Aktive ingredienser: Mirabegron
Betmiga 25 mg depottabletter
Betmiga 50 mg depottabletter
Hvorfor brukes Betmiga? Hva er den til?
Betmiga inneholder virkestoffet mirabegron. Det er en blæremuskelavslappende middel (en såkalt beta 3 adrenerge reseptoragonist), som reduserer aktiviteten til en overaktiv blære og behandler symptomene.
Betmiga brukes til å behandle symptomer på overaktiv blæresyndrom hos voksne, for eksempel:
- plutselig behov for å tømme blæren (såkalt haster)
- behovet for å tømme blæren oftere enn normalt (såkalt økt urinfrekvens)
- manglende evne til å kontrollere tømming av blæren (såkalt tranginkontinens).
Kontraindikasjoner Når Betmiga ikke skal brukes
Bruk ikke Betmiga:
- dersom du er allergisk overfor mirabegron eller noen av de andre innholdsstoffene i dette legemidlet (listet opp i avsnitt 6).
- hvis du har ukontrollert veldig høyt blodtrykk.
Forholdsregler for bruk Hva du må vite før du bruker Betmiga
Rådfør deg med lege eller apotek før du bruker Betmiga:
- hvis du har problemer med å tømme blæren eller hvis du har en svak urinstrøm eller hvis du tar andre medisiner for overaktiv blære, for eksempel antimuskarin medisiner
- hvis du har nyre- eller leverproblemer.Legen din må kanskje redusere dosen eller fortelle deg at du ikke skal bruke Betmiga, spesielt hvis du tar andre medisiner som itrakonazol, ketokonazol, ritonavir eller klaritromycin. Fortell legen din dersom du bruker andre legemidler.
- hvis du har svært høyt ukontrollert blodtrykk.
- hvis du har en "EKG -abnormitet" (sporing av hjerteaktivitet) kjent som QT -forlengelse, eller hvis du tar et legemiddel som er kjent for å forårsake denne abnormiteten, for eksempel: legemidler som brukes til å behandle hjerterytmeforstyrrelser, som kinidin, sotalol, prokainamid, ibutilid , flekainid, dofetilid og amiodaron; legemidler som brukes til å behandle allergisk rhinitt; antipsykotiske legemidler (medisiner som brukes til å behandle psykisk lidelse), for eksempel tioridazin, mesoridazin, haloperidol og klorpromazin; smittestillende legemidler som pentamidin, moxifloxacin, erytromycin.
Hvis du opplever høyt blodtrykk, kan mirabegron øke eller forverre blodtrykket. Det anbefales at legen din sjekker blodtrykket ditt mens du bruker mirabegron.
Barn og ungdom
Ikke gi dette legemidlet til barn og ungdom under 18 år siden sikkerhet og effekt av Betmiga i denne aldersgruppen ennå ikke er påvist.
Interaksjoner Hvilke medisiner eller matvarer kan endre effekten av Betmiga
Fortell legen din eller apoteket dersom du bruker, nylig har brukt eller kanskje bruker andre legemidler.
Betmiga kan påvirke måten andre medisiner virker på, og noen andre medisiner kan påvirke måten Betmiga virker på.
- Fortell legen din dersom du bruker tioridazin (et legemiddel som brukes mot psykiske lidelser), propafenon eller flecainide (medisiner som brukes mot hjerterytmeforstyrrelser), imipramin eller desipramin (medisiner som brukes mot depresjon). Disse spesifikke medisinene kan kreve at legen din justerer dosen din.
- Fortell legen din dersom du bruker digoksin, et legemiddel som brukes til å behandle hjertesvikt eller forstyrrelser i hjerterytmen. Blodnivået i dette legemidlet måles av legen din. Hvis blodnivået ditt er unormalt, kan det hende at legen din vil justere dosen av digoksin .
- Fortell legen din dersom du bruker dabigatranetexilat (et legemiddel som brukes for å redusere risikoen for blokkering av blodkar i hjernen eller kroppen forårsaket av blodproppdannelse hos voksne pasienter med unormal hjerterytme (atrieflimmer) og med andre faktorer risiko) . Dette legemidlet kan kreve en dosejustering av legen din.
Advarsler Det er viktig å vite at:
Graviditet og amming
Hvis du er gravid, tror at du kan være gravid eller planlegger å bli gravid, bør du ikke bruke Betmiga.
Rådfør deg med lege eller apotek før du ammer hvis du ammer. Denne medisinen vil sannsynligvis passere over i morsmelk. Sammen med legen din må du bestemme deg for om du skal ta Betmiga eller amme. Det er ikke mulig å gjøre begge deler.
Kjøring og bruk av maskiner
Det er ingen tilgjengelige data som indikerer at dette stoffet svekker evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner.
Dose, metode og administrasjonstidspunkt Hvordan bruke Betmiga: Dosering
Bruk alltid dette legemidlet nøyaktig slik legen din har fortalt deg. Rådfør deg med lege eller apotek hvis du er i tvil.
Den anbefalte dosen er en 50 mg tablett tatt oralt en gang daglig. Hvis du har nyre- eller leverproblemer, kan det hende at legen din må redusere dosen til en 25 mg tablett som tas oralt en gang daglig. Ta denne medisinen med væske og svelg tabletten hel. Ikke brekk eller tygge tabletten. Betmiga kan tas før, under eller etter måltider.
Overdosering Hva du skal gjøre hvis du har tatt for mye Betmiga
Dersom du tar for mye Betmiga
Kontakt lege, apotek eller sykehus umiddelbart hvis du har tatt flere tabletter enn foreskrevet, eller hvis noen ved et uhell har tatt tablettene.
Symptomer på overdosering kan omfatte rask hjerterytme, økning i puls eller økning i blodtrykk.
Dersom du har glemt å ta Betmiga
Hvis du glemmer å ta en dose, ta den så snart du husker det, med mindre det er 6 timer eller mindre til neste dose. Fortsett deretter å ta medisinen til vanlig tid.
Ikke ta en dobbel dose for å gjøre opp for en glemt dose. Hvis du glemmer å ta flere doser, må du kontakte legen din og følge hans råd.
Dersom du slutter å ta Betmiga
Ikke slutt å ta Betmiga for tidlig hvis du ikke ser en umiddelbar effekt. Blæren din kan trenge litt tid til å justere seg. Fortsett å ta tablettene.
Ikke avslutt behandlingen når blæretilstanden blir bedre. Hvis du stopper behandlingen, kan symptomene på overaktiv blæresyndrom komme tilbake. Ikke slutt å ta Betmiga uten å snakke med legen din først, da symptomene på overaktiv blæresyndrom kan komme tilbake.
Spør lege eller apotek hvis du har ytterligere spørsmål om bruken av dette legemidlet.
Bivirkninger Hva er bivirkningene av Betmiga
Som alle andre legemidler kan dette legemidlet forårsake bivirkninger, men ikke alle får det.
De mest alvorlige bivirkningene kan omfatte uregelmessig hjerterytme (atrieflimmer). Dette er en uvanlig bivirkning (kan forekomme hos opptil 1 av 100 personer), men hvis denne bivirkningen oppstår, må du slutte å ta medisinen og konsultere lege umiddelbart.
Andre bivirkninger inkluderer:
Vanlige bivirkninger (kan forekomme hos opptil 1 av 10 personer)
- Raskere hjertefrekvens (takykardi)
- Infeksjon av kanalene som bærer urin (urinveisinfeksjoner) - Kvalme
Mindre vanlige bivirkninger (kan forekomme hos opptil 1 av 100 personer)
- Blæreinfeksjon (blærebetennelse)
- Bevissthet for hjerteslag (hjertebank)
- Vaginal infeksjon
- Fordøyelsesbesvær (dyspepsi)
- Mageinfeksjon (gastritt)
- Hevelse i leddene
- Kløe i vulva eller skjede (vulvovaginal kløe)
- Økt blodtrykk
- Økte leverenzymer (GGT, ASAT og ALAT)
- Kløe, utslett eller utslett (elveblest, utslett, makulær utslett, papulær utslett, kløe)
Sjeldne bivirkninger (kan forekomme hos opptil 1 av 1000 personer)
- Hevelse i øyelokket (øyenlokkødem)
- Hevelse i leppene (leppeødem)
- Hevelse i de dypere hudlagene, forårsaket av en økning i væske som kan påvirke alle deler av kroppen, inkludert ansikt, tunge eller svelg og kan forårsake pustevansker.
- Små lilla hudutslett (purpura)
- Betennelse i de små blodårene som hovedsakelig påvirker huden (leukocytoklastisk vaskulitt)
- Manglende evne til å tømme blæren helt (urinretensjon)
Ikke kjent (frekvensen kan ikke estimeres ut fra tilgjengelige data)
- Søvnløshet
Betmiga kan gjøre det vanskeligere for deg å tømme blæren hvis du har blæreobstruksjon eller hvis du bruker andre medisiner for å behandle overaktiv blære. Ring legen din umiddelbart hvis du ikke klarer å tømme blæren.
Rapportering av bivirkninger
Rådfør deg med lege eller apotek dersom du får bivirkninger, inkludert mulige bivirkninger som ikke er nevnt i dette pakningsvedlegget. Du kan også rapportere bivirkninger direkte via det nasjonale rapporteringssystemet som er oppført i vedlegg V. Ved å rapportere bivirkninger kan du hjelpe til med å gi mer informasjon om sikkerheten til dette legemidlet.
Utløp og oppbevaring
Hold denne medisinen utilgjengelig for barn.
Ikke bruk dette legemidlet etter utløpsdatoen som er angitt på esken, blisteren eller flasken etter Utløpsdatoen. Utløpsdatoen refererer til den siste dagen i den måneden.
Denne medisinen krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser.
Etter at flasken er åpnet, bør tablettene brukes innen 6 måneder.
Ikke kast medisiner i avløpsvann eller husholdningsavfall. Spør apoteket om hvordan du skal kaste medisiner du ikke bruker lenger. Dette vil bidra til å beskytte miljøet.
Sammensetning og farmasøytisk form
Hva Betmiga inneholder
- Den aktive ingrediensen er mirabegron. Hver tablett inneholder 25 mg eller 50 mg mirabegron.
- Andre innholdsstoffer er: Tablettkjerne: Makrogol, hydroksypropylcellulose, butylhydroksytoluen, magnesiumstearat. Belegg: hypromellose, makrogol, gult jernoksid (E172), rødt jernoksid (E172) (kun 25 mg tabletter).
Beskrivelse av Betmiga utseende og innholdet i pakningen
Betmiga 25 mg filmdrasjerte tabletter er brune og ovale tabletter, merket med firmalogoen og "325" på samme side. Betmiga 50 mg filmdrasjerte depottabletter er gule og ovale tabletter, merket med firmalogoen og "355" på samme side.
Betmiga er tilgjengelig i alu-alu blisterpakninger som inneholder 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100 eller 200 tabletter og i flasker med høy tetthet polyetylen (HDPE) med silikagel-tørkemiddel og barnesikret lukking, som inneholder 90 tabletter.
Det er ikke sikkert at alle pakningsstørrelser blir markedsført. Flaskene er kanskje ikke tilgjengelige i ditt land.
Kildepakningsvedlegg: AIFA (Italian Medicines Agency). Innhold publisert i januar 2016. Informasjonen som er tilstede er kanskje ikke oppdatert.
For å få tilgang til den mest oppdaterte versjonen, er det lurt å gå til nettstedet til AIFA (Italian Medicines Agency). Ansvarsfraskrivelse og nyttig informasjon.
01.0 LEGEMIDLETS NAVN
BETMIGA 25 MG UTVIDETE TABLETTER
▼ Legemiddel underlagt ytterligere overvåking. Dette vil tillate rask identifisering av ny sikkerhetsinformasjon. Helsepersonell oppfordres til å rapportere alle mistenkte bivirkninger. Se avsnitt 4.8 for informasjon om hvordan du rapporterer bivirkninger.
02.0 KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING
Hver tablett inneholder 25 mg mirabegron.
For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt.6.1.
03.0 LEGEMIDDELFORM
Depottabletter.
Brun, oval tablett, gravert med firmalogoen og "325" på samme side.
04.0 KLINISK INFORMASJON
04.1 Terapeutiske indikasjoner
Symptomatisk behandling av hastverk, økt vannlating og / eller tranginkontinens som kan forekomme hos voksne pasienter med overaktiv blære (OAB) syndrom.
04.2 Dosering og administrasjonsmåte
Dosering
Voksne (inkludert eldre pasienter)
Den anbefalte dosen er 50 mg én gang daglig tatt med eller uten mat.
Spesielle populasjoner
Nedsatt nyre- og leverfunksjon
Betmiga er ikke undersøkt hos pasienter med nyresykdom i sluttstadiet (GFR 2 eller pasienter som krever hemodialyse) eller alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh klasse C) og anbefales derfor ikke til bruk i disse pasientgruppene (se avsnitt 4.4 og 5.2).
Tabellen nedenfor gir anbefalinger for daglige doser hos pasienter med nedsatt lever- eller nyrefunksjon i nærvær eller fravær av kraftige CYP3A -hemmere (se pkt. 4.4, 4.5 og 5.2).
1. Mild: glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) fra 60 til 89 ml / min / 1,73 m2; moderat: GFR 30 til 59 ml / min / 1,73 m2; alvorlig: GFR 15 til 29 ml / min / 1,73 m2.
2. Mild: Child-Pugh klasse A; Moderat: Child-Pugh klasse B.
3. For sterke CYP3A -hemmere, se pkt. 4.5.
Kjønn
Ingen dosejustering er nødvendig basert på kjønn.
Pediatrisk populasjon
Sikkerhet og effekt av mirabegron hos barn under 18 år er ennå ikke fastslått.
Ingen data er tilgjengelige.
Administrasjonsmåte
Tabletten skal tas en gang daglig, med væske, svelges hel og skal ikke tygges, deles eller knuses.
04.3 Kontraindikasjoner
Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt.6.1.
04.4 Spesielle advarsler og passende forholdsregler for bruk
Nedsatt nyrefunksjon
Betmiga er ikke undersøkt hos pasienter med nyresykdom i sluttstadiet (GFR 2 eller hos pasienter som trenger hemodialyse) og anbefales derfor ikke til bruk i denne pasientpopulasjonen. Data fra pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (GFR 15 til 29 ml / min / 1,73 m2) er begrenset; basert på farmakokinetiske studier (se pkt. 5.2) i denne populasjonen anbefales en dosereduksjon til 25 mg. Bruk av Betmiga anbefales ikke hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (GFR 15 til 29 ml / min / 1,73 m2) som samtidig mottar potente CYP3A -hemmere (se pkt. 4.5).
Nedsatt leverfunksjon
Betmiga er ikke undersøkt hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh klasse C) og anbefales derfor ikke til bruk i denne pasientgruppen Bruk av Betmiga anbefales ikke hos pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon (klasse B i Child-Pugh ) som samtidig får sterke CYP3A -hemmere (se pkt. 4.5).
Hypertensjon
Betmiga er ikke evaluert hos pasienter med alvorlig ukontrollert hypertensjon (systolisk blodtrykk ≥ 180 mmHg og / eller diastolisk blodtrykk ≥ 110 mmHg); derfor anbefales ikke bruk hos disse pasientene. Hos pasienter med hypertensjon i stadium 2 (systolisk blodtrykk ≥ 160 mmHg og / eller diastolisk blodtrykk ≥ 100 mmHg) er det begrensede data.
Pasienter med medfødt eller ervervet QT -intervallforlengelse
I kliniske studier forårsaket administrering av Betmiga i terapeutiske doser ikke en klinisk relevant forlengelse av QT -intervallet (se pkt. 5.1). Pasienter som tar medisiner som er kjent for å forlenge QT -intervallet, derfor er effekten av mirabegron hos disse pasientene ikke kjent. bør brukes ved administrering av mirabegron til disse pasientene.
Pasienter med cervikal obstruksjon av urinrøret som tar antimuskarinske legemidler mot OAB
Etter markedsføring er det rapportert tilfeller av urinretensjon hos pasienter som tar mirabegron hos personer med blæreutløpsobstruksjon (BOO) og hos personer som tar antimuskarinmedisiner for å behandle OAB. En kontrollert sikkerhet hos pasienter med BOO i kliniske studier viste ikke økt urinretensjon hos pasienter behandlet med Betmiga; På den annen side bør Betmiga administreres med forsiktighet hos pasienter med klinisk signifikant BOO. Betmiga bør også administreres med forsiktighet hos pasienter som tar antimuskarine legemidler for behandling av OAB.
04.5 Interaksjoner med andre legemidler og andre former for interaksjon
Data in vitro
Mirabegron transporteres og metaboliseres gjennom flere veier. Mirabegron er et substrat for cytokrom P450 CYP3A4, CYP2D6, butyrylkolinesterase, uridindifosfatglukuronosyltransferase (UGT), ekstracellulær membrantransportør P-glykoprotein (P-gp) og intra-cellulær organisk kationtransportør (OCT) og OCT . Studier med mirabegron i humane levermikrosomer og rekombinante humane CYP har vist at mirabegron er en moderat og tidsavhengig hemmer av CYP2D6 og en svak CYP3A-hemmer. Ved høye konsentrasjoner hemmet mirabegron P-gp-mediert legemiddeltransport.
Data in vivo
CYP2D6 polymorfisme
Den genetiske polymorfismen til CYP2D6 har minimal innvirkning på gjennomsnittlig plasmaeksponering for mirabegron (se pkt. 5.2) Mirabegrons interaksjon med en kjent CYP2D6 -hemmer er ikke forventet og har ikke blitt studert. Ingen dosejustering av mirabegron er nødvendig når det administreres med CYP2D6 -hemmere eller hos pasienter som er dårlige metaboliserere av CYP2D6.
Interaksjon mellom legemidler
Effekten av samtidig administrerte legemidler på mirabegrons farmakokinetikk og mirabegrons effekt på farmakokinetikken til samtidig administrerte legemidler ble evaluert i studier med enkeltdose og gjentatt dose. De fleste legemiddelinteraksjoner har blitt studert ved å administrere mirabegron i en dose på 100 mg som et kontrollert oral absorpsjonssystem (OCAS) tablett.
Interaksjonsstudier av mirabegron med metoprolol og metformin brukte mirabegron umiddelbar frigjøring (IR) 160 mg.
Det forventes ikke klinisk relevante interaksjoner mellom mirabegron og legemidler som hemmer, induserer eller er substrater for et av CYP -isoenzymer eller transportører, bortsett fra den hemmende effekten av mirabegron på metabolismen av CYP2D6 -substrater.
Effekt av enzymhemmere
Mirabegrons eksponering (AUC) var 1,8 ganger høyere i nærvær av potente CYP3A / P-gp ketokonazolhemmere hos friske frivillige Når Betmiga gis i kombinasjon med CYP3A og / eller P-gp-hemmere er det ikke nødvendig. En dosejustering. D "derimot hos pasienter med mild til moderat nedsatt nyrefunksjon (GFR 30 til 89 ml / min / 1,73 m2) eller moderat nedsatt leverfunksjon (Child-Pough Class A) som samtidig mottar potente CYP3A-hemmere, for eksempel itrakonazol, ketokonazol, ritonavir og klaritromycin, er den anbefalte daglige dosen 25 mg en gang daglig med eller uten mat (se pkt.4.2). Betmiga anbefales ikke hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (GFR 15 til 29 ml / min / 1,73 m2) eller hos pasienter med moderat nedsatt leverfunksjon (Child-Pough Class B) som samtidig får CYP3A-hemmere (se pkt. 4.2 og 4.4).
Effekt av enzyminduktorer
Stoffer som er indusere av CYP3A eller P-gp reduserer plasmakonsentrasjonen av mirabegron. Ingen dosejustering er nødvendig når mirabegron administreres med rifampicin eller andre indusere av CYP3A eller P-gp i terapeutiske doser.
Effekt av mirabegron på CYP2D6 -underlag
Hos friske frivillige er den hemmende styrken til mirabegron mot CYP2D6 moderat og CYP2D6 -aktiviteten gjenopprettes innen 15 dager etter seponering av mirabegron. Gjentatte administrasjoner av den daglige dosen mirabegron IR forårsaker en 90 % økning i Cmax og 229 % av AUC for a enkeltdose metoprolol. Gjentatt administrering av den daglige dosen mirabegron resulterer i en 79% økning i Cmax og 241% i AUC i en enkelt dose desipramin.
Forsiktighet bør utvises hvis mirabegron gis samtidig med legemidler med en smal terapeutisk indeks og metaboliseres betydelig av CYP2D6, for eksempel tioridazin, type C1-antiarytmika (f.eks. Flecainid, propafenon) og trisykliske antidepressiva (f.eks. Imipramin, desipramin). Forsiktighet bør også utvises hvis mirabegron administreres samtidig med CYP2D6-substrater hvis dose skal titreres individuelt.
Virkning av mirabegron på transportører
Mirabegron er en svak P-gp-hemmer. Hos friske frivillige øker mirabegron Cmax og AUC med 29% og 27% av P-gp substrat digoksin. Hos pasienter som begynner å ta kombinasjonen Betmiga og digoksin, bør den lavere dosen digoksin i utgangspunktet foreskrives.
Serum digoksinkonsentrasjon bør overvåkes og brukes for dosetitrering av digoksin for å oppnå ønsket klinisk effekt. Det hemmelige potensialet for mirabgron mot P-gp når Betmiga kombineres med substart som er følsom for P-gp bør vurderes. P-gp, f.eks. Dabigatran .
Andre interaksjoner
Ingen klinisk relevante interaksjoner ble observert når mirabegron ble administrert samtidig med terapeutiske doser solifenacin, tamsulosin, warfarin, metformin eller kombinerte orale prevensjonsmidler som inneholder etinylestradiol og levonorgestrel. Dosejustering anbefales ikke.
Økt eksponering for mirabegron forårsaket av legemiddelinteraksjon kan være forbundet med økt puls.
04.6 Graviditet og amming
Svangerskap
Det er begrensede data fra bruk av Betmiga hos gravide. Dyrestudier har vist reproduksjonstoksisitet (se pkt. 5.3). Betmiga anbefales ikke under graviditet og hos kvinner i fertil alder som ikke bruker prevensjon.
Foringstid
Mirabegron skilles ut i melk fra gnagere og forventes derfor å være tilstede i morsmelk (se pkt. 5.3). Det er ikke utført studier for å undersøke virkningen av mirabegron på morsmelkproduksjon hos mennesker, tilstedeværelsen i morsmelk eller effekten på spedbarn som ammes.Betmiga bør ikke gis under amming.
Fruktbarhet
Ingen mirabegron-behandlingsrelaterte effekter på fruktbarhet ble observert hos dyr (se pkt. 5.3). Effekten av mirabegron på menneskelig fruktbarhet er ikke fastslått.
04.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner
Betmiga har ingen eller ubetydelig påvirkning på evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner.
04.8 Bivirkninger
Oppsummering av sikkerhetsprofilen
Sikkerheten til Betmiga ble evaluert hos 8433 pasienter med OAB, hvorav 5648 hadde mottatt minst en dose mirabegron i fase 2/3 av det kliniske programmet, og 622 pasienter hadde fått Betmiga i minst 1 år (365 dager). I de tre fase 3, dobbeltblindede, placebokontrollerte, 12-ukers studiene, hadde 88% av pasientene fullført behandling med Betmiga og 4% hadde avbrutt den på grunn av bivirkninger. De fleste reaksjonene var av mild til moderat enhet.
De vanligste bivirkningene som ble rapportert hos pasienter behandlet med Betmiga 50 mg i de tre fase 3, dobbeltblindede, placebokontrollerte, 12-ukers studiene var takykardi og urinveisinfeksjoner. Frekvensen av takykardi var 1,2% hos pasienter som fikk Betmiga 50 mg. Takykardi forårsaket seponering av behandlingen hos 0,1% av pasientene som fikk Betmiga 50 mg. Hyppigheten av urinveisinfeksjoner var 2,9% hos pasienter som fikk Betmiga 50 mg. Urinveisinfeksjoner forårsaket ikke seponering av behandling hos noen av pasientene som fikk Betmiga 50 mg. Alvorlige bivirkninger inkluderte atrieflimmer (0,2%).
Bivirkninger observert i løpet av en 1-års (langvarig) aktiv substans (muskarin antagonist) studie var like i type og alvorlighetsgrad som de som ble observert i de tre 12-ukers dobbeltblinde placebokontrollerte fase 3-studiene.
Tabell over bivirkninger
Tabellen nedenfor viser bivirkningene observert i de tre 12-ukers, dobbeltblindede, placebokontrollerte fase 3-studiene.
Bivirkningsfrekvensen er definert som følger: svært vanlig (≥1 / 10); vanlig (≥1 / 100,
Innen samme frekvensgruppe er bivirkninger oppført i synkende alvorlighetsrekkefølge.
* observert etter markedsføringen
Rapportering av mistenkte bivirkninger
Rapportering av mistenkte bivirkninger som oppstår etter godkjenning av legemidlet er viktig ettersom det muliggjør kontinuerlig overvåking av nytte / risiko -balansen for legemidlet Helsepersonell bes rapportere alle mistenkte bivirkninger via det nasjonale rapporteringssystemet.
04.9 Overdosering
Mirabegron har blitt administrert til friske frivillige i enkeltdoser på opptil 400 mg. Ved denne dosen inkluderte bivirkninger som inkluderte hjertebank (1 av 6 personer) og økt puls over 100 slag per minutt (bpm) (3 av 6 personer). Flere doser mirabegron opp til 300 mg per dag i 10 dager viste en økning i puls og systolisk blodtrykk ved administrering til friske frivillige.
Behandling av overdose bør være symptomatisk og støttende. Ved overdosering anbefales det å overvåke puls, blodtrykk og EKG.
05.0 FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER
05.1 Farmakodynamiske egenskaper
Farmakoterapeutisk gruppe: Urologiske, spasmolytiske urin. ATC -kode: G04BD12.
Virkningsmekanismen
Mirabegron er en kraftig og selektiv agonist for beta 3 -adrenerge reseptorer Mirabegron resulterte i avslapning av blærens glatte muskel i isolerte rotter og menneskelig vev, økte konsentrasjoner av syklisk adenosinmonofosfat (cAMP) i rotteblærevev og viste en avslappende effekt på blæren i urinblæremodeller fra rotter.
Mirabegron økte gjennomsnittlig tømmevolum per vannlating og reduserte hyppigheten av sammentrekninger som ikke fører til tømming, uten å påvirke tømmingstrykk eller resturin i rotter overaktiv blæremodeller I en apemodell viste mirabegron redusert tømmingsfrekvens Disse resultatene indikerer at mirabegron forbedrer urinlagringsfunksjon ved å stimulere beta 3 adrenerge reseptorer i blæren.
Under akkumuleringsfasen, dvs. når det samler seg urin i blæren, er stimulering av de sympatiske nervene utbredt. Noradrenalin frigjøres fra nerveendene, og bestemmer hovedsakelig aktiveringen av de beta-adrenerge reseptorene i blæremuskulaturen, og dermed avslapningen av glatt muskel i blæren. Under tømmingsfasen styres blæren hovedsakelig av det parasympatiske nervesystemet. Acetylkolin, frigjort fra bekkennerveendene, stimulerer de kolinerge reseptorene M & SUP2; og M & SUP3; som induserer sammentrekning av blæren Aktivering av M & SUP2; det hemmer også cAMP -økninger indusert av beta 3 adrenerge reseptorer. Derfor bør stimulering av beta 3 adrenerge reseptorer ikke forstyrre tømmingsprosessen, som bekreftet hos rotte med delvis urinrørsobstruksjon, hvor mirabegron reduserte hyppigheten av sammentrekninger. uten å påvirke tømmevolumet per vannlating, tømmetrykk eller gjenværende urinvolum.
Farmakodynamiske effekter
Urodynamikk
Betmiga i doser på 50 mg og 100 mg administrert en gang daglig i 12 uker hos mannlige personer med symptomer på lavere urinveier (LUTS) og cervikal urinrørobstruksjon (BOO) viste ingen effekt på cystometriske parametere og var trygt og godt tolerert. Effekten av mirabegron på maksimal strømningshastighet og detrusortrykk ved maksimal strømningshastighet ble evaluert i en urodynamisk studie på 200 mannlige pasienter med LUTS og BOO. Administrering av mirabegron i doser på 50 mg og 100 mg én gang daglig i 12 uker påvirket ikke maksimal strømningshastighet eller detrusortrykk ved maksimal strømningshastighet. I denne studien på mannlige pasienter med LUTS / BOO, var den justerte gjennomsnittlige endringen (SE) fra baseline til slutten av behandlingen i restvolum etter tømming (ml) 0,55, 17,89, 30,77 for placebogruppene., Mirabegron 50 mg og mirabegron 100 mg.
Effekt på QT -intervallet
Betmiga ved doser på 50 mg og 100 mg hadde ingen effekt på det individuelt korrigerte QT -intervallet for hjertefrekvens (QTcI -intervall), verken for kjønn eller for hele gruppen.
En grundig QT (TQT) studie (n = 164 friske mannlige frivillige og n = 153 friske kvinnelige frivillige med en gjennomsnittsalder på 33 år) evaluerte effekten av gjentatte orale doser mirabegron ved den angitte dosen. (50 mg en gang daglig) og to supraterapeutiske doser (100 mg og 200 mg en gang daglig) over QTcI -intervallet. Supraterapeutiske doser er henholdsvis omtrent 2,6 og 6,5 ganger den terapeutiske doseeksponeringen. En enkelt dose på 400 mg moxifloxacin ble brukt som en positiv kontroll. Hvert doseringsnivå av mirabegron og moxifloxacin ble evaluert i separate behandlingsarmer, begge med placebokontroll (parallell cross-over design). For mannlige og kvinnelige forsøkspersoner som mottok mirabegron i doser på 50 mg og 100 mg, overskrider den øvre grensen for 95% konfidensintervall, ensidig test, ikke 10 msek til enhver tid for den tilhørende maksimale gjennomsnittlige forskjellen. Tid versus placebo i QTcI -intervallet. Hos kvinnelige forsøkspersoner som mottok mirabegron i en dose på 50 mg, var gjennomsnittsforskjellen fra placebo i QTcI-intervallet 5 timer etter dosen 3,67 msek (øvre grense for 95% konfidensintervall ensidig test, 5,72 msek). Hos mannlige forsøkspersoner var forskjellen 2,89 msek (øvre grense for 95% konfidensintervall, ensidig test, 4,90 msek.) Ved en dose på 200 mg mirabegron oversteg QTcI-intervallet ikke 10 msek til enhver tid hos mannlige individer mens øvre grense for det ensidige 95% konfidensintervallet hos kvinner oversteg 10 msek mellom 0,5 og 6 timer, med en maksimal forskjell kontra placebo ved 5 timer hvor gjennomsnittseffekten var 10,42 msek (øvre grense for 95% konfidens) intervall, ensidig test, 13,44 msek.) Resultatene for QTcF og QTcIf stemte overens med QTcI-intervallet.
I denne TQT-studien resulterte mirabegron i en doseavhengig økning i hjertefrekvens på EKG i det undersøkte doseområdet på 50 mg til 200 mg. Maksimal gjennomsnittlig forskjell kontra placebo i hjertefrekvens varierte fra 6,7 slag per minutt med mirabegron 50. mg på 17,3 bpm med mirabegron 200 mg hos friske personer.
Effekter på puls og blodtrykk hos pasienter med OAB
I de tre fase 3, dobbeltblindede, placebokontrollerte, 12-ukers studiene hos pasienter med OAB (gjennomsnittsalder: 59 år) som fikk Betmiga 50 mg en gang daglig, ble det observert en økning i gjennomsnittlig forskjell kontra placebo på ca. 1 bpm for puls og omtrent 1 mmHg eller mindre for systolisk blodtrykk / diastolisk blodtrykk (SBP / DBP). Endringene i puls og blodtrykk er reversible ved seponering av behandlingen.
Effekt på intraokulært trykk (IOP)
Mirabegron 100 mg administrert en gang daglig viste ingen økning i IOP hos friske personer etter 56 dagers behandling. I en fase 1-studie som evaluerte effekten av Betmiga på IOP av Goldmann applanasjonstonometri hos 310 friske personer, var en 100 mg dose mirabegron ikke dårligere enn placebo for det primære endepunktet for behandlingsforskjell i gjennomsnittlig endring fra baseline til dag 56 i gjennomsnitt / emne IOP; øvre grense for 95% konfidensintervall, tosidig test av behandlingsforskjellen mellom mirabegron 100 mg og placebo var 0,3 mmHg.
Klinisk effekt og sikkerhet
Effekten av Betmiga ble evaluert i tre randomiserte, dobbeltblindede, placebokontrollerte, 12-ukers fase 3-studier for behandling av overaktiv blæresyndrom assosiert med symptomer på haster og frekvens med eller uten inkontinens.Kvinne (72%) og mannlige (28%) pasienter med en gjennomsnittsalder på 59 år (aldersgruppe: 18-95 år) ble inkludert Studiepopulasjonen besto av omtrent 48%av pasientene som ikke tidligere var i antimuskarin behandling og omtrent 52% av pasienter som tidligere ble behandlet med antimuskarinika I en studie mottok 495 pasienter et aktivt kontrollmedisin (tolterodin formulering med forlenget frigivelse).
De ko-primære effektendpunktene besto av: endring fra baseline i gjennomsnittlig antall inkontinensepisoder i 24 timer etter avsluttet behandling; endring fra grunnlinje til slutt på behandling i gjennomsnittlig antall micturitions per 24 timer basert på en fullført micturition dagbok over 3 dager Mirabegron viste statistisk signifikante forbedringer kontra placebo for både co-primære endepunkter så vel som sekundære endepunkter (se tabell 1 og 2) .
Tabell 1: Co-primære og sekundære effekt-endepunkter valgt ved slutten av behandlingen for de enhetlige studiene
De enhetlige studiene besto av studier 046 (EU / Australia), 047 (Nord -Amerika [NA]) og 074 (EU / NA).
† Minste kvadrater betyr justert for grunnlinje, kjønn og studie.
* Betydelig høyere statistisk enn placebo på 0,05 -nivå uten mangfoldighetskorreksjon.
# Statistisk signifikant høyere enn placebo på 0,05 multiplisitetskorrigert nivå.
FAS: Fullt analysesett, alle randomiserte pasienter som mottok minst 1 dose studiemedisin i dobbeltblind og med en mikturimåling i basisdagboken og minst 1 besøkdagbok etter baseline med micturition-måling.
FAS-I: Undergruppe av FAS med minst 1 episode med inkontinens i dagboken ved baseline.
CI: Konfidensintervall
Tabell 2: Co-primære og sekundære effekt-endepunkter valgt ved slutten av behandlingen for studier 046, 047 og 074
† Minste kvadrater betyr justert for baseline, kjønn og geografisk region.
* Betydelig høyere statistisk enn placebo på 0,05 -nivå uten mangfoldighetskorreksjon.
# Statistisk signifikant høyere enn placebo på 0,05 multiplisitetskorrigert nivå.
‡ Fra et statistisk synspunkt, ubetydelig overlegenhet over placebo på 0,05 multiplisitetskorrigert nivå.
FAS: Fullt analysesett, alle randomiserte pasienter som mottok minst 1 dose studielegemiddel i dobbeltblind og micturition-dagbok ved baseline og minst 1 besøksdagbok etter baseline med beregning av micturition.
FAS-I: Undergruppe av FAS med minst 1 episode med inkontinens i dagboken ved baseline.
Betmiga 50 mg administrert en gang daglig var effektivt ved første påvisning i uke 4, og effekten ble opprettholdt gjennom hele 12-ukers behandlingsperiode. En langsiktig randomisert aktiv kontrollstudie viste at effekten ble opprettholdt gjennom 1-års behandlingsperiode.
Subjektiv forbedring av parametrene for livskvalitet i forhold til helse
I de tre fase 3, dobbeltblindede, placebokontrollerte, 12-ukers studiene, resulterte behandling av OAB-symptomer med mirabegron administrert en gang daglig i en statistisk signifikant forbedring kontra placebo i følgende helserelaterte livskvalitetsparametere: tilfredshet med behandling og irritasjon av symptomene.
Effekt hos pasienter som har eller ikke tidligere har gjennomgått antimuskarin behandling for behandling av OAB
Det er påvist effekt hos pasienter som både gjennomgår og ikke tidligere får antimuskarin behandling for behandling av OAB. Mirabegron har også vist seg å være effektivt hos pasienter som tidligere hadde avbrutt behandling med antimuskarin behandling for behandling av OAB på grunn av utilstrekkelig effekt (se tabell) 3).
Tabell 3: Co-primære effekt-endepunkter for pasienter som tidligere fikk antimuskarin behandling for behandling av OAB
De enhetlige studiene besto av studier 046 (EU / Australia), 047 (Nord -Amerika [NA]) og 074 (EU / NA).
† Minste kvadraters gjennomsnitt justert for baseline, kjønn, studie, undergruppe, undergruppe for behandlingsinteraksjon for de samlede studiene og minst kvadrater betyr korrigert for baseline, kjønn og geografisk region, undergruppe, behandlingsinteraksjon undergruppe for studie 046.
FAS: Fullt analysesett, alle randomiserte pasienter som mottok minst 1 dose studiemedisin i dobbeltblind og micturition-dagbok ved baseline og minst 1 besøksdagbok etter baseline med micturition-måling.
FAS-I: Undergruppe av FAS med minst 1 episode av inkontinens i dagboken ved baseline.
Pediatrisk populasjon
Det europeiske legemiddelkontoret (European Medicines Agency) har utsatt forpliktelsen til å levere resultatene av studier med Betmiga i en eller flere undergrupper av den pediatriske populasjonen i indikasjonene "Behandling av idiopatisk overaktiv blæresyndrom" og "Behandling av" nevrogen detrusoroveraktivitet "(se avsnitt 4.2 for informasjon om pediatrisk bruk).
05.2 Farmakokinetiske egenskaper
Absorpsjon
Etter oral administrering hos friske frivillige, absorberes mirabegron for å nå maksimal plasmakonsentrasjon (Cmax) mellom 3 og 4 timer. Absolutt biotilgjengelighet økte fra 29% ved en 25 mg dose til 35% ved en 50 mg dose. Gjennomsnittlig Cmax og AUC økte mer enn dosen proporsjonalt over doseområdet. I den totale mannlige og kvinnelige befolkningen resulterte en to ganger økning i dosen mirabegron, fra 50 mg til 100 mg, i en økning i Cmax og AUCtau på omtrent 2,9 henholdsvis 2,6 ganger, mens en 4 ganger økning i dosen mirabegron, fra 50 mg til 200 mg, resulterte i en økning i Cmax og AUCtau på omtrent 8,4 og 6,5 ganger. Konsentrasjonene på stabil oppnås innen 7 dager etter administrering av mirabegron en gang daglig. Etter dosering én gang daglig, er plasmaeksponeringen av mirabegron ved steady state omtrent det dobbelte av observert etter administrering av enkeltdoser.
Effekt av mat på absorpsjon
Samtidig administrering av en 50 mg tablett og et fettrikt måltid resulterte i en reduksjon av henholdsvis mirabegron Cmax og AUC på 45% og 17%. Et fettfattig måltid resulterte i en reduksjon i mirabegron Cmax og AUC med 75% og Henholdsvis 51%. I fase 3 -studier ble mirabegron administrert med eller uten mat, noe som viste seg å være trygt og effektivt. Mirabegron kan derfor tas med eller uten mat i anbefalt dose.
Fordeling
Mirabegron er utbredt. Distribusjonsvolumet kl stabil (Vss) er omtrent 1670 L. Mirabegron er bundet (ca. 71%) til humane plasmaproteiner og viser moderat affinitet for albumin og alfa-1 syreglykoprotein. Mirabegron fordeles i erytrocytter. Erytrocytter in vitro av 14C-mirabegron var omtrent 2 ganger høyere enn i plasma.
Biotransformasjon
Mirabegron metaboliseres gjennom flere veier som involverer dealkylering, oksidasjon, (direkte) glukuronidering og amidhydrolyse. Mirabegron er den viktigste sirkulerende komponenten etter administrering av en enkelt dose 14C-mirabegron. To hovedmetabolitter er observert i humant plasma; begge er fase 2 -glukuronider som representerer henholdsvis 16% og 11% av den totale eksponeringen. Disse metabolittene er ikke farmakologisk aktive.
Basert på studier in vitro, ser det ut til at mirabegron ikke hemmer metabolismen av legemidler som administreres samtidig av cytokrom P450-enzymer: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 og CYP2E1 siden mirabegron ikke hemmer aktiviteten til disse enzymene ved klinisk ikke-detekterbare konsentrasjoner3. forventes ikke å forårsake klinisk signifikant inhibering av OLT-medierte legemiddeltransportører.
Selv om studiene in vitro foreslår en rolle for CYP2D6 og CYP3A4 i den oksidative metabolismen av mirabegron, resultatene in vivo indikerer at disse isoenzymer spiller en begrenset rolle i total eliminering in vitro og ex vivo viste involvering av butyrylkolinesterase, UGT og muligens alkoholdehydrogenase (ADH) i metabolismen av mirabegron, i tillegg til CYP3A4 og CYP2D6.
CYP2D6 polymorfisme
Hos friske individer som er genetisk dårlige metaboliserere av CYP2D6 -substrater (brukt som erstatning for hemming av CYP2D6), var gjennomsnittlig Cmax og AUCinf for en enkelt 160 mg dose av mirabegron IR -formuleringen 14% og 19% høyere enn hos sterke metaboliserere, indikerer at CYP2D6 genetisk polymorfisme har minimal innvirkning på gjennomsnittlig plasmaeksponering for mirabegron Interaksjonen mellom mirabegron og en kjent CYP2D6 -hemmer er ikke forutsigbar og har ikke blitt studert. Ingen dosejustering er nødvendig for mirabegron når det administreres med CYP2D6 -hemmere eller hos pasienter som er dårlige metaboliserere av CYP2D6.
Eliminering
Total kroppsklarering (CLtot) av plasma er omtrent 57 L / t. Den endelige eliminasjonshalveringstiden (t½) er omtrent 50 timer. Renal clearance (CLR) er omtrent 13 L / t, noe som tilsvarer nesten 25% av CLtot. Renal eliminering av mirabegron skjer hovedsakelig gjennom aktiv tubulær sekresjon sammen med glomerulær filtrering. Urinutskillelse av uendret mirabegron er doseavhengig og varierer fra omtrent 6,0% etter en daglig dose på 25 mg til 12,2% etter en daglig dose på 100 mg. Etter administrering av 160 mg 14C-mirabegron til friske frivillige, var ca. 55% av radiomerket ble gjenfunnet i urin og 34% i avføring. Uendret Mirabegron stod for omtrent 45% av radioaktiviteten i urinen, noe som indikerer tilstedeværelsen av metabolitter. Uendret Mirabegron sto for størstedelen av fekal radioaktivitet.
Alder
Cmax og AUC for mirabegron og dets metabolitter etter flere orale doser hos eldre frivillige (alder ≥ 65 år) var lik de for yngre frivillige (18-45 år).
Kjønn
Cmax og AUC er henholdsvis 40-50% høyere hos kvinner enn hos menn. Forskjeller i Cmax og AUC etter kjønn tilskrives forskjeller i kroppsvekt og biotilgjengelighet.
Løp
Farmakokinetikken til mirabegron påvirkes ikke av rase.
Nedsatt nyrefunksjon
Etter administrering av en enkelt dose på 100 mg Betmiga til frivillige med mild nedsatt nyrefunksjon (eGFR 60 til 89 ml / min / 1,73 m2, estimert i studien Modification of Diet in Renal Disease (MDRD)), gjennomsnittlig Cmax og AUC for mirabegron er
økt med henholdsvis 6% og 31% sammenlignet med frivillige med normal nyrefunksjon. Hos frivillige med moderat nedsatt nyrefunksjon (eGFR-MDRD 30 til 59 ml / min / 1,73 m2) økte Cmax og AUC henholdsvis 23% og 66%. Hos frivillige med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (eGFR-MDRD 15 til 29 ml / min. / 1,73 m2), gjennomsnittlig Cmax og AUC var henholdsvis 92% og 118% høyere. Mirabegron er ikke undersøkt hos pasienter med nyresykdom i sluttstadiet (GFR 2 eller pasienter som trenger hemodialyse).
Nedsatt leverfunksjon
Etter administrering av en enkelt dose på 100 mg Betmiga til frivillige med lett nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh klasse A), økte gjennomsnittlig Cmax og AUC for mirabegron med henholdsvis 9% og 19%, sammenlignet med frivillige med normal leverfunksjon Hos frivillige med moderat nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh klasse B) var gjennomsnittlig Cmax og AUC henholdsvis 175% og 65% høyere. Mirabegron er ikke undersøkt hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh klasse C).
05.3 Prekliniske sikkerhetsdata
Prekliniske studier har identifisert målorganer for toksisitet som er kompatible med kliniske observasjoner. Hos rotte ble det observert forbigående økninger i leverenzymer og hepatocyttendringer (nekrose og reduksjon av glykogenpartikler). Det ble observert en økning i hjertefrekvensen hos rotter så vel som kaniner, hunder og aper. Genotoksisitets- og kreftfremkallende studier avslørte ikke et gentoksisk eller kreftfremkallende potensial in vivo.
Ved subletale doser (19 ganger maksimal anbefalt human ekvivalent dose, maksimal anbefalt dose MHRD), ble det ikke observert nedsatt fruktbarhet. Kardiomegali) ved systemiske eksponeringer 36 ganger høyere enn de som ble observert ved MHRD. Videre lungemisdannelser (fravær av tilleggsutstyr) lungelapp) og økte implantasjonstap ble observert hos kaniner ved systemiske eksponeringer 14 ganger høyere enn ved "MHRD, mens reversible effekter på ossifikasjon (bølget ribbe, forsinket ossifikasjon, redusert antall ossifiserte segmenter i brystbenet, metacarpus eller metatarsus) ble observert i rotten ved 22 ganger høyere systemisk eksponering enn ved MHRD. Embryo-fostertoksisitet ble påvist ved doser assosiert med mors toksisitet. De kardiovaskulære misdannelsene som er observert hos kaninen har vist seg å være formidlet av aktiveringen av beta 1 adrenerge reseptoren.
Farmakokinetiske studier med radiomerket mirabegron har vist at morsubstansen og / eller dets metabolitter skilles ut i rotemelk ved omtrent 1,7 ganger plasmanivåene 4 timer etter dosering (se pkt. 4.6).
06.0 LEGEMIDDELOPPLYSNINGER
06.1 Hjelpestoffer
Kjernen i tablettene
Makrogol
Hydroksypropylcellulose
Butylhydroksytoluen
Magnesiumstearat
Belegg
Hypromellose
Makrogol
Gult jernoksid (E172)
Rødt jernoksid (E172)
06.2 Uforlikelighet
Ikke relevant.
06.3 Gyldighetsperiode
3 år
Holdbarhet etter at flasken er åpnet: 6 måneder
06.4 Spesielle forholdsregler for lagring
Denne medisinen krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser.
06.5 Emballasje og innhold i pakningen
Alu-alu blisterpakninger i esker som inneholder 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100 eller 200 tabletter.
HDPE -flasker med barnesikre hetter av polypropylen (PP) og silikagel -tørkemiddel som inneholder 90 tabletter.
Det er ikke sikkert at alle pakningsstørrelser blir markedsført.
06.6 Bruksanvisning og håndtering
Ubrukte medisiner og avfall fra denne medisinen må kastes i henhold til lokale forskrifter.
07.0 INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSE
Astellas Pharma Europe B.V.
Sylviusweg 62
2333 BE Leiden
Nederland
08.0 NUMMER FOR MARKEDSFØRINGSTILLATELSE
EU/1/12/809/001 - 007
042647014
042647026
042647038
042647040
042647053
042647065
042647077
EU/1/12/809/015
042647154
EU/1/12/809/016
042647166
09.0 DATO FOR FØRSTE GODKJENNELSE ELLER FORNYELSE AV GODKJENNINGEN
Dato for første godkjenning: 20. desember 2012
10.0 DATO FOR REVISJON AV TEKSTEN
D.CCE november 2014