Aktive ingredienser: Sitagliptin, Metformin (Metforminhydroklorid)
Janumet 50 mg / 1000 mg filmdrasjerte tabletter
Janumet pakningsinnsatser er tilgjengelige for pakningsstørrelser:- Janumet 50 mg / 850 mg filmdrasjerte tabletter
- Janumet 50 mg / 1000 mg filmdrasjerte tabletter
Hvorfor brukes Janumet? Hva er den til?
Janumet inneholder to forskjellige medisiner kalt sitagliptin og metformin.
- sitagliptin tilhører en klasse legemidler som kalles DPP-4-hemmere (dipeptylpeptidase 4-hemmere)
- metformin tilhører en klasse legemidler som kalles biguanider.
De jobber sammen for å kontrollere blodsukkernivået til voksne pasienter med en form for diabetes kalt "type 2 diabetes mellitus". Denne medisinen bidrar til å øke insulininnholdet etter måltider og reduserer mengden sukker som produseres av kroppen.
Sammen med kosthold og mosjon hjelper dette legemidlet til å senke blodsukkernivået. Dette legemidlet kan brukes alene eller sammen med andre diabetesmedisiner (insulin, sulfonylurinstoffer eller glitazoner).
Hva er type 2 diabetes?
Type 2 diabetes er en sykdom der kroppen ikke lager nok insulin og insulinet som produseres av kroppen ikke fungerer så bra som den burde. Kroppen din kan også lage for mye sukker. Når dette skjer, bygger sukkeret (glukose) seg opp Dette kan føre til alvorlige medisinske problemer som hjertesykdom, nyresykdom, blindhet og amputasjon.
Kontraindikasjoner Når Janumet ikke skal brukes
Bruk ikke Janumet:
- dersom du er allergisk mot sitagliptin, metformin eller noen av de andre innholdsstoffene i dette legemidlet (listet opp i avsnitt 6)
- hvis du har diabetisk ketoacidose (en komplikasjon av diabetes med raskt vekttap, kvalme eller oppkast) eller har hatt diabetisk koma
- hvis du har nyreproblemer
- hvis du har en alvorlig infeksjon eller er dehydrert
- hvis du er i ferd med å ta en røntgen som innebærer bruk av kontrastmiddel. Du må slutte å ta Janumet på tidspunktet for røntgenstrålen og i 2 eller flere dager deretter som beskrevet av legen din, avhengig av hvordan nyrene dine fungerer
- hvis du nylig har hatt hjerteinfarkt eller har alvorlige sirkulasjonsproblemer, for eksempel 'sjokk' eller pustevansker
- hvis du har leverproblemer
- hvis du drikker for mye alkohol (både hver dag og bare av og til)
- hvis du ammer
Ikke ta Janumet hvis du har noen av problemene ovenfor, og snakk med legen din om andre metoder for å håndtere diabetes.
Hvis du er usikker, snakk med legen din, apoteket eller sykepleieren før du tar Janumet.
Forholdsregler for bruk Hva du må vite før du bruker Janumet
Tilfeller av betennelse i bukspyttkjertelen (pankreatitt) er rapportert hos pasienter behandlet med Janumet (se avsnitt 4).
Rådfør deg med lege eller apotek før du bruker Janumet:
- hvis du har eller noen gang har hatt en sykdom i bukspyttkjertelen (som pankreatitt)
- hvis du har eller har hatt gallestein, alkoholavhengighet eller svært høye nivåer av triglyserider (en type fett) i blodet. Disse medisinske tilstandene kan øke risikoen for å utvikle pankreatitt (se avsnitt 4)
- hvis du har diabetes type 1. Dette kalles noen ganger insulinavhengig diabetes
- hvis du har ketoacidose diabetes (en komplikasjon av diabetes med høyt blodsukker, raskt vekttap, kvalme eller oppkast)
- hvis du har noen av følgende symptomer: føler deg kald eller ubehagelig, har alvorlig kvalme eller oppkast, magesmerter, unødvendig vekttap, muskelkramper, puste for ofte. Metfominhydroklorid, et av virkestoffene i Janumet, kan forårsake en sjelden, men alvorlig bivirkning som kalles melkesyreacidose (en økning i melkesyre i blodet) som kan forårsake død. Melkesyreacidose er en medisinsk nødsituasjon og må behandles på et sykehus. Hvis du har noen av symptomene på melkesyreacidose, slutte å ta Janumet og kontakt lege umiddelbart (se avsnitt 4).
- hvis du noen gang har hatt en allergisk reaksjon på sitagliptin, metformin eller Janumet (se avsnitt 4)
- hvis du tar sulfonylurea eller insulin, kan diabetesmedisin sammen med Janumet forekomme for mye senking av blodsukkeret (hypoglykemi). Legen din kan redusere dosen av sulfonylurea eller insulin
- hvis du må opereres under generell, spinal eller epidural anestesi. Du må kanskje slutte å ta Janumet i et par dager før og etter operasjonen.
Hvis du ikke er sikker på om noe av det ovennevnte gjelder deg, må du kontakte lege eller apotek før du bruker Janumet. Under behandling med Janumet vil legen din sjekke nyrefunksjonen din minst en gang i året og oftere hvis du er eldre eller hvis nyrefunksjonen din er på grensen til det normale eller hvis du har risiko for å bli verre.
Barn og ungdom
Barn og ungdom under 18 år bør ikke bruke dette legemidlet. Det er ikke kjent om bruk av dette legemidlet er trygt og effektivt hos barn og ungdom under 18 år.
Interaksjoner Hvilke medisiner eller matvarer kan endre effekten av Janumet
Fortell legen din eller apoteket dersom du bruker, nylig har brukt eller planlegger å bruke andre legemidler.
Følgende medisiner er spesielt viktige:
- medisiner (tatt gjennom munnen, ved innånding eller injeksjon) som brukes til å behandle inflammatoriske sykdommer, for eksempel astma og leddgikt (kortikosteroider)
- spesifikke medisiner for behandling av høyt blodtrykk (ACE -hemmere)
- medisiner som øker urinproduksjonen (diuretika)
- spesifikke medisiner for behandling av bronkial astma (beta-sympatomimetika)
- jodholdige kontrastmidler eller medisiner som inneholder alkohol
- noen medisiner som brukes til å behandle mageproblemer som cimetidin
- digoksin (for å behandle uregelmessig hjerterytme og andre hjerteproblemer). Nivået av digoksin i blodet ditt må kanskje kontrolleres hvis det tas sammen med Janumet.
Janumet med alkohol
Unngå alkohol mens du tar Janumet, da alkohol kan øke risikoen for melkesyreacidose (se avsnitt 4).
Advarsler Det er viktig å vite at:
Graviditet og amming
Rådfør deg med lege eller apotek før du bruker dette legemidlet hvis du er gravid eller ammer, tror at du kan være gravid eller planlegger å bli gravid.
Du bør ikke ta dette legemidlet under graviditet eller hvis du ammer.
Se avsnitt 2, ikke bruk Janumet.
Kjøring og bruk av maskiner
Dette legemidlet har ingen eller ubetydelig påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Imidlertid er svimmelhet og søvnighet rapportert med sitagliptin, noe som kan påvirke evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner.
Bruk av dette legemidlet sammen med andre medisiner som kalles sulfonylurinstoffer eller insulin, kan forårsake hypoglykemi, noe som kan påvirke evnen til å kjøre bil, bruke maskiner eller arbeide uten beskyttelsesbarrierer.
Dose, metode og administrasjonstidspunkt Hvordan bruke Janumet: Dosering
Ta alltid dette legemidlet nøyaktig slik legen din har fortalt deg. Rådfør deg med lege eller apotek hvis du er i tvil.
- Ta en tablett:
- to ganger om dagen gjennom munnen,
- med måltider for å redusere sjansen for magesmerter.
- Legen din må kanskje øke dosen din for å kontrollere sukkeret i blodet.
Du må fortsette dietten anbefalt av legen din under behandling med dette legemidlet og sørge for at karbohydratinntaket er jevnt fordelt gjennom dagen.
Denne medisinen alene vil sannsynligvis ikke forårsake unormal senking av blodsukkernivået (hypoglykemi). Når dette legemidlet brukes sammen med et sulfonylurinstoff eller med insulin, kan det oppstå lavt blodsukker, og legen din kan redusere dosen av sulfonylurea eller insulin.
Noen ganger må du slutte å ta medisinen i en kort periode. Snakk med legen din for instruksjoner hvis du:
- har en tilstand som kan være forbundet med dehydrering (stort tap av kroppsvæsker) som alvorlig oppkast, diaré eller feber, eller hvis du drikker mye mindre væske enn normalt
- planlegger å opereres
- du må injisere et kontrastmiddel for å ta en røntgen
Dersom du har glemt å ta Janumet
Hvis du glemmer en dose, ta den så snart du husker det. Hvis du ikke husker det før neste dose skyldes, hopper du over den ubesvarte dosen og fortsetter med din vanlige dose.
Ikke ta en dobbel dose av dette legemidlet.
Dersom du slutter å ta Janumet
Fortsett å ta dette legemidlet så lenge legen din foreskriver det, slik at du kan fortsette å overvåke blodsukkernivået. Du bør ikke slutte å ta dette legemidlet uten å snakke med legen din først. Hvis du slutter å ta Janumet, kan blodsukkeret stige igjen.
Spør lege eller apotek hvis du har ytterligere spørsmål om bruken av dette legemidlet.
Overdosering Hva du skal gjøre hvis du har tatt for mye Janumet
Hvis du tar mer enn den foreskrevne dosen av dette legemidlet, må du kontakte legen din umiddelbart. Gå til sykehuset hvis du har symptomer på melkesyreacidose som forkjølelse eller sykdom, alvorlig kvalme eller oppkast, magesmerter, uforklarlig vekttap, muskelkramper eller puste for ofte.
Bivirkninger Hva er bivirkningene av Janumet
Som alle andre legemidler kan dette legemidlet forårsake bivirkninger, men ikke alle får det.
SLUTT å ta Janumet og kontakt lege umiddelbart hvis du merker noen av følgende alvorlige bivirkninger:
- Alvorlige og vedvarende smerter i magen (mageområdet) som kan strekke seg til ryggen med eller uten kvalme og oppkast, da dette kan være tegn på betennelse i bukspyttkjertelen (pankreatitt).
Svært sjelden (kan forekomme hos opptil 1 av 10 000 mennesker) pasienter som tar metformin (et av virkestoffene i Janumet) har hatt en alvorlig tilstand som kalles melkesyreacidose (et overskudd av melkesyre i blodet). Denne hendelsen er mer vanlig hos mennesker hvis nyrene ikke fungerer som de skal.
Slutt å ta dette legemidlet og kontakt lege umiddelbart hvis du merker noen av følgende symptomer:
- kvalme eller retching, magesmerter (magesmerter), muskelkramper, uforklarlig vekttap, rask pust og kald eller ubehagelig følelse.
Hvis du har en alvorlig allergisk reaksjon (ukjent frekvens), inkludert utslett, elveblest, blemmer i huden / hudskall og hevelse i ansikt, lepper, tunge og svelg, som kan forårsake puste- eller svelging, må du stoppe behandlingen. med dette legemidlet og kontakt legen din umiddelbart. Legen din kan foreskrive et legemiddel for å behandle din allergiske reaksjon og en annen medisin for din diabetes.
Noen pasienter har opplevd følgende bivirkninger etter at de startet sitagliptin mens de tok metformin:
Vanlige (kan forekomme hos opptil 1 av 10 personer): lavt blodsukker, kvalme, flatulens, oppkast
Mindre vanlige (kan forekomme hos opptil 1 av 100 personer): magesmerter, diaré, forstoppelse, søvnighet.
Noen pasienter har opplevd diaré, kvalme, flatulens, forstoppelse, magesmerter eller oppkast når de startet kombinasjonen av sitagliptin og metformin sammen (frekvens er vanlig).
Noen pasienter har opplevd følgende bivirkninger mens de tok dette legemidlet med sulfonylurinstoff som glimepirid:
Svært vanlige (kan forekomme hos flere enn 1 av 10 personer): lavt blodsukker
Vanlig: forstoppelse
Noen pasienter har opplevd følgende bivirkninger når de tar dette legemidlet i kombinasjon med pioglitazon:
Vanlig: hevelse i hender eller ben
Noen pasienter har opplevd følgende bivirkninger når de tar dette legemidlet i kombinasjon med insulin:
Svært vanlig: lavt blodsukker
Mindre vanlige: munntørrhet, hodepine
Noen pasienter har opplevd følgende bivirkninger i kliniske studier når de tar sitagliptin alene (et av legemidlene i Janumet) eller etter bruk av Janumet eller sitagliptin alene eller sammen med andre diabetesmedisiner:
Vanlige: lavt blodsukker, hodepine, infeksjon i øvre luftveier, rennende eller tett nese og ondt i halsen, slitasjegikt, smerter i armer eller ben
Mindre vanlige: svimmelhet, forstoppelse, kløe
Frekvens ikke kjent: nyreproblemer (noen ganger krever dialyse), oppkast, leddsmerter, muskelsmerter, ryggsmerter, interstitiell lungesykdom
Noen pasienter har opplevd følgende bivirkninger mens de tok metformin alene:
Svært vanlige: kvalme, oppkast, diaré, magesmerter og tap av matlyst.
Disse symptomene kan oppstå når du begynner å ta metformin og vanligvis forsvinner:
Vanlig: metallisk smak
Svært sjeldne: reduserte nivåer av vitamin B12, hepatitt (et leverproblem), elveblest, rødhet i huden (utslett) eller kløe.
Rapportering av bivirkninger
Hvis du får bivirkninger, snakk med legen din, apoteket eller sykepleieren. Dette inkluderer mulige bivirkninger som ikke er nevnt i dette pakningsvedlegget. Du kan også rapportere bivirkninger direkte via det nasjonale meldingssystemet som er oppført i vedlegg V. Du kan hjelpe gi mer informasjon om sikkerheten til dette legemidlet.
Utløp og oppbevaring
Hold denne medisinen utilgjengelig for barn.
Ikke bruk dette legemidlet etter utløpsdatoen som er angitt på blister og eske etter "Utløpsdato". Utløpsdatoen refererer til den siste dagen i den måneden.
Må ikke oppbevares over 30 ° C.
Ikke kast medisiner i avløpsvann eller husholdningsavfall. Spør apoteket om hvordan du skal kaste medisiner du ikke bruker lenger. Dette vil bidra til å beskytte miljøet.
Deadline "> Annen informasjon
Hva Janumet inneholder
- Virkestoffene er sitagliptin og metformin. Hver filmdrasjerte tablett (tablett) inneholder sitagliptinfosfatmonohydrat tilsvarende 50 mg sitagliptin og 1000 mg metforminhydroklorid.
- Andre innholdsstoffer er: i tablettkjernen: mikrokrystallinsk cellulose (E460), povidon K 29/32 (E1201), natriumlaurylsulfat og natriumstearylfumarat. I tillegg inneholder tablettbelegget: polyvinylalkohol, makrogol 3350, talkum (E553b), titandioksid (E171), rødt jernoksid (E172) og svart jernoksid (E172).
Hvordan Janumet ser ut og innholdet i pakningen
Kapselformede, røde filmdrasjerte tabletter preget med "577" på den ene siden.
Ugjennomsiktig blister (PVC / PE / PVDC og aluminium).
Pakninger med 14, 28, 56, 60, 112, 168, 180, 196 filmdrasjerte tabletter, flerpakninger som inneholder 196 (2 pakninger med 98) og 168 (2 pakninger med 84) filmdrasjerte tabletter.
Pakninger med 50 x 1 filmdrasjerte tabletter i perforerte endoseblister.
Det er ikke sikkert at alle pakningsstørrelser blir markedsført.
Kildepakningsvedlegg: AIFA (Italian Medicines Agency). Innhold publisert i januar 2016. Informasjonen som er tilstede er kanskje ikke oppdatert.
For å få tilgang til den mest oppdaterte versjonen, er det lurt å gå til nettstedet til AIFA (Italian Medicines Agency). Ansvarsfraskrivelse og nyttig informasjon.
01.0 LEGEMIDLETS NAVN -
JANUMET 50 mg / 1.000 mg tabletter belagt med film
02.0 KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING -
Hver tablett inneholder sitagliptinfosfatmonohydrat tilsvarende 50 mg sitagliptin og 1000 mg metforminhydroklorid.
For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt.6.1.
03.0 LEGEMIDDELFORM -
Filmdrasjert tablett (tablett).
Kapselformet, rød filmdrasjert tablett preget med "577" på den ene siden.
04.0 KLINISK INFORMASJON -
04.1 Terapeutiske indikasjoner -
For voksne pasienter med diabetes type 2:
Janumet er angitt som et tillegg til kosthold og mosjon for å forbedre glykemisk kontroll hos pasienter som ikke har tilstrekkelig glykemisk kontroll på sin maksimalt tolererte dose metformin alene eller hos de pasientene som allerede har kombinasjonen sitagliptin og metformin.
Janumet er indisert i kombinasjon med et sulfonylurea (f.eks. Trippel kombinasjonsterapi) som et tillegg til kosthold og mosjon hos pasienter som ikke har tilstrekkelig glykemisk kontroll på sin maksimalt tolererte dose metformin og sulfonylurea.
Janumet er indisert i trippel kombinasjonsbehandling med en peroksisomproliferator-aktivert reseptoragonist (PPARγ) (f.eks. Et tiazolidindion) som et tillegg til kosthold og mosjon hos pasienter som ikke har tilstrekkelig glykemisk kontroll med sin maksimalt tolererte dose metformin og en PPARγ agonist.
Janumet er også indikert som tilleggs insulinbehandling (f.eks. Trippel kombinasjonsterapi) i tillegg til kosthold og mosjon for å forbedre glykemisk kontroll hos pasienter når en stabil dose insulin og metformin alene ikke gir tilstrekkelig glykemisk kontroll.
04.2 Dosering og administrasjonsmåte -
Dosering
Dosen av antihyperglykemisk behandling med Janumet bør individualiseres på grunnlag av pasientens nåværende behandlingsregime, effekt og toleranse ved ikke å overskride den maksimale anbefalte daglige dosen på 100 mg sitagliptin.
Voksne med normal nyrefunksjon (GFR ≥ 90 ml / min)
Pasienter som ikke har tilstrekkelig glykemisk kontroll på maksimal tolerert dose av metformin som monoterapi
For pasienter som ikke har tilstrekkelig glykemisk kontroll med metformin alene, bør den vanlige startdosen være 50 mg sitagliptin to ganger daglig (100 mg total daglig dose) pluss uendret metformin.
Pasienter som bytter fra et samtidig administrert regime med sitagliptin og metformin
For pasienter som bytter fra samtidig administrert sitagliptin og metformin, bør behandling med Janumet startes med dosen sitagliptin og metformin uendret.
Pasienter som ikke har tilstrekkelig glykemisk kontroll ved dobbeltkombinasjonsbehandling med maksimal tolerert dose metformin og et sulfonylurea
Dosen bør være sitagliptin 50 mg to ganger daglig (100 mg total daglig dose) og en dose metformin som ligner den som allerede er tatt. Når Janumet brukes i kombinasjon med et sulfonylurea, kan det være nødvendig med en lavere dose av sulfonylurea for å redusere risikoen for hypoglykemi (se pkt. 4.4).
Pasienter som ikke har tilstrekkelig glykemisk kontroll ved dobbeltkombinasjonsbehandling med maksimal tolerert dose metformin og en PPARγ -agonist
Dosen bør være sitagliptin 50 mg to ganger daglig (100 mg total daglig dose) og en dose metformin som ligner den som allerede er tatt.
Pasienter som ikke har tilstrekkelig glykemisk kontroll ved dobbeltkombinasjonsterapi med insulin og maksimal tolerert dose metformin
Dosen bør være sitagliptin 50 mg to ganger daglig (100 mg total daglig dose) og en dose metformin som ligner den som allerede er tatt. Når Janumet brukes i kombinasjon med insulin, kan det være nødvendig med en lavere dose insulin for å redusere risikoen for hypoglykemi (se pkt. 4.4).
For forskjellige doser metformin er Janumet tilgjengelig i styrker på 50 mg sitagliptin og 850 mg metforminhydroklorid eller 1000 mg metforminhydroklorid.
Alle pasienter bør fortsette sitt anbefalte kosthold med tilstrekkelig fordeling av karbohydratinntak gjennom dagen.
Spesielle populasjoner
Nedsatt nyrefunksjon
Ingen dosejustering er nødvendig for pasienter med lett nedsatt nyrefunksjon (glomerulær filtrasjonshastighet [GFR] ≥ 60 ml / min). GFR bør vurderes før behandling påbegynnes med metforminholdige legemidler og minst årlig deretter. Hos pasienter med økt risiko for ytterligere progresjon av nedsatt nyrefunksjon og hos eldre, bør nyrefunksjonen evalueres oftere, f.eks. Hver 3-6. Måned .
Maksimal daglig dose metformin bør helst deles inn i 2-3 daglige doser. Faktorer som kan øke risikoen for melkesyreacidose (se pkt. 4.4) bør vurderes før man begynner å starte metforminbehandling hos pasienter med GFR
Hvis en tilstrekkelig dose Janumet ikke er tilgjengelig, bør de enkelte monokomponentene brukes i stedet for den faste dosekombinasjonen.
Nedsatt leverfunksjon
Janumet må ikke brukes til pasienter med nedsatt leverfunksjon (se pkt. 5.2).
Pensjonister
Siden metformin og sitagliptin skilles ut i nyrene, bør Janumet brukes med forsiktighet med økende alder. Overvåking av nyrefunksjonen er nødvendig for å forhindre melkesyreacidose forbundet med bruk av metformin, spesielt hos eldre (se pkt. 4.3 og 4.4).
Pediatrisk populasjon
Sikkerhet og effekt av Janumet hos barn og ungdom fra fødsel a
Administrasjonsmåte
Janumet bør tas to ganger daglig med måltider for å redusere gastrointestinale bivirkninger forbundet med bruk av metformin.
04.3 Kontraindikasjoner -
Janumet er kontraindisert hos pasienter med:
- overfølsomhet overfor virkestoffene eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt.6.1 (se pkt. 4.4 og 4.8);
- enhver type akutt metabolsk acidose (som melkesyreacidose, diabetisk ketoacidose);
- diabetisk precoma;
- alvorlig nyreinsuffisiens (GFR
- akutte tilstander som potensielt kan endre nyrefunksjonen som:
- dehydrering,
- alvorlig infeksjon,
- sjokk,
- intravaskulær administrering av joderte kontrastmidler (se pkt. 4.4);
- akutt eller kronisk sykdom som kan forårsake vevshypoksi som:
hjerte- eller respirasjonssvikt,
- nylig hjerteinfarkt,
- sjokk;
- nedsatt leverfunksjon;
- akutt alkoholforgiftning, alkoholisme;
- foringstid.
04.4 Spesielle advarsler og passende forholdsregler for bruk -
Generellitet
Janumet skal ikke brukes til pasienter med type 1 diabetes og bør ikke brukes til behandling av diabetisk ketoacidose.
Akutt pankreatitt
Bruk av DPP-4-hemmere har vært forbundet med risikoen for å utvikle akutt pankreatitt Pasienter bør informeres om det karakteristiske symptomet på akutt pankreatitt: vedvarende alvorlig magesmerter. Oppløsning av pankreatitt er observert etter seponering av behandlingen. Med sitagliptin (med eller uten støttende behandling), men svært sjeldne tilfeller av nekrotiserende eller hemoragisk pankreatitt og / eller død er rapportert. Hvis det er mistanke om pankreatitt, bør behandling med Janumet og andre potensielt mistenkte legemidler avsluttes. hvis diagnosen akutt pankreatitt er bekreftet, bør behandling med Janumet ikke startes på nytt. Forsiktighet bør utvises hos pasienter som tidligere har hatt pankreatitt.
Melkesyreacidose
Melkesyreacidose, en svært sjelden, men alvorlig metabolsk komplikasjon, forekommer oftere på grunn av akutt forverring av nyrefunksjonen eller kardiorespiratorisk sykdom eller sepsis Akkumulering av metformin skjer med akutt forverring av nyrefunksjonen og øker risikoen for melkesyreose.
Ved dehydrering (alvorlig oppkast, diaré, feber eller redusert væskeinntak) bør administrering av metformin avbrytes midlertidig og pasienten rådes til å konsultere en helsepersonell.
Forsiktighet bør utvises ved initiering av behandling med legemidler som akutt kan svekke nyrefunksjonen (som antihypertensiva, diuretika og NSAIDs) hos pasienter behandlet med metformin. Andre risikofaktorer for melkesyreacidose er overdreven alkoholforbruk, nedsatt leverfunksjon, dårlig kontrollert diabetes, ketose , langvarig faste og andre forhold knyttet til hypoksi, samt samtidig bruk av legemidler som kan forårsake melkesyreacidose (se pkt. 4.3 og 4.5).
Pasienter og / eller omsorgspersoner bør informeres om risikoen for melkesyreacidose.Melkesyreacidose er preget av acidotisk dyspné, magesmerter, muskelkramper, asteni og hypotermi etterfulgt av koma. Ved mistanke om symptomer bør pasienten slutte å ta metformin og oppsøke øyeblikkelig lege. Diagnostiske laboratoriefunn er redusert blod -pH (plasmalaktat (> 5 mmol / L) og økt aniongap og laktat / pyruvatforhold.
Nyrefunksjon
GFR bør vurderes før behandling starter og med jevne mellomrom deretter (se pkt.4.2). Janumet er kontraindisert hos pasienter med GFR
Hypoglykemi
Pasienter som får Janumet i kombinasjon med sulfonylurea eller insulin kan ha risiko for hypoglykemi. Derfor kan det være nødvendig å redusere dosen av sulfonylurea eller insulin.
Overfølsomhetsreaksjoner
Alvorlige overfølsomhetsreaksjoner er rapportert hos pasienter behandlet med sitagliptin etter markedsføring. Disse reaksjonene inkluderer anafylaksi, angioødem, eksfoliative hudsykdommer inkludert Stevens-Johnsons syndrom. Utbruddet av disse reaksjonene skjer i løpet av de neste 3 månedene. Ved start av behandling med sitagliptin. , i noen tilfeller skjedde det etter den første administrasjonen. Hvis det er mistanke om en overfølsomhetsreaksjon, bør behandling med Janumet avbrytes, andre mulige årsaker til denne hendelsen bør vurderes og alternativ behandling for diabetes iverksettes (se pkt. 4.8).
Kirurgiske inngrep
Janumet bør avbrytes på tidspunktet for operasjonen under generell, spinal eller epidural anestesi. Behandlingen kan gjenopptas tidligst 48 timer etter operasjonen eller gjenoppstart av oral ernæring, forutsatt at nyrefunksjonen er revurdert og funnet stabil.
Administrering av joderte kontrastmidler
Intravaskulær administrering av joderte kontrastmidler kan føre til kontrastindusert nefropati. Dette forårsaker akkumulering av metformin og øker risikoen for melkesyreose. Administrasjon av Janumet bør avbrytes før eller på tidspunktet for bildeundersøkelsen og bør ikke startes på nytt før minst 48 timer har gått siden undersøkelsen., Forutsatt at nyrefunksjonen har blitt revurdert og funnet stabil (se pkt.4.2 og 4.5).
Endring i den kliniske statusen til pasienter med tidligere kontrollert diabetes type 2
En pasient med type 2 diabetes som tidligere var kontrollert med Janumet og som utvikler laboratorieavvik eller klinisk sykdom (spesielt vag og dårlig definert sykdom), bør umiddelbart evalueres for ketoacidose eller melkesyreacidose. Serumelektrolytter og ketoner, blodsukker og, hvis angitt, blodets pH, blodnivåer av laktat, pyruvat og metformin bør evalueres. Hvis det oppstår noen form for acidose, bør behandlingen avsluttes umiddelbart og andre passende korrigerende tiltak iverksettes.
04.5 Interaksjoner med andre legemidler og andre former for interaksjon -
Hos pasienter med diabetes type 2 endret samtidig administrering av flere doser sitagliptin (50 mg to ganger daglig) og metformin (1000 mg to ganger daglig) ikke farmakokinetikken til sitagliptin eller metformin vesentlig.
Det er ikke utført farmakokinetiske interaksjonsstudier med Janumet; disse studiene ble imidlertid utført med de enkelte virkestoffene, sitagliptin og metformin.
Samtidig bruk anbefales ikke
Alkohol
Akutt alkoholforgiftning er forbundet med en økt risiko for melkesyreacidose, spesielt ved faste, underernæring eller nedsatt leverfunksjon.
Jodiserte kontrastmidler
Administrasjon av Janumet bør avbrytes før eller på tidspunktet for bildediagnostikk og bør ikke gjenopptas før minst 48 timer har gått siden undersøkelsen, forutsatt at nyrefunksjonen er revurdert og funnet stabil (se pkt.4.2 og 4.4) .
Foreninger som krever forholdsregler for bruk
Noen medisiner kan påvirke nyrefunksjonen negativt, og dermed øke risikoen for melkesyreacidose, f.eks. NSAIDs, inkludert selektive cyklooksygenase (COX) II -hemmere, ACE -hemmere, angiotensin II -reseptorantagonister og diuretika, spesielt loop -diuretika. Når disse legemidlene brukes i kombinasjon med metformin, er det nødvendig å overvåke nyrefunksjonen nøye.
Kationiske legemidler som elimineres ved renal tubulær sekresjon (f.eks. Cimetidin), kan interagere med metformin via en konkurransemekanisme med vanlige renale tubulære transportsystemer. En studie utført på syv friske frivillige viste at cimetidin, gitt i en dose på 400 mg to ganger daglig, økte systemisk metformineksponering (AUC) med 50% og plasma Cmax med 81%. Når kationiske legemidler som elimineres ved renal tubulær sekresjon administreres samtidig, bør det derfor vurderes nøye overvåking av glykemisk kontroll, dosejustering innenfor anbefalt dosering og noen endringer i diabetesbehandling.
Glukokortikoider (administrert systemisk eller lokalt), beta-2-agonister og diuretika har iboende hyperglykemisk aktivitet. Pasienten bør informeres og hyppigere blodsukkermåling bør utføres, spesielt i starten av behandlingen med slike legemidler. Om nødvendig bør dosen av antihyperglykemiske legemidler justeres under behandling med det andre legemidlet og ved seponering.
ACE -hemmere kan redusere blodsukkernivået. Om nødvendig bør dosen av antihyperglykemiske legemidler justeres under behandling med det andre legemidlet og ved seponering.
Effekten av andre legemidler på sitagliptin
Dataen in vitro og klinikere beskrevet nedenfor antyder at risikoen for klinisk relevante interaksjoner med andre samtidige legemidler er lav.
utdanning in vitro indikerte at det primære enzymet som er ansvarlig for den begrensede metabolismen av sitagliptin er CYP3A4 med et bidrag fra CYP2C8. Hos pasienter med normal nyrefunksjon har metabolisme, inkludert CYP3A4, en begrenset rolle i clearance av sitagliptin. eliminering av sitagliptin i forbindelse med alvorlig nedsatt nyrefunksjon eller nyresykdom i sluttstadiet (ESRD). Av denne grunn er det mulig at potente CYP3A4 -hemmere (f.eks. Ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, klaritromycin) kan endre farmakokinetikken til sitagliptin hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon eller ESRD. Effekten av potente CYP3A4 -hemmere ved nedsatt nyrefunksjon er ikke fastslått i noen klinisk studie.
Transportstudier in vitro viste at sitagliptin er et substrat for p-glykoprotein og organisk aniontransportør 3 (OAT3). OAT3-mediert transport av sitagliptin ble hemmet in vitro probenecid, selv om risikoen for klinisk relevante interaksjoner anses som begrenset. Samtidig administrering av OAT3 -hemmere er ikke evaluert in vivo.
Ciklosporin: Det ble utført en studie for å evaluere effekten av ciklosporin, en kraftig hemmer av p-glykoprotein, på farmakokinetikken til sitagliptin. Samtidig administrering av en oral dose på 100 mg sitagliptin og en enkelt oral dose på 600 mg cyklosporin økte sitagliptin AUC og Cmax på henholdsvis ca. 29% og 68%. Disse endringene i sitagliptins farmakokinetikk ble ikke ansett som klinisk relevante. Nyreclearance for sitagliptin ble ikke signifikant endret. Derfor forventes ingen relevante interaksjoner med andre p-glykoproteinhemmere.
Virkninger av sitagliptin på andre legemidler
Digoksin: Sitagliptin hadde en begrenset effekt på plasma digoksinkonsentrasjoner. Etter administrering av 0,25 mg digoksin samtidig med 100 mg sitagliptin daglig i 10 dager, økte plasma -AUC for digoksin med gjennomsnittlig 11%, og Cmax i plasma økte med gjennomsnittlig 18%. Ingen dosejusteringer av digoksin anbefales. Digoksintoksisitet bør imidlertid overvåkes hos pasienter med risiko for digoksintoksisitet når sitagliptin og digoksin administreres samtidig.
Data in vitro antyder at sitagliptin ikke hemmer eller induserer CYP450 isoenzymer. I kliniske studier har sitagliptin ikke signifikant endret farmakokinetikken til metformin, glyburid, simvastatin, rosiglitazon, warfarin eller orale prevensjonsmidler, noe som gir bevis in vivo lav tilbøyelighet til å forårsake interaksjoner med substrater av CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 og med organisk kationtransportør (OLT). Sitagliptin kan være en svak hemmer av p-glykoprotein in vivo.
04.6 Graviditet og amming -
Svangerskap
Det er ingen tilstrekkelige data om bruk av sitagliptin hos gravide Dyrestudier har vist reproduksjonstoksisitet ved høye doser sitagliptin (se pkt. 5.3).
De begrensede tilgjengelige dataene tyder på at bruk av metformin hos gravide ikke er forbundet med økt risiko for medfødte misdannelser Dyrestudier med metformin indikerer ikke skadelige effekter på graviditet, embryonisk eller fosterutvikling, fødsel eller postnatal utvikling (se også avsnitt 5.3 ).
Janumet skal ikke brukes under graviditet. Hvis en pasient ønsker å bli gravid eller hvis graviditet oppstår, bør behandlingen avsluttes og pasienten bør byttes til insulinbehandling så snart som mulig.
Foringstid
Studier på ammende dyr har ikke blitt utført med de tilhørende virkestoffene i dette legemidlet. Studier utført med de enkelte virkestoffene har vist at sitagliptin og metformin skilles ut i melken til diegivende rotter. Metformin skilles ut i morsmelk i små mengder. Det er ikke kjent om sitagliptin skilles ut i morsmelk. Janumet bør derfor ikke skilles ut. i morsmelk brukt under amming (se pkt. 4.3).
Fruktbarhet
Dyredata tyder ikke på en effekt av sitagliptinbehandling på mannlig eller kvinnelig fruktbarhet. Det er mangel på menneskelige data.
04.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner -
Janumet har ingen eller ubetydelig påvirkning på evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner. Ved kjøring eller bruk av maskiner bør det imidlertid tas i betraktning at svimmelhet og søvnighet er rapportert med sitagliptin.
I tillegg, når Janumet brukes i kombinasjon med sulfonylurea eller insulin, bør pasientene gjøres oppmerksom på risikoen for hypoglykemi.
04.8 Bivirkninger -
Oppsummering av sikkerhetsprofilen
Det er ikke utført terapeutiske kliniske studier med Janumet-tabletter, selv om bioekvivalens for Janumet med samtidig administrert sitagliptin og metformin er påvist (se pkt. 5.2). Alvorlige bivirkninger inkludert pankreatitt og overfølsomhetsreaksjoner er rapportert. & EGRAVE; Hypoglykemi er rapportert i forbindelse med sulfonylurea (13,8%) og insulin (10,9%).
Sitagliptin og metformin
Tabell over bivirkninger
Bivirkninger er oppført nedenfor ved bruk av MeDRA systemorganklasse og absolutt frekvens (tabell 1). Frekvenser er definert som: svært vanlige (≥ 1/10); vanlig (≥ 1/100,
Tabell 1: Hyppigheten av bivirkninger identifisert i placebokontrollerte kliniske studier av sitagliptin og metformin alene og etter markedsføring
* Bivirkninger som er identifisert i overvåking etter markedsføring.
† Se pkt. 4.4.
‡ Se nedenfor TECOS kardiovaskulær sikkerhetsstudie.
Beskrivelse av utvalgte bivirkninger
Noen bivirkninger ble observert med høyere frekvens i studier av kombinasjonsbruk av sitagliptin og metformin med andre antidiabetiske legemidler enn i studier av sitagliptin og metformin alene. Disse inkluderer hypoglykemi (hyppighet ofte med sulfonylurea eller insulin), forstoppelse ( vanlig med sulfonylurea), perifert ødem (vanlig med pioglitazon) og hodepine og munntørrhet (uvanlig med insulin).
Sitagliptin
I monoterapistudier med sitagliptin 100 mg alene en gang daglig sammenlignet med placebo, rapporterte bivirkninger var hodepine, hypoglykemi, forstoppelse og svimmelhet.
Blant disse pasientene rapporterte bivirkninger uavhengig av årsakssammenheng til legemidlet som oppstod i minst 5% av tilfellene infeksjon i øvre luftveier og nasofaryngitt. I tillegg ble artrose og smerter i ekstremiteter rapportert uvanlig (> 0,5% høyere blant de som bruker sitagliptin enn i kontrollgruppen).
Metformin
Gastrointestinale symptomer har blitt rapportert svært ofte i kliniske studier og etter markedsføring av metformin. Gastrointestinale symptomer som kvalme, oppkast, diaré, magesmerter og tap av matlyst forekommer oftere ved oppstart av behandlingen og i de fleste tilfeller forsvinner spontant. Ytterligere bivirkninger forbundet med metformin inkluderer metallisk smak (vanlig); melkesyreacidose, leverfunksjonsforstyrrelser, hepatitt, urtikaria, erytem og kløe (svært sjelden). Langtidsbehandling med metformin har vært assosiert med en reduksjon i vitamin B12-absorpsjon som svært sjelden kan føre til klinisk signifikant vitamin B12 -mangel (f.eks. megaloblastisk anemi). Frekvenskategoriene er basert på informasjonen i produktresuméet for metformin tilgjengelig i EU.
TECOS kardiovaskulær sikkerhetsstudie
Studien evaluerte kardiovaskulære utfall med Sitagliptin (TECOS) -studien inkluderte 7.332 pasienter behandlet med sitagliptin, 100 mg per dag (eller 50 mg per dag hvis baseline eGFR var ≥ 30 og HbA1c og for CV -risikofaktorer. L "Total forekomst av alvorlige bivirkninger hos pasienter behandlet med sitagliptin var lik den hos placebobehandlede pasienter.
I pasientbehandlingspopulasjonen, blant pasienter som brukte insulin og / eller sulfonylurea ved baseline, var forekomsten av alvorlig hypoglykemi 2,7% hos pasienter behandlet med sitagliptin og 2,5% hos pasienter behandlet med placebo; blant pasienter som ikke var ved bruk av insulin og / eller et sulfonylurinstoff ved baseline, var forekomsten av alvorlig hypoglykemi 1,0% hos pasienter behandlet med sitagliptin og 0,7% hos pasienter behandlet med placebo. Forekomsten av bekreftede diagnoser av pankreatitthendelser var 0,3% hos pasienter behandlet med sitagliptin og 0,2% hos pasienter behandlet med placebo.
Rapportering av mistenkte bivirkninger
Rapportering av mistenkte bivirkninger som oppstår etter godkjenning av legemidlet er viktig, da det muliggjør kontinuerlig overvåking av nytte / risiko -forholdet til legemidlet Helsepersonell bes rapportere alle mistenkte bivirkninger via Det italienske legemiddelkontoret. , nettsted: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Overdosering -
Under kontrollerte kliniske studier på friske personer ble enkeltdoser av sitagliptin opp til 800 mg administrert. Minimal økning i QTc, ikke ansett som klinisk relevant, ble observert i en studie med en sitagliptindose på 800 mg. Det er ingen erfaring med doser over 800 mg i kliniske studier. I flerdose-studier i fase I var det ingen bivirkninger som ble ansett å ha sammenheng med sitagliptindoser på opptil 600 mg per dag i perioder på opptil 10 dager og 400 mg per dag i perioder på opptil 28 dager.
En stor overdose av metformin (eller eksisterende risikofaktorer for melkesyreacidose) kan føre til melkesyreacidose som er en medisinsk nødsituasjon og må behandles på sykehus. Hemodialyse er den mest effektive metoden for å fjerne laktat og metformin.
I kliniske studier ble omtrent 13,5% av dosen fjernet i løpet av en 3-4 timers hemodialysesession. Langvarig hemodialyse kan vurderes hvis det anses klinisk hensiktsmessig Dialagbarheten til sitagliptin med peritonealdialyse er ukjent.
Ved overdosering er det rimelig å bruke vanlige støttende tiltak, for eksempel å fjerne ikke -absorbert materiale fra mage -tarmkanalen, bruke klinisk overvåking (inkludert elektrokardiografi), og iverksette støttebehandling om nødvendig.
05.0 FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER -
05.1 "Farmakodynamiske egenskaper -
Farmakoterapeutisk gruppe: legemidler som brukes ved diabetes, kombinasjoner av orale hypoglykemiske legemidler.
ATC -kode: A10BD07.
Janumet er en "kombinasjon av to antihyperglykemiske legemidler med komplementær virkningsmekanisme for å forbedre glykemisk kontroll hos pasienter med type 2 diabetes: sitagliptinfosfat, en dipeptidylpeptidase 4 (DPP-4) hemmer, og metforminhydroklorid, som tilhører biguanidklassen.
Sitagliptin
Virkningsmekanismen
Sitagliptinfosfat er en oralt aktiv, kraftig og svært selektiv hemmer av enzymet dipeptidylpeptidase 4 (DPP-4) for behandling av diabetes type 2. DPP-4-hemmere er en klasse medisiner som virker ved å øke inkretinnivåene: Av hemmer enzymet DPP-4, øker sitagliptin nivåene av de to kjente aktive hormonene i inkretingruppen, glukagonlignende peptid-1 (GLP-1) og glukoseavhengig insulinotropisk polypeptid (GIP). Inkretiner er en del av et endogent system som er involvert i den fysiologiske reguleringen av glukosehomeostase.Når blodsukkeret er normalt eller forhøyet, øker GLP-1 og GIP syntesen og frigjøringen av insulin av pankreasbetaceller. GLP-1 reduseres. I tillegg reduserer glukagon sekresjon av alfa bukspyttkjertelceller, med redusert leverglukoseproduksjon. Når blodsukkeret er lavt, øker ikke insulinfrigivelsen og glukagonsekresjonen blir ikke undertrykt. Sitagliptin er en kraftig og svært selektiv hemmer av enzymet DPP-4 og hemmer ikke aktiviteten av nært beslektede enzymer DPP-8 eller DPP-9 ved terapeutiske konsentrasjoner Sitagliptin skiller seg i kjemisk struktur og farmakologisk virkning fra analoger av GLP-1, insulin, sulfonylurinstoffer eller meglitinider, biguanider, peroksisom-proliferatoraktiverte gamma-reseptoragonister (PPARγ), alfa -glukosidasehemmere og amylinanaloger.
I en 2-dagers studie med friske personer økte sitagliptin alene aktive GLP-1-konsentrasjoner, mens metformin alene økte aktive og totale GLP-1-konsentrasjoner på samme måte. Samtidig administrering av sitagliptin og metformin hadde en additiv effekt på aktive GLP-1-konsentrasjoner. Sitagliptin, men ikke metformin, økte aktive GIP -konsentrasjoner.
Klinisk effekt og sikkerhet
Totalt sett forbedret sitagliptin glykemisk kontroll når den brukes alene eller i kombinasjonsterapi.
I kliniske studier forbedret sitagliptin alene glykemisk kontroll med signifikante reduksjoner i hemoglobin A1c (HbA1c) og fastende og postprandial plasmaglukose.
Reduksjonen i fastende plasmaglukose (FPG) ble observert etter 3 uker, da den første FPG -målingen ble tatt. Forekomsten av hypoglykemi observert hos pasienter behandlet med sitagliptin var lik placebo.Kroppsvekten økte ikke fra baseline ved behandling med sitagliptin.
Forbedringer ble observert i surrogatmarkører for betacellefunksjoner, inkludert HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), proinsulin / insulin-forhold og målinger av betacellens respons på måltids-toleransetesting med hyppig prøvetaking.
Studier med sitagliptin i kombinasjon med metformin
I en 24-ukers, placebokontrollert studie som evaluerte effekt og sikkerhet for å legge sitagliptin 100 mg én gang daglig til pågående metforminbehandling, ga sitagliptin betydelige forbedringer i glykemiske parametere sammenlignet med placebo. Endringen i kroppsvekt fra baseline hos pasienter behandlet med sitagliptin var lik den hos placebobehandlede pasienter. I denne studien var det en lignende forekomst av hypoglykemi hos pasienter behandlet med sitagliptin eller placebo.
I en 24-ukers placebokontrollert innledende terapifaktorstudie ga sitagliptin 50 mg to ganger daglig i kombinasjon med metformin (500 mg eller 1000 mg to ganger daglig) betydelige forbedringer i glykemiske parametere sammenlignet med begge monoterapiene. Kroppsvektreduksjon med samtidig behandling med sitagliptin og metformin var lik den som ble sett med metformin alene eller med placebo; Det var ingen endring fra baseline hos pasienter som tok sitagliptin alene.Forekomsten av hypoglykemi var lik mellom behandlingsgruppene.
Studere med sitagliptin i kombinasjon med metformin og et sulfonylurea
En 24-ukers placebokontrollert studie ble designet for å evaluere effekten og sikkerheten til sitagliptin (100 mg én gang daglig) tilsatt glimepirid (alene eller i kombinasjon med metformin). Tillegg av sitagliptin til glimepirid og metformin ga betydelige forbedringer i glykemiske parametere. . Pasienter behandlet med sitagliptin hadde en beskjeden økning i kroppsvekt (+1,1 kg) sammenlignet med pasienter behandlet med placebo.
Studere med sitagliptin i kombinasjon med metformin og en PPARγ -agonist
En 26 ukers placebokontrollert studie ble designet for å evaluere effekten og sikkerheten til sitagliptin (100 mg én gang daglig) tilsatt kombinasjonen av pioglitazon og metformin. Tilsetningen av sitagliptin til pioglitazon og metformin resulterte i betydelige forbedringer i glykemiske parametere. Endringen i kroppsvekt fra baseline var lik hos pasienter behandlet med sitagliptin og hos de som ble behandlet med placebo. Forekomsten av hypoglykemi var også lik hos pasientene som ble behandlet med placebo. pasienter behandlet med sitagliptin eller placebo.
Studere med sitagliptin i kombinasjon med metformin og insulin
En 24-ukers placebokontrollert studie ble designet for å evaluere effekten og sikkerheten til sitagliptin (100 mg én gang daglig) tilsatt insulin (med en stabil dose i minst 10 uker) med eller uten metformin (minst 1500 mg).) Hos pasienter som tok ferdigblandet insulin, var gjennomsnittlig daglig dose 70,9 U / dag. Tabell 2 viser data for 73% av pasientene som tok metformin. Tilsetning av sitagliptin til insulin induserte betydelige forbedringer i glykemiske parametere. Det var ingen signifikant endring i kroppsvekt fra baseline i noen av gruppene.
Tabell 2: HbA1c resulterer i sitagliptin og kombinasjonsterapistudier
placebokontrollert metformin *
* Alle pasienter behandlet (intensjon-til-behandling-analyse).
† Minste kvadrater betyr justert for tidligere antihyperglykemisk terapistatus og baselineverdi.
‡ s
|| HbA1c (%) etter 24 uker.
¶ HbA1c (%) etter 26 uker.
§ Minste kvadrater betyr justert for insulinbruk ved besøk 1 [forhåndsblandet versus ikke-ferdigblandet (mellomvirkende eller langtidsvirkende)], og baseline.
I en 52-ukers studie som sammenlignet effekt og sikkerhet ved å tilsette sitagliptin 100 mg én gang daglig eller glipizid (et sulfonylurea) hos pasienter med utilstrekkelig glykemisk kontroll på metformin monoterapi, var sitagliptin lik glipizid for å redusere HbA1c. (-0,7% gjennomsnittlig endring fra baseline til uke 52, med baseline HbA1c omtrent 7,5% i begge grupper.) Gjennomsnittlig dose glipizid som ble brukt i sammenligningsgruppen var 10 mg / dag med omtrent 40% av pasientene som krever en glipiziddose på ≤ 5 mg / dag gjennom hele studien Pasienter i sitagliptin-gruppen opplevde imidlertid flere seponering på grunn av mangel på effekt enn i glipizidgruppen. 1,1 kg). audio, proinsulin / insulin -forholdet, en markør for insulinsyntese og frigjøringseffektivitet, forbedret med sitagliptin og forverret med glipizidbehandling. Forekomsten av hypoglykemi i sitagliptingruppen (4,9%) var signifikant lavere enn i glipizidgruppen (32,0%).
En 24-ukers placebokontrollert studie med 660 pasienter ble designet for å evaluere insulinbesparende effekt og sikkerhet av sitagliptin (100 mg én gang daglig) tilsatt insulin glargin med eller uten metformin (minst 1500 mg) under intensivering av insulinbehandling. Blant pasienter som tok metformin, var HbA1c ved baseline 8,70% og insulindosen ved baseline var 37 IE / dag. Pasientene ble instruert om å titrere insulin glargin -dosen basert på fastende glukoseverdier målt med fingerstick. Blant pasienter som tok metformin, i uke 24, var økningen i daglig insulindose 19 IE / dag hos pasienter behandlet med sitagliptin og 24 IE / dag hos placebobehandlede pasienter Reduksjonen av HbA1c hos pasienter behandlet med sitagliptin, metformin og insulin var -1,35% mot -0,90% hos pasienter behandlet med placebo, metformin og insulin, en forskjell på -0,45% [95% KI: -0,62, -0,29]. Forekomsten av hypoglykemi var 24,9% hos pasienter behandlet med sitagliptin, metformin og insulin og 37,8% hos pasienter behandlet med placebo, metformin og insulin. Forskjellen skyldtes hovedsakelig en høyere prosentandel av pasientene i placebogruppen som opplevde 3 eller flere episoder med hypoglykemi (9,1 mot 19,8%). Det var ingen forskjell i forekomsten av alvorlig hypoglykemi.
Metformin
Virkningsmekanismen
Metformin er et biguanid med antihyperglykemiske effekter, som senker både basale og postprandiale plasmaglukosenivåer. Det stimulerer ikke insulinsekresjon og produserer derfor ikke hypoglykemi.
Metformin kan virke ved tre mekanismer:
- redusere hepatisk glukoseproduksjon ved å hemme glukoneogenese og glykogenolyse
- i muskler, ved å øke insulinfølsomheten noe, forbedre perifer glukoseopptak og utnytte den
- senker tarmabsorpsjonen av glukose.
Metformin stimulerer den intracellulære syntesen av glykogen ved å virke på glykogensyntase. Metformin øker transportkapasiteten til spesifikke typer membran glukose transportører (GLUT-1 og GLUT-4).
Klinisk effekt og sikkerhet
Hos mennesker, uavhengig av virkningen på blodsukker, har metformin en gunstig effekt på lipidmetabolismen.Denne effekten er påvist ved terapeutiske doser i kontrollerte kliniske studier på mellomlang og lang sikt: metformin reduserer nivåene av totalt kolesterol, LDL-kolesterol og triglyserider .
Den potensielle randomiserte UKPDS-studien viste den langsiktige fordelen med intensiv glykemisk kontroll ved diabetes type 2. Analyse av resultater hos overvektige pasienter behandlet med metformin etter diettsvikt alene viste:
-en signifikant reduksjon i absolutt risiko for diabetesrelatert komplikasjon i metforminbehandlingsgruppen (29,8 hendelser / 1000 pasientår) mot diett alene (43,3 hendelser / 1000 pasientår), p = 0,0023, f mot de kombinerte behandlingsgruppene sulfonylurea og insulin som monoterapi (40,1 hendelser / 1000 pasientår), p = 0,0034-en signifikant reduksjon i absolutt risiko for enhver type diabetesrelatert død: metformin 7,5 hendelser / 1000 pasientår, diett alene 12,7 hendelser / 1000 pasientår, p = 0,017
- en signifikant reduksjon i absolutt risiko for total dødelighet: metformin 13,5 hendelser / 1000 pasientår mot diett alene 20,6 hendelser / 1000 pasientår, (p = 0,011), f.eks mot de kombinerte sulfonylurea- og insulinmonoterapigruppene 18,9 hendelser / 1000 pasientår (p = 0,021)
-en signifikant reduksjon i absolutt risiko for hjerteinfarkt: metformin 11 hendelser / 1000 pasientår, diett alene 18 hendelser / 1000 pasientår, (p = 0,01).
TECOS var en randomisert studie med 14 671 pasienter i intensjonsbehandlet populasjon med HbA1c-verdier fra ≥ 6,5 til 8,0% og med etablert CV-sykdom behandlet med sitagliptin (7 332) 100 mg daglig (eller 50 mg per dag hvis baseline eGFR var ≥ 30 e
I løpet av studien var den totale estimerte gjennomsnittlige (SD) forskjellen i HbA1c mellom sitagliptin- og placebogruppene 0,29%, 95% KI (-0,32, -0,27); s
Det primære kardiovaskulære endepunktet var en sammensetning av tidlig påbegynt kardiovaskulær død, ikke-dødelig hjerteinfarkt, ikke-dødelig slag eller sykehusinnleggelse for ustabil angina. dødelig slag; begynnelsen av de enkelte komponentene i det sammensatte primære endepunktet; død av enhver årsak; og sykehusinnleggelser for kongestiv hjertesvikt.
Etter en median oppfølging på tre år, økte ikke sitagliptin, når det legges til den vanligvis brukte terapien, risikoen for alvorlige kardiovaskulære hendelser eller risikoen for sykehusinnleggelse for hjertesvikt sammenlignet med behandling som vanligvis brukes uten sitagliptin hos pasienter med diabetes. 2 (tabell 3).
Tabell 3: Priser for sammensatte kardiovaskulære utfall og hoved sekundære utfall
* Forekomsten per 100 pasientår er beregnet som 100 × (totalt antall pasienter med ≥1 hendelse i løpet av den kvalifiserte eksponeringsperioden for de totale pasientårene av oppfølgingen).
† Basert på en regionalt lagdelt Cox -modell. For sammensatte endepunkter tilsvarer p-verdien en ikke-mindreverdighetstest for å demonstrere at fareforholdet er mindre enn 1,3. For alle andre endepunkter tilsvarer p-verdien en test for forskjeller i risikoforhold.
‡ Analyse av sykehusinnleggelse for hjertesvikt ble justert for anamnestisk historie med hjertesvikt ved baseline.
Pediatrisk populasjon
Det europeiske legemiddelkontoret (European Medicines Agency) har frafalt forpliktelsen til å levere resultatene av studier med Janumet i alle undergrupper av den pediatriske populasjonen ved type 2 diabetes mellitus (se pkt. 4.2 for informasjon om pediatrisk bruk).
05.2 "Farmakokinetiske egenskaper -
Janumet
En bioekvivalensstudie utført hos friske mennesker viste at Janumet kombinasjonstabletter (sitagliptin / metforminhydroklorid) er bioekvivalente med samtidig administrering av enkelt sitagliptinfosfat og metforminhydroklorid tabletter.
De farmakokinetiske egenskapene til de enkelte virkestoffene i Janumet er presentert nedenfor.
Sitagliptin
Absorpsjon
Etter oral administrering av en 100 mg dose til friske personer, ble sitagliptin raskt absorbert, med maksimal plasmakonsentrasjon (median Tmax) 1 til 4 timer etter dose, var gjennomsnittlig plasma-AUC for sitagliptin 8. 52 mcM • nå var Cmax 950 nM. Den absolutte biotilgjengeligheten av sitagliptin er omtrent 87%. Siden samtidig administrering av et fettrikt måltid med sitagliptin ikke hadde noen effekt på farmakokinetikken, kan sitagliptin tas med eller uten måltider.
Plasma-AUC for sitagliptin økte på doseproporsjonal måte Dose-proporsjonalitet ble ikke fastslått for Cmax og C24h (Cmax økte mer enn dose-proporsjonalitet og C24h økte i mindre grad. Med hensyn til dose-proporsjonalitet).
Fordeling
Gjennomsnittlig steady-state distribusjonsvolum etter en enkelt 100 mg intravenøs dose sitagliptin til friske personer er omtrent 198 liter. Fraksjonen av sitagliptin bundet til plasmaproteiner på en reversibel måte er lav (38%).
Biotransformasjon
Sitagliptin elimineres uforandret hovedsakelig via urinen, og metabolisme er en mindre metabolsk vei. Omtrent 79% av sitagliptin utskilles uendret i urinen.
Etter en oral [14C] sitagliptindose ble omtrent 16% av radioaktiviteten utskilt som metabolitter av sitagliptin. Det er funnet spor av 6 metabolitter av sitagliptin og forventes ikke å bidra til plasma-DPP-4-hemmende aktivitet av sitagliptin. in vitro indikerte at enzymet som først og fremst er ansvarlig for den begrensede metabolismen av sitagliptin er CYP3A4, med et bidrag fra CYP2C8.
Data in vitro viste at sitagliptin ikke er en hemmer av CYP -isoenzymer: CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 eller 2B6, og ikke er en induktor for CYP3A4 og CYP1A2.
Eliminering
Etter administrering av en dose [14C] sitagliptin per oshos friske personer ble omtrent 100%av administrert radioaktivitet eliminert i avføring (13%) eller urin (87%) innen en uke etter administrering. Den tilsynelatende terminale t½ etter en 100 mg dose sitagliptin per os det var ca 12,4 timer. Sitagliptin akkumuleres bare minimalt ved flere doser. Renal clearance var omtrent 350 ml / min.
Eliminering av sitagliptin finner sted primært via renal utskillelse og involverer aktiv tubulær sekresjon. Sitagliptin er et substrat for menneskelig organisk aniontransportør 3 (hOAT-3), som kan være involvert i renal eliminering av sitagliptin. Den kliniske relevansen av hOAT-3 for transport av sitagliptin er ikke fastslått. Sitagliptin er også et substrat for p-glykoprotein, som også kan være involvert i mekling av renal eliminering av sitagliptin, men ciklosporin, en p-glykoproteinhemmer, reduserte ikke nyreclearance for sitagliptin. Sitagliptin er ikke et substrat for sitagliptin. OCT2 eller OAT1 eller PEPT½ transportbånd. In vitrositagliptin hemmet ikke OAT3 (IC50 = 160 μM) eller p-glykoprotein (opptil 250 μM) mediert transport ved terapeutisk relevante plasmakonsentrasjoner. I en klinisk studie hadde sitagliptin en begrenset effekt på plasma digoksinkonsentrasjoner som indikerer at sitagliptin kan være en svak hemmer av p-glykoprotein.
Pasienters egenskaper
Farmakokinetikken til sitagliptin var generelt lik hos friske personer og hos pasienter med type 2 diabetes.
Nedsatt nyrefunksjon
En åpen enkeltdosestudie ble utført for å evaluere farmakokinetikken til en redusert dose sitagliptin (50 mg) hos pasienter med varierende grad av kronisk nedsatt nyrefunksjon sammenlignet med friske kontrollpersoner. Studien inkluderte pasienter med nedsatt nyrefunksjon klassifisert etter kreatininclearance som mild (50 til
Pasienter med lett nedsatt nyrefunksjon hadde ingen klinisk signifikante økninger i plasmakonsentrasjoner av sitagliptin sammenlignet med friske kontrollpersoner. En omtrent 2 ganger økning av plasma AUC for sitagliptin i plasma ble observert hos pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon, og en omtrent 4 ganger økning i plasma AUC hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon og ESRD hos hemodialyse. Friske kontrollpersoner. Sitagliptin ble fjernet i begrenset grad ved hemodialyse (13,5% i løpet av en 3 til 4 timers hemodialysesession med start 4 timer etter dose).
Nedsatt leverfunksjon
Ingen dosejustering av sitagliptin er nødvendig hos pasienter med mild eller moderat nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh-score ≤ 9). Det er ingen klinisk erfaring hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh score> 9), men siden sitagliptin primært elimineres nyre, forventes det ikke at alvorlig nedsatt leverfunksjon påvirker farmakokinetikken til sitagliptin.
Pensjonister
Ingen dosejustering er nødvendig basert på alder. Alder hadde ikke en klinisk signifikant innvirkning på farmakokinetikken til sitagliptin basert på data fra en fase I og fase II populasjonsfarmakokinetisk analyse. Hos eldre (65 til 80 år), omtrent 19% høyere plasmakonsentrasjoner av sitagliptin ble observert enn hos unge.
Pediatrisk populasjon
Det er ikke utført studier med sitagliptin hos barn.
Andre egenskaper hos pasienter
Ingen dosejustering er nødvendig basert på kjønn, etnisitet eller kroppsmasseindeks (BMI). Disse egenskapene hadde ikke en klinisk signifikant effekt på sitagliptins farmakokinetikk basert på data fra en fase I sammensatt farmakokinetisk analyse og data fra en fase I og fase II populasjonsfarmakokinetisk analyse.
Metformin
Absorpsjon
Etter en oral dose metformin, oppnås T på 2,5 timer. Hos friske personer er den absolutte biotilgjengeligheten til metformin 500 mg tabletter omtrent 50-60%. Etter en oral dose var den uabsorberte fraksjonen som ble gjenopprettet i avføring 20-30%.
Etter oral administrering er absorpsjonen av metformin mettbar og ufullstendig Farmakokinetikken til metforminabsorpsjon antas å være ikke-lineær. Plasmakonsentrasjoner ved steady state oppnås innen 24-48 timer og er vanligvis mindre enn 1 mcg / ml ved vanlige doser og doseringsplaner for metformin. I kontrollerte kliniske studier oversteg maksimale plasmanivåer av metformin (Cmax) ikke 5 mcg / ml, selv ved maksimale doser.
Mat reduserer omfanget av metforminabsorpsjon og reduserer det noe. Etter administrering av en 850 mg dose var det en 40% reduksjon i maksimal plasmakonsentrasjon, en 25% reduksjon i AUC og en 35 minutters forlengelse av tiden til maksimal plasmakonsentrasjon. Den kliniske relevansen av denne reduksjonen er ukjent.
Fordeling
Proteinbindingen er ubetydelig. Metformin brytes ned i røde blodlegemer. Blodtoppen er lavere enn plasmatoppen og nås omtrent samtidig. Røde blodlegemer representerer mest sannsynlig et sekundært distribusjonsrom. Gjennomsnittlig distribusjonsvolum varierte fra 63 - 276 L.
Biotransformasjon
Metformin utskilles uendret i urinen. Ingen metabolitter er identifisert hos mennesker.
Eliminering
Renal clearance av metformin er> 400 ml / min, noe som indikerer at metformin elimineres ved glomerulær filtrering og tubulær sekresjon. Etter en oral dose er den tilsynelatende terminale halveringstiden omtrent 6,5 timer. Når det er nedsatt nyrefunksjon, reduseres renal clearance proporsjonalt med kreatinin, og derfor er det en forlengelse av nyrefunksjonen. "Halveringstid i økte plasmanivåer av metformin.
05.3 Prekliniske sikkerhetsdata -
Det er ikke utført dyreforsøk med Janumet.
I 16-ukers studier der hunder ble behandlet med metformin alene eller med en kombinasjon av metformin og sitagliptin, ble det ikke observert ytterligere toksisitet ved kombinasjonsbehandlingen. Det ikke observerte effektnivået (NOEL) i disse studiene ble observert ved eksponering av sitagliptin omtrent 6 ganger eksponeringen for mennesker og metformineksponering omtrent 2,5 ganger eksponeringen for mennesker.
Følgende data er hentet fra studier utført med sitagliptin eller metformin separat.
Sitagliptin
Nyre- og levertoksisitet ble observert hos gnagere ved systemiske eksponeringsverdier som tilsvarer 58 ganger menneskelig eksponering, mens effekten uten effekt ble funnet å være 19 ganger den menneskelige eksponeringen. Hos rotter ble det observert snittavvik ved eksponeringsnivåer som er 67 ganger den kliniske eksponeringen hos mennesker; nivået uten effekt for denne hendelsen var 58 ganger basert på en 14-ukers rotteundersøkelse. Relevansen av disse dataene for mennesker er ukjent. Forbigående, behandlingsrelaterte fysiske tegn har blitt observert hos hunder ved eksponeringsnivåer omtrent 23 ganger det kliniske eksponeringsnivået, hvorav noen tyder på nevral toksisitet, for eksempel pusteåpning., Spytt, hvit skummende oppkast, ataksi, tremor, redusert aktivitet og / eller bøyd holdning. Ved doser som tilsvarer omtrent 23 ganger det systemiske eksponeringsnivået hos mennesker, ble det også observert histologisk meget mild til mild skjelettmuskeldegenerasjon. Ingen effektnivå for disse hendelsene ble funnet ved en eksponering lik 6 ganger det kliniske eksponeringsnivået.
Sitagliptin viste ikke gentoksisitet i prekliniske studier. Sitagliptin var ikke kreftfremkallende hos mus. Hos rotter var det en økning i forekomsten av leveradenomer og karsinomer ved systemiske eksponeringsnivåer som er 58 ganger den menneskelige eksponeringen.Siden hepatotoksisitet viste seg å være korrelert med induksjon av leverkreft hos rotter, er denne økningen i levertumorer hos rotte er sannsynligvis sekundær til kronisk levertoksisitet som oppstår ved disse høye dosene.
På grunn av den store sikkerhetsmarginen (19 ganger på dette nivået uten effekt), anses disse neoplastiske lesjonene ikke som relevante for eksponeringsforholdene hos mennesker.
Det ble ikke observert noen behandlingsrelaterte bivirkninger på fruktbarheten hos hann- og hunnrotter behandlet med sitagliptin før og under parring.
I pre- / postnatal utviklingsstudier utført på rotter viste sitagliptin ingen bivirkninger.
Reproduksjonstoksisitetsstudier viste en liten behandlingsrelatert økning i forekomsten av misdannelser i fosterets ribbe (fraværende, hypoplastiske og bølgete ribbe) hos rotterens avkom ved systemiske eksponeringsnivåer 29 ganger høyere enn eksponeringsnivået hos mennesker. Maternell toksisitet ble observert hos kaniner ved eksponeringsnivåer som var større enn 29 ganger det humane eksponeringsnivået.På grunn av de brede sikkerhetsmarginene tyder ikke disse funnene på tilstedeværelse av relevante reproduktive farer hos mennesker. Sitagliptin utskilles i betydelige mengder i melken til diegivende rotter (melk / plasma -forhold: 4: 1).
Metformin
Ikke-kliniske data knyttet til metformin viser ingen spesiell risiko for mennesker basert på konvensjonelle farmakologiske sikkerhetsstudier, toksisitet ved gjentatt dosering, gentoksisitet, kreftfremkallende potensial, reproduksjonstoksisitet.
06.0 LEGEMIDDELOPPLYSNINGER -
06.1 Hjelpestoffer -
Kjernen på nettbrettet
mikrokrystallinsk cellulose (E460),
povidon K29 / 32 (E1201),
natriumlaurylsulfat,
natriumstearylfumarat.
Tablettbelegg
Polyvinylalkohol,
makrogol 3350,
talkum (E553b),
titandioksid (E171),
rødt jernoksid (E172),
svart jernoksid (E172).
06.2 Uforlikelighet "-
Ikke relevant.
06.3 Gyldighetsperiode "-
2 år.
06.4 Spesielle forholdsregler ved lagring -
Må ikke oppbevares over 30 ° C.
06.5 Emballasje og innhold i emballasje -
Ugjennomsiktige blemmer (PVC / PE / PVDC og aluminium).
Pakninger med 14, 28, 56, 60, 112, 168, 180, 196 filmdrasjerte tabletter, flerpakninger som inneholder 196 (2 pakninger med 98) og 168 (2 pakninger med 84) filmdrasjerte tabletter. Pakningsstørrelse på 50 x 1 filmdrasjerte tabletter i perforerte endoseblister.
Det er ikke sikkert at alle pakningsstørrelser blir markedsført.
06.6 Bruksanvisning og håndtering -
Ubrukte medisiner og avfall fra denne medisinen må kastes i henhold til lokale forskrifter.
07.0 INNEHAVER AV "MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN" -
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Hoddesdon
Hertfordshire EN11 9BU
Storbritannia
08.0 MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER -
EU/1/08/455/008
038672085
EU/1/08/455/009
038672097
EU/1/08/455/010
038672109
EU/1/08/455/011
038672111
EU/1/08/455/012
038672123
EU/1/08/455/013
038672135
EU/1/08/455/014
038672147
EU/1/08/455/016
EU/1/08/455/018
038672186
EU/1/08/455/021
038672212
EU/1/08/455/022
038672224
09.0 DATO FOR FØRSTE GODKJENNELSE ELLER FORNYELSE AV GODKJENNINGEN -
Dato for første godkjenning: 16. juli 2008
Dato for siste fornyelse: 13. mars 2013
10.0 DATO FOR REVISJON AV TEKSTEN -
12. desember 2016
