter eksponering for høye doser atorvastatin. Bevis på overføring av morkaken ble funnet hos rotter.
Hos rotter er plasmakonsentrasjonene av atorvastatin lik de som finnes i morsmelk. Det er ukjent om atorvastatin eller dets metabolitter skilles ut i morsmelk.
06.0 LEGEMIDDELOPPLYSNINGER
06.1 Hjelpestoffer
Kjernen på nettbrettet:
Mannitol
Mikrokrystallinsk cellulose
Crospovidon
Natriumkarbonat vannfritt
Povidone K30
Metionin
Magnesiumstearat
Belegg:
Hypromellose 6cP
Titandioksid (E 171)
Macrogol 6000
06.2 Uforlikelighet
Ikke relevant.
06.3 Gyldighetsperiode
2 år.
06.4 Spesielle forholdsregler for lagring
Plastflaske: Må ikke oppbevares over 25 ° C.
Al / Al blister: Må ikke oppbevares over 30 ° C.
06.5 Emballasje og innhold i pakningen
Al / Al blisterpakninger eller flasker laget av HDPE-plast og en rund hvit LDPE-lokk av plast med avrivbar åpning og tetningsring og HDPE-plastbeholder fylt med silikagel som tørkemiddel, som inneholder:
Blisterpakninger med 7 eller 10 tabletter: 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 100, 112, 126, 140, 168, 500
Flasker:
10 mg: 10, 28, 30, 100, 200 tabletter
20 mg: 7, 10, 14, 28, 30, 100 tabletter
40 mg: 10, 14, 28, 30, 50,56, 100 tabletter
Det er ikke sikkert at alle pakningsstørrelser blir markedsført.
06.6 Bruksanvisning og håndtering
Ingen spesielle forholdsregler.
07.0 INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSE
CRINOS S.p.A., Via Pavia, 6 - 20136 Milano
08.0 NUMMER FOR MARKEDSFØRINGSTILLATELSE
ARKAS 10 mg filmdrasjerte tabletter, 7 tabletter Al / Al blister AIC n. 041460015
ARKAS 10 mg filmdrasjerte tabletter, 10 tabletter blister Al / Al AIC n. 041460027
ARKAS 10 mg filmdrasjerte tabletter, 14 faner Al / Al blister AIC n. 041460039
ARKAS 10 mg filmdrasjerte tabletter, 28 faner Al / Al blister AIC n. 041460041
ARKAS 10 mg filmdrasjerte tabletter, 30 faner Al / Al blister AIC n. 041460054
ARKAS 10 mg filmdrasjerte tabletter, 50 tabletter Al / Al blister AIC n. 041460066
ARKAS 10 mg filmdrasjerte tabletter, 56 tabletter Al / Al blister AIC n. 041460078
ARKAS 10 mg filmdrasjerte tabletter, 84 tabletter blister Al / Al AIC n. 041460080
ARKAS 10 mg filmdrasjerte tabletter, 100 faner Al / Al blister AIC n. 041460092
ARKAS 10 mg filmdrasjerte tabletter, 112 tabletter Al / Al blister AIC n. 041460104
ARKAS 10 mg filmdrasjerte tabletter, 126 tabletter blister Al / Al AIC n. 041460116
ARKAS 10 mg filmdrasjerte tabletter, 140 cpr Al / Al blister AIC n. 041460128
ARKAS 10 mg filmdrasjerte tabletter, 168 cpr blister Al / Al AIC n. 041460130
ARKAS 10 mg filmdrasjerte tabletter, 500 tabletter Al / Al blister AIC n. 041460142
ARKAS 10 mg filmdrasjerte tabletter, 10 tabletter HDPE-flaske AIC n. 041460155
ARKAS 10 mg filmdrasjerte tabletter, 28 tabletter HDPE-flaske AIC n. 041460167
ARKAS 10 mg filmdrasjerte tabletter, 30 tabletter HDPE-flaske AIC n. 041460179
ARKAS 10 mg filmdrasjerte tabletter, 100 faner HDPE-flaske AIC n. 041460181
ARKAS 10 mg filmdrasjerte tabletter, 200 tabletter HDPE-flaske AIC n. 041460193
ARKAS 20 mg filmdrasjerte tabletter, 7 tabletter blister Al / Al AIC n. 041460205
ARKAS 20 mg filmdrasjerte tabletter, 10 tabletter Al / Al blister AIC n. 041460217
ARKAS 20 mg filmdrasjerte tabletter, 14 faner Al / Al blister AIC n. 041460229
ARKAS 20 mg filmdrasjerte tabletter, 28 faner Al / Al blister AIC n. 041460231
ARKAS 20 mg filmdrasjerte tabletter, 30 faner Al / Al blister AIC n. 041460243
ARKAS 20 mg filmdrasjerte tabletter, 50 tabletter Al / Al blister AIC n. 041460256
ARKAS 20 mg filmdrasjerte tabletter, 56 tabletter Al / Al blister AIC n. 041460268
ARKAS 20 mg filmdrasjerte tabletter, 84 tabletter blister Al / Al AIC n. 041460270
ARKAS 20 mg filmdrasjerte tabletter, 100 faner Al / Al blister AIC n. 041460282
ARKAS 20 mg filmdrasjerte tabletter, 112 tabletter Al / Al blister AIC n. 041460294
ARKAS 20 mg filmdrasjerte tabletter, 126 tabletter Al / Al blister AIC n. 041460306
ARKAS 20 mg filmdrasjerte tabletter, 140 faner Al / Al blister AIC n. 041460318
ARKAS 20 mg filmdrasjerte tabletter, 168 tabletter Al / Al blister AIC n. 041460320
ARKAS 20 mg filmdrasjerte tabletter, 500 tabletter Al / Al blister AIC n. 041460332
ARKAS 20 mg filmdrasjerte tabletter, 7 tabletter HDPE-flaske AIC n. 041460344
ARKAS 20 mg filmdrasjerte tabletter, 10 tabletter HDPE-flaske AIC n. 041460357
ARKAS 20 mg filmdrasjerte tabletter, 14 tabletter HDPE-flaske AIC n. 041460369
ARKAS 20 mg filmdrasjerte tabletter, 28 tabletter HDPE-flaske AIC n. 041460371
ARKAS 20 mg filmdrasjerte tabletter, 30 tabletter HDPE-flaske AIC n. 041460383
ARKAS 20 mg filmdrasjerte tabletter, 100 faner HDPE-flaske AIC n. 041460395
ARKAS 40 mg filmdrasjerte tabletter, 7 tabletter Al / Al blister AIC n. 041460407
ARKAS 40 mg filmdrasjerte tabletter, 10 tabletter Al / Al blister AIC n. 041460419
ARKAS 40 mg filmdrasjerte tabletter, 14 faner Al / Al blister AIC n. 041460421
ARKAS 40 mg filmdrasjerte tabletter, 28 faner Al / Al blister AIC n. 041460433
ARKAS 40 mg filmdrasjerte tabletter, 30 faner Al / Al blister AIC n. 041460445
ARKAS 40 mg filmdrasjerte tabletter, 50 tabletter Al / Al blister AIC n. 041460458
ARKAS 40 mg filmdrasjerte tabletter, 56 tabletter Al / Al blister AIC n. 041460460
ARKAS 40 mg filmdrasjerte tabletter, 84 tabletter blister Al / Al AIC n. 041460472
ARKAS 40 mg filmdrasjerte tabletter, 100 faner Al / Al blister AIC n. 041460484
ARKAS 40 mg filmdrasjerte tabletter, 112 tabletter Al / Al blister AIC n. 041460496
ARKAS 40 mg filmdrasjerte tabletter, 126 tabletter Al / Al blister AIC n. 041460508
ARKAS 40 mg filmdrasjerte tabletter, 140 tabletter Al / Al blister AIC n. 041460510
ARKAS 40 mg filmdrasjerte tabletter, 168 tabletter Al / Al blister AIC n. 041460522
ARKAS 40 mg filmdrasjerte tabletter, 500 tabletter Al / Al blister AIC n. 041460534
ARKAS 40 mg filmdrasjerte tabletter, 10 tabletter HDPE-flaske AIC n. 041460546
ARKAS 40 mg filmdrasjerte tabletter, 14 tabletter HDPE-flaske AIC n. 041460559
ARKAS 40 mg filmdrasjerte tabletter, 28 tabletter HDPE-flaske AIC n. 041460561
ARKAS 40 mg filmdrasjerte tabletter, 30 tabletter HDPE-flaske AIC n. 041460573
ARKAS 40 mg filmdrasjerte tabletter, 50 tabletter HDPE-flaske AIC n. 041460585
ARKAS 40 mg filmdrasjerte tabletter, 56 tabletter HDPE-flaske AIC n. 041460597
ARKAS 40 mg filmdrasjerte tabletter, 100 faner HDPE-flaske AIC n. 041460609
09.0 DATO FOR FØRSTE GODKJENNELSE ELLER FORNYELSE AV GODKJENNINGEN
22. mars 2012
