De epidemiologiske dataene for øyeblikket sier at: SARS-CoV-2 er tilstede i over 200 land i verden, omtrent 113 millioner mennesker har blitt syke av COVID-19 over hele verden (februar 2021), og av disse, ingen 2,5 millioner døde.
SARS-CoV-2 er et virus som hovedsakelig påvirker luftveiene, forårsaker symptomer som hoste, forkjølelse, feber og i alvorlige tilfeller pustevansker; Noen ganger kan det imidlertid også forårsake systemisk betennelse, forårsake sepsis, hjertesvikt og dysfunksjon i flere organer.
SARS-CoV-2-infeksjon er spesielt farlig for personer over 60 år, for personer med kroniske sykdommer (f.eks. Diabetes, koronar arteriesykdom) og for personer i behandling med immunsystemdepresserende legemidler (f.eks. Kjemoterapi, immunsuppressive midler).
Denne artikkelen tar sikte på å analysere strukturen, genomet og proteinene til SARS-CoV-2, og gi grunnleggende informasjon relatert til patogenesen av viruset.
For ytterligere informasjon: SARS-CoV-2: Hvordan gjenkjenne de første symptomene og hva de skal gjøre , SARS-CoV-2 er et positivt enkeltstrenget RNA-virus med perikapsid (eller konvolutt).
Perikapsidet er en slags konvolutt plassert rundt kapsiden til noen virus; den består av fosfolipider og glykoproteiner.
SARS-CoV-2 har et genom på 29 881 nitrogenholdige baser, som koder for 9 860 aminosyrer.
Dette genomet er delt inn i gener for strukturelle proteiner og gener for ikke-strukturelle proteiner.
De strukturelle proteingenene koder for piggproteinet (forkortet til S), perikapsidprotein (forkortet til E, fra konvolutt), membranprotein (forkortet til M) og nukleokapsidprotein (forkortet til N).
Som navnet antyder, kombineres strukturelle proteiner for å danne strukturen til SARS-CoV-2.
Genene for ikke-strukturelle proteiner, derimot, koder for proteiner, for eksempel proteasen som ligner 3-chymotrypsin, proteasen som ligner på papain eller den RNA-avhengige RNA-polymerasen, hvis funksjoner regulerer og styrer replikasjonsprosessene. Og virusmontering.
Nedenfor er en beskrivelse av de enkelte strukturelle proteiner, med fokus på protein S, og av de ikke-strukturelle proteinene.
Visste du at ...
SARS-CoV-2 deler omtrent 82% av genomet med SARS-CoV (ansvarlig for SARS) og MERS-CoV (ansvarlig for Midtøsten respiratorisk syndrom) koronavirus.
For å lære mer: Coronavirus: Hva er de? utseendet på en krone (derav begrepet "Coronavirus").
Spike-proteinet veier 180-200 kDa (les kiloDalton) og består av 1 273 aminosyrer.
Spike består av to store aminosyrekomponenter, kalt S1-underenheter (14-685) og S2-underenheter (686-1.273):
- S1 -underenheten er vert for en aminosyresekvens kjent som RBD (engelsk forkortelse for "Reseptorbindende domene", dvs. reseptorbindende domene), som er avgjørende for å binde viruset til cellene i verten (dvs. mennesket).
- S2 -underenheten, derimot, er stedet for aminosyresekvenser (fusjonspeptid, HR1, HR2, transmembrandomene og cytoplasmatisk domene), hvis siste funksjon er å favorisere fusjonen og virusets inntreden i vertscellene.
I sin opprinnelige tilstand (dvs. når viruset ikke infiserer noen), er piggproteinet i form av en inaktiv forløper. Når viruset møter en potensiell organisme som kan bli infisert, bytter det imidlertid umiddelbart til en aktiv form: proteasene til målcellene utløser aktiveringsprosessen (så det er verten selv som aktiverer den!), Som "bryter" " pigg og danne S1 og S2 underenhetene.
Hvordan SARS-CoV-2 Spike Protein fungerer
Funksjonen til SARS-CoV-2 piggproteinet er kompleks; den aktuelle artikkelen tar sikte på å forenkle den så mye som mulig, slik at den kan forstås av leserne.
Spike-proteinet er avgjørende for å starte vertsinfeksjonsprosessen; med andre ord er det våpenet som det nye koronaviruset bruker for å forårsake infeksjonen kjent som COVID-19.
Den piggdrevne infeksjonen kan deles inn i to trinn:
- Bindingen til vertscellen. Det er fasen der viruset angriper og binder seg til cellene i organismen som det deretter vil infisere.
- Sammensmelting av virusmembranen (hovedsakelig av viruset) med membranen i vertscellen. Det er fasen som lar viruset komme inn i cellene til den angrepne organismen og spre dets genom der.
Binder seg til vertsceller
Spike -proteinet binder seg til vertsceller gjennom RBD -sekvensen til S1 -underenheten.
Vitenskapelige studier har observert at RBD -sekvensen binder seg til vertsceller ved hjelp av en "interaksjon med ACE2 -reseptoren plassert på overflaten av plasmamembranen til cellene selv.
ACE2 er et enzym og er homologt med ACE, proteinet som er ansvarlig for omdannelse av angiotensin 1-9.
Hos mennesker finnes ACE2 hovedsakelig på overflaten av plasmamembranen i cellene i organer som lunger, tarm, hjerte og nyrer.
Når S1 -underenheten er bundet til ACE2, begynner S -proteinet å endre konformasjon; denne hendelsen tjener til å favorisere fusjonsfasen og virusets inntreden i vertscellen.
Bindingen til ACE2 og den resulterende konformasjonsendringen er to grunnleggende aspekter for realisering av vaksinen mot SARS-CoV-2 og for å forstå mekanismene for antigenisitet og immunrespons implementert av verten.
Imidlertid er det et problem som må vurderes: mutasjoner i S1 -underenheten og, spesielt i RBD -sekvensen, kan endre måten konformasjonsendringen utvikler seg på; følgelig kan dette påvirke de antigene egenskapene og effektvaksinene (for å lære mer om emnet, anbefaler vi å lese artikkelen dedikert til varianter av SARS-CoV-2).
Felles vertscelle
Spike -proteinet smelter viruset til vertscellen gjennom aminosyresekvensene til S2 -underenheten.
Virusfusjonsprosessen finner sted på bølgen av konformasjonsendringen av protein S indusert av bindingen mellom RBD og vertens ACE2 -reseptor: endringen i piggkonformasjon bringer faktisk viramembranen nærmere plasmamembranen til vertscellen , opp til interaksjonen, til fusjon mellom membraner og til slutt til inkorporering av det infiserende viruset.
Når virusgenomet er inne i vertscellen, begynner viruset sin replikasjon og infeksjonsprosessen kan betraktes som fullført.
For ytterligere informasjon: Spike Protein Mutations: SARS-CoV-2 Variants moden, med sin nukleinsyre (DNA eller RNA) innelukket i en proteinkapsel, kalt kapsid.Studiene i denne forbindelse har vist at SARS-CoV-2 protein E er et viroporin, som en gang i vertscellen går for å lokalisere seg på membranen til Golgi-apparatet og det endoplasmatiske retikulum, for å lette montering og frigjøring av virioner.
Et viroporin er et viralt protein som fungerer som en membrankanal i vertens celler.
SARS-CoV-2-protein E er veldig likt SARS-CoV, mens det har noen forskjeller fra MERS-CoV.
viral, kalt proteaser og produsert tidlig av viruset; disse proteasene tar seg av å "kutte" polyproteinene på presise punkter for å gi opphav til de enkelt ikke-strukturelle proteiner.
Polyproteinstrategien (hvorfra mindre proteiner er hentet) er svært vanlig blant virus.
Det er interessant å påpeke at før kuttarbeidet er proteinene som fremdeles er inkludert i polyproteinene inaktive, ikke-funksjonelle; de blir funksjonelle først etter inngrep av proteasene og deres spaltning med hensyn til de viktigste aminosyrekjedene.
Hovedfunksjonen til SARS-CoV-2 ikke-strukturelle proteiner er å håndtere transkripsjon og replikasjon av viralt RNA.
Imidlertid bør det bemerkes at disse proteinene også er involvert i viral patogenese.
SARS-CoV-2 protease
To ikke-strukturelle proteiner som er grunnleggende for SARS-CoV-2 er utvilsomt proteasene som omhandler "kutting" av polyproteinene og dannelse av proteinene som er nyttige for transkripsjon og replikasjon av viralt RNA.
Disse proteasene er kjent som 3-chymotrypsin-lignende proteaser (forkortet til 3CLpro) og papainlignende proteaser (forkortet til PLpro).
Med tanke på at proteinene de gir opphav til deretter tjener til å spre infeksjonen i verten, representerer de aktuelle proteasene et interessant farmakologisk mål.
RNA RNA-avhengig polymerase
RNA-avhengig RNA-polymerase er det ikke-strukturelle proteinet til SARS-CoV-2 som er avgjørende for replikasjonen av det virale genomet som er bestemt for nye virioner.
Dette ikke-strukturelle proteinet vil også representere et attraktivt farmakologisk mål.
av verten og utnytter dem til å oversette sitt eget genom til RNA og lage proteiner som er nødvendige for replikering av det samme genetiske materialet og for montering av nye virioner.Basert på det ovennevnte, tilhører en ikke-strukturell protein en nøkkelrolle i transkripsjonen og replikasjonen av viralt RNA.
Med transkripsjonen og replikasjonen av det virale genomet begynner SARS-CoV-2 å spre seg i verten, og starter den faktiske smittsomme sykdommen.
I denne fasen virker viruset på vertsorganismen både med en cytocid aktivitet (dvs. som dreper cellene) og med immunmedierte mekanismer.
Når det gjelder cytocid aktivitet, tyder bevisene på at SARS-CoV-2 induserer apoptose (celledød) og cellelyse; mer spesifikt har det kommet frem at viruset produserer syncytia i den infiserte cellen og forårsaker cellebrudd. "Golgi-apparat , etter replikering.
Når det gjelder de immunmedierte mekanismene, har forskning vist at SARS-CoV-2 involverer både det medfødte og adaptive immunsystemet (antistoffer og T-lymfocytter).
Hvorfor er SARS-CoV-2 mer smittsom enn SARS-koronaviruset?
SARS-CoV, koronaviruset som er ansvarlig for SARS, invaderer også vertscellene ved å utnytte interaksjonen mellom RBD og ACE2-reseptoren som er tilstede på cellene i luftveiene.
Imidlertid er det en viktig forskjell mellom denne typen binding og den som ble satt på plass av SARS-CoV-2: RBD-sekvensen til Coronavirus som er ansvarlig for COVID-19 har mye mer affinitet til ACE2 og binder seg til det mye mer effektivt. , noe som resulterer mye mer effektivt i invasjonsprosessen til vertsceller.
Vitenskapelige studier i denne forbindelse har vist at forskjellen i interaksjon beskrevet ovenfor skyldes en annen aminosyresammensetning mellom RBD av SARS-CoV og RBD for SARS-CoV-2; spesielt er det to aminosyreområder med viktige forskjeller.
Denne forskjellen i affinitet forklarer flere aspekter:
- Grunnen til at SARS-CoV-2 har en høyere R0 enn SARS-CoV;
- Grunnen til at medisiner og vaksiner som var rettet mot SARS-CoV RBD-sekvensen og så ut til å være effektive, ikke er egnet mot SARS-CoV-2.
Hva er R0?
Også kjent som "base -reproduksjonsnummeret", representerer R0 gjennomsnittlig antall sekundære infeksjoner produsert av hvert infisert individ i en fullt mottakelig populasjon (dvs. aldri i kontakt med det nye patogenet som vokser fram).
Denne parameteren måler potensiell overførbarhet av en smittsom sykdom.
Proinflammatoriske cytokiner oppstår fra aktiviteten til visse celler i immunsystemet.
Under normale forhold tjener de til å regulere immunresponsen, betennelsen og hematopoiesen.
Videre har kliniske data og annen forskning vist at overproduksjon av proinflammatoriske cytokiner sett i nærvær av en alvorlig SARS-CoV-2-infeksjon kan spre seg til andre organer (f.eks. Hjertet), forårsake dysfunksjon og påvirke koagulasjonen prosesser som induserer dannelsen av trombose.
Når SARS-CoV-2 utløser omfattende overproduksjon av proinflammatoriske cytokiner, omtaler eksperter fenomenet som "cytokin storm syndrom".
