Aktive ingredienser: Metotreksat
METHOTREXATE 50 mg pulver til injeksjonsvæske, oppløsning
METHOTREXATE 500 mg pulver til injeksjonsvæske, oppløsning
METHOTREXATE 1 g pulver til injeksjonsvæske, oppløsning
METHOTREXATE 50 mg / 2 ml injeksjonsvæske, oppløsning
METHOTREXATE 500 mg / 20 ml injeksjonsvæske, oppløsning
METHOTREXATE 1 g / 10 ml injeksjonsvæske, oppløsning
METHOTREXATE 5 g / 50 ml injeksjonsvæske, oppløsning
Metotreksat pakningsvedlegg er tilgjengelig for pakningsstørrelser: - METHOTREXATE 50 mg pulver til injeksjonsvæske, oppløsning, METHOTREXATE 500 mg pulver til injeksjonsvæske, løsning, METHOTREXATE 1 g pulver til injeksjonsvæske, oppløsning, METHOTREXATE 50 mg / 2 ml injeksjonsvæske, løsning, METHOTREXATE 500 mg / 20 ml injeksjonsvæske, oppløsning, METHOTREXATE 1 g / 10 ml injeksjonsvæske, oppløsning, METHOTREXATE 5 g / 50 ml injeksjonsvæske, oppløsning
- METHOTREXATE 2,5 mg tabletter, METHOTREXATE 5 mg pulver til injeksjonsvæske, oppløsning, METHOTREXATE 7,5 mg / ml injeksjonsvæske, løsning, METHOTREXATE 10 mg / 1,33 ml injeksjonsvæske, METHOTREXATE 15 mg / 2 ml injeksjonsvæske, METHOTREXATE 20 mg / 2, 66 ml injeksjonsvæske, oppløsning.
Hvorfor brukes Methotrexate? Hva er den til?
FARMAKOTERAPEUTISK KATEGORI
Antineoplastisk.
TERAPEUTISKE INDIKASJONER
Metotreksat er indisert for antineoplastisk cellegiftbehandling av følgende former: brystkarsinom, koriokarsinom og lignende trofoblastiske sykdommer, akutt og subakutt lymfatisk og meningeal leukemi, lymfosarkom, mykosefungoider.
Klinisk forskning har vist at det er betydelig mer effektivt ved leukemi hos barn enn ved leukemi hos voksne.I noen tilfeller av akutt leukemi har det gitt klinisk forbedring og forlenget overlevelsestid fra noen få uker til 2 år. Det hematologiske bildet, oppnådd fra blodprøver og benmargsutstryk etter administrering av Methotrexate, kan bli nesten ikke skille fra normalt i varierende perioder. De beste effektene ble observert ved akutte leukemier preget av tilstedeværelse av svært umodne former i beinmarg og blod. Gunstige resultater oppnådd med metotreksat ved koriokarsinom er rapportert.
Metotreksat er spesielt indisert ved mono- eller polykemoterapi, for behandling av: osteogent sarkom, akutt leukemi, bronkogent karsinom, epidermoid karsinom i hode og nakke.
Kontraindikasjoner Når metotreksat ikke skal brukes
Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene.
Metotreksat er kontraindisert under graviditet.
Bruken kan forårsake teratogene effekter, fosterdød, embryotoksisitet og abort når det gis til gravide. Ved behandling av neoplastiske sykdommer bør den bare brukes hvis de potensielle fordelene oppveier risikoen for fosteret.
Kvinner i fertil alder bør ikke starte metotreksatbehandling før graviditet er utelukket; de må være fullt informert om de alvorlige risikoene for fosteret hvis graviditet oppstår under behandling med Methotrexate. Hvis en av partnerne behandles med metotreksat, bør graviditet unngås. Det optimale tidsintervallet mellom hver av partnerne som avslutter behandlingen med metotreksat og blir gravid, er ennå ikke klart fastslått (se "Spesielle advarsler"). Anbefalingene angående tidsintervallene, hentet fra den publiserte litteraturen, varierer fra 3 måneder til ett år.
Metotreksat finnes i morsmelk hos mennesker. Metotreksat er kontraindisert hos ammende kvinner på grunn av potensialet til å gi alvorlige bivirkninger hos spedbarnet.
Det høyeste forholdet mellom metotreksatkonsentrasjoner i morsmelk og plasma var 0,08: 1. Metotreksatformuleringer og fortynningsmidler som inneholder konserveringsmidler bør ikke brukes til intratekal administrering eller høydosebehandling av Methotrexate.
Alvorlig nyreinsuffisiens
Forholdsregler for bruk Hva du trenger å vite før du bruker Methotrexate
Metotreksat har potensial til å indusere alvorlige toksiske reaksjoner, vanligvis relatert til dosering.
Pasienter som gjennomgår metotreksatbehandling bør overvåkes nøye for å identifisere og evaluere tegn og symptomer på mulige toksiske eller bivirkninger så snart som mulig. En kontroll før behandling og periodiske hematologiske kontroller er nødvendig for bruk av Methotrexate i cellegift, på grunn av den mulige undertrykkende effekten på den hematopoetiske funksjonen som kan tilskrives legemidlet.
Det kan oppstå plutselig når som helst og til og med i lave doser.
Enhver kraftig nedgang i antall blodceller indikerer at legemiddeladministrasjon bør avbrytes umiddelbart og passende behandling iverksettes. Hos pasienter med kreft og allerede eksisterende benmargsplasi, leukopeni, trombocytopeni eller anemi, bør produktet brukes med forsiktighet. Og bare hvis det er strengt Metotreksat utskilles hovedsakelig via nyrene. Metotreksatbehandling hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon bør utføres med ekstrem forsiktighet og ved reduserte doseregimer, da nedsatt nyrefunksjon reduserer eliminering av metotreksat. Ved nedsatt nyrefunksjon bør metotreksat tas med ekstrem forsiktighet og med redusert dosering, fordi redusert nyrefunksjon resulterer i en forsinket eliminering av metotreksat. Pasientens nyrefunksjon bør bestemmes før og under behandling med Methotrexate med stor forsiktighet hvis det oppdages alvorlig nyreinsuffisiens. I dette tilfellet bør dosen reduseres eller legemidlet suspenderes til nyrefunksjonen forbedres.
Metotreksat forårsaker hepatotoksisitet, leverfibrose og skrumplever, men vanligvis bare etter langvarig bruk.
Akutt begynnende økning i leverenzymer har ofte blitt observert; disse er vanligvis forbigående og asymptomatiske og ser heller ikke ut til å forutsi en påfølgende leversykdom. Etter langvarig bruk viser leverbiopsi ofte histologiske endringer og fibrose og skrumplever er rapportert; sistnevnte kan heller ikke gå foran symptomer eller unormale leverfunksjonstester i psoriasispopulasjonen.
Periodiske leverbiopsier anbefales generelt for psoriasispasienter på langtidsbehandling. Vedvarende abnormiteter i leverfunksjonstester kan gå før utbruddet av fibrose eller skrumplever i revmatoid artrittpopulasjon.
Metotreksat forårsaket at hepatitt B -infeksjonen ble reaktivert eller at hepatitt C -infeksjonen forverret seg, og i noen tilfeller resulterte det i dødsfall. Noen tilfeller av hepatitt B -reaktivering har oppstått etter seponering av metotreksat. Klinisk og laboratorieevaluering bør utføres for å evaluere eksisterende leversykdom hos pasienter med tidligere hepatitt B.
Blødningstid, koaguleringstid og blodgruppebestemmelse bør gjøres før en transfusjon eller operasjon.
Metotreksat må administreres under personlig og nært tilsyn av legen, som ikke bør foreskrive pasienten på en gang mengder større enn doseringen som er nødvendig for 6-7 dagers terapi. Et fullstendig blodtall bør utføres ukentlig. Dosen bør avsluttes eller dosen reduseres umiddelbart etter at de første tegnene på sårdannelse, blødning, diaré eller betydelig depresjon dukker opp.
Pasienter med revmatoid artritt risikerer å utvikle revmatoid artritt lungesykdom som ofte er assosiert med interstitiell lungesykdom.
Metotreksat, som de fleste andre kreft- og immunsuppressive legemidler, har vist kreftfremkallende egenskaper hos dyr under spesielle eksperimentelle forhold. Metotreksat bør bare brukes av leger som har erfaring innen antimetabolitter.
Pasienter bør informeres om de potensielle risikoene og fordelene ved bruk av metotreksat (inkludert første symptomer og tegn på toksisitet), behovet for å konsultere legen sin om nødvendig og behovet for tett oppfølging, inkludert medisinske tester. Laboratorium, for å overvåke toksisitet Risikoen for effekter på reproduksjonsevnen bør diskuteres med pasienter, både kvinner og menn, som behandles med metotreksat.
Tilstater med folatmangel kan øke toksisiteten til metotreksat
Toleranse
Mage -tarmsystemet
Skulle det oppstå oppkast, diaré, stomatitt som resulterer i dehydrering, bør støttende behandling startes og metotreksat avbrytes til symptomene forsvinner.
Blodsystem
Metotreksat kan undertrykke hematopoiesis og forårsake anemi, aplastisk anemi, pancytopeni, leukopeni, nøytropeni og / eller trombocytopeni Metotreksat bør brukes med forsiktighet hos pasienter med eksisterende hematopoetisk mangel (se pkt. 4.5) Nadiret til leukocytter, nøytrofiler og sirkulerende blodplater når vanligvis 5-13 dager etter administrering av en IV bolusdose (med restitusjon på 14-28 dager). Leukocytter og nøytrofiler kan noen ganger vise to reduksjoner: den første på 4-7 dager og den andre nadiren etter 12-21 dager , med påfølgende utvinning. Kliniske følger som feber, infeksjon og blødning fra forskjellige steder. Ved behandling av ondartede sykdommer bør metotreksat bare fortsette hvis de potensielle fordelene oppveier risikoen for alvorlig myelosuppresjon Ved psoriasis og revmatoid artritt bør metotreksat være stoppet umiddelbart ved en signifikant nedgang i blodtallet. av blodceller.
Hepatisk system
Metotreksat forårsaker akutt hepatitt og kronisk hepatotoksisitet (fibrose og skrumplever). Kronisk toksisitet er livstruende og har vanligvis oppstått etter langvarig bruk (vanligvis 2 år eller mer) og etter en kumulativ dose på minst 1,5 gram. ser ut til å bli økt av alkoholisme, fedme, diabetes og alderdom. Forbigående abnormiteter i leverparametere observeres ofte etter administrering av metotreksat og representerer vanligvis ikke en grunn til å endre behandlingen. Vedvarende leveravvik og / eller reduksjon i serumalbumin kan indikere alvorlig levertoksisitet.
Ved psoriasis bør funksjon- og leverskadeprøver, inkludert serumalbumindosering og protrombintid, utføres gjentatte ganger før administrering.Leverfunksjonstestverdier viser seg ofte å være normale under utviklingen av fibrose eller skrumplever.
Disse lesjonene kan bare påvises med biopsi. Leverbiopsi anbefales:
- før behandlingen starter eller umiddelbart etter at behandlingen er startet (2-4 måneder);
- ved å nå en kumulativ total dose på 1,5 g;
- etter hver tilleggsdose på 1,0 til 1,5 g.
Ved moderat fibrose eller noen form for cirrhose, avslutt behandlingen. For mild fibrose anbefales det vanligvis å gjenta biopsien om 6 måneder. Mildere histologiske forandringer som fettlever og lavgradig portalbetennelse er relativt vanlige før behandling starter. Selv om disse mindre endringene vanligvis ikke representerer en grunn til å avbryte eller ikke foreskrive metotreksatbehandling, bør stoffet brukes med forsiktighet.
Ved revmatoid artritt er pasientens alder ved første administrering av metotreksat og behandlingsvarighet rapportert som risikofaktorer for hepatotoksisitet. Vedvarende abnormiteter i leverfunksjonstester kan gå før utbruddet av fibrose eller skrumplever i revmatoid artrittpopulasjon. Hos pasienter med revmatoid artritt som behandles med metotreksat, bør leverfunksjonstester utføres ved baseline og med 4-8 ukers mellomrom.
En leverbiopsi bør utføres før behandling hos pasienter som tidligere har hatt et overdrevent alkoholforbruk. Grunnverdier for vedvarende unormale leverfunksjonstester eller kronisk hepatitt type B eller C. En leverbiopsi bør utføres under behandlingen ved vedvarende abnormiteter i leverfunksjonstesten eller hvis serumalbuminnivået faller under normale verdier (i " kontekst for en "godt kontrollert revmatoid artritt).
Hvis leverbiopsiresultater viser små endringer (Roenigk skala I, II, IIIa), kan metotreksatbehandling fortsettes ved å overvåke pasienten i henhold til anbefalingene ovenfor. Metotreksatbehandling bør avsluttes hos alle pasienter som viser vedvarende leverfunksjonstestavvik og nekter å gjennomgå en leverbiopsi, og hos alle pasienter der leverbiopsi viser moderate til alvorlige endringer (Roenigk IIIb -skala eller IV).
Immunologiske tilstander
Metotreksat bør brukes med ekstrem forsiktighet i nærvær av aktive infeksjoner og er generelt kontraindisert hos pasienter med manifest eller laboratoriebevis som viser immunsviktssyndrom.
Immunisering
Vaksinasjoner kan være mindre immunogene under behandling med Methotrexate. Immunisering med levende virusvaksiner anbefales generelt ikke Det har vært rapporter om spredt vaksineinfeksjon etter koppevirusimmunisering hos pasienter som får Methotrexate.
Infeksjoner
Lungebetennelse kan oppstå (som i noen tilfeller kan føre til respirasjonssvikt). Livstruende opportunistiske infeksjoner, spesielt Pneumocystis carinii lungebetennelse, kan oppstå ved behandling med Methotrexate. Når en pasient opplever lungesymptomer, bør muligheten for Penumocystis carinii lungebetennelse alltid vurderes.
Nervesystemet
Tilfeller av leukoencefalopati er rapportert etter intravenøs administrering av metotreksat hos pasienter som gjennomgår kraniospinal bestråling. Alvorlig nevrotoksisitet, ofte manifestert som fokale eller generaliserte anfall, er rapportert med en uventet økt frekvens hos pediatriske pasienter med akutt lymfoblastisk leukemi behandlet med mellomdoser av metotreksat administrert intravenøst (1 g / m2). Hos symptomatiske pasienter ble mikroangiopatisk leukoencefalopati og / eller forkalkninger ofte observert i studier ved bruk av diagnostiske avbildningsmetoder. Kronisk leukoencefalopati er også rapportert hos pasienter som gjentatte ganger har fått høye doser metotreksat med kalsiumfolinatredning, selv uten bestråling av skallen. Det har også vært tilfeller av leukoencefalopati hos pasienter som får oralt metotreksat. Uttak av metotreksat fører ikke alltid til fullstendig gjenoppretting.
Et forbigående akutt nevrologisk syndrom er observert hos pasienter behandlet med høydose-behandlinger. Manifestasjoner av dette nevrologiske syndromet kan omfatte atferdsmessige abnormiteter, fokale sensoriske-motoriske tegn, inkludert forbigående blindhet og unormale reflekser. Den eksakte årsaken er ukjent. Etter intratekal bruk av metotreksat kan toksisiteten som kan oppstå i sentralnervesystemet klassifiseres som følger: akutt kjemisk araknoiditt som manifesterer seg med symptomer som hodepine, ryggsmerter, nakkestivhet og feber; subakutt myelopati preget av f.eks. Paraparese / paraplegi assosiert med involvering av en eller flere spinalnerverøtter; kronisk leukoencefalopati som manifesterer seg f.eks. med forvirring, irritabilitet, søvnighet, ataksi, demens, anfall og koma. sentralnervesystemet kan være progressivt og til og med dødelig. Kranbestråling kombinert med intratekal administrering av Methotrexate har vist seg å øke forekomsten av leukoencefalopati Tegn på nevrotoksisitet (meningeal irritasjon, permanent eller forbigående parese, encefalopati) bør overvåkes etter intratekal administrering av metotreksat.
Intratekal og intravenøs administrering av metotreksat kan forårsake akutt encefalitt og akutt encefalopati med dødelig utgang.
Det har vært rapporter om pasienter med periventrikulært lymfom i sentralnervesystemet som utviklet hjerneblod med intratekal administrering av metotreksat.
Tilfeller av alvorlige nevrologiske bivirkninger som spenner fra hodepine til lammelse, koma og slaglignende episoder har blitt rapportert hovedsakelig hos unge og ungdom som fikk Methotrexate i kombinasjon med cytarabin.
Luftveiene
Lungetegn og symptomer, som tørr ikke-produktiv hoste, feber, hoste, brystsmerter, dyspné, hypoksemi og røntgeninfiltrat i brystet eller uspesifikk lungebetennelse som oppstår under behandling med metotreksat, kan indikere potensielt skadelig skade og kreve seponering av behandlingen og nøye overvåking. Lungeskader kan forekomme i alle doser. Infeksjon (inkludert lungebetennelse) bør utelukkes.
Lungefunksjonstester kan være nyttige hvis det er mistanke om lungesykdom, spesielt hvis baseline -data er tilgjengelige.
Urinsystemet
Metotreksat kan forårsake nyreskade som kan føre til akutt nyresvikt. Det anbefales ekstrem oppmerksomhet mot nyrefunksjon, inkludert tilstrekkelig hydrering, alkalinisering av urinen, dosering av metotreksata og evaluering av nyrefunksjonen.
Om mulig bør samtidig bruk av protonpumpehemmere (PPI) og metotreksat med høy dose unngås, og forsiktighet bør utvises hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon.
Hud
Alvorlige, tidvis dødelige hudreaksjoner, som Stevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse (Lyells syndrom) og erythema multiforme, er rapportert etter enkelt- eller flere doser metotreksat.
Reaksjoner skjedde i løpet av dager etter oral, intramuskulær, intravenøs eller intratekal administrering av Methotrexate. Helbredelse ble rapportert ved seponering av behandlingen
Laboratorietester
Generell
Pasienter på metotreksatbehandling bør overvåkes nøye for å oppdage toksiske effekter umiddelbart.
For riktig klinisk vurdering av pasienter for å gjennomgå eller gjennomgå behandling med Methotrexate, bør følgende laboratorietester utføres: fullstendig blodtelling med blodplatetall, hematokrit, urinalyse, nyrefunksjonstest og leverfunksjonstest, "Hepatitt B og hepatitt C -infeksjon. A bryst røntgen må også utføres. Formålet med disse testene er å fastslå tilstedeværelsen av eventuelle dysfunksjoner, og det er nødvendig å utføre dem før, under og ved slutten av behandlingen. Hyppigere overvåking kan også være indikert ved starten behandling eller når dosen endres, eller i perioder med økt risiko for høyt blodnivå av metotreksat (f.eks. dehydrering). Fullstendig blodtelling bør utføres daglig i den første behandlingsmåneden og deretter 3 ganger i uken. Leverbiopsi eller benmargsbiopsi kan være nyttig eller viktig under langtids- eller høydosebehandling.
Lungefunksjonstest
Lungefunksjonstester kan være nyttige hvis det er mistanke om lungesykdom, spesielt hvis baseline data er tilgjengelige.
Serumnivåer av metotreksat
Overvåking av serumnivåer av metotreksat kan redusere toksisiteten og dødeligheten betydelig. Pasienter med følgende tilstander er disponert for å utvikle høye eller langvarige metotreksatnivåer og dra fordel av periodisk nivåovervåking: pleural effusjon, ascites, okklusjon i mage -tarmkanalen, tidligere cisplatinbehandling, dehydrering, aciduri, nedsatt nyrefunksjon.
Noen pasienter kan ha forlenget clearance av metotreksat i fravær av disse egenskapene. Det er viktig at pasientene identifiseres innen 48 timer, da toksisiteten til metotreksat ikke er reversibel hvis kalsiumfolinatredning blir forsinket i mer enn 42-48 timer.
Metoden for overvåking av metotreksatkonsentrasjoner varierer fra sentrum til senter.
Overvåking av metotreksatkonsentrasjoner bør omfatte bestemmelse av metotreksatnivåer etter 24, 48 eller 72 timer, og vurdering av reduksjonshastigheten i metotreksatkonsentrasjoner (eller bestemme hvor lenge redningen skal fortsette med kalsiumfolinat).
Interaksjoner Hvilke medisiner eller matvarer kan endre effekten av metotreksat
Fortell legen din eller apoteket dersom du nylig har tatt andre legemidler, også reseptfrie.
Salisylater, noen sulfonamider, para-amino-benzoesyre (PABA), fenylbutazon, difenylhydantoin, tetracykliner og kloramfenikol kan fortrenge metotreksat fra binding til plasmaproteiner. Metotreksat binder seg delvis til serumalbumin og toksisitet kan økes ved forskyvning forårsaket av andre sterkt bindende legemidler til plasmaproteiner, for eksempel salisylater, fenylbutazon, fenytoin og sulfonamider og noen antibiotika som penicilliner, tetracyklin, pristinamycin, probenecid og kloramfenikol
Siden metotreksat elimineres uendret ved nyreutskillelse etter glomerulær filtrering, aktiv tubulær sekresjon, samt passiv tubulær reabsorpsjon, kan ethvert nefrotoksisk legemiddel redusere nyreskillelsen til metotreksat.Derfor er det en god idé å ikke administrere disse stoffene under behandling med Methotrexate. Renal tubulær transport av metotreksat reduseres med probenecid, bruk av metotreksat med dette legemidlet bør overvåkes nøye.Fenylbutazon i kombinasjon med Methotrexate har i noen tilfeller forårsaket toksisitet med feber og hudsår, benmargsdepresjon og død ved septikemi. denne handlingen er tredelt: forskyvning av metotreksat fra binding til plasmaproteiner, hemming av renal tubulær sekresjon og benmargsdepresjon Videre ser det ut til at fenylbutazon også forårsaker nyreskade som kan føre til akkumulering av metotreksat.
Ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs) bør ikke gis før eller i kombinasjon med høydose regimer av Methotrexate, slik som de som brukes ved behandling av osteosarkom. Det har blitt rapportert at samtidig administrering av NSAIDs med høydose behandling med Methotrexate øker og forlenger serumnivået av Methotrexate over tid som forårsaker død på grunn av alvorlig hematologisk og gastrointestinal toksisitet (se "SPESIELLE ADVARSLER"). NSAIDs og salicylater har blitt rapportert å redusere tubulær sekresjon av metotreksat i en dyremodell og kan forsterke den. toksisitet ved å øke metotreksatemi Derfor bør det utvises forsiktighet ved samtidig administrering av NSAID eller salicylater med lavere doser Methotrexate (se "SPESIELLE ADVARSLER").
En økning i nefrotoksisitet indusert av høydose metotreksat har blitt observert ved administrering i kombinasjon med potensielt nefrotoksiske kjemoterapeutiske midler (f.eks. Cisplatin). Metotreksat i kombinasjon med leflunomid kan øke risikoen for pancytopeni.
Når du behandler pasienter med osteosarkom, bør det utvises forsiktighet ved administrering av høye doser metotreksat i kombinasjon med et potensielt nefrotoksisk kjemoterapeutisk middel (f.eks. Cisplatin).
Når høydose metotreksat administreres i kombinasjon med potensielt nefrotoksiske kjemoterapeutiske midler (f.eks. Cisplatin), kan økt nefrotoksisitet observeres. Clearance av metotreksat reduseres med cisplatin. Orale antibiotika som tetracykliner, kloramfenikol og bredspektret gastrointestinale (ikke-absorberbare) antibiotika kan redusere intestinal absorpsjon av Methotrexate eller forstyrre enterohepatisk sirkulasjon ved å hemme tarmfloraen og undertrykke stoffskiftet av stoffet av bakterier.
Penicilliner og sulfonamider kan redusere nyreclearance av metotreksat; Økte serumkonsentrasjoner av metotreksat med samtidig hematologisk og gastrointestinal toksisitet har blitt observert ved både lave og høye doser. Derfor bør bruken av Methotrexate med penicilliner overvåkes nøye.Potensialet for økt hepatotoksisitet knyttet til samtidig administrering av metotreksat med andre hepatotoksiske midler er ikke evaluert.I slike tilfeller er det imidlertid rapportert om hepatotoksisitet.
Derfor bør pasienter på Methotrexate som tar andre potensielt hepatotoksiske legemidler (f.eks. Leflunomid, azatioprin, retinoider, sulfasalazin) overvåkes nøye for en mulig økt risiko for hepatotoksisitet.
Det har blitt rapportert at trimetoprim / sulfametoksazol i sjeldne tilfeller har resultert i økt benmargsundertrykkelse hos pasienter behandlet med metotreksat, muligens på grunn av redusert tubulær sekresjon og / eller en additiv antifol effekt.
Samtidig bruk av antiprotozoal pyrimetamin kan øke de toksiske effektene av metotreksat på grunn av en kumulativ antifolisk effekt.
Metotreksat øker plasmanivåene av merkaptopuriner. Kombinasjonen av metotreksat og merkaptopurin kan derfor kreve dosejustering.
Vitaminpreparater som inneholder folsyre eller derivater kan redusere responsen på systemisk administrert metotreksat, men tilstander av folatmangel kan øke toksisiteten til metotreksat. Høye doser leucovorin kan redusere effekten av metotreksat administrert intratekalt.
Metotreksat, gitt samtidig med strålebehandling, kan øke risikoen for bløtvevsnekrose og osteonekrose.
Metotreksat administrert intratekalt med intravenøs cytarabin kan øke risikoen for alvorlige nevrologiske bivirkninger, inkludert hodepine, lammelse, koma og slaglignende episoder (se "FORHOLDSREGLER FOR BRUK").
Konsentrerte erytrocytter (pakket røde blodlegemer)
Forsiktighet bør utvises når konsentrerte røde blodlegemer og metotreksat administreres samtidig. Pasienter som fikk 24-timers metotreksatinfusjon og påfølgende transfusjoner opplevde økt toksisitet, muligens som følge av langvarige og forhøyede serummetotreksatkonsentrasjoner.
Psoralen og UVA strålebehandling (PUVA)
Hudkreft er rapportert hos noen pasienter med psoriasis eller mykosefungoider (kutant T-cellelymfom) som får kombinasjonsbehandling med metotreksat pluss PUVA-terapi (xantotoksin og ultrafiolett stråling).
Protonpumpehemmere
Samtidig administrering av protonpumpehemmere (PPI) og metotreksat kan redusere clearance av metotreksat, noe som resulterer i forhøyede plasmanivåer av metotreksat med kliniske tegn og symptomer på metotreksattoksisitet. Hvis mulig, bør samtidig bruk av PPI og høydose metotreksat unngås, og forsiktighet bør utvises hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon.
Nitrogenoksidbedøvelse
Lustgass som brukes som bedøvelsesmiddel potenserer effekten av metotreksat på folatmetabolismen, noe som resulterer i alvorlig og uforutsigbar stomatitt og myelosuppresjon. Denne effekten kan reduseres ved å bruke folsyre som en redning. Metotreksat kan redusere teofyllinklarering; teofyllinnivåer bør overvåkes ved samtidig administrering med metotreksat.
Diuretika
Myelosuppresjon og reduserte folatnivåer er rapportert ved samtidig administrering av triamteren og metotreksat.
Amiodaron
Administrasjon av amiodaron til pasienter som behandles med metotreksat for psoriasis -induserte sårdannelser i huden.
L-asparaginase
Administrasjon av L-asparaginase har blitt rapportert å motvirke effekten av metotreksat.
Ciprofloxacin
Transport til nyretubuli reduseres med ciprofloxacin; bruk av metotreksat med dette legemidlet bør overvåkes nøye.
Advarsler Det er viktig å vite at:
Dødelige toksisiteter er rapportert på grunn av feil i intravenøse og intratekale doseberegninger. Spesiell oppmerksomhet bør rettes mot beregning av dosen.
På grunn av muligheten for alvorlige toksiske reaksjoner (som kan være dødelig), bør metotreksat bare brukes mot livstruende neoplastiske sykdommer. Dødstilfeller er rapportert ved bruk av metotreksat ved behandling av neoplasmer.På grunn av muligheten for alvorlige toksiske reaksjoner bør pasienten informeres av legen om risikoen og må være under kontinuerlig medisinsk tilsyn.
Det har vært rapporter om dødsfall ved bruk av Methotrexate ved behandling av maligniteter.Bruk av de høye dosene Methotrexate som anbefales ved behandling av osteosarkom krever spesiell oppmerksomhet.Høye doser for andre maligniteter anses som eksperimentelle og er ikke Terapeutisk fordel har etablert Metotreksatformuleringer og fortynningsmidler som inneholder konserveringsmidler, bør ikke brukes til intratekal administrasjon eller høydosebehandling av Methotrexate.
Metotreksat forårsaker hepatotoksisitet, leverfibrose og skrumplever, men vanligvis bare etter langvarig bruk. Akutt begynnende økning i leverenzymer har ofte blitt observert; disse er generelt forbigående og asymptomatiske og virker heller ikke forutsigbare for en påfølgende leversykdom. Leverbiopsi etter langvarig bruk viser ofte histologiske endringer og fibrose og skrumplever er rapportert.
Metotreksat forårsaket at hepatitt B -infeksjonen ble reaktivert eller at hepatitt C -infeksjonen forverret seg, og i noen tilfeller resulterte det i dødsfall. Noen tilfeller av reaktivering av hepatitt B. har oppstått etter seponering av Methotrexate. Klinisk og laboratorieevaluering bør utføres for å evaluere allerede eksisterende leversykdom hos pasienter med tidligere hepatitt B og C. Infeksjoner. Basert på disse vurderingene er det ikke nødvendig å indikere behandling med Methotrexate for noen pasienter.
Metotreksat er delvis bundet, etter absorpsjon, til serumalbumin og dets toksisitet kan økes etter forskyvning indusert av visse legemidler, for eksempel salicylater, sulfonamider, difenylhydantoin og forskjellige antibakterielle midler, slik som tetracykliner, kloramfenikol og parasyre. -Amino -benzoesyre. . Disse stoffene, spesielt salisylater og sulfonamider, enten de er antibakterielle, hypoglykemiske eller vanndrivende, bør ikke administreres samtidig med Methotrexate før viktigheten og betydningen av disse kliniske dataene er fastslått.Vitaminpreparater som inneholder folsyre eller dets derivater kan endre responsen på Methotrexate inntil fullstendig nøytralisering.
Eliminering av metotreksat fra det tredje rommet (f.eks. Pleural effusjon eller ascites) skjer sakte, noe som resulterer i forlengelse av terminal plasmahalveringstid og uventet toksisitet. Hos pasienter med betydelig væskeansamling i det tredje rommet, er det tilrådelig å aspirere effusjonen før behandling med Methotrexate og overvåke plasmanivået.
Metotreksat bør brukes med ekstrem forsiktighet i nærvær av infeksjoner, magesår, ulcerøs kolitt, svekkelse og hos svært unge eller svært gamle pasienter. Diaré og ulcerøs stomatitt krever seponering av behandlingen, ellers kan det oppstå hemoragisk enteritt og død etter intestinal perforering.
Metotreksat bør brukes med ekstrem forsiktighet i nærvær av eksisterende infeksjoner, og er vanligvis kontraindisert hos pasienter med manifest eller laboratoriebevis som viser immunsviktssyndrom.
Hvis alvorlig leukopeni oppstår under behandlingen, kan det oppstå en bakteriell infeksjon; i dette tilfellet er det tilrådelig å avbryte bruken av stoffet og starte tilstrekkelig antibiotikabehandling. Ved alvorlig depresjon av benmargsaktivitet er det nødvendig med blod- eller blodplatetransfusjon.
Maligne lymfomer kan forekomme hos pasienter som får lavdose metotreksat, som kan gå tilbake etter avsluttet behandling med metotreksat, og derfor ikke trenger cytotoksisk behandling. Avslutt først metotreksat, og hvis lymfom ikke går tilbake, iverksetter passende behandling.
Som andre cytotoksiske legemidler kan Metotrexat indusere et "tumorlysis syndrom" hos pasienter med raskt voksende svulster. Passende støttende og farmakologiske tiltak kan forhindre eller lindre denne komplikasjonen.
Det er rapportert uventet alvorlig (noen ganger dødelig) undertrykkelse av beinmargsaktivitet, aplastisk anemi og gastrointestinal toksisitet ved samtidig administrering av metotreksat (vanligvis i høye doser) og NSAID.
Metotreksat-indusert lungesykdom, inkludert akutt eller kronisk interstitiell lungebetennelse og pleural effusjon, kan oppstå når som helst under behandlingen; det har blitt rapportert ved lave doser. Det er ikke alltid helt reversibelt, og dødelige utfall har blitt rapportert.
Lungesymptomer (spesielt tørr, ikke-produktiv hoste) kan kreve seponering av behandlingen og grundig undersøkelse.
Metotreksat har vist seg å ha en immunsuppressiv virkning; denne effekten bør tas i betraktning når man vurderer bruken av stoffet når den immunologiske responsen hos en pasient kan være viktig eller vesentlig.
Livstruende opportunistiske infeksjoner, spesielt Pneumocystis carinii lungebetennelse, kan forekomme ved behandling med Methotrexate. Når en pasient opplever lungesymptomer, bør muligheten for Penumocystis carinii lungebetennelse alltid vurderes. Det må tas i betraktning at under en høydose Methotrexate-behandling er det avgjørende å sikre en diurese på minst 2 liter i løpet av 24 timer og en urin-pH på ikke mindre enn 6,5.
Metotreksat kan forårsake alvorlig hematopoetisk vevsdepresjon og bør brukes med forsiktighet hos pasienter med nedsatt benmarg og tidligere eller samtidig bredfeltstrålebehandling. Alle pasienter som gjennomgår metotreksatbehandling, bør overvåkes nøye, og det skal bemerkes at følgende symptomer er tegn på toksisitet: gastrointestinal sårdannelse og blødning, inkludert stomatitt, benmargsdepresjon, som hovedsakelig påvirker elementene i den hvite serien og alopecia. Vanligvis hos hver enkelt person er toksisitet direkte relatert til dose.
Metotreksat, gitt samtidig med strålebehandling, kan øke risikoen for bløtvevsnekrose og osteonekrose.
Metotreksat bør ikke administreres sammen med andre legemidler i samme infusjon.
Et legemiddel som inneholder natrium er derfor ikke egnet for personer som må følge et lite natriumfattig kosthold.
Graviditet, amming og fruktbarhet
Rådfør deg med lege eller apotek før du tar medisiner.
Fruktbarhet
Det er rapportert at metotreksat forårsaker nedsatt fruktbarhet, oligospermi og menstruasjonsdysfunksjon hos mennesker, under og for en kort tid etter avsluttet behandling.
Svangerskap
Risikoen for reproduksjonseffekter bør diskuteres med pasienter av begge kjønn som får metotreksat.
Metotreksat er kontraindisert under graviditet. Bruken kan forårsake teratogene effekter, fosterdød, embryotoksisitet og abort når det gis til gravide. Ved behandling av neoplastiske sykdommer bør den bare brukes hvis de potensielle fordelene oppveier risikoen for fosteret
Kvinner i fertil alder bør ikke starte metotreksatbehandling før graviditet er utelukket; de må være fullt informert om de alvorlige risikoene for fosteret hvis graviditet oppstår under behandling med Methotrexate. Hvis en av partnerne behandles med metotreksat, bør graviditet unngås. Det optimale tidsintervallet mellom hver av partnerne som avslutter behandlingen med metotreksat og blir gravid, er ennå ikke klart fastslått (se "Kontraindikasjoner"). Anbefalingene angående tidsintervallene, hentet fra den publiserte litteraturen, varierer fra 3 måneder til ett år.
Foringstid
Metotreksat finnes i morsmelk hos mennesker. Metotreksat er kontraindisert hos ammende kvinner på grunn av potensialet til å gi alvorlige bivirkninger hos spedbarnet.
Det høyeste forholdet mellom metotreksatkonsentrasjoner i morsmelk og plasma var 0,08: 1.
Hvis det er nødvendig å administrere stoffet mens du ammer, bør det stoppes før behandlingen starter.
Påvirker evnen til å kjøre bil og bruke maskiner
Noen effekter nevnt i delen "Bivirkninger" som svimmelhet og tretthet kan påvirke evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner.
Bruk hos eldre pasienter
Dødelige toksisiteter er rapportert på grunn av feil daglig inntak i stedet for ukentlig inntak, spesielt hos eldre pasienter. Pasienter bør understrekes at den anbefalte dosen bør tas ukentlig for revmatoid artritt og psoriasis (se "Forholdsregler for bruk").
På grunn av nedsatt lever- og nyrefunksjon og reduserte folatreserver hos eldre pasienter, bør reduserte doser vurderes, og disse pasientene bør overvåkes nøye for de tidligste tegn på toksisitet.
Bruk hos barn
Sikkerhet og effekt hos pediatriske pasienter er bare etablert for kjemoterapi mot kreft og polyartikulær juvenil idiopatisk artritt.
Publiserte kliniske studier som evaluerer bruken av metotreksat hos barn og ungdom (dvs. pasienter fra 2 til 16 år) med ung idiopatisk artritt har vist en sikkerhet som er sammenlignbar med den som er observert hos voksne med revmatoid artritt.
Dødelige toksisiteter er rapportert på grunn av feil i intravenøse og intratekale doseberegninger. Overdosering har oppstått på grunn av feil i intravenøse og intratekale doseberegninger (spesielt hos unge). Spesiell oppmerksomhet bør rettes mot beregning av dosen (se "Forholdsregler for bruk").
Et legemiddel som inneholder natrium er derfor ikke egnet for personer som må følge et lite natriumfattig kosthold.
Benzylalkoholkonserveringsmiddelet har vært assosiert med alvorlige bivirkninger, inkludert "gispsyndrom" og død hos barn. Symptomer inkluderer voldelig utbrudd av agonal pust, hypotensjon, bradykardi og kardiovaskulær kollaps. Selv om de normale terapeutiske dosene av dette produktet generelt frigjør vesentlig lavere mengder benzylalkohol enn de som er rapportert i forbindelse med "gispsyndrom", er ikke den minste mengden benzylalkohol der toksisitet kan forekomme kjent. Risikoen for benzylalkoholtoksisitet avhenger av mengden som administreres og leverens evne til å eliminere kjemikalier. For tidlige og lavvektige spedbarn kan være mer utsatt for å utvikle toksisitet.
Alvorlig nevrotoksisitet, ofte manifestert i form av generaliserte eller fokale anfall, er rapportert blant pediatriske pasienter med akutt lymfoblastisk leukemi behandlet med intravenøs metotreksat (1 g / m2).
Dosering og bruksmåte Hvordan bruke Methotrexate: Dosering
Doseringsregimene som brukes varierer betydelig fra forsker til forsker og avhengig av sykdommens art og alvorlighetsgrad. Den nyeste litteraturen og legens erfaring representerer noen av faktorene som kan påvirke valg av dosering og varighet av behandlingen.
I noen år og for noen neoplastiske former har høydose metotreksat kombinert med kalsiumfolinat "redning" blitt brukt med gode resultater. Imidlertid må det tas i betraktning at bruk av høydose-behandlinger ved behandling av andre neoplastiske sykdommer enn osteosarkom skal vurderes i en eksperimentell fase, og en terapeutisk fordel ved denne tilnærmingen er ikke fastslått. Høye doser bør bare brukes av kvalifiserte leger og på sykehus (helst på kreftavdelinger).
"Redning" med kalsiumfolinat i metodreksatbehandling med høy dose.
I henhold til de siste oppkjøpene, for å forbedre den terapeutiske indeksen for Methotrexate, brukes kalsiumfolinat i en sekvensiell antidotisk behandling ("redning" med kalsiumfolinat). "Redning" med kalsiumfolinat, er det faktisk mulig å bedre kontrollere tumorformer uten registrering, samtidig øker toksisiteten betydelig. "Rescue" sørger for bruk av kalsiumfolinat parenteralt i den første fasen som tilsvarer antidotisme for konkurranse; oralt i den andre fasen der hovedsakelig den biokjemisk-metabolske komponenten spiller inn. "Rescue" -doser og -planer varierer i henhold til tilnærmingen. Nedenfor er noen retningslinjer angående tolerabilitetsprofilen for behandling med høye doser Methotrexate assosiert med "rescue" med kalsiumfolinat og en tabell med linjer generelle retningslinjer for dosering av kalsiumfolinat basert på metotreksat serumnivåer Det er også tilrådelig å konsultere den nyeste litteraturen.
RETNINGSLINJER FOR HØY DOSITERAPI AV METHOTREXAT TILSLUTTET MED REDNING MED KALSIUMFOLINAT
1. Administrering av Methotrexate bør utsettes (til de normale parametrene for parameterne angitt nedenfor er gjenopprettet) hvis:
- antallet hvite blodlegemer er mindre enn 1500 / mikroliter
- Antallet nøytrofile er mindre enn 200 / mikroliter
- antall blodplater er mindre enn 75 000 / mikroliter
- serumbilirubinnivået er større enn 1,2 mg / dl
- nivået på SGPT er over 450U
- mucositis er tilstede (og til helbredelsesprosessen er tydelig)
- det er en vedvarende pleural effusjon; denne effusjonen må suges opp før infusjonen
2. Tilstrekkelig nyrefunksjon må dokumenteres:
- Serumkreatinin bør være normal og kreatininclearance bør være større enn 60 ml / min. før du starter behandlingen.
- Serumkreatinin bør måles før hvert påfølgende behandlingsforløp. Hvis serumkreatinin har økt med 50% eller mer fra forrige verdi, bør kreatininclearance evalueres og fastslås at det fortsatt er over 60 ml / min (selv om serumkreatinin fortsatt er innenfor det normale området).
3. Pasienter må være godt hydrert og behandlet med natriumbikarbonat for å alkalisere urinen.
- Administrer 1000 ml / m2 væske intravenøst innen 6 timer før infusjon av metotreksat starter. Fortsett å hydrere pasienten med 125 ml / m2 / t (3 liter / m2 / dag) under metotreksatinfusjonen og i to dager etter infusjonen.
- Alkaliser urinen for å opprettholde pH over 7,0 under metotreksatinfusjon og kalsiumfolinatbehandling. Dette kan oppnås ved å administrere natriumbikarbonat oralt eller ved å administrere det intravenøst i en separat løsning.
4. Mål serumkreatinin og serumkonsentrasjon av Methotrexate 24 timer etter starten av Methotrexate -infusjonen og minst en gang daglig til Methotrexate -nivået har sunket under 0,05 mikromol.
5. Tabellen nedenfor gir generelle retningslinjer for dosering av kalsiumfolinat basert på serumnivåene av metotreksat (se tabellen nedenfor).
Pasienter som viser forsinkelse i den tidlige eliminasjonsfasen av metotreksat er mer sannsynlig å utvikle irreversibel oligurisk nyresvikt.I tillegg til passende kalsiumfolinatbehandling, krever disse pasientene fortsatt hydrering og alkalinisering av urinen, og nøye overvåking av væske- og elektrolyttstatus, inntil serummetotreksatnivået har sunket til under 0,05 mikromol. Og nyresvikt ikke har løst seg. Om nødvendig, intermitterende hemodialyse med et høytflytende dialysator kan være nyttig for disse pasientene.
6. Noen pasienter vil ha abnormiteter ved eliminering av metotreksat eller abnormiteter i nyrefunksjonen etter administrering av metotreksat, som er signifikante, men mindre alvorlige enn avvikene beskrevet i tabellen nedenfor. Disse avvikene kan være assosiert med signifikant klinisk giftighet eller ikke . Hvis det oppstår betydelig klinisk toksisitet, bør kalsiumfolinatredning fortsette i ytterligere 24 timer (i totalt 14 doser over 84 timer) i påfølgende behandlingsforløp. Muligheten for at pasienten tar andre legemidler som interagerer med Methotrexate (f.eks. legemidler som kan forstyrre bindingen av metotreksat til serumalbumin eller eliminering av det) bør alltid vurderes når unormale laboratorietester eller klinisk toksisitet observeres.
ADVARSEL: IKKE GI KALSIUMFOLINAT INTRATEKAL.
RETNINGSLINJER FOR DOSERING AV KALSIUMFOLINAT SOM REDNINGSTERAPI FØLGER "BRUK AV HØYRE DOSER" AV METHOTREXATE
Instruksjoner for bruk:
Personer som har kontakt med kreftmedisiner eller arbeider i områder der disse legemidlene brukes, kan utsettes for disse stoffene enten ved luftkontakt eller gjennom direkte kontakt med forurensede gjenstander. Potensielle helseeffekter kan reduseres ved å følge institusjonelle prosedyrer, publiserte retningslinjer og lokale forskrifter om tilberedning, administrering, transport og avhending av farlige legemidler. Det er ingen generell avtale om at alle prosedyrer som anbefales i retningslinjene er nødvendige og hensiktsmessige.
Metotreksatpulver til injeksjonsvæske, oppløsning:
Methotrexate 500 mg og Methotrexate 1g pulver til injeksjonsvæske, oppløsning må rekonstitueres umiddelbart før bruk med henholdsvis 10 ml og 20 ml vann til injeksjonsvæsker eller fysiologisk saltvann eller 5% dekstroseoppløsning, uten konserveringsmidler. Løsning med en konsentrasjon på 50 mg / ml, rekonstituer flasken som inneholder 1 g metotreksat med 19,4 ml væske.
Methotrexate 50 mg pulver til injeksjonsvæske, oppløsning må rekonstitueres umiddelbart før bruk med vann til injeksjonsvæsker med 20 ml vann.
Når høye doser Methotrexate administreres ved intravenøs infusjon, fortynn den totale dosen i 5% dekstroseoppløsning.
For intratekal administrering rekonstitueres til en konsentrasjon på 1 mg / ml ved bruk av en egnet steril løsning, fri for konserveringsmidler, for eksempel saltvann.
Metotreksat løsning
Om nødvendig kan løsningen fortynnes ytterligere, umiddelbart før bruk, med fysiologisk saltvann eller 5% dekstroseoppløsning, uten konserveringsmidler.
Flaskene er kun til engangsbruk.
Hvis det dannes et bunnfall, må løsningen kastes.
Ikke administrer Methotrexate med andre legemidler i samme infusjon.
Overdosering Hva du skal gjøre hvis du har tatt for mye Methotrexate
Etter markedsføring har det generelt oppstått tilfeller av overdosering av metotreksat ved oral og intratekal administrering, selv om det er rapportert tilfeller av overdosering med intravenøs og intramuskulær administrering.
Det er tilfeller av overdosering i litteraturen der intravenøs og intratekal behandling av karboksypeptidase G2 ble brukt for å akselerere clearance av metotreksat.
Hold tilbake eller reduser dosen ved første tegn på sårdannelse eller blødning, diaré eller markert depresjon av det hematopoetiske systemet.
Symptomer på overdose av intratekal metotreksat er vanligvis nevrologiske, inkludert hodepine, kvalme og oppkast, kramper eller anfall og akutt toksisk encefalopati. I noen tilfeller ble det ikke rapportert om symptomer.
Det har vært rapporter om dødsfall på grunn av intratekalt administrerte overdoser. Cerebellar herniasjon assosiert med økt intrakranielt trykk og akutt toksisk encefalopati er også rapportert i disse tilfellene.
Kalsiumfolinat er indisert for å redusere toksisitet og motvirke effekten av en overdose av metotreksat administrert utilsiktet. Administrering av kalsiumfolinat bør startes så raskt som mulig. Etter hvert som intervallet mellom administrering av metotreksat og starten på behandlingen med kalsiumfolinat øker, reduseres dets aktivitet for å motvirke toksisitet.
Kalsiumfolinat, en spesifikk motgift mot metotreksat, gjør det mulig å nøytralisere de toksiske effektene som antimetabolitten utøver på det hematopoietiske systemet og på slimhinnene i fordøyelsessystemet. I sin rolle som motgift brukes kalsiumfolinat i forskjellige doser avhengig av effekten som skal oppnås.I tilfeller av utilsiktet overdose anbefales kalsiumfolinat for intravenøs infusjon (opptil 100 mg innen 12 timer) for å oppnå en konkurranseeffekt. ; for å oppnå en metabolsk biokjemisk effekt anbefales kalsiumfolinat intramuskulært (10-12 mg hver 6. time i 4 doser) eller oralt (15 mg hver 6. time i 4 doser).
Ved utilsiktet administrering bør kalsiumfolinat administreres i doser som er lik eller større enn metotreksat i løpet av den første timen; administrering av kalsiumfolinat i påfølgende tider er mindre effektiv. Overvåking av serumkonsentrasjonen av metotreksat er avgjørende for å bestemme den optimale dosen og varigheten av behandlingen med kalsiumfolinat.
Ved massiv overdose kan hydrering og alkalisering av urinen være nødvendig for å forhindre utfelling av metotreksat og / eller dets metabolitter i nyretubuli. Verken hemodialyse eller peritonealdialyse har vist seg å forbedre eliminering av metotreksat. Imidlertid har effektiv clearance av metotreksat blitt rapportert ved bruk av intermitterende hemodialyse med en høyfluksdialysator.
Utilsiktet intratekal overdose kan kreve intensiv systemisk støtte, høye doser kalsiumfolinat, alkalisk diurese og rask CSF -drenering og ventrikulolumbar perfusjon.
Ved utilsiktet inntak / inntak av overdreven dose metotreksat, må du varsle legen din umiddelbart eller gå til nærmeste sykehus.
Spør lege eller apotek hvis du har ytterligere spørsmål om bruk av Methotrexate.
Bivirkninger Hva er bivirkningene av Methotrexate
Som alle legemidler kan Methotrexate forårsake bivirkninger, men ikke alle får det.
For informasjon om bivirkninger assosiert med metotreksat, se de relevante avsnittene.
De vanligste bivirkningene inkluderer: ulcerøs stomatitt, leukopeni, kvalme og ubehag i magen. Andre ofte rapporterte bivirkninger er: følelser av ubehag og overdreven tretthet, frysninger og feber, svimmelhet, mindre motstand mot infeksjoner.
De aller første tegn på toksisitet er vanligvis representert ved sårdannelse i munnslimhinnen.
Alvorligheten og forekomsten av akutte bivirkninger er generelt relatert til dosering og hyppighet av administrering.
Andre mulige bivirkninger som er rapportert med metotreksat etter systemorgan og frekvens er listet opp nedenfor. I den onkologiske setting gjør samtidige behandlinger og eksisterende sykdommer det vanskelig å tilskrive metotreksat en spesifikk reaksjon. Se pkt.4.4 for spesifikke referanser til langsiktige og medisinsk viktige hendelser, inkludert de som følger behandlingen. doser (f.eks. levertoksisitet).
Frekvenskategorier er definert som: svært vanlige (≥ 1/10), vanlige (≥ 1/100,
* kun for injeksjon
Overholdelse av instruksjonene i pakningsvedlegget reduserer risikoen for bivirkninger.
Rapportering av bivirkninger
Rådfør deg med lege eller apotek dersom du får bivirkninger, inkludert mulige bivirkninger som ikke er nevnt i dette pakningsvedlegget. Uønskede effekter kan også rapporteres direkte gjennom det nasjonale rapporteringssystemet på "https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse". Ved å rapportere bivirkninger kan du hjelpe til med å gi mer informasjon om sikkerheten til dette legemidlet
Utløp og oppbevaring
Metotreksatpulver til injeksjonsvæske, oppløsning: oppbevares ved en temperatur som ikke overstiger 25 ° C. Beskytt mot lys og fuktighet.
Metotreksat injeksjonsvæske, oppløsning: oppbevares ved en temperatur mellom 15 ° C-22 ° C. Beskytt mot lys.
Utløpsdato: Se utløpsdatoen som er trykt på pakken.
Advarsel: ikke bruk medisinen etter utløpsdatoen som er angitt på pakningen.
Den angitte utløpsdatoen refererer til produktet i intakt emballasje, riktig lagret. Utløpsdatoen refererer til den siste dagen i måneden.
Legemidler bør ikke kastes i avløpsvann eller husholdningsavfall. Spør apoteket om hvordan du skal kaste medisiner du ikke bruker lenger. Dette vil bidra til å beskytte miljøet.
OPPBEVAR LÆGEMIDLET UTILGJENGELIG FOR BARN.
IKKE HANDPIECE METHOTREXATE HVIS DU ER GRAVID ELLER HAR MÅ GJØRE GRAVID.
SAMMENSETNING
Metotreksat 50 mg pulver til injeksjonsvæske, oppløsning:
En flaske lyofilisert pulver inneholder:
Aktiv ingrediens: Metotreksat natriumsalt 54,84 mg tilsvarende metotreksat 50 mg.
Hjelpestoffer: natriumklorid, natriumhydroksid. Inneholder ingen konserveringsmidler.
Metotreksat 500 mg pulver til injeksjonsvæske, oppløsning:
En flaske lyofilisert pulver inneholder:
Aktiv ingrediens: Metotreksat natriumsalt 548,4 mg tilsvarende metotreksat 500 mg.
Hjelpestoffer: natriumhydroksid. Inneholder ingen konserveringsmidler.
Metotreksat 1 g pulver til injeksjonsvæske, oppløsning:
En flaske lyofilisert pulver inneholder:
Aktiv ingrediens: Metotreksat natriumsalt 1,097 g ekvivalent med metotreksat 1 g.
Hjelpestoffer: natriumhydroksid. Inneholder ingen konserveringsmidler.
Metotreksat 50 mg / 2 ml injeksjonsvæske, oppløsning:
En flaske på 50 mg i 2 ml inneholder:
Aktiv ingrediens: Metotreksat natriumsalt 54,84 mg tilsvarende metotreksat 50 mg.
Hjelpestoffer: natriumhydroksid, natriumklorid, vann til injeksjonsvæsker. Inneholder ingen konserveringsmidler.
Metotreksat 500 mg / 20 ml injeksjonsvæske, oppløsning:
En flaske på 500 mg i 20 ml inneholder:
Aktiv ingrediens: Metotreksat natriumsalt 548,4 mg tilsvarende metotreksat 500 mg.
Hjelpestoffer: natriumhydroksid, natriumklorid, vann til injeksjonsvæsker. Inneholder ingen konserveringsmidler.
Metotreksat 1 g / 10 ml injeksjonsvæske, oppløsning:
En flaske på 1 g i 10 ml inneholder:
Aktiv ingrediens: Metotreksat natriumsalt 1,097 g ekvivalent med metotreksat 1 g.
Hjelpestoffer: natriumhydroksid, vann til injeksjonsvæsker. Inneholder ingen konserveringsmidler.
Metotreksat 5 g / 50 ml injeksjonsvæske, oppløsning:
En flaske på 5 g i 50 ml inneholder:
Aktiv ingrediens: Metotreksat natriumsalt 5,484 g tilsvarende metotreksat 5 g.
Hjelpestoffer: natriumhydroksid, vann til injeksjonsvæsker. Inneholder ingen konserveringsmidler.
LEGEMIDDELFORM OG INNHOLD
Metotreksat 50 mg pulver til injeksjonsvæske, oppløsning:
1 flaske 50 mg lyofilisert pulver
Metotreksat 500 mg pulver til injeksjonsvæske, oppløsning:
1 flaske med 500 mg lyofilisert pulver
Metotreksat 1 g pulver til injeksjonsvæske, oppløsning:
1 flaske 1 g lyofilisert pulver
Metotreksat 50 mg / 2 ml injeksjonsvæske, oppløsning:
1 flaske med 50 mg i 2 ml
Metotreksat 500 mg / 20 ml injeksjonsvæske, oppløsning:
1 flaske på 500 mg i 20 ml
Metotreksat 1 g / 10 ml injeksjonsvæske, oppløsning:
1 flaske med 1 g i 10 ml
Metotreksat 5 g / 50 ml injeksjonsvæske, oppløsning:
1 flaske på 5 g i 50 ml.
Kildepakningsvedlegg: AIFA (Italian Medicines Agency). Innhold publisert i januar 2016. Informasjonen som er tilstede er kanskje ikke oppdatert.
For å få tilgang til den mest oppdaterte versjonen, er det lurt å gå til nettstedet til AIFA (Italian Medicines Agency). Ansvarsfraskrivelse og nyttig informasjon.
01.0 LEGEMIDLETS NAVN
HØY DOSERING METHOTREXATE
02.0 KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING
Metotreksat 50 mg pulver til injeksjonsvæske, oppløsning:
En flaske lyofilisert pulver inneholder:
Aktiv ingrediens: Metotreksat natriumsalt 54,84 mg tilsvarende metotreksat 50 mg.
Metotreksat 500 mg pulver til injeksjonsvæske, oppløsning:
En flaske lyofilisert pulver inneholder:
Aktiv ingrediens: Metotreksat natriumsalt 548,4 mg tilsvarende metotreksat 500 mg.
Metotreksat 1 g pulver til injeksjonsvæske, oppløsning:
En flaske lyofilisert pulver inneholder:
Aktiv ingrediens: Metotreksat natriumsalt 1,097 g ekvivalent med metotreksat 1 g.
Metotreksat 50 mg / 2 ml injeksjonsvæske, oppløsning:
En flaske på 50 mg i 2 ml inneholder:
Aktiv ingrediens: Metotreksat natriumsalt 54,84 mg tilsvarende metotreksat 50 mg.
Metotreksat 500 mg / 20 ml injeksjonsvæske, oppløsning:
En flaske på 500 mg i 20 ml inneholder:
Aktiv ingrediens: Metotreksat natriumsalt mg 548,4 (tilsvarer metotreksat 500 mg).
Metotreksat 1 g / 10 ml injeksjonsvæske, oppløsning:
En flaske på 1 g i 10 ml inneholder:
Aktiv ingrediens: Metotreksat natriumsalt 1,097 g ekvivalent med metotreksat 1 g.
Metotreksat 5 g / 50 ml injeksjonsvæske, oppløsning:
En flaske på 5 g i 50 ml inneholder:
Aktiv ingrediens: Metotreksat natriumsalt 5,484 g ekvivalent med metotreksat 5,0 g.
For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt.6.1
03.0 LEGEMIDDELFORM
- Pulver til injeksjonsvæske, oppløsning
- Injiserbar løsning.
04.0 KLINISK INFORMASJON
04.1 Terapeutiske indikasjoner
Metotreksat er indisert for antineoplastisk cellegiftbehandling av følgende former: brystkarsinom, koriokarsinom og lignende trofoblastiske sykdommer, akutt og subakutt lymfatisk og meningeal leukemi, lymfosarkom, mykosefungoider.
Klinisk forskning har vist at det er betydelig mer effektivt ved leukemi hos barn enn ved leukemi hos voksne.I noen tilfeller av akutt leukemi har det gitt klinisk forbedring og forlenget overlevelsestid i noen få uker til 2 år. fra blodprøven og fra flekker i beinmargen etter administrering av Methotrexate, kan bli nesten ikke skille fra den normale i varierende perioder. De beste effektene ble observert ved akutte leukemier preget av tilstedeværelse av svært umodne former i beinmarg og blod. Gunstige resultater oppnådd med metotreksat ved koriokarsinom er rapportert.
Metotreksat er spesielt indisert ved mono- eller polykemoterapi, for behandling av: osteogent sarkom, akutt leukemi, bronkogent karsinom, epidermoid karsinom i hode og nakke.
04.2 Dosering og administrasjonsmåte
Doseringsregimene som brukes varierer betydelig fra forsker til forsker og avhengig av sykdommens art og alvorlighetsgrad. Den nyeste litteraturen og legens erfaring representerer noen av faktorene som kan påvirke valg av dosering og varighet av behandlingen.
I noen år og for noen neoplastiske former har høydose metotreksat kombinert med kalsiumfolinat "redning" blitt brukt med gode resultater. Imidlertid må det tas i betraktning at bruk av høydose-behandlinger ved behandling av andre neoplastiske sykdommer enn osteosarkom skal vurderes i en eksperimentell fase, og en terapeutisk fordel ved denne tilnærmingen er ikke fastslått. Høye doser bør bare brukes av kvalifiserte leger og på sykehus (helst på kreftavdelinger).
'Redning "med kalsiumfolinat i metodreksatbehandling med høy dose.
I henhold til de siste oppkjøpene, for å forbedre den terapeutiske indeksen for Methotrexate, brukes kalsiumfolinat i en sekvensiell antidotisk behandling ("redning" med kalsiumfolinat). "Redning" med kalsiumfolinat, er det faktisk mulig å bedre kontrollere tumorformer uten registrering, samtidig øker toksisiteten betydelig. "Redningen" innebærer bruk av kalsiumfolinat parenteralt i den første fasen som tilsvarer antidotisme for konkurranse; oralt i den andre fasen der hovedsakelig den biokjemisk-metabolske komponenten spiller inn. "Rescue" -doser og -planer varierer i henhold til tilnærmingen. Nedenfor er noen retningslinjer angående tolerabilitetsprofilen for behandling med høye doser Methotrexate assosiert med "rescue" med kalsiumfolinat og en tabell med linjer generelle retningslinjer for dosering av kalsiumfolinat basert på metotreksat serumnivåer Det er også tilrådelig å konsultere den nyeste litteraturen.
RETNINGSLINJER FOR HØY DOSITERAPI AV METHOTREXAT TILSLUTTET MED REDNING MED KALSIUMFOLINAT
Administrasjonen av Methotrexate bør utsettes (til de normale parametrene for parameterne angitt nedenfor er gjenopprettet) hvis:
• antall hvite blodlegemer er mindre enn 1500 / mikroliter
• Antallet nøytrofile er mindre enn 200 / mikroliter
• antall blodplater er mindre enn 75 000 / mikroliter
• nivået av bilirubin i serum er høyere enn 1,2 mg / dl
• SGPT -nivået er høyere enn 450 U
• mucositis er tilstede (og til helbredelsesprosessen er tydelig)
• det er en vedvarende pleural effusjon; denne effusjonen må suges opp før infusjonen
Tilstrekkelig nyrefunksjon må dokumenteres:
Serumkreatinin bør være normal og kreatininclearance bør være større enn 60 ml / min. før du starter behandlingen.
Serumkreatinin bør måles før hvert påfølgende behandlingsforløp. Hvis serumkreatininet har økt med 50% eller mer fra forrige verdi, bør kreatininclearance evalueres og fastslås at det fortsatt er over 60 ml / min (selv om serumkreatininet fortsatt er innenfor det normale området).
Pasienter må være godt hydrert og behandlet med natriumbikarbonat for å alkalisere urinen.
Administrer 1000 ml / m2 væske intravenøst innen 6 timer før infusjon av metotreksat starter. Fortsett å hydrere pasienten med 125 ml / m2 / t (3 liter / m2 / dag) under metotreksatinfusjonen og i to dager etter infusjonen.
Alkaliser urinen for å opprettholde pH over 7,0 under metotreksatinfusjon og kalsiumfolinatbehandling. Dette kan oppnås ved å administrere natriumbikarbonat oralt eller ved å administrere det intravenøst i en separat løsning.
Mål serumkreatinin og serumkonsentrasjonen av Methotrexate 24 timer etter starten av Methotrexate -infusjonen og minst en gang om dagen til Methotrexate -nivået har sunket under 0,05 mikromol.
Tabellen nedenfor gir generelle retningslinjer for dosering av kalsiumfolinat basert på serumnivåene av metotreksat (se tabellen nedenfor).
Pasienter som viser forsinkelse i den tidlige eliminasjonsfasen av metotreksat er mer sannsynlig å utvikle irreversibel oligurisk nyresvikt. I tillegg til passende kalsiumfolinatbehandling, krever disse pasientene fortsatt hydrering og alkalinisering av urinen, og nøye overvåking av væske- og elektrolyttstatus, inntil serummetotreksatnivået har sunket til under 0,05 mikromol. Og nyresvikt ikke har løst seg. Om nødvendig, intermitterende hemodialyse med et høytflytende dialysator kan være nyttig for disse pasientene.
Noen pasienter vil ha abnormiteter ved eliminering av metotreksat eller abnormiteter i nyrefunksjonen etter administrering av metotreksat, som er signifikante, men mindre alvorlige enn avvikene beskrevet i tabellen nedenfor. Disse avvikene kan være assosiert med signifikant klinisk toksisitet. signifikant klinisk toksisitet, bør kalsiumfolinatredning fortsette i ytterligere 24 timer (i totalt 14 doser over 84 timer) i påfølgende behandlingskurer.Muligheten for at pasienten tar andre legemidler som interagerer med Methotrexate (s. f.eks. legemidler som kan forstyrre bindingen av metotreksat til serumalbumin eller eliminering av det) bør alltid vurderes når unormale laboratorietester eller klinisk toksisitet observeres.
ADVARSEL: IKKE GI KALSIUMFOLINAT INTRATEKAL.
RETNINGSLINJER FOR DOSERING AV KALSIUMFOLINAT SOM REDNINGSTERAPI FØLGER "BRUK AV HØYRE DOSER" AV METHOTREXATE
04.3 Kontraindikasjoner
Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene.
Metotreksat er kontraindisert under graviditet. Bruken kan forårsake teratogene effekter, fosterdød, embryotoksisitet og abort når det gis til gravide. Ved behandling av neoplastiske sykdommer bør den bare brukes hvis de potensielle fordelene oppveier risikoen for fosteret.
Kvinner i fertil alder bør ikke starte metotreksatbehandling før graviditet er utelukket; de må være fullt informert om de alvorlige risikoene for fosteret hvis graviditet oppstår under behandling med Methotrexate. Hvis en av partnerne behandles med metotreksat, bør graviditet unngås. Det optimale tidsintervallet mellom hver av partnerne som avslutter behandlingen med metotreksat og blir gravid, er ennå ikke klart fastslått (se 4.4). Anbefalingene angående tidsintervallene, hentet fra den publiserte litteraturen, varierer fra 3 måneder til ett år.
Metotreksat finnes i morsmelk hos mennesker. Metotreksat er kontraindisert hos ammende kvinner på grunn av potensialet til å gi alvorlige bivirkninger hos spedbarnet.
Det høyeste forholdet mellom metotreksatkonsentrasjoner i morsmelk og plasma var 0,08: 1.
Metotreksatformuleringer og fortynningsmidler som inneholder konserveringsmidler bør ikke brukes til intratekal administrering eller høydosebehandling av Methotrexate.
04.4 Spesielle advarsler og passende forholdsregler for bruk
Generell
Metotreksat har potensial til å indusere alvorlige toksiske reaksjoner, vanligvis relatert til dosering.
Dødelige toksisiteter er rapportert på grunn av feil i intravenøse og intratekale doseberegninger. Spesiell oppmerksomhet bør rettes mot beregning av dosen.
På grunn av muligheten for alvorlige toksiske reaksjoner (som kan være dødelig), bør Metotreksat bare brukes i tilfeller av kreft med risiko for død.
Det har blitt rapportert om dødsfall ved bruk av metotreksat ved behandling av ondartede neoplasmer.På grunn av muligheten for alvorlige toksiske reaksjoner bør pasienten informeres av legen om risikoen og bør være under kontinuerlig medisinsk tilsyn.
Metotreksat er kontraindisert under graviditet. Bruken kan forårsake teratogene effekter, fosterdød, embryotoksisitet og abort når det gis til gravide. Ved behandling av neoplastiske sykdommer bør den bare brukes hvis de potensielle fordelene oppveier risikoen for fosteret.Kvinner i fertil alder bør ikke starte behandling med Methotrexate før graviditet er utelukket; de må være fullt informert om de alvorlige risikoene for fosteret hvis graviditet oppstår under behandling med Methotrexate. Hvis en av partnerne behandles med metotreksat, bør graviditet unngås. Det optimale tidsintervallet mellom hver av partnerne som avslutter behandlingen med metotreksat og blir gravid, er ennå ikke klart fastslått (se 4.3). Anbefalingene angående tidsintervallene, hentet fra den publiserte litteraturen, varierer fra 3 måneder til ett år. Bruk av de høye dosene metotreksat som anbefales ved behandling av osteosarkom krever spesiell oppmerksomhet. Metotreksat kan forårsake nyreskade som kan føre til akutt nyresvikt. Det anbefales ekstrem oppmerksomhet mot nyrefunksjon, inkludert tilstrekkelig hydrering, alkalinisering av urin, dosering av metotreksatemi og evaluering av nyrefunksjon.
Høydose-regimer for andre maligniteter anses som eksperimentelle, og en terapeutisk fordel er ikke fastslått. Formuleringer av metotreksat og fortynningsmidler som inneholder konserveringsmidler bør ikke brukes til intratekal administrering eller høydosebehandling av metotreksat.
Legen må være godt informert om de forskjellige egenskapene til stoffet og dets kliniske bruk.
Pasienter som gjennomgår metotreksatbehandling bør overvåkes nøye for å identifisere og evaluere tegn og symptomer på mulige toksiske eller bivirkninger så snart som mulig. Overvåking før behandling og periodiske hematologiske kontroller er nødvendig for bruk av Methotrexate i cellegift, på grunn av mulig undertrykkende effekt på hematopoietisk funksjon som kan tilskrives legemidlet.Det kan oppstå plutselig når som helst og til og med ved lave doser.
Enhver kraftig nedgang i antall blodceller indikerer at legemiddeladministrasjon bør seponeres umiddelbart og passende behandling iverksettes. Hos pasienter med kreft og allerede eksisterende benmargsaplasi, leukopeni, trombocytopeni eller anemi, bør produktet brukes med forsiktighet og bare hvis det er strengt nødvendig Metotreksat utskilles hovedsakelig via nyrene Metotreksatbehandling hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon bør utføres med ekstrem forsiktighet og ved reduserte doseregimer, da nedsatt nyrefunksjon reduserer eliminering av metotreksat. Dets bruk, i nærvær av nedsatt nyrefunksjon, kan forårsake en farlig økning i serumnivået av legemidlet og følgelig en ytterligere forverring av eksisterende nyreskade. Pasientens nyrestatus bør bestemmes før og under behandling med Methotrexate med stor forsiktighet dersom alvorlig nyreinsuffisiens er funnet. I dette tilfellet bør dosen reduseres eller legemidlet suspenderes til nyrefunksjonen forbedres.
Metotreksat forårsaker hepatotoksisitet, leverfibrose og skrumplever, men vanligvis etter langvarig bruk.
Akutt begynnende økning i leverenzymer har ofte blitt observert; disse er generelt forbigående og asymptomatiske og virker heller ikke forutsigbare for en påfølgende leversykdom. Leverbiopsi etter langvarig bruk viser ofte histologiske endringer og fibrose og skrumplever er rapportert.
Blødningstid, koaguleringstid og blodgruppebestemmelse bør gjøres før en transfusjon eller operasjon.
Metotreksat er delvis bundet, etter absorpsjon, til serumalbumin og dets toksisitet kan økes etter forskyvning indusert av visse legemidler, for eksempel salicylater, sulfonamider, difenylhydantoin og forskjellige antibakterielle midler, slik som tetracykliner, kloramfenikol og parasyre. -Amino -benzoesyre. .Disse stoffene, spesielt salisylater og sulfonamider, enten de er antibakterielle, hypoglykemiske eller vanndrivende, bør ikke administreres samtidig med Methotrexate, før viktigheten og betydningen av disse kliniske dataene er fastslått.Vitaminpreparater som inneholder folsyre eller dets derivater kan endre responsen på Methotrexate til fullstendig nøytralisering.
Eliminering av metotreksat fra det "tredje rom" (f.eks. Pleural effusjon eller ascites) skjer sakte, noe som resulterer i en forlengelse av terminal plasmahalveringstid og uventet toksisitet. Hos pasienter med betydelig væskeansamling i det tredje rommet, er det tilrådelig å aspirere effusjonen før behandling med Methotrexate og overvåke plasmanivået.
Metotreksat bør brukes med ekstrem forsiktighet i nærvær av infeksjoner, magesår, ulcerøs kolitt, svekkelse og hos svært unge eller svært gamle pasienter. Diaré og ulcerøs stomatitt krever seponering av behandlingen, ellers kan det oppstå hemoragisk enteritt og død etter intestinal perforering.
Hvis alvorlig leukopeni oppstår under behandlingen, kan det oppstå en bakteriell infeksjon; i dette tilfellet er det tilrådelig å avbryte bruken av stoffet og starte tilstrekkelig antibiotikabehandling. Ved alvorlig depresjon av benmargsaktivitet er det nødvendig med blod- eller blodplatetransfusjon.
Som andre cytotoksiske legemidler kan Metotrexat indusere et "tumorlysis syndrom" hos pasienter med raskt voksende svulster. Passende generelle og farmakologiske støttende tiltak kan forhindre eller lindre denne komplikasjonen.
Det er rapportert uventet alvorlig (noen ganger dødelig) undertrykkelse av beinmargsaktivitet, aplastisk anemi og gastrointestinal toksisitet ved samtidig administrering av metotreksat (vanligvis i høye doser) og NSAID.
Metotreksat-indusert lungesykdom, inkludert akutt eller kronisk interstisiell interstitiell lungebetennelse, kan oppstå når som helst under behandlingen; det har blitt rapportert ved lave doser. Det er ikke alltid helt reversibelt, og dødelige utfall har blitt rapportert. Lungesymptomer (spesielt tørr, uproduktiv hoste) kan kreve seponering av behandlingen og nøye undersøkelse.
Det har blitt funnet at Methotrexate kan utøve en immunsuppressiv virkning; denne effekten bør vurderes når man vurderer bruken av stoffet når den immunologiske responsen hos en pasient kan være viktig eller essensiell.
Pasienter som behandles med metotreksat bør overvåkes nøye. Metotreksat kan forårsake alvorlig toksisitet. Uansett, når metotreksat brukes i cellegift, må legen vurdere nødvendigheten og bruken av preparatet mot risikoen for toksiske effekter eller bivirkninger. administrasjonsfrekvens, men toksisitet er observert ved alle doser og kan forekomme når som helst under behandlingen. De fleste bivirkningene er reversible hvis de diagnostiseres tidlig. Når slike reaksjoner oppstår, bør dosen reduseres eller administrasjonen avbrytes. medisinering og ta passende behandling (se overdose). Om nødvendig kan slike behandlinger omfatte bruk av kalsiumfolinat og / eller intermitterende hemodialyse med en høyfluksdialysator. Hvis metotreksatbehandling gjenopptas, bør dette gjøres med stor forsiktighet med tilstrekkelig vurdering av ytterligere nødvendighet av stoffet og med økt oppmerksomhet på muligheten galle gjentakelse av toksisitet.
Det må tas i betraktning at under en høydose Methotrexate-behandling er det avgjørende å sikre en diurese på minst 2 liter i løpet av 24 timer og en urin-pH på ikke mindre enn 6,5.
Metotreksat kan forårsake alvorlig hematopoetisk vevsdepresjon og bør brukes med forsiktighet hos pasienter med nedsatt benmarg og tidligere eller samtidig bredfeltstrålebehandling. Alle pasienter som gjennomgår metotreksatbehandling, bør overvåkes nøye, og det skal bemerkes at følgende symptomer er tegn på toksisitet: gastrointestinal sårdannelse og blødning, inkludert stomatitt, benmargsdepresjon, som hovedsakelig påvirker elementene i den hvite serien og alopecia. Vanligvis hos hver enkelt person er toksisitet direkte relatert til dose.
Maligne lymfomer kan forekomme hos pasienter som får lavdose metotreksat, som kan gå tilbake etter avsluttet behandling med metotreksat, og derfor ikke trenger cytotoksisk behandling. Avslutt først metotreksat, og hvis lymfom ikke går tilbake, iverksetter passende behandling.
Metotreksat, gitt samtidig med strålebehandling, kan øke risikoen for bløtvevsnekrose og osteonekrose.
Metotreksat må administreres under personlig og nært tilsyn av legen, som ikke bør foreskrive pasienten på en gang mengder større enn doseringen som er nødvendig for 6-7 dagers terapi. Et fullstendig blodtall bør utføres ukentlig. Dosen bør avsluttes eller dosen reduseres umiddelbart etter at de første tegnene på sårdannelse, blødning, diaré eller betydelig depresjon dukker opp.
Metotreksat, som de fleste andre kreft- og immunsuppressive legemidler, har vist kreftfremkallende egenskaper hos dyr under spesielle eksperimentelle forhold. Metotreksat bør bare brukes av leger som har erfaring innen antimetabolitter.
Pasienter bør informeres om de potensielle risikoene og fordelene ved å bruke Methotrexate (inkludert første symptomer og tegn på toksisitet), behovet for å konsultere legen sin om nødvendig og behovet for tett oppfølging, inkludert medisinske tester. Laboratorium for å overvåke for toksisitet Risikoen for effekter på reproduktiv ytelse bør diskuteres med pasienter, både kvinner og menn, som behandles med Methotrexate.
Tilstater med folatmangel kan øke toksisiteten til metotreksat.
Toleranse
Mage -tarmsystemet
Skulle det oppstå oppkast, diaré, stomatitt som resulterer i dehydrering, bør metotreksat avbrytes til symptomene forsvinner.
Hematopoietisk system
Metotreksat kan undertrykke hematopoiesis og forårsake anemi, aplastisk anemi, pancytopeni, leukopeni, nøytropeni og / eller trombocytopeni Metotreksat bør brukes med forsiktighet, spesielt hos pasienter med ondartede sykdommer og eksisterende hematopoetisk mangel. Metotreksat bør bare fortsettes hvis de potensielle fordelene oppveier risikoen for alvorlig myelosuppresjon.
Hepatisk system
Metotreksat forårsaker akutt hepatitt og kronisk hepatotoksisitet (fibrose og cerrose). Kronisk toksisitet er potensielt dødelig og oppstår vanligvis etter langvarig bruk (vanligvis 2 år eller mer) og etter en samlet kumulativ dose på minst 1,5 gram. I studier utført på pasienter med psoriasis , hepatotoksisitet ser ut til å være en funksjon av den totale kumulative dosen og ser ut til å bli økt av alkoholisme, fedme, diabetes og alderdom. Forbigående abnormiteter i leverparametere observeres ofte etter administrering av metotreksat og representerer vanligvis ikke en grunn til å endre behandlingen. Vedvarende leveravvik og / eller reduksjon i serumalbumin kan indikere alvorlig levertoksisitet.
Hvis leverbiopsiresultater viser små endringer (Roenigk skala I, II, IIIa), kan metotreksatbehandling fortsettes ved å overvåke pasienten i henhold til anbefalingene ovenfor. Metotreksatbehandling bør avsluttes hos alle pasienter som viser vedvarende leverfunksjonstestavvik og nekter å gjennomgå en leverbiopsi, og hos alle pasienter der leverbiopsi viser moderate til alvorlige endringer (Roenigk IIIb -skala eller IV).
Immunologiske tilstander
Metotreksat bør brukes med ekstrem forsiktighet i nærvær av aktive infeksjoner og er generelt kontraindisert hos pasienter med manifest eller laboratoriebevis som viser immunsviktssyndrom.
Immunisering
Immunisering kan være ineffektiv under behandling med Methotrexate. Immunisering med levende virusvaksiner anbefales vanligvis ikke. Tilfeller av spredt vaksineinfeksjon etter immunisering med koppevirus har blitt rapportert hos pasienter som får Methotrexate.
Infeksjoner
Lungebetennelse kan forekomme (som i noen tilfeller kan føre til respirasjonssvikt). Livstruende opportunistiske infeksjoner, spesielt lungebetennelse, kan oppstå ved behandling med Methotrexate Pneumocystis carinii. Når en pasient opplever lungesymptomer, bør muligheten for Penumocystis carinii lungebetennelse alltid vurderes.
Nervesystemet
Tilfeller av leukoencefalopati er rapportert etter intravenøs administrering av metotreksat hos pasienter som gjennomgår kraniospinal bestråling. Alvorlig nevrotoksisitet, ofte manifestert som fokale eller generaliserte anfall, er rapportert med en uventet økt frekvens hos pediatriske pasienter med akutt lymfoblastisk leukemi behandlet med mellomdoser av metotreksat administrert intravenøst (1 g / m2). Hos symptomatiske pasienter ble mikroangiopatisk leukoencefalopati og / eller forkalkninger ofte observert i studier ved bruk av diagnostiske avbildningsmetoder. Kronisk leukoencefalopati er også rapportert hos pasienter som gjentatte ganger har fått høye doser metotreksat med kalsiumfolinatredning, selv uten bestråling av skallen. Det har også vært tilfeller av leukoencefalopati hos pasienter som får oralt metotreksat. Uttak av metotreksat fører ikke alltid til fullstendig gjenoppretting.
Et forbigående akutt nevrologisk syndrom er observert hos pasienter behandlet med høydose-behandlinger. Manifestasjoner av dette nevrologiske syndromet kan omfatte atferdsmessige abnormiteter, fokale sensoriske-motoriske tegn, inkludert forbigående blindhet og unormale reflekser. Den eksakte årsaken er ukjent.
Etter intratekal bruk av metotreksat kan toksisiteten som kan oppstå i sentralnervesystemet klassifiseres som følger: akutt kjemisk araknoiditt som manifesterer seg med symptomer som f.eks. Hodepine, ryggsmerter, nakkestivhet og feber; subakutt myelopati preget av f.eks. Paraparese / paraplegi assosiert med involvering av en eller flere spinalnerverøtter; kronisk leukoencefalopati som manifesterer seg f.eks. med forvirring, irritabilitet, søvnighet, ataksi, demens, anfall og koma. sentralnervesystemet kan være progressivt og til og med dødelig. Kranbestråling kombinert med intratekal administrering av Methotrexate har blitt vist for å øke forekomsten av leukoencefalopati Tegn på nevrotoksisitet (meningeal irritasjon, permanent eller forbigående parese, encefalopati) bør overvåkes etter intratekal administrering av metotreksat.
Intratekal og intravenøs administrering av metotreksat kan forårsake akutt encefalitt og akutt encefalopati med dødelig utgang.
Det har vært rapporter om pasienter med periventrikulært lymfom i sentralnervesystemet som utviklet hjerneblod med intratekal administrering av metotreksat.
Luftveiene
Lungetegn og symptomer, for eksempel tørr ikke-produktiv hoste, feber, hoste, brystsmerter, dyspné, hypoksemi og røntgeninfiltrat i brystet eller uspesifikk lungebetennelse som oppstår under behandling med metotreksat, kan indikere potensielt skadelig skade og kreve seponering av behandlingen og nøye overvåking. Lungeskader kan forekomme i alle doser. Infeksjon (inkludert lungebetennelse) bør utelukkes.
Lungefunksjonstester kan være nyttige hvis det er mistanke om lungesykdom, spesielt hvis baseline data er tilgjengelige.
Urinsystemet
Metotreksat kan forårsake nyreskade som kan føre til akutt nyresvikt. Det anbefales ekstrem oppmerksomhet mot nyrefunksjon, inkludert tilstrekkelig hydrering, alkalinisering av urin, dosering av metotreksatemi og evaluering av nyrefunksjon.
Hud
Alvorlige, tidvis dødelige hudreaksjoner, som Stevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse (Lyells syndrom) og erythema multiforme, er rapportert etter enkelt- eller flere doser metotreksat.
Reaksjoner skjedde i løpet av dager etter oral, intramuskulær, intravenøs eller intratekal administrering av Methotrexate. Helbredelse ble rapportert ved seponering av behandlingen.
Laboratorietester
Generell
Følgende laboratorietester bør utføres for riktig klinisk vurdering av pasienter som skal gjennomgå eller gjennomgå behandling med Methotrexate: fullstendig blodtelling med blodplatetall, hematokrit, urinalyse, nyrefunksjonstest og leverfunksjonstest. I tillegg bør det tas en røntgenstråle. Formålet med disse testene er å fastslå tilstedeværelsen av eventuelle dysfunksjoner, og det er nødvendig å utføre dem før, under og ved slutten av behandlingen. Hyppigere overvåking kan også være indisert ved starten av behandlingen eller når dosen endres, eller i perioder med økt risiko for høye metotreksatnivåer i blodet (f.eks. Dehydrering). Et fullstendig blodtall bør utføres hver dag i den første måneden behandling og 3 ganger i uken deretter. Det kan være nyttig eller viktig å utføre en leverbiopsi eller benmargsbiopsi under langtidsbehandling eller ved høye doser.
Lungefunksjonstest
Lungefunksjonstester kan være nyttige hvis det er mistanke om lungesykdom, spesielt hvis baseline -data er tilgjengelige
Serumnivåer av metotreksat
Overvåking av serumnivåer av metotreksat kan redusere toksisiteten og dødeligheten betydelig. Pasienter med følgende tilstander er disponert for å utvikle høye eller langvarige metotreksatnivåer og dra fordel av periodisk nivåovervåking: pleural effusjon, ascites, okklusjon i mage -tarmkanalen, tidligere cisplatinbehandling, dehydrering, aciduri, nedsatt nyrefunksjon.
Noen pasienter kan ha forlenget clearance av metotreksat i fravær av disse egenskapene. Det er viktig at pasientene identifiseres innen 48 timer, da toksisiteten til metotreksat ikke er reversibel hvis kalsiumfolinatredning blir forsinket i mer enn 42-48 timer.
Metoden for overvåking av metotreksatkonsentrasjoner varierer fra sentrum til senter.
Overvåking av metotreksatkonsentrasjoner bør omfatte bestemmelse av metotreksatnivåer etter 24, 48 eller 72 timer, og vurdering av reduksjonshastigheten i metotreksatkonsentrasjoner (eller bestemme hvor lenge redningen skal fortsette med kalsiumfolinat).
Bruk hos eldre pasienter:
På grunn av nedsatt lever- og nyrefunksjon og reduserte folatreserver hos eldre pasienter, bør reduserte doser vurderes, og disse pasientene bør overvåkes nøye for de tidligste tegn på toksisitet.
Sikkerhet og effekt hos pediatriske pasienter er kun fastslått for kjemoterapi mot kreft. Dødelige toksisiteter er rapportert på grunn av feil i intravenøse og intratekale doseberegninger. Spesiell oppmerksomhet bør gis til doseberegninger.
Et legemiddel som inneholder natrium er derfor ikke egnet for personer som må følge et lite natriumfattig kosthold.
04.5 Interaksjoner med andre legemidler og andre former for interaksjon
Salisylsyre, noen sulfonamider, para-amino-benzoesyre (PABA), fenylbutazon, difenylhydantoin, tetracykliner og kloramfenikol kan fortrenge metotreksat fra binding til plasmaproteiner.
Metotreksat binder seg delvis til serumalbumin og toksisitet kan økes ved forskyvning forårsaket av andre sterkt bindende legemidler til plasmaproteiner, for eksempel salisylater, fenylbutazon, fenytoin og sulfonamider.
Siden metotreksat elimineres uendret ved nyreutskillelse etter glomerulær filtrering, aktiv tubulær sekresjon, så vel som passiv tubulær reabsorpsjon, kan ethvert nefrotoksisk legemiddel redusere nyreutskillelsen av Methotrexate.Derfor er det god praksis å ikke administrere disse stoffene under behandling med Methotrexate. Renal tubulær transport av metotreksat reduseres med probenecid, bruk av metotreksat med dette legemidlet bør overvåkes nøye. Fenylbutazon i kombinasjon med metotreksat har i noen tilfeller forårsaket toksisitet ved feber og hudsår, benmargsdepresjon og død ved septikemi. Mekanismen for denne handlingen er tredelt: forskyvning av metotreksat fra binding til plasmaproteiner, inhibering av renal tubulær sekresjon og benmargsdepresjon. Videre ser det ut til at fenylbutazon også forårsaker nyreskade som kan føre til opphopning av metotreksat.
Ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs) bør ikke gis før eller i forbindelse med høydose-regimer av Methotrexate, slik som de som brukes ved behandling av osteosarkom. Det har blitt rapportert at samtidig administrering av NSAIDs med høydosebehandling Metotreksat øker og forlenger serumnivået av metotreksat over tid, noe som resulterer i dødsfall på grunn av alvorlig hematologisk og gastrointestinal toksisitet (se 4.4).
Metotreksat i kombinasjon med leflunomid kan øke risikoen for pancytopeni
NSAIDs og salisylater har blitt rapportert å redusere tubulær sekresjon av metotreksat i en dyremodell og kan forsterke toksisiteten ved å øke metotreksatemi. Derfor bør forsiktighet utvises ved samtidig administrering av NSAID eller salicylater med lavere doser Methotrexate (se 4.4).
Når du behandler pasienter med osteosarkom, bør det utvises forsiktighet ved administrering av høye doser metotreksat i kombinasjon med et potensielt nefrotoksisk kjemoterapeutisk middel (f.eks. Cisplatin). Clearance av metotreksat reduseres med cisplatin.
Orale antibiotika som tetracykliner, kloramfenikol og bredspektret gastrointestinale (ikke-absorberbare) antibiotika kan redusere intestinal absorpsjon av Methotrexate eller forstyrre enterohepatisk sirkulasjon ved å hemme tarmfloraen og undertrykke stoffskiftet av stoffet av bakterier.
Penicilliner og sulfonamider kan redusere renal clearance av metotreksat; Økte serumkonsentrasjoner av metotreksat med samtidig hematologisk og gastrointestinal toksisitet har blitt observert ved både lave og høye doser. Derfor bør bruken av metotreksat med penicilliner overvåkes nøye.
Den potensielle økningen i hepatotoksisitet knyttet til samtidig administrering av metotreksat med andre hepatotoksiske midler er ikke evaluert. I slike tilfeller er det imidlertid rapportert om hepatotoksisitet. Derfor bør pasienter på Methotrexate som tar andre potensielt hepatotoksiske legemidler (f.eks. Leflunomid, azatioprin, retinoider, sulfasalazin) overvåkes nøye for en mulig økt risiko for hepatotoksisitet.
Metotreksat kan redusere teofyllinklareringen; teofyllinnivået bør overvåkes når det gis samtidig med metotreksat.
Det har blitt rapportert at trimetoprim / sulfametoksazol i sjeldne tilfeller har resultert i økt benmargsundertrykkelse hos pasienter behandlet med metotreksat, muligens på grunn av redusert tubulær sekresjon og / eller en additiv antifol effekt.
Metotreksat øker plasmanivåene av merkaptopuriner. Kombinasjonen av metotreksat og merkaptopurin kan derfor kreve dosejustering.
Vitaminpreparater som inneholder folsyre eller derivater kan redusere responsen på systemisk administrert metotreksat, men tilstander av folatmangel kan øke toksisiteten til metotreksat. Høye doser leucovorin kan redusere effekten av metotreksat administrert intratekalt.
Metotreksat, gitt samtidig med strålebehandling, kan øke risikoen for bløtvevsnekrose og osteonekrose.
04.6 Graviditet og amming
Se avsnitt 4.3 og 4.4.
04.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner
Noen effekter nevnt i pkt. 4.8 som svimmelhet og tretthet kan påvirke evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner.
04.8 Bivirkninger
De vanligste bivirkningene inkluderer: ulcerøs stomatitt, leukopeni, kvalme og ubehag i magen. Andre ofte rapporterte bivirkninger er: følelser av ubehag og overdreven tretthet, frysninger og feber, svimmelhet, mindre motstand mot infeksjoner. Alvorligheten og forekomsten av akutte bivirkninger er generelt relatert til dosering og hyppighet av administrering.
Andre mulige bivirkninger er listet opp nedenfor. I et onkologisk bilde gjør samtidig behandling og en eksisterende lidelse det vanskelig å tilskrive en spesifikk reaksjon til Methotrexate.
Hud: erytematøs utslett, erythema multiforme, toksisk epidermal nekrolyse (Lyells syndrom), Stevens-Johnsons syndrom, hudnekrose, eksfoliativ dermatitt, hudsår, kløe, urticaria, lysfølsomhet, pigmenteringsendringer, alopecia, ekkymose, telangiectasia, akne, furunkulose, utseende av knuter.
Forstyrrelser i lymfesystemet og blodet: depresjon av beinmargsaktivitet, undertrykkelse av hematopoiesis, leukopeni, pancytopeni, nøytropeni, trombocytopeni, agranulocytose, eosinofili, anemi, hypogammaglobulinemi, blødninger på forskjellige steder, septikemi, aplastisk anemi, reversibel lymfadenopati og lymfoproliferative forstyrrelser
Metabolisme og ernæringsforstyrrelser: diabetes.
Fordøyelsessystemet: pankreatitt, enteritt, gingivitt, faryngitt, stomatitt, anoreksi, kvalme, oppkast, diaré, hematemese, melaena, magesår og blødning, levertoksisitet som resulterer i akutt leveratrofi, nekrose, fettdegenerasjon, kronisk fibrose eller cirrhose akutt hepatitt, reduksjon i serum albuminnivåer, økning i leverenzymer, leversvikt.
Urogenital system: alvorlig nefropati / nyreinsuffisiens, azotemi, blærebetennelse, hematuri, endringer i ovogenese eller spermatogenese, forbigående oligospermi, menstruasjonsforstyrrelser, leukoré, vaginal utslipp, dysuri, sterilitet, abort, fostermisdannelser, tap av libido, impotens, infertilitet.
Lidelser i nervesystemet: hodepine, søvnighet, tåkesyn, taleforstyrrelser inkludert dysartri og afasi, leukoencefalopati (etter oral administrering), hemiparese, parese og kramper (kun etter parenteral administrering). Forbigående kognitiv dysfunksjon, humørsvingninger, uvanlige hodefølelser, episoder med leukoencefalopati / encefalopati (kun etter parenteral administrering) er rapportert med lavdose -regimer. Afasi, hemiparese, parese og kramper, hvis de er funnet, er vanligvis relatert til blødning eller komplikasjoner fra intra -arteriell kateterisering Kramper, parese, økt cerebrospinalvæsketrykk har blitt funnet etter intratekal administrering.
Forstyrrelser i immunsystemet: anafylaktoide reaksjoner, hypogammaglobulinemi.
Hjerte-sirkulasjonssystemet: perikarditt, perikardial effusjon, hypotensjon og tromboemboliske hendelser (inkludert arteriell trombose, cerebral trombose, dyp venetrombose, retinal venetrombose, tromboflebitt og lungeemboli), vaskulitt.
Infeksjoner og angrep: Tilfeller av opportunistiske infeksjoner, inkludert dødelige, er rapportert hos pasienter som får metotreksatbehandling for neoplastiske og ikke-neoplastiske sykdommer. Den vanligste infeksjonen var lungebetennelse, inkludert Pneumocystis carinii lungebetennelse. Andre rapporterte infeksjoner inkluderer nokardiose, histoplasmose, kryptokokker, Herpes zoster, Herpes simplex hepatitt og spredt herpes simplex; dødelig sepsis, cytomegalovirusinfeksjoner inkludert cytomegalovirus lungebetennelse.
Psykiatriske lidelser: humørsvingninger, forbigående kognitiv dysfunksjon.
Okulært apparat: konjunktivitt, alvorlige endringer i synet av ukjent etiologi,
midlertidig blindhet / tap av syn, tåkesyn.
Godartede og ondartede neoplasmer (inkludert cystiske former og polypper): lymfomer, inkludert reversibelt lymfom, tumorlysesyndrom (bare etter parenteral administrering).
Graviditet, perinatal periode og puerperium: fosteravvik, fosterdød, abort.
Luftveiene: lungefibrose; interstitiell lungebetennelse inkludert dødsfall og tidvis kronisk obstruktiv lungesykdom, alveolitt, interstitiell, faryngitt.
Andre bivirkninger: artralgi / myalgi, metabolske endringer, diabetes, osteoporose, proteinuri, tumorlysissyndrom, bløtvevsnekrose og osteonekrose, celleatypi av forskjellige vev, smertefulle erosjoner av psoriasisplakk, stressbrudd. Anafylaktoide reaksjoner og plutselige dødsfall er også rapportert.
04.9 Overdosering
Etter markedsføring har det generelt oppstått tilfeller av overdosering av metotreksat ved oral og intratekal administrering, selv om det er rapportert tilfeller av overdosering med intravenøs og intramuskulær administrering.
Symptomer på overdose av intratekal metotreksat er vanligvis nevrologiske, inkludert hodepine, kvalme og oppkast, kramper eller anfall og akutt toksisk encefalopati. I noen tilfeller ble det ikke rapportert om symptomer. Det har vært rapporter om dødsfall på grunn av intratekalt administrerte overdoser. Cerebellar herniasjon assosiert med økt intrakranielt trykk og akutt toksisk encefalopati er også rapportert i disse tilfellene.
Det er tilfeller av overdosering i litteraturen der intravenøs og intratekal behandling av karboksipetidase G2 ble brukt for å akselerere clearance av metotreksat.
Hold tilbake eller reduser dosen ved første tegn på sårdannelse eller blødning, diaré eller markert depresjon av det hematopoetiske systemet.
Kalsiumfolinat er indisert for å redusere toksisitet og motvirke effekten av utilsiktet administrert overdose av metotreksat. Administrering av kalsiumfolinat bør startes så raskt som mulig. Etter hvert som intervallet mellom administrering av metotreksat og starten på behandlingen med kalsiumfolinat øker, reduseres dets aktivitet for å motvirke toksisitet.
Kalsiumfolinat, en spesifikk motgift mot metotreksat, gjør det mulig å nøytralisere de toksiske effektene som antimetabolitten utøver på det hematopoietiske systemet og på slimhinnene i fordøyelsessystemet. I sin rolle som motgift brukes kalsiumfolinat i forskjellige doser avhengig av den kliniske effekten som skal oppnås.I tilfeller av utilsiktet overdose anbefales kalsiumfolinat for intravenøs infusjon for å oppnå en konkurranseeffekt (opptil 100 mg innen 12 timer. ); for å oppnå en metabolsk biokjemisk effekt anbefales kalsiumfolinat intramuskulært (10-12 mg hver 6. time i 4 doser) eller oralt (15 mg hver 6. time i 4 doser).
Ved utilsiktet administrering bør kalsiumfolinat administreres i doser som er lik eller større enn metotreksat i løpet av den første timen; administrering av kalsiumfolinat i påfølgende tider er mindre effektiv. Overvåking av serumkonsentrasjonen av metotreksat er avgjørende for å bestemme den optimale dosen og varigheten av behandlingen med kalsiumfolinat.
Ved massiv overdose kan hydrering og alkalisering av urinen være nødvendig for å forhindre utfelling av metotreksat og / eller dets metabolitter i nyretubuli. Verken hemodialyse eller peritonealdialyse har vist seg å forbedre eliminering av metotreksat. Imidlertid har effektiv clearance av metotreksat blitt rapportert ved bruk av intermitterende hemodialyse med en høyfluksdialysator.
Utilsiktet intratekal overdose kan kreve intensiv systemisk støtte, høye doser kalsiumfolinat, alkalisk diurese og rask CSF-drenering og ventrikulo-lumbal perfusjon.
05.0 FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER
05.1 Farmakodynamiske egenskaper
Farmakoterapeutisk gruppe: Antineoplastisk
ATC -kode: L01BA01
Metotreksat er en konkurrerende folsyreantagonist Virkningsmekanismen til metotreksat på molekylært nivå er tredelt: uttømming av intracellulært folat ved inaktivering av dihydrofolikoreduktase; direkte hemming av tymidylatosyntetase; inhibering av folatavhengige enzymer involvert i purin-neosyntese. Den binder seg sterkt, men reversibelt til dihydrofolikoreduktase, og hemmer dermed den enzymatiske omdannelsen av folsyre til tetrahydrofolic. Denne enzymatiske arrestasjonen fører til en uttømming av de reduserte folatene som er nødvendige for overføring av monokarbon-enheter i mange biokjemiske reaksjoner som involverer biosyntesen av tymidylsyre ( nukleotid som er spesifikt for DNA) og inosinsyreforløper for purinene som er nødvendige for syntesen av både DNA og RNA, men inhibering av tymidylsyresyntese er den viktigste mekanismen for cytotoksisitet av metotreksat. Derfor forstyrrer Methotrexate DNA -syntese og reparasjon og cellereplikasjon.
Virkningsmekanismen til metotreksat er nært knyttet til cellesyklusen, og virker fremfor alt under syntese av DNA i S -fasen; Faktisk er de raskt multipliserende cellevevene med høy vekstfraksjon (celler i syklus) de mest følsomme for de cytotoksiske effektene av metotreksat.
Aktivt prolifererende vev som kreftceller, benmargsceller, embryonale celler, munn- og tarmslimhinne og blæreceller er generelt mer følsomme for denne effekten enn Methotrexate. Når celleproliferasjon i tumorvev er større enn i de fleste normale vev, kan Methotrexate svekke tumorveksten uten å forårsake irreversibel skade på normale vev.
Høydose metotreksat, etterfulgt av kalsiumfolinatredning, brukes som en del av behandlingen av pasienter med ikke-metastatisk osteosarkom.Den første begrunnelsen for høydose metotreksatbehandling var basert på selektiv redning. Av kalsiumfolinat, av normale vev. Mer nyere bevis tyder på at høye doser metotreksat også kan overvinne resistens mot metotreksat forårsaket av svekkede aktive transportmekanismer, redusert affinitet av dihydrofolatreduktase for metotreksat, økte nivåer av dihydrofolatreduktase på grunn av "genforsterkning eller redusert polyglutamasjon av metotreksat. Den nåværende virkningsmekanismen er ukjent.
Lave doser Methotrexate er i stand til å stoppe S-fase leukemiske myeloblaster i omtrent 20 timer mens de ikke er aktive på G1-, G2- eller M-fase-celler. Høyere doser Methotrexate (> 30 mg / m2) stopper S-fase myeloblaster for mer enn 48 timer og bremse passasjen av celler fra G2 -fasen til S -fasen.
Metotreksat hemmer også proteinsyntese ettersom de reduserte folatene fungerer som kofaktorer for interkonvertering av aminosyrene glycin til serin og homocystein til metionin. Dette kan være mekanismen som forklarer virkningen av høydose metotreksat i å stoppe G1-fase celler. Folicoreduktase er et sekundært mål når konsentrasjonen av intracellulær metotreksat er høy; faktisk, under disse spesielle forholdene blir tymidylatosyntetase og purin neosyntese primære mål, og det er denne kjemiske lesjonen som er ansvarlig for umiddelbar cytolyse.
Faktisk representerer folikoreduktase en "reseptor med høy affinitet" for metotreksat mens enzymene som er involvert i purinbiosyntese og tymidylatosyntetase oppfører seg som "reseptorer med lav affinitet".
05.2 Farmakokinetiske egenskaper
Etter administrering av høye doser metotreksat fra 50 til 200 mg / kg, oppnås gjennomsnittlige plasmatopper som varierer mellom 0,14 mM og 1 mM under 6 timers infusjon, i henhold til en doseavhengig trend. "bruk av konvensjonelle doser, har en trefasetrend med halveringstid i den første fasen på omtrent 45", som tilsvarer fordelingsfasen; "halveringstiden til den andre fasen er variabel mellom 2 og 3 timer og tilsvarer til renal clearance; halveringstiden til sluttfasen er 8-12 timer; forlengelsen av denne fasen representerer en kombinert effekt av frigjøring fra cellekammer, fra entero-hepatisk sirkulasjon og reabsorpsjon fra nyretubuli. Etter intratekal, intramuskulær eller intraperitoneal administrering, blodtoppen oppstår i 15-30 ". Når legemidlet administreres intratekalt, forlater det cerebrospinalvæsken ganske sakte og plasmanivåene opprettholdes 2 til 3 ganger lengre tid enn etter IV -administrering. Derfor kan intratekal administrasjon resultere i større toksisitet enn administrering parenteralt.
Ved doser på 30 mg / m2 eller lavere absorberes metotreksat generelt godt med en gjennomsnittlig biotilgjengelighet på omtrent 60%. Absorpsjonen av doser over 80 mg / m2 er betydelig mindre, sannsynligvis på grunn av en metningseffekt.
Plasmaproteinbinding:
Fra 50% til 70% av administrert metotreksat bindes reversibelt til plasmaproteiner, hovedsakelig albumin. I interstitielle væsker er bindingen til proteiner derimot lav, fra 0 til 17%. Endringene i serumproteinbildet påvirke mengden av gratis (ekstracellulær) metotreksat og følgelig på intracellulær penetrasjon så vel som på renal clearance Mange legemidler som salicylater, sulfonamider, PABA, fenylbutazon, etc. konkurrerer om denne lenken.
Volum av tilsynelatende fordeling, vevsdiffusjon:
Etter intravenøs administrering fordeles metotreksat raskt i et volum som tilsvarer 18% av kroppsvekten, tilsvarende det ekstracellulære rommet og derfor i et volum som tilsvarer 76% av kroppsvekten, tilsvarende det totale vannet i organismen. med et lever / plasma -forhold på 4 etter 3 timer og 8 etter 24 timer med intravenøs administrering på 80 mg / m2. Legemidlet er konsentrert i galleblæren opptil> 1000 ganger plasmanivået, utskilt med gallen, og til slutt reabsorberes det delvis av tarmslimhinnen. Diffusjonen av metotreksat i de subaraknoidale mellomrom, i pleural og peritonealhulen skjer sakte og med egenskaper som ligner på passiv transport. Hvis disse "tredje mellomrom" er patologisk utvidede, for eksempel i tilfelle av ascitisk eller pleural effusjon, kan de fungere som en reserve og forlenge persistensen av Methotrexate i plasmarommet. Konsentrasjonsforholdet til metotreksat i plasma med hensyn til: melk, tårer, brennevin og spytt er henholdsvis 20/1, 33/1, 300/1. Vevene der metotreksat fortrinnsvis er lokalisert er: den proksimale tubuli til nefronet, tarmepitelet og hepatocytter Mekanismen for penetrering av metotreksat i normale og neoplastiske celler er aktiv, formidlet av membranbærer og derfor med energiforbruk. Metotreksat konkurrerer med redusert folat for aktiv transport over cellemembranen ved en prosess formidlet av en enkelt aktiv transportør. Ved serumkonsentrasjoner større enn 100 mikromolar blir passiv diffusjon den primære måten de kan nå effektive intracellulære konsentrasjoner på. Opptak av legemidlet av myeloblaster i friske individer og leukemi oppstår med en viss treghet og tar fra 1 til 4 timer før en balanse er etablert.I tumorvev oppnås høyere konsentrasjoner av metotreksat enn i friske vev.
Kinetikk for passering av blod -hjerne -barrieren:
Blodhjernebarrieren forhindrer systemisk administrert Methotrexate i å komme inn i CNS. Terapeutisk dosert Methotrexate trenger ikke inn i blod -hjernebarrieren når det administreres oralt eller parenteralt. Høye konsentrasjoner av Methotrexate i cerebrospinalvæsken kan oppnås gjennom intratekal administrasjon. Forholdet mellom CSF og plasma konsentrasjoner er 0,02 - 0,05. Ved høye doser, 50 mg / kg Methotrexate, når CSF -konsentrasjonen 7 x 10-6M / L (etter 6 timers infusjon), mens den for doser lik 100 mg / kg er 3 x 10 -6M / l. Etter intratekal administrering av Methotrexate forlater stoffet sakte denne kammeret for å passere i sirkulasjon i henhold til en bimodal kinetikk: de to halveringstidene a og b er henholdsvis 1,7 og 6,6 timer. Den andre halveringstiden b forlenges til 7,3 timer når acetazolamid administreres samtidig, til 7,7 timer når probenec administreres id (2500 mg) eller 7,9 timer i nærvær av intrakranial hypertensjon.
Pathway og kinetikk for eliminering:
Metotreksat elimineres i urin, avføring og galle; clearance av metotreksat fra plasma er omtrent 110 mg / min / m2, hvorav mer enn 90% skyldes nyreemunctory (når nyrefunksjonen er intakt) Omtrent 43% av den administrerte dosen vises i urinen i den første timen Nesten halvparten av en IV administrert dose utskilles uendret i urinen innen 6 timer etter administrering; denne prosentandelen stiger til 90% innen 24 timer og 95% innen 30 timer. Renal eliminering av stoffet så vel som ved filtrering glomerular skjer hovedsakelig ved aktiv tubulær sekresjon . Mindre enn 2% av en dose gitt per i.v. det skilles ut i avføringen. Forsinket klarering av stoffet kan forekomme i nærvær av "tredje romreserver", for eksempel ved store pleurale eller peritoneale effusjoner.
Renal utskillelse er den viktigste eliminasjonsveien og er avhengig av dose og administrasjonsvei. Ved IV-administrering utskilles 80-90% av den administrerte dosen uendret i urinen innen 24 timer. Det er begrenset galleutskillelse som utgjør omtrent 10% eller mindre av den administrerte dosen. En enterohepatisk sirkulasjon av metotreksat er blitt antatt.
Renal utskillelse skjer gjennom glomerulær filtrering og aktiv tubulær sekresjon. Nedsatt nyrefunksjon, samt samtidig bruk av legemidler som svake organiske syrer som også gjennomgår tubulær sekresjon, kan markant øke serumnivået av Methotrexate. En utmerket sammenheng mellom metotreksatklaring og endogen kreatininclearance er rapportert. Metotreksat -clearance varierer mye og reduseres generelt ved høye doser. Forsinket legemiddelklarering er identifisert som en av hovedfaktorene som er ansvarlige for toksisiteten til metotreksat. Det har blitt antatt at toksisiteten til metotreksat for normale vev avhenger mer av varigheten av eksponeringen for legemidlet i stedet for av de maksimale nivåene som oppnås.Når en pasient viser forsinket eliminering av legemidlet på grunn av nedsatt nyrefunksjon, spres det til det tredje plass eller andre årsaker, kan serumkonsentrasjonene av metotreksat forbli forhøyede i lengre perioder.
Den potensielle toksisiteten til høydose -regimer eller forsinket utskillelse reduseres ved administrering av kalsiumfolinat i siste fase med eliminering av metotreksat fra plasma.
Metabolisme:
Etter absorpsjon omdannes Methotrexate ved intracellulær og hepatisk metabolisme til polyglutamatformer som deretter kan omdannes til Methotrexate ved hydrolase. Disse polyglutamatene virker som hemmere av dihydrofolatreduktase og tymidylatsyntetase. Små mengder polyglutamatmetotreksat kan forbli i vevet i en lengre periode. Beholdningen og forlenget farmakologisk virkning av disse aktive metabolittene varierer for forskjellige celletyper, vev og svulster. En liten mengde konvertering til 7-hydroksymetotreksat kan forekomme ved vanlige doser. Akkumulering av denne metabolitten kan bli signifikant ved de høye dosene som brukes for osteogent sarkom.Vannløseligheten til 7-hydroksymetotreksat er 3-5 ganger lavere enn Methotrexate.
Omtrent 6% av en administrert dose i.v. og 35% av en dose administrert oralt metaboliseres til 7-hydroksy-metotreksat i den enterohepatiske sirkulasjonen, ved virkning av en aldehydoksydase, og til 2,4 diamino-N10-metylpteronsyre (DAMPA) ved virkningen av tarmbakterieflora . Disse metabolittene ble isolert og identifisert i plasma og urin hos pasienter, mens polyglutamatderivater av metotreksat ble funnet i leveren. 7-hydroksy-metotreksat vil være ansvarlig for nefrotoksisiteten til stoffet som brukes ved høye doser på grunn av dets dårlige vannløselighet.
Halveringstid: Den rapporterte terminale halveringstiden for metotreksat er omtrent 3-10 timer for pasienter som får behandling med revmatoid artritt eller kreftbehandling med lav dose (mindre enn 30 mg / m2). For pasienter som får høye doser metotreksat, er terminal halveringstid 8 - 15 timer.
05.3 Prekliniske sikkerhetsdata
LD50 hos mus var 94 ± 9 mg / kg for i.p. administrasjon; det resulterte i stedet på 180 ± 45 mg / kg ved oral administrering. Hos rotter var LD50 variabel mellom 6 og 25 mg / kg for i.p.
Når Methotrexate gis til rotter fra dag 14 til dag 18 av svangerskapet, kan det forårsake: vekttap hos moren, resorpsjon, abort eller hypotrofi av fosteret. Legemidlet kan forårsake svangerskapsavbrudd hos forskjellige dyrearter, for eksempel: mus, rotter, kaniner. Anoreksi, vannaktig diaré og vaginal blødning har noen ganger blitt observert hos dyr som mottar stoffet ved gjentatte doser over 0,5 mg / kg., Mens det er enkeltdoser på 1,6 mg / kg ingen slike effekter ble funnet. Metotreksat, som de fleste kreft- og immunsuppressive legemidler, har vist kreftfremkallende egenskaper hos dyr under spesielle eksperimentelle forhold.
06.0 LEGEMIDDELOPPLYSNINGER
06.1 Hjelpestoffer
METHOTREXATE 50 mg pulver til injeksjonsvæske, oppløsning:
Natriumklorid, natriumhydroksid. Inneholder ingen konserveringsmidler.
METHOTREXATE 500 mg pulver til injeksjonsvæske, oppløsning:
Natriumhydroksid. Inneholder ingen konserveringsmidler.
METHOTREXATE 1 g pulver til injeksjonsvæske, oppløsning:
Natriumhydroksid. Inneholder ingen konserveringsmidler.
METHOTREXATE 50 mg / 2 ml injeksjonsvæske, oppløsning:
Natriumhydroksid, natriumklorid, vann til injeksjonsvæsker.
Inneholder ingen konserveringsmidler.
METHOTREXATE 500 mg / 20 ml injeksjonsvæske, oppløsning:
Natriumhydroksid, natriumklorid, vann til injeksjonsvæsker.
Inneholder ingen konserveringsmidler.
METHOTREXATE 1g / 10ml injeksjonsvæske, oppløsning:
Natriumhydroksid, vann til injeksjonsvæsker.
Inneholder ingen konserveringsmidler.
METHOTREXATE 5g / 50 m1 injeksjonsvæske, oppløsning:
Natriumhydroksid, vann til injeksjonsvæsker.
Inneholder ingen konserveringsmidler.
06.2 Uforlikelighet
Metotreksat er kompatibelt med: dekstrose i Ringers laktat, dekstrose i Ringers, dekstrose i natriumklorid, dekstrose i vann, Ringers laktat, natriumklorid.
Metotreksat bør ikke administreres sammen med andre legemidler i samme infusjon.
06.3 Gyldighetsperiode
Pulver til injeksjonsvæske, oppløsning: 3 år.
Injeksjonsvæske, oppløsning: 2 år.
Utløpsdatoen refererer til produktet i intakt emballasje, riktig lagret.
06.4 Spesielle forholdsregler for lagring
Metotreksatpulver til injeksjonsvæske, oppløsning: oppbevares ved en temperatur som ikke overstiger 25 ° C.
Beskytt mot lys og fuktighet.
Produktet skal brukes umiddelbart etter rekonstituering; all ubrukt løsning må kastes.
Metotreksat injeksjonsvæske, oppløsning: oppbevares ved en temperatur mellom 15 ° C-22 ° C. Beskytt mot lys.
Produktet kan ikke gjenbrukes etter det første uttaket; all ubrukt løsning må kastes.
06.5 Emballasje og innhold i pakningen
Metotreksatpulver til injeksjonsvæske, oppløsning:
Type I eller III glassflaske - Gummipropp for lyofilisat med aluminiumstetning.
- flaske med 50 mg
- flaske på 500 mg
- 1 g flaske
Metotreksat injeksjonsvæske, oppløsning:
Type I glassflaske
Gummilokk med aluminiumstetning.
- flaske på 50 mg / 2 ml
- flaske på 500 mg / 20 ml
- 1 g / 10 ml flaske
- flaske på 5 g / 50 ml
06.6 Bruksanvisning og håndtering
Bruk hver flaske bare én gang.
Hvis det dannes et bunnfall, må løsningen kastes.
Ikke administrer Methotrexate med andre legemidler i samme infusjon.
Personer som har kontakt med kreftmedisiner eller arbeider i områder der disse legemidlene brukes, kan utsettes for disse stoffene enten ved luftkontakt eller gjennom direkte kontakt med forurensede gjenstander. Potensielle helseeffekter kan reduseres ved å følge institusjonelle prosedyrer, publiserte retningslinjer og lokale forskrifter om tilberedning, administrering, transport og avhending av farlige legemidler. Det er ingen generell avtale om at alle prosedyrer som anbefales i retningslinjene er nødvendige og hensiktsmessige
Metotreksatpulver til injeksjonsvæske, oppløsning:
Methotrexate 500 mg og Methotrexate 1 g pulver til injeksjonsvæske, oppløsning bør rekonstitueres umiddelbart før bruk med henholdsvis 10 ml og 20 ml vann til injeksjonsvæsker eller 5% fysiologisk saltvann eller dextroseoppløsning som ikke inneholder konserveringsmidler. Oppnå en løsning med en konsentrasjon lik. til 50 mg / ml, rekonstituer flasken som inneholder 1 g metotreksat med 19,4 ml væske.
Methotrexate 50 mg pulver til injeksjonsvæske, oppløsning må rekonstitueres umiddelbart før bruk med vann til injeksjonsvæsker med 20 ml vann.
Når høye doser Methotrexate administreres ved intravenøs infusjon, fortynn den totale dosen i 5% dekstroseoppløsning.
For intratekal administrering rekonstitueres til en konsentrasjon på 1 mg / ml ved bruk av en egnet steril løsning, fri for konserveringsmidler, for eksempel saltvann.
Metotreksat injeksjonsvæske, oppløsning
Om nødvendig kan løsningen fortynnes ytterligere, umiddelbart før bruk, med fysiologisk saltvann eller 5% dekstroseoppløsning, uten konserveringsmidler.
07.0 INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSE
WYETH LEDERLES.p.A.
Via Nettunense, 90
04011 Aprilia (LT)
08.0 NUMMER FOR MARKEDSFØRINGSTILLATELSE
Metotreksat 50 mg pulver til injeksjonsvæske, oppløsning - A.I.C. Nr. 019888041
Metotreksat 500 mg pulver til injeksjonsvæske, oppløsning - A.I.C. Nr. 019888054
Metotreksat 1 g pulver til injeksjonsvæske, oppløsning - A.I.C. Nr. 019888104
Metotreksat 50 mg / 2 ml injeksjonsvæske, oppløsning - A.I.C. Nr. 019888080
Metotreksat 500 mg / 20 ml injeksjonsvæske, oppløsning - A.I.C. Nr. 019888092
Metotreksat 1 g / 10 ml injeksjonsvæske, oppløsning - A.I.C. Nr. 019888066
Metotreksat 5 g / 50 ml injeksjonsvæske, oppløsning - A.I.C. Nr. 019888078
09.0 DATO FOR FØRSTE GODKJENNELSE ELLER FORNYELSE AV GODKJENNINGEN
Metotreksat 50 mg pulver til injeksjonsvæske, oppløsning - september 1963 / juni 2005
Metotreksat 500 mg pulver til oppløsning. injiserbar: september 1984 / juni 2005
Metotreksat 1 g pulver til injeksjonsvæske, oppløsning: april 2000 / juni 2005
Metotreksat 50 mg / 2 ml injeksjonsvæske, oppløsning: april 2000 / juni 2005
Metotreksat 500 mg / 20 ml injeksjonsvæske, oppløsning: april 2000 / juni 2005
Metotreksat 1 g / 10 ml injeksjonsvæske, oppløsning: april 2000 / juni 2005
Metotreksat 5 g / 50 ml injeksjonsvæske, oppløsning: april 2000 / juni 2005
10.0 DATO FOR REVISJON AV TEKSTEN
Mars 2009