Aktive ingredienser: Metformin, Vildagliptin
Eucreas 50 mg / 850 mg filmdrasjerte tabletter
Eucreas pakningsvedlegg er tilgjengelige for pakningsstørrelser:- Eucreas 50 mg / 850 mg filmdrasjerte tabletter
- Eucreas 50 mg / 1000 mg filmdrasjerte tabletter
Indikasjoner Hvorfor brukes Eucreas? Hva er den til?
Virkestoffene i Eucreas, vildagliptin og metformin, tilhører en gruppe legemidler som kalles 'orale antidiabetika'.
Eucreas brukes til å behandle voksne pasienter med diabetes type 2. Denne typen diabetes er også kjent som ikke-insulinavhengig diabetes mellitus.
Type 2 -diabetes utvikler seg når kroppen ikke produserer nok insulin, eller hvis insulinet som kroppen produserer ikke fungerer som det skal. Det kan også utvikle seg når kroppen produserer for mye glukagon.
Både insulin og glukagon produseres i bukspyttkjertelen. Insulin hjelper til med å senke blodsukkernivået, spesielt etter måltider. Glukagon stimulerer leveren til å produsere sukker, noe som får blodsukkeret til å stige.
Hvordan Eucreas fungerer
Begge virkestoffene, vildagliptin og metformin, bidrar til å kontrollere blodsukkernivået. Stoffet vildagliptin virker ved at bukspyttkjertelen produserer mer insulin og mindre glukagon. Stoffet metformin virker ved å hjelpe kroppen til å utnytte insulin bedre.
Denne medisinen har vist seg å redusere blodsukkeret. Dette kan forhindre komplikasjoner fra din diabetes.
Kontraindikasjoner Når Eucreas ikke skal brukes
Ikke ta Eucreas
- dersom du er allergisk mot vildagliptin, metformin eller noen av de andre innholdsstoffene i dette legemidlet (listet opp i avsnitt 6). Hvis du tror du kan være allergisk mot noen av disse stoffene, må du snakke med legen din før du tar Eucreas.
- hvis du har eller har lidd av alvorlige komplikasjoner av diabetes, for eksempel diabetisk ketoacidose (en komplikasjon av diabetes med raskt vekttap, kvalme og / eller oppkast) eller diabetisk koma.
- hvis du nylig har hatt et hjerteinfarkt eller hvis du har hjertesvikt eller alvorlige sirkulasjonsproblemer eller pustevansker som kan være et tegn på hjerteproblemer.
- hvis du har nyreproblemer.
- hvis du har en alvorlig infeksjon eller er sterkt dehydrert (kroppen din har mistet mye vann).
- hvis du skal gjennomgå en røntgenundersøkelse med et kontrastmiddel (en bestemt type røntgen som innebærer bruk av et fargestoff for injeksjon). Se i den forbindelse også informasjonen gitt i avsnittet "Advarsler og forsiktighetsregler" .
- hvis du har leverproblemer.
- hvis du drikker for mye alkohol (enten du gjør det daglig eller bare av og til).
- hvis du ammer (se også "Graviditet og amming").
Forholdsregler for bruk Det du trenger å vite før du tar Eucreas
Slutt å ta denne medisinen og fortell legen din dersom du utvikler ett eller flere av følgende symptomer, som kan være knyttet til en tilstand som kalles 'melkesyreacidose':
- føler seg kald eller uvel
- muskelsmerter
- alvorlig kvalme eller oppkast
- smerter i magen eller omkringliggende områder (magesmerter)
- søvnighet eller svimmelhet
- rask pust
Eucreas er ikke en erstatning for insulin. Derfor bør Eucreas ikke forskrives til deg for behandling av diabetes type 1.
Snakk med legen din, apoteket eller sykepleieren med erfaring med diabetes før du tar Eucreas hvis du har eller noen gang har hatt bukspyttkjertelsykdom.
Snakk med legen din, apoteket eller sykepleier før du tar Eucreas hvis du tar et antidiabetisk legemiddel kjent som sulfonylurea. Hvis du tar det sammen med Eucreas, kan det hende at legen din vil redusere dosen av sulfonylurea for å unngå lavt blodsukker (hypoglykemi).
Hvis du tidligere har tatt vildagliptin, men måtte stoppe på grunn av leversykdom, bør du ikke ta denne medisinen.
Hudskader er en vanlig komplikasjon av diabetes. Du rådes til å følge anbefalingene for hud- og fotpleie gitt av legen din eller sykepleier. Du bør også være spesielt oppmerksom på dannelsen av nye blemmer eller sår når du tar Eucreas. Hvis dette skjer, bør du umiddelbart kontakte lege. doktor.
Hvis du har sluttet å bruke Eucreas for kirurgi (du må stoppe minst 48 timer før en planlagt operasjon under generell anestesi og etter operasjonen må du ikke starte igjen før minst 48 timer har gått) eller for en røntgen som krever bruk av et injiserbart fargestoff, snakk med legen din før du fortsetter behandlingen med Eucreas.
Før du starter behandling med Eucreas, vil det bli utført en undersøkelse for å evaluere leverens funksjon, som vil gjentas hver tredje måned i løpet av det første behandlingsåret og deretter periodisk. Dette er for å oppdage tegn på økte leverenzymer så snart som mulig.
Minst en gang i året vil legen din kontrollere at nyrene dine fungerer som de skal. Legen din vil regelmessig kontrollere blod- og urinsukkerinnholdet.
Eldre pasienter som tar Eucreas bør sjekke nyrefunksjonen regelmessig. Kontroller bør være hyppigere hos pasienter med nyreproblemer.
Barn og ungdom
Bruk av Eucreas hos barn og ungdom opp til 18 år anbefales ikke.
Interaksjoner Hvilke medisiner eller matvarer kan endre effekten av Eucreas
Fortell legen din eller apoteket dersom du bruker, nylig har brukt eller planlegger å bruke andre legemidler. Dette er spesielt viktig hvis du allerede tar andre medisiner som brukes til å behandle hjertesykdom eller problemer knyttet til blodsukker-, nyre- eller blodtrykksproblemer, for eksempel medisiner som inneholder:
- glukokortikoider, vanligvis brukt til å behandle betennelse
- beta-2-agonister, vanligvis brukt til å behandle luftveissykdommer
- andre medisiner som brukes til å behandle diabetes
- diuretika
- ACE -hemmere, vanligvis brukt til å behandle høyt blodtrykk
- visse medisiner som påvirker skjoldbruskkjertelen
- visse medisiner som påvirker nervesystemet
Eucreas med alkohol
Unngå alkohol mens du tar Eucreas da alkohol kan øke risikoen for melkesyreacidose (se også avsnittet "Mulige bivirkninger").
Advarsler Det er viktig å vite at:
Graviditet og amming
- Fortell legen din dersom du er gravid, tror du kan være gravid eller planlegger å bli gravid. Legen din vil diskutere med deg den potensielle risikoen ved å ta Eucreas under graviditet.
- Ikke bruk Eucreas hvis du er gravid eller ammer (se også "Ikke bruk Eucreas"). Rådfør deg med lege eller apotek før du tar medisiner.
Kjøring og bruk av maskiner
Hvis du føler deg svimmel når du tar Eucreas, må du ikke kjøre bil eller bruke maskiner.
Dose, metode og administrasjonstidspunkt Hvordan bruke Eucreas: Dosering
Mengden Eucreas som må tas varierer i henhold til individuelle forhold. Legen din vil fortelle deg nøyaktig hvilken dose du skal ta.
Ta alltid dette legemidlet nøyaktig slik legen din har fortalt deg. Rådfør deg med lege eller apotek hvis du er i tvil.
Den anbefalte dosen er en 50 mg / 850 mg eller 50 mg / 1000 mg filmdrasjert tablett tatt to ganger daglig.
Hvis du har nyreproblemer, kan legen din foreskrive en lavere dose for deg. Legen din kan foreskrive en lavere dose, selv om du tar et diabetesmiddel som kalles sulfonylurea.
Legen din kan foreskrive denne medisinen alene eller sammen med medisiner som senker blodsukkeret.
Når og hvordan du skal ta Eucreas
- Ta tablettene hele med et glass vann.
- Ta den ene tabletten om morgenen og den andre om kvelden, med mat eller umiddelbart etter å ha spist. Hvis du tar tabletten umiddelbart etter å ha spist, reduseres risikoen for magesmerter.
Fortsett å følge alle diettrådene legen din har gitt deg, spesielt hvis du følger en diett for diabeteskontroll, bør du fortsette dette mens du tar Eucreas.
Dersom du har glemt å ta Eucreas
Hvis du glemmer å ta en tablett, ta den med neste måltid, med mindre du uansett skal ta en tablett. Ikke ta en dobbel dose (to tabletter sammen) for å gjøre opp for en glemt tablett.
Hvis du slutter å ta Eucreas
Fortsett å ta dette legemidlet så lenge legen din foreskriver det, slik at du kan fortsette å overvåke blodsukkeret. Ikke slutte å ta Eucreas med mindre legen din forteller deg det. Spør legen din hvis du har spørsmål om hvor lang tid du skal ta denne medisinen.
Spør lege, apotek eller diabetessykepleier hvis du har ytterligere spørsmål om bruken av dette legemidlet.
Overdosering Hva du skal gjøre hvis du har tatt for mye Eucreas
Rådfør deg med lege eller apotek umiddelbart hvis du tar for mange Eucreas tabletter, eller hvis noen andre tar tablettene. Legehjelp kan være nødvendig. Hvis du trenger å gå til lege eller sykehus, ta med deg pakningen og dette pakningsvedlegget.
Bivirkninger Hva er bivirkningene av Eucreas
Som alle andre legemidler kan dette legemidlet forårsake bivirkninger, men ikke alle får det.
Noen symptomer krever øyeblikkelig legehjelp
Du må slutte å ta Eucreas og kontakte legen din umiddelbart hvis noen av følgende bivirkninger oppstår:
- Angiedema (sjelden: kan forekomme hos opptil 1 av 1000 mennesker): symptomer inkluderer hevelse i ansikt, tunge eller svelg, problemer med å svelge, pustevansker, plutselige utslett eller elveblest, noe som kan indikere en reaksjon som kalles "angioødem".
- Leversykdom (hepatitt) (sjelden): Symptomer inkluderer gul hud og øyne, kvalme, tap av matlyst eller mørk urin, noe som kan indikere leversykdom (hepatitt).
- Betennelse i bukspyttkjertelen (pankreatitt) (frekvens ikke kjent). Symptomene inkluderer sterke og vedvarende smerter i magen (mageområdet) som kan strekke seg til ryggen, samt kvalme og oppkast.
Andre bivirkninger
Noen pasienter har opplevd følgende bivirkninger mens de tok Eucreas:
- Svært vanlige (kan forekomme hos flere enn 1 av 10 personer): kvalme, oppkast, diaré, smerter i eller rundt magen (magesmerter), tap av matlyst.
- Vanlige (kan forekomme hos opptil 1 av 10 personer): svimmelhet, hodepine, nøling som ikke kan kontrolleres, metallisk smak, lave blodsukkernivåer.
- Mindre vanlige (kan forekomme hos opptil 1 av 100 personer): leddsmerter, tretthet, forstoppelse, hevelse i hender, ankler eller føtter (ødem).
- Svært sjeldne (kan forekomme hos opptil 1 av 10 000 mennesker): ondt i halsen, rennende nese, feber; tegn på et høyt nivå av melkesyre i blodet (kjent som melkesyreacidose) som søvnighet eller svimmelhet, alvorlig kvalme eller oppkast, magesmerter, uregelmessig hjerterytme eller rask og dyp pusting; rødhet i huden, kløe; reduserte nivåer av vitamin B12 (blekhet, tretthet, psykiske symptomer som forvirring eller hukommelsesproblemer).
Noen pasienter har opplevd følgende bivirkninger mens de tok Eucreas og et sulfonylurea:
- Vanlige: svimmelhet, tremor, svakhet, lavt blodsukker, overdreven svette.
Noen pasienter har opplevd følgende bivirkninger mens de tok Eucreas og insulin:
- Vanlige: hodepine, frysninger, kvalme, lavt blodsukker, halsbrann.
- Mindre vanlige: diaré, flatulens.
Følgende bivirkninger er også rapportert under markedsføringen av dette legemidlet.
- Frekvens ikke kjent (kan ikke anslås ut fra tilgjengelige data): kløende utslett, betennelse i bukspyttkjertelen, lokal hudskalling eller blemmer, muskelsmerter.
Rapportering av bivirkninger
Rådfør deg med lege, apotek eller sykepleier hvis du får bivirkninger. Dette inkluderer mulige bivirkninger som ikke er nevnt i dette pakningsvedlegget. Du kan også rapportere bivirkninger direkte via det nasjonale meldingssystemet som er oppført i vedlegg V. Ved å rapportere bivirkninger du kan hjelpe til med å gi mer informasjon om sikkerheten til dette legemidlet.
Utløp og oppbevaring
- Hold denne medisinen utilgjengelig for barn.
- Ikke bruk dette legemidlet etter utløpsdatoen som er angitt på blister og eske etter "Utløpsdato" / "Utløpsdato". Utløpsdatoen refererer til den siste dagen i måneden.
- Må ikke oppbevares over 30 ° C.
- Oppbevares i originalpakningen (blister) for å beskytte medisinen mot fuktighet.
Deadline "> Annen informasjon
Hva Eucreas inneholder
- Virkestoffene er vildagliptin og metforminhydroklorid.
- Hver Eucreas 50 mg / 850 mg filmdrasjert tablett inneholder 50 mg vildagliptin og 850 mg metforminhydroklorid (tilsvarende 660 mg metformin).
- Hver Eucreas 50 mg / 1000 mg filmdrasjerte tablett inneholder 50 mg vildagliptin og 1000 mg metforminhydroklorid (tilsvarende 780 mg metformin).
- Andre innholdsstoffer er: hydroksypropylcellulose, magnesiumstearat, hypromellose, titandioksid (E 171), gult jernoksid (E 172), makrogol 4000 og talkum.
Beskrivelse av hvordan Eucreas ser ut og innholdet i pakningen
Eucreas 50 mg / 850 mg filmdrasjerte tabletter er gule, ovale, med "NVR" på den ene siden og "SEH" på den andre.
Eucreas 50 mg / 1000 mg filmdrasjerte tabletter er mørkegule, ovale, med "NVR" på den ene siden og "FLO" på den andre.
Eucreas er tilgjengelig i pakninger som inneholder 10, 30, 60, 120, 180 eller 360 filmdrasjerte tabletter og i flerpakninger som inneholder 120 (2x60), 180 (3x60) eller 360 (6x60) filmdrasjerte tabletter.
Det er ikke sikkert at alle pakningsstørrelser blir markedsført i ditt land.
Kildepakningsvedlegg: AIFA (Italian Medicines Agency). Innhold publisert i januar 2016. Informasjonen som er tilstede er kanskje ikke oppdatert.
For å få tilgang til den mest oppdaterte versjonen, er det lurt å gå til nettstedet til AIFA (Italian Medicines Agency). Ansvarsfraskrivelse og nyttig informasjon.
01.0 LEGEMIDLETS NAVN -
EUCREAS 50 mg / 850 mg tabletter belagt med film
02.0 KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING -
Hver filmdrasjerte tablett inneholder 50 mg vildagliptin og 850 mg metforminhydroklorid (tilsvarende 660 mg metformin).
For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt.6.1.
03.0 LEGEMIDDELFORM -
Filmdrasjert tablett.
Oval, gul, filmdrasjert, skråkantet tablett preget med bokstavene "NVR" på den ene siden og "SEH" på den andre.
04.0 KLINISK INFORMASJON -
04.1 Terapeutiske indikasjoner -
Eucreas er indisert for behandling av type 2 diabetes mellitus:
- Eucreas er indisert for behandling av voksne pasienter som ikke klarer å oppnå tilstrekkelig glykemisk kontroll med den maksimalt tolererte dosen oralt metformin alene eller som allerede er på en kombinasjon av vildagliptin og metformin gitt som separate tabletter.
- Eucreas er indikert i kombinasjon med sulfonylurea (trippel kombinasjonsterapi) som tillegg til kosthold og mosjon hos voksne pasienter som er utilstrekkelig kontrollert med metformin og sulfonylurea.
- Eucreas er indisert for trippel kombinasjonsbehandling med insulin som et tillegg til kosthold og mosjon for å forbedre glykemisk kontroll hos voksne pasienter der stabil dose insulin og metformin alene ikke gir tilstrekkelig glykemisk kontroll.
04.2 Dosering og administrasjonsmåte -
Dosering
Voksne med normal nyrefunksjon (GFR ≥ 90 ml / min)
Dosen av antihyperglykemisk behandling med Eucreas bør individualiseres basert på pasientens nåværende regime, effekt og toleranse uten å overskride den maksimale anbefalte daglige dosen på 100 mg vildagliptin. Eucreas kan startes med enten 50 mg / 850 mg tabletten eller 50 mg / 1000 mg tabletten to ganger daglig, en tablett om morgenen og den andre om kvelden.
- For pasienter som er utilstrekkelig kontrollert på maksimal tolerert dose av metformin som monoterapi:
Startdosen av Eucreas bør gi vildagliptin 50 mg to ganger daglig (100 mg total daglig dose) pluss metformindosen som allerede er i bruk.
- For pasienter som bytter fra samtidig administrering av vildagliptin og metformin som separate tabletter:
Eucreas bør startes med dosen vildagliptin og metformin som allerede er i bruk.
- For pasienter som er utilstrekkelig kontrollert med den doble kombinasjonen av metformin og et sulfonylurea:
Eucreas -doser bør gi vildagliptin 50 mg to ganger daglig (100 mg total daglig dose) og metformindosen som ligner på dosen som allerede er i bruk. Når Eucreas brukes i kombinasjon med sulfonylurea, kan en lavere sulfonylurea -dose vurderes for å redusere risikoen for hypoglykemi.
- For pasienter som er utilstrekkelig kontrollert med dobbelt kombinasjonsbehandling med insulin og maksimal tolerert dose av metformin:
Eucreas -dosen bør gi 50 mg vildagliptin to ganger daglig (100 mg total daglig dose) og en dose metformin som ligner på dosen som allerede er i bruk.
Sikkerhet og effekt av vildagliptin og metformin som oral trippelbehandling i kombinasjon med tiazolidindion er ikke fastslått.
Spesielle populasjoner
Eldre (≥ 65 år)
Siden metformin skilles ut via nyrene og eldre pasienter har en tendens til å ha nedsatt nyrefunksjon (Glomerular Filtration Rate, GFR), bør nyrefunksjonen til eldre pasienter som tar Eucreas overvåkes regelmessig (se pkt. 4.4 og 5.2).
Nedsatt nyrefunksjon
GFR bør vurderes før behandling påbegynnes med metforminholdige legemidler og minst årlig deretter. Hos pasienter med økt risiko for ytterligere progresjon av nedsatt nyrefunksjon og hos eldre, bør nyrefunksjonen evalueres oftere, f.eks. Hver 3-6. Måned .
Maksimal daglig dose metformin bør helst deles inn i 2-3 daglige doser. Faktorer som kan øke risikoen for melkesyreacidose (se pkt. 4.4) bør vurderes før man begynner å starte metforminbehandling hos pasienter med GFR
Hvis en tilstrekkelig styrke av Eucreas ikke er tilgjengelig, bør de enkelte monokomponentene brukes i stedet for den faste dosekombinasjonen.
Nedsatt leverfunksjon
Eucreas bør ikke brukes til pasienter med nedsatt leverfunksjon, inkludert pasienter som har alaninaminotransferase (ALAT) eller aspartataminotransferase (ASAT)> 3x øvre normalgrense (ULN) før behandling (se pkt. 4.3, 4.4 og 4.8).
Pediatrisk populasjon
Bruk av Eucreas anbefales ikke til barn og ungdom (
Administrasjonsmåte
Oral bruk.
Hvis du tar Eucreas sammen med mat eller umiddelbart etter et måltid, kan det redusere gastrointestinale symptomer forbundet med metformin (se også pkt. 5.2).
04.3 Kontraindikasjoner -
• Overfølsomhet overfor virkestoffene eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1.
• Enhver type akutt metabolsk acidose (som melkesyreacidose, diabetisk ketoacidose)
• Diabetisk pre-koma
• Alvorlig nyreinsuffisiens (GFR
• Akutte tilstander som potensielt kan svekke nyrefunksjonen, for eksempel
• dehydrering,
• alvorlig infeksjon,
• sjokk,
• intravaskulær administrering av joderte kontrastmidler (se pkt. 4.4).
• Akutte eller kroniske tilstander som kan forårsake vevshypoksi, som f.eks
• hjerte- eller respirasjonssvikt,
• nylig hjerteinfarkt,
• sjokk.
• Nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.2, 4.4 og 4.8).
• Akutt alkoholforgiftning, alkoholisme.
• Amming (se avsnitt 4.6).
04.4 Spesielle advarsler og passende forholdsregler for bruk -
Generell
Eucreas er ikke en erstatning for insulin hos insulinavhengige pasienter og bør ikke brukes til pasienter med type 1 diabetes.
Melkesyreacidose
Melkesyreacidose, en svært sjelden, men alvorlig metabolsk komplikasjon, forekommer oftere på grunn av akutt forverring av nyrefunksjonen eller kardiorespiratorisk sykdom eller sepsis Akkumulering av metformin skjer med akutt forverring av nyrefunksjonen og øker risikoen for melkesyreose.
Ved dehydrering (alvorlig diaré eller oppkast, feber eller redusert væskeinntak), bør administrering av metformin avbrytes midlertidig, og pasienten bør rådes til å konsultere en helsepersonell.
Forsiktighet bør utvises ved initiering av behandling med legemidler som akutt kan svekke nyrefunksjonen (som antihypertensiva, diuretika og NSAIDs) hos pasienter behandlet med metformin. Andre risikofaktorer for melkesyreacidose er overdreven alkoholforbruk, nedsatt leverfunksjon, dårlig kontrollert diabetes, ketose , langvarig faste og andre forhold knyttet til hypoksi, samt samtidig bruk av legemidler som kan forårsake melkesyreacidose (se pkt. 4.3 og 4.5).
Pasienter og / eller omsorgspersoner bør informeres om risikoen for melkesyreacidose. Melkesyreacidose er preget av acidotisk dyspné, magesmerter, muskelkramper, asteni og hypotermi etterfulgt av koma. Ved mistanke om symptomer bør pasienten slutte å ta metformin og oppsøke øyeblikkelig lege. Diagnostiske laboratoriefunn er redusert blod -pH (plasmalaktat (> 5 mmol / L) og økt aniongap og laktat / pyruvatforhold.
Administrering av joderte kontrastmidler
Intravaskulær administrering av joderte kontrastmidler kan føre til kontrastindusert nefropati. Dette forårsaker akkumulering av metformin og øker risikoen for melkesyreose.Metformin administrering bør avbrytes før eller på tidspunktet for bildediagnostikk og bør ikke gjenopptas før minst 48 timer har gått etter undersøkelsen., Forutsatt at nyrefunksjonen har blitt gjenopptatt evaluert og funnet å være stabil (se pkt. 4.2 og 4.5.)
Nyrefunksjon
GFR bør vurderes før behandling starter og med jevne mellomrom deretter (se pkt.4.2). Metformin er kontraindisert hos pasienter med GFR
Nedsatt leverfunksjon
Pasienter med nedsatt leverfunksjon, inkludert pasienter med ALAT eller ASAT> 3x ULN før behandling, bør ikke behandles med Eucreas (se pkt. 4.2, 4.4 og 4.8).
Kontroll av leverenzymer
Sjeldne tilfeller av nedsatt leverfunksjon (inkludert hepatitt) er rapportert med vildagliptin. I disse tilfellene var pasientene generelt asymptomatiske uten kliniske konsekvenser, og leverfunksjonstester ble normale igjen etter avsluttet behandling. Leverfunksjonstester bør utføres før du starter behandling med Eucreas for å vite pasientens grunnverdi. Under behandling med Eucreas bør leverfunksjonen kontrolleres hver tredje måned i løpet av det første behandlingsåret og deretter periodisk. Pasienter som utvikler forhøyede transaminase -nivåer, bør sjekkes med en ny leverfunksjonsvurdering for å bekrefte resultatene og deretter følges opp med hyppige leverfunksjonstester til unormaliteten (e) er normal. Hvis forhøyelsen i ASAT eller ALAT vedvarer 3 ganger ULN eller høyere, anbefales det at Eucreas seponeres. Pasienter som utvikler gulsott eller andre tegn som tyder på nedsatt leverfunksjon, bør avslutte behandlingen med Eucreas.
Etter seponering av Eucreas -behandling og normalisering av leverfunksjonsparametere, bør Eucreas -behandlingen ikke startes på nytt.
Hudlidelser
I ikke-kliniske toksikologiske studier er det rapportert om hudlesjoner, inkludert blemmer og sårdannelser på apernes ekstremiteter med vildagliptin (se pkt. 5.3). Selv om det ikke ble observert en "økt forekomst av hudskader" i kliniske studier, var det begrenset erfaring med pasienter med diabetiske hudkomplikasjoner. I tillegg har det vært markedsføringsrapporter om bulløs og eksfolierende hudskader. I samsvar med rutinemessig behandling av diabetespasienten, anbefales det derfor å overvåke eventuelle hudsykdommer, for eksempel blemmer og sår.
Akutt pankreatitt
Bruk av vildagliptin har vært forbundet med en risiko for å utvikle akutt pankreatitt.Pasienter bør informeres om det karakteristiske symptomet på akutt pankreatitt.
Hvis det er mistanke om pankreatitt, bør vildagliptin seponeres; hvis akutt pankreatitt er bekreftet, bør vildagliptin ikke startes på nytt. Forsiktighet bør utvises hos pasienter som tidligere har hatt akutt pankreatitt.
Hypoglykemi
Sulfonylurinstoffer er kjent for å forårsake hypoglykemi. Pasienter som får vildagliptin i kombinasjon med sulfonylurea kan ha risiko for hypoglykemi. Derfor kan en lavere dose sulfonylurea vurderes for å redusere risikoen for hypoglykemi.
Kirurgiske inngrep
Metformin bør seponeres på tidspunktet for operasjonen under generell, spinal eller epidural anestesi. Behandlingen kan gjenopptas tidligst 48 timer etter operasjonen eller gjenoppstart av oral ernæring, forutsatt at nyrefunksjonen er revurdert og funnet stabil.
04.5 Interaksjoner med andre legemidler og andre former for interaksjon -
Det er ikke utført formelle interaksjonsstudier for Eucreas. Følgende gjenspeiler informasjonen som er tilgjengelig om de enkelte virkestoffene.
Vildagliptin
Vildagliptin har et lavt potensial for interaksjon når det kombineres med andre legemidler. Siden vildagliptin ikke er et substrat for enzymet cytokrom P (CYP) 450 og ikke hemmer eller induserer CYP 450 -enzymer, er det lite sannsynlig at det er interaksjon med aktive stoffer som er substrater, hemmere eller indusere av disse enzymene.
Resultatene av kliniske studier utført med de orale antidiabetika pioglitazon, metformin og glibenklamid i kombinasjon med vildagliptin avslørte ingen klinisk relevante farmakokinetiske interaksjoner i referansepopulasjonen.
Legemiddelinteraksjonsstudier utført med digoksin (p-glykoproteinsubstrat) og warfarin (CYP2C9-substrat) hos friske personer avslørte ingen klinisk relevante farmakokinetiske interaksjoner etter samtidig administrering med vildagliptin.
Legemiddelinteraksjonsstudier har blitt utført med amlodipin, ramipril, valsartan og simvastatin hos friske personer. I disse studiene ble det ikke observert noen klinisk relevante farmakokinetiske interaksjoner etter samtidig administrering med vildagliptin.Dette beviset ble imidlertid ikke bekreftet i referansepopulasjonen.
Kombinasjon med ACE -hemmere
Det kan være en økt risiko for angioødem hos pasienter som tar samtidig ACE -hemmere (se pkt. 4.8).
Som med andre orale antidiabetika kan den hypoglykemiske effekten av vildagliptin reduseres med noen virkestoffer, inkludert tiazider, kortikosteroider, skjoldbruskkjertelmedisiner og sympatomimetika.
Metformin
Samtidig bruk anbefales ikke
Alkohol
Akutt alkoholforgiftning er forbundet med en økt risiko for melkesyreacidose, spesielt ved faste, underernæring eller nedsatt leverfunksjon.
Jodiserte kontrastmidler
Metformin administrering bør avbrytes før eller på tidspunktet for bildediagnostikk, og bør ikke gjenopptas før minst 48 timer har gått etter undersøkelse, forutsatt at nyrefunksjonen er revurdert og funnet stabil (se pkt.4.2 og 4.4).
Kationiske aktive ingredienser
De kationiske virkestoffene som elimineres ved renal tubulær sekresjon (f.eks. Cimetidin) kan interagere med metformin fordi de konkurrerer med de samme renale tubulære transportsystemene og dermed reduserer eliminering av metformin, noe som øker risikoen for melkesyreacidose. En studie utført. Hos friske frivillige har vist at cimetidin, gitt i en dose på 400 mg to ganger daglig, øker systemisk eksponering (AUC) for metformin med 50%. Derfor bør nøye overvåking av glykemisk kontroll, dosejustering innenfor anbefalt dosering og endringer i diabetesbehandling vurderes ved samtidig administrering av kationiske legemidler som elimineres ved renal tubulær sekresjon (se pkt. 4.4.).
Foreninger som krever forholdsregler for bruk
Noen medisiner kan påvirke nyrefunksjonen negativt, og dermed øke risikoen for melkesyreacidose, f.eks. NSAIDs, inkludert selektive cyklooksygenase (COX) II -hemmere, ACE -hemmere, angiotensin II -reseptorantagonister og diuretika, spesielt loop -diuretika. Når disse legemidlene brukes i kombinasjon med metformin, er det nødvendig å overvåke nyrefunksjonen nøye.
Glukokortikoider, beta-2-agonister og diuretika har egen hyperglykemisk aktivitet. Pasienten bør informeres og blodsukkermåling utføres oftere, spesielt ved behandlingsstart. Om nødvendig kan doseringen av Eucreas justeres under samtidig behandling og ved seponering.
Angiotensin -konverterende enzymhemmere (ACE -hemmere) kan redusere blodsukkernivået. Om nødvendig bør dosen av det hypoglykemiske legemidlet justeres under behandling med det andre legemidlet tatt samtidig og ved seponering.
04.6 Graviditet og amming -
Svangerskap
Det er ingen tilstrekkelige data fra bruk av Eucreas hos gravide. Studier med vildagliptin hos dyr har vist reproduksjonstoksisitet ved høye doser. Studier med metformin hos dyr har ikke vist reproduksjonstoksisitet. Studier med vildagliptin og metformin på dyr viste ingen teratogenisitet, men føtotoksiske effekter ved doser som er toksiske for moren (se pkt. 5.3) Den potensielle risikoen for mennesker er ukjent. Eucreas bør ikke brukes under graviditet.
Foringstid
Dyrestudier har vist at både vildagliptin og metformin skilles ut i melk. Det er ikke kjent om vildagliptin skilles ut i morsmelk, men metformin skilles ut i morsmelk i små mengder. Eucreas bør ikke brukes under amming, enten på grunn av den potensielle risikoen for hypoglykemi hos nyfødte på grunn av metformin, eller på grunn av mangel på humane data om vildagliptin (se pkt. 4.3).
Fruktbarhet
Studier av effekten av Eucreas på menneskelig fruktbarhet har ikke blitt utført (se pkt. 5.3).
04.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner -
Det er ikke utført studier på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Pasienter som opplever svimmelhet som en bivirkning bør unngå å kjøre bil eller bruke maskiner.
04.8 Bivirkninger -
Det er ikke utført terapeutiske kliniske studier med Eucreas. Imidlertid er bioekvivalensen mellom Eucreas og vildagliptin og metformin administrert samtidig vist (se pkt. 5.2). Dataene som presenteres her refererer til samtidig administrering av vildagliptin og metformin, hvor vildagliptin ble tilsatt metformin. Det er ikke utført studier der metformin ble tilsatt vildagliptin.
Oppsummering av sikkerhetsprofilen
De fleste bivirkningene var milde og forbigående og krever ikke seponering av behandlingen. Det var ingen sammenheng mellom bivirkninger og alder, etnisitet, eksponeringstid eller daglig dose.
Sjeldne tilfeller av nedsatt leverfunksjon (inkludert hepatitt) er rapportert med vildagliptin. I disse tilfellene var pasientene generelt asymptomatiske uten kliniske konsekvenser, og leverfunksjonen ble normal igjen etter avsluttet behandling. Fra data fra kontrollert monoterapi eller tilleggsbehandlingsstudier med opptil 24 ukers varighet, forekomst av ALAT- eller ASAT-forhøyelser ≥ 3 ganger øvre normalgrense (klassifisert som tilstede i minst 2 påfølgende kontroller eller ved siste besøk under behandlingen) var henholdsvis 0,2%, 0,3% og 0,2% for vildagliptin 50 mg én gang daglig, henholdsvis vildagliptin 50 mg to ganger daglig og alle komparatorer. Disse transaminaseforhøyelsene var generelt asymptomatiske, ikke-progressive i naturen og var ikke forbundet med kolestase eller gulsott.
Sjeldne tilfeller av angioødem har blitt rapportert med vildagliptin, med en forekomst som ligner kontrollgruppen. Flertallet av tilfellene ble rapportert når vildagliptin ble administrert i kombinasjon med en ACE -hemmer. De fleste hendelsene var av moderat alvorlighetsgrad og forsvant under behandling med vildagliptin.
Tabell over bivirkninger
Bivirkninger rapportert hos pasienter som fikk vildagliptin i dobbeltblindede studier som monoterapi og tillegg er listet nedenfor etter organklasse og absolutt frekvens. Bivirkningene som er oppført i tabell 5 er basert på informasjon fra produktresuméet for metformin tilgjengelig på europeisk (EU) nivå. Frekvenser er definert som svært vanlige (≥1 / 10), vanlige (≥1 / 100, ≤1 / 10), uvanlige (≥1 / 1000,
Tabell 1 Bivirkninger rapportert hos pasienter som fikk vildagliptin 100 mg daglig i tilleggskombinasjon med metformin sammenlignet med placebo pluss metformin i dobbeltblindede studier (N = 208)
Beskrivelse av utvalgte bivirkninger
I kontrollerte kliniske studier utført med kombinasjonen av vildagliptin 100 mg daglig pluss metformin, ble det ikke rapportert om uttak på grunn av bivirkninger verken i vildagliptin 100 mg daglig pluss metformingruppe eller i placebo pluss metformingruppen.
I kliniske studier var forekomsten av hypoglykemi vanlig hos pasienter som fikk vildagliptin i kombinasjon med metformin (1%) og uvanlig hos pasienter som fikk placebo + metformin (0,4%). Ingen alvorlige hendelser ble rapportert. Hypoglykemi i vildagliptinarmene.
I kliniske studier endret vekten seg ikke fra baseline da vildagliptin 100 mg daglig ble kombinert med metformin (+0,2 kg og -1,0 kg for henholdsvis vildagliptin og placebo).
Kliniske studier med opptil 2 års varighet har ikke vist ytterligere sikkerhetssignaler eller uventede risikoer når vildagliptin ble kombinert med metformin.
Kombinasjon med sulfonylurea
Tabell 2 Bivirkninger rapportert hos pasienter som fikk vildagliptin 50 mg to ganger daglig i kombinasjon med metformin og et sulfonylurea (N = 157)
Beskrivelse av utvalgte bivirkninger
Det var ingen tilbaketrekninger på grunn av bivirkninger rapportert i behandlingsgruppen vildagliptin + metformin + glimepirid sammenlignet med 0,6% i placebo + metformin + glimepirid -behandlingsgruppen.
Forekomsten av hypoglykemi var vanlig i begge behandlingsgrupper (5,1% for vildagliptin + metformin + glimepirid -gruppen mot 1,9% for placebo + metformin + glimepiridgruppen). En hendelse ble rapportert i vildagliptin -gruppen. Alvorlig hypoglykemi.
På slutten av studien var effekten på gjennomsnittlig kroppsvekt nøytral (+0,6 kg i vildagliptin -gruppen og -0,1 kg i placebogruppen).
Assosiasjon med insulin
Tabell 3 Bivirkninger rapportert hos pasienter som fikk vildagliptin 100 mg daglig i kombinasjon med insulin (med eller uten metformin) i dobbeltblindede studier (N = 371)
Beskrivelse av utvalgte bivirkninger
I kontrollerte kliniske studier med kombinasjonen av vildagliptin 50 mg to ganger daglig pluss insulin, med eller uten samtidig metformin, var den totale forekomsten av uttak på grunn av bivirkninger 0,3% i vildagliptinbehandlingsgruppen. Og det var ingen uttak i placebogruppen.
Forekomsten av hypoglykemi var lik i begge behandlingsgrupper (14,0% i vildagliptin -gruppen mot 16,4% i placebogruppen). To pasienter i vildagliptin -gruppen og 6 pasienter i placebogruppen opplevde alvorlige hypoglykemiske hendelser.
På slutten av studien var effekten på gjennomsnittlig kroppsvekt nøytral (+0,6 kg fra baseline i vildagliptin -gruppen og ingen vektendring i placebogruppen).
Ytterligere informasjon om de enkelte virkestoffene i den faste kombinasjonen
Vildagliptin
Tabell 4 Bivirkninger rapportert hos pasienter som fikk vildagliptin 100 mg daglig som monoterapi i dobbeltblindede studier (N = 1855)
Beskrivelse av utvalgte bivirkninger
Den totale forekomsten av tilbaketrekninger fra kontrollerte monoterapistudier på grunn av bivirkninger var ikke høyere hos pasienter behandlet med vildagliptin i doser på 100 mg daglig (0,3%) sammenlignet med de som ble behandlet med placebo (0,6%) eller komparatormedisiner (0,5%).
I sammenlignende kontrollerte monoterapistudier var hypoglykemi uvanlig og rapportert hos 0,4% (7 av 1 855) av pasientene som ble behandlet med vildagliptin med 100 mg daglig sammenlignet med 0,2% (2 av 1 082) av pasientene. Pasienter i komparator- eller placebogruppene, uten alvorlige eller alvorlige hendelser rapportert.
I kliniske studier endret vekten seg ikke fra baseline da vildagliptin 100 mg daglig ble gitt som monoterapi (-0,3 kg og -1,3 kg for henholdsvis vildagliptin og placebo).
Kliniske studier med opptil 2 års varighet har ikke vist ytterligere sikkerhetssignaler eller uventede risikoer når vildagliptin ble kombinert med metformin.
Metformin
Tabell 5 Bivirkninger relatert til metforminkomponenten
* Redusert absorpsjon av vitamin B12 med reduserte serumnivåer har blitt observert svært sjelden hos pasienter behandlet med metformin i lange perioder.Hvis pasienten har megaloblastisk anemi, anbefales det å vurdere denne etiologien.
** Det har vært isolerte rapporter om unormale leverfunksjonstester eller hepatitt som forsvant etter seponering av metformin.
Gastrointestinale bivirkninger forekommer oftere ved oppstart av behandlingen og løser seg spontant i de fleste tilfeller. For å forhindre dem anbefales det å ta metformin i 2 daglige doser, med eller etter måltider. Selv en langsom doseøkning kan bli bedre. Gastrointestinal toleranse.
Etter markedsføring
Tabell 6 Bivirkninger etter markedsføring
Rapportering av mistenkte bivirkninger
Rapportering av mistenkte bivirkninger som oppstår etter godkjenning av legemidlet er viktig, da det muliggjør kontinuerlig overvåking av nytte / risiko -balansen for legemidlet Helsepersonell bes rapportere alle mistenkte bivirkninger via det nasjonale rapporteringssystemet. I "Vedlegg V .
04.9 Overdosering -
Det er ingen data om overdose med Eucreas.
Vildagliptin
Informasjon om overdosering med vildagliptin er begrenset.
Symptomer
Informasjon om sannsynlige symptomer på overdosering med vildagliptin ble hentet fra en dose-eskalertoleransestudie hos friske personer behandlet med vildagliptin i 10 dager. Ved 400 mg var det tre tilfeller av muskelsmerter og individuelle tilfeller av mild og forbigående parestesi, feber, ødem og en forbigående økning i lipasenivåer. Ved 600 mg utviklet ett individ ødem i føtter og hender og økte nivåer av kreatinfosfokinase (CPK), AST, C-reaktivt protein (CRP) og myoglobin. Tre andre fag utviklet fotødem, med parestesi i to tilfeller. Alle symptomer og laboratorieavvik løste seg uten behandling etter seponering av studiemedisin.
Metformin
Alvorlig overdose av metformin (eller sameksisterende risiko for melkesyreacidose) kan føre til melkesyreacidose, som er en akutt medisinsk tilstand og må behandles på sykehus.
Behandling
Den mest effektive metoden for å fjerne metformin er hemodialyse.Vildagliptin kan imidlertid ikke elimineres ved hemodialyse, selv om den viktigste hydrolyseavledede metabolitten kan være (LAY 151). Støttende behandling anbefales.
05.0 FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER -
05.1 "Farmakodynamiske egenskaper -
Farmakoterapeutisk gruppe: legemidler som brukes ved diabetes, kombinasjoner av orale hypoglykemiske legemidler.
ATC -kode: A10BD08.
Virkningsmekanismen
Eucreas kombinerer to hypoglykemiske midler med komplementære virkningsmekanismer for å forbedre glykemisk kontroll hos pasienter med type 2 diabetes: vildagliptin, en komponent i klassen av bukspyttkjertelen holme modulatorer, og metformin hydroklorid, en komponent i biguanid -klassen.
Vildagliptin tilhører klassen av bukspyttkjertelen holme modulatorer og er en potent og selektiv hemmer av dipeptidyl-peptidase-4 (DPP-4). Metformin virker hovedsakelig ved å redusere leverens endogene produksjon av glukose.
Farmakodynamiske effekter
Vildagliptin
Vildagliptin virker hovedsakelig ved å hemme DPP-4, enzymet som er ansvarlig for nedbrytningen av inkretinene GLP-1 (glukagonlignende peptid-1) og GIP (glukoseavhengig insulinotropisk polypeptid).
Administrering av vildagliptin resulterer i rask og fullstendig inhibering av DPP-4-aktivitet, noe som resulterer i økt endogen faste og postprandiale nivåer av inkretin GLP-1 og GIP.
Ved å øke endogene nivåer av inkretiner, øker vildagliptin følsomheten til betaceller for glukose, noe som resulterer i en forbedring av glukoseavhengig insulinsekresjon. Behandling med vildagliptin 50-100 mg daglig hos pasienter med type 2 diabetes forbedret betydelig i markør betacellefunksjon, inkludert HOMA-β (Homeostasis modellvurdering -β), forholdet mellom proinsulin og insulin og målingene av respons på betacellene i toleransetesten for måltider med hyppig prøvetaking. Hos ikke-diabetikere (normalt blodsukker) stimulerer vildagliptin ikke insulinsekresjon eller reduserer glukosenivået.
Ved å øke endogene nivåer av GLP-1, øker vildagliptin også alfacellers følsomhet for glukose, noe som resulterer i mer tilstrekkelig glukagonsekresjon for glukosemengder.
Økningen i insulin / glukagon -forholdet i hyperglykemi forårsaket av en økning i inkretinnivåer forårsaker en reduksjon i fastende og postprandial hepatisk glukoseproduksjon, noe som resulterer i en reduksjon i blodsukkeret.
Den kjente effekten av økte GLP-1-nivåer som reduserer tømming av magesekken, blir ikke observert ved behandling med vildagliptin.
Metformin
Metformin er et biguanid med hypoglykemiske effekter, som reduserer både basal og postprandial plasmaglukose. Det stimulerer ikke insulinsekresjon, så det produserer ikke hypoglykemi eller vektøkning.
Metformin kan redusere glukosenivået med tre mekanismer:
- redusere produksjonen av hepatisk glukose ved å hemme glukoneogenese og glykogenolyse;
- i muskelen, moderat økende insulinfølsomhet, forbedringopptak og perifer bruk av glukose;
- forsinket intestinal absorpsjon av glukose.
Metformin stimulerer den intracellulære syntesen av glykogen ved å virke på glykogensyntetase og øker transportkapasiteten til spesifikke typer membran glukose transportører (GLUT-1 og GLUT-4).
Hos mennesker, uavhengig av virkningen på blodsukker, har metformin gunstige effekter på lipidmetabolismen.Dette har blitt vist ved terapeutiske doser i kontrollerte kliniske studier på mellomlang eller lang sikt: metformin reduserer serumnivået av totalt kolesterol, LDL-kolesterol og triglyserider.
Den britiske prospektive diabetesstudien (UKPDS) randomisert prospektiv studie fastslår den langsiktige fordelen med intensiv blodsukkerkontroll ved type 2 diabetes.:
-en signifikant reduksjon i den absolutte risikoen for diabetesrelaterte komplikasjoner i metformingruppen (29,8 hendelser / 1000 pasientår) kontra diettgruppen (43,3 hendelser / 1000 pasientår), p = 0, 0023 og kontra kombinasjonen av sulfonylurea- og insulinmonoterapigruppene (40,1 hendelser / 1000 pasientår), p = 0,0034;
-en signifikant reduksjon i absolutt risiko for diabetesrelatert dødelighet: metformin 7,5 hendelser / 1000 pasientår, diett alene 12,7 hendelser / 1000 pasientår, p = 0,017;
-en signifikant reduksjon i absolutt risiko for total dødelighet: metformin 13,5 hendelser / 1000 pasientår versus diett alene 20,6 hendelser / 1000 pasientår (p = 0,011) og kombinasjonen av sulfonylurea monoterapi og insulin 18,9 hendelser / 1000 pasient- år (p = 0,021);
-en signifikant reduksjon i absolutt risiko for hjerteinfarkt: metformin 11 hendelser / 1000 pasientår, diett alene 18 hendelser / 1000 pasientår (p = 0,01).
Klinisk effekt og sikkerhet
Vildagliptin, gitt til pasienter hvis glykemisk kontroll var utilfredsstillende til tross for behandling med metformin, ga etter 6 måneders behandling ytterligere statistisk signifikant gjennomsnittlig reduksjon i HbA1c sammenlignet med placebo (forskjeller mellom -0,7% til -1,1% for vildagliptin 50 mg og 100 mg ) Andelen pasienter som oppnådde ≥ 0,7% reduksjon i HbA1c fra baseline var statistisk signifikant høyere i både vildagliptin pluss metformingrupper (henholdsvis 46% og 60%) sammenlignet med metformin pluss placebogruppen (20%).
I en 24-ukers klinisk studie ble vildagliptin (50 mg to ganger daglig) sammenlignet med pioglitazon (30 mg én gang daglig) hos pasienter som var utilstrekkelig kontrollert med metformin (gjennomsnittlig daglig dose: 2020 mg). Sammenlignet med baseline HbA1c på 8,4%, var gjennomsnittsreduksjonene -0,9% med vildagliptin i kombinasjon med metformin og -1,0% med pioglitazon i kombinasjon med metformin. Hos pasienter som fikk pioglitazon i kombinasjon med metformin er det en gjennomsnittlig vektøkning på +1,9 kg ble observert sammenlignet med +0,3 kg observert hos de som fikk vildagliptin i kombinasjon med metformin.
I en studie på opptil mer enn 2 års varighet ble vildagliptin (50 mg to ganger daglig) sammenlignet med glimepirid (opptil 6 mg / dag - gjennomsnittlig 2 -års dose: 4,6 mg) hos pasienter behandlet med metformin. (Gjennomsnittlig daglig dose : 1894 mg). Etter 1 år var gjennomsnittlig reduksjon i HbA1c -0,4% med vildagliptin i kombinasjon med metformin og -0,5% med glimepirid i kombinasjon med metformin, sammenlignet med en gjennomsnittlig baseline HbA1c på 7,3%. Endringen i kroppsvekt var -0,2 kg med vildagliptin sammenlignet med +1,6 kg med glimepirid. Forekomsten av hypoglykemi var signifikant lavere i vildagliptingruppen (1,7%) enn i glimepiridgruppen (16,2%).Ved studiens endepunkt (2 år) var HbA1c lik baseline i både behandlingsgrupper og endringer i kroppsvekt og forskjeller i hypoglykemi ble opprettholdt.
I en 52-ukers studie ble vildagliptin (50 mg to ganger daglig) sammenlignet med gliclazid (gjennomsnittlig daglig dose: 229,5 mg) hos pasienter som var utilstrekkelig kontrollert med metformin (metformindose 1928 mg / dag). Etter 1 år var gjennomsnittlig reduksjon i HbA1c -0,81% med vildagliptin i kombinasjon med metformin (gjennomsnittlig baseline HbA1c 8,4%) og -0,85% med gliclazid i kombinasjon med metformin (gjennomsnittlig baseline HbA1c 8,5%)); statistisk non -inferioritet ble oppnådd (95% KI -0,11 -0,20). Endringen i kroppsvekt var + 0,1 kg med vildagliptin sammenlignet med en vektøkning på +1,4 kg med gliclazid.
Effekten av den faste kombinasjonen av vildagliptin og metformin (gradert titrert til en dose på 50 mg / 500 mg to ganger daglig eller 50 mg / 1000 mg to ganger daglig) som terapi ble evaluert i en 24-ukers studie. I tidligere ubehandlet (de- novo) pasienter. HbA1c ble redusert med -1,82% med vildagliptin / metformin 50 mg / 1000 mg to ganger daglig, med -1,61% med vildagliptin / metformin 50 mg / 500 mg to ganger daglig, -1,36% med metformin 1000 mg to ganger daglig og - 1,09 % med vildagliptin 50 mg to ganger daglig med utgangspunkt i en gjennomsnittlig HbA1c ved baseline på 8,6 %. Reduksjonen i HbA1c observert hos pasienter med en baseline ≥10,0% var mer fremtredende.
En 24 ukers randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie ble utført på 318 pasienter for å evaluere effekten og sikkerheten til vildagliptin (50 mg to ganger daglig) i kombinasjon med metformin (≥ 1500 mg daglig) og glimepirid (≥4 mg daglig). Vildagliptin i kombinasjon med metformin og glimepirid reduserte HbA1c signifikant sammenlignet med placebo Den gjennomsnittlige placebokorrigerte reduksjonen av HbA1c fra en gjennomsnittlig baseline på 8,8% var -0, 76%.
En 24 ukers randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie ble utført på 449 pasienter for å evaluere effekten og sikkerheten til vildagliptin (50 mg to ganger daglig) i kombinasjon med en stabil dose basal eller ferdigblandet insulin (gjennomsnittlig daglig dose 41 enheter), ved samtidig bruk av metformin (N = 276) eller uten samtidig metformin (N = 173). Vildagliptin i kombinasjon med insulin reduserte HbA1c signifikant sammenlignet med placebo. I den generelle befolkningen var den placebokorrigerte gjennomsnittlige reduksjonen av HbA1c fra en gjennomsnittlig HbA1c ved baseline på 8,8% -0,72%. I undergruppene som ble behandlet med insulin med eller uten samtidig metformin, var gjennomsnittlig placebo -justert reduksjon i HbA1c henholdsvis -0,63% og -0,84%. Forekomsten av hypoglykemi i den generelle befolkningen var henholdsvis 8,4% og 7,2% i vildagliptin- og placebogruppene. Pasienter som fikk vildagliptin opplevde ikke vektøkning (+0,2 kg) mens pasienter som fikk placebo hadde manifestert vektreduksjon (-0,7 kg).
I en annen 24-ukers studie på pasienter med mer avansert type 2-diabetes som ikke er tilstrekkelig kontrollert på insulin (kort og lengre virkende, gjennomsnittlig insulindose på 80 IE / dag) ble gjennomsnittlig reduksjon i HbA1c når vildagliptin (50 mg to ganger daglig) ble tilsatt insulin var statistisk og signifikant større enn med placebo + insulin (0,5% mot 0,2%). Forekomsten av hypoglykemi var lavere i vildagliptin -gruppen enn i placebogruppen (22,9% mot 29,6%).
Kardiovaskulær risiko
En metaanalyse av 25 kliniske fase III-studier med mer enn 2 års varighet av uavhengige og prospektivt tildelte kardiovaskulære hendelser ble utført. Denne analysen viste at vildagliptinbehandling ikke var forbundet med økt kardiovaskulær risiko sammenlignet med sammenligninger. Det sammensatte endepunktet for påviste kardiovaskulære og cerebrovaskulære (CCV) hendelser [akutt koronarsyndrom (ACS), forbigående iskemisk anfall (med tegn på hjerteinfarkt ved avbildning), hjerneslag eller CCV -død], var lignende for vildagliptin sammenlignet med kombinasjonen av sammenligning av aktiv og placebo [Mantel-Haenszel risikoforhold 0,84 (95% konfidensintervall 0,63-1,12)]. Totalt 99 av 8 956 pasienter i vildagliptin -gruppen rapporterte en hendelse mot 91 av 6 061 pasienter i komparatorgruppen.
Pediatrisk populasjon
Det europeiske legemiddelkontoret (European Medicines Agency) har frafalt forpliktelsen til å levere resultatene av studier med vildagliptin i kombinasjon med metformin i alle undergrupper av den pediatriske populasjonen med type 2 diabetes mellitus (se pkt. 4.2 for informasjon om pediatrisk bruk).
05.2 "Farmakokinetiske egenskaper -
Eucreas
Absorpsjon
Bioekvivalens er påvist mellom tre styrker av Eucreas (50 mg / 500 mg, 50 mg / 850 mg og 50 mg / 1000 mg) og den frie kombinasjonen av vildagliptin og metforminhydroklorid tabletter i de tilsvarende dosene.
Mat påvirker ikke graden og absorpsjonshastigheten av vildagliptin fra Eucreas. Absorpsjonshastigheten og omfanget av metformin fra Eucreas 50 mg / 1000 mg ble redusert når det ble gitt sammen med mat, som indikert av 26% reduksjon i Cmax, 7% reduksjon i AUC og redusert Tmax (fra 2, 0 til 4,0 timer).
Informasjonen nedenfor gjenspeiler de farmakokinetiske egenskapene til de enkelte virkestoffene i Eucreas.
Vildagliptin
Absorpsjon
Etter oral administrering i fastende tilstand absorberes vildagliptin raskt, med maksimal plasmakonsentrasjon etter 1,7 timer. Mat forsinker litt (2,5 timer) tiden for å nå maksimal plasmakonsentrasjon, men endrer ikke den totale eksponeringen (AUC). Administrering av vildagliptin med mat resulterer i redusert Cmax (19%) i forhold til Imidlertid er omfanget av endringen ikke klinisk signifikant, slik at vildagliptin kan tas uavhengig av mat. Den absolutte biotilgjengeligheten er 85%.
Fordeling
Plasmaproteinbinding av vildagliptin er lav (9,3%) og vildagliptin fordeler seg likt mellom plasma og røde blodlegemer. Etter intravenøs administrering er gjennomsnittlig distribusjonsvolum for vildagliptin (Vss) ved steady-state 71 liter, noe som tyder på ekstravaskulær fordeling.
Biotransformasjon
Hos mennesker er metabolisme den viktigste eliminasjonsveien for vildagliptin og står for 69% av dosen.Hovedmetabolitten (LAY 151) er farmakologisk inaktiv og er hydrolyseproduktet til cyanogruppen og utgjør 57% av dosen, fulgt fra hydrolyseproduktet av amid (4% av dosen). DPP-4 bidrar delvis til vildagliptinhydrolyse ifølge en studie in vivo utført ved bruk av DPP-4-frie rotter. Vildagliptin metaboliseres ikke i en kvantifiserbar grad av CYP 450 -enzymer, og derfor forventes ikke metabolsk clearance av vildagliptin å bli påvirket av samtidig administrering av CYP 450 -hemmer og / eller induserende legemidler. in vitro vist at vildagliptin ikke hemmer / induserer CYP 450 -enzymer. Derfor vil vildagliptin sannsynligvis ikke påvirke metabolsk clearance av legemidler som metaboliseres av CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 eller CYP 3A4 / 5, når det administreres samtidig.
Eliminering
Etter oral administrering av [14C] vildagliptin, skilles omtrent 85% av dosen ut i urinen og 15% av dosen gjenopprettes i avføringen. Etter oral administrering utgjør renal utskillelse av uendret vildagliptin 23% av dosen. Hos friske personer, etter intravenøs administrering, er total plasma og renal clearance av vildagliptin henholdsvis 41 og 13 L / time. Etter administrering intravenøst, gjennomsnittlig eliminasjonshalveringstid er omtrent 2 timer. Etter oral administrering er eliminasjonshalveringstiden omtrent 3 timer.
Linearitet / ikke-linearitet
Innenfor det terapeutiske doseområdet øker vildagliptin Cmax og området under plasmakonsentrasjon-tid-kurven (AUC) omtrentlig dose proporsjonalt.
Spesielle pasientgrupper
Kjønn: Det ble ikke observert klinisk relevante forskjeller i vildagliptins farmakokinetikk mellom friske mannlige og kvinnelige individer over et "bredt spekter av alder og kroppsmasseindeks (BMI). DPP-4-hemming av vildagliptin ble ikke påvirket av kjønn.
Alder: Hos eldre friske personer (≥ 70 år) økte den totale eksponeringen av vildagliptin (100 mg én gang daglig) med 32%, med en 18% økning i maksimal plasmakonsentrasjon, sammenlignet med friske unge personer. (18-40 år) Disse endringene anses imidlertid ikke som klinisk relevante Hemming av DPP-4 av vildagliptin påvirkes ikke av alder.
Nedsatt leverfunksjon: Det var ingen klinisk signifikante endringer i vildagliptineksponering (maksimum ≥30%) hos personer med mild, moderat eller alvorlig (Child-Pugh AC) nedsatt leverfunksjon.
Nedsatt nyrefunksjon: Hos personer med mild, moderat eller alvorlig nedsatt nyrefunksjon, ble systemisk eksponering for vildagliptin økt (Cmax 8-66%; AUC 32-134%) og total kroppsklarering ble redusert sammenlignet med personer med normal nyrefunksjon.
Etniske grupper: Begrensede data tyder på at etnisitet ikke har stor innflytelse på vildagliptins farmakokinetikk.
Metformin
Absorpsjon
Etter en oral dose metformin oppnås maksimal plasmakonsentrasjon (Cmax) etter ca. 2,5 timer. Den absolutte biotilgjengeligheten til en 500 mg metformintablett er omtrent 50-60% hos friske personer. Etter en oral dose er den uabsorberte fraksjonen som finnes i avføringen 20-30%.
Etter oral administrering er absorpsjonen av metformin mettbar og ufullstendig. Det antas at metformins absorpsjonskinetikk er ikke-lineær. Ved doser og i henhold til normal dosering av metformin oppnås steady-state plasmakonsentrasjoner innen 24-48. timer og er generelt mindre enn 1 μg / ml I kontrollerte kliniske studier oversteg maksimale plasmanivåer av metformin (Cmax) ikke 4 μg / ml, selv ved maksimale doser.
Mat forsinker og reduserer absorpsjonen av metformin litt. Etter administrering av 850 mg dosen var maksimal plasmakonsentrasjon 40% lavere, AUC redusert med 25%, og tiden til maksimal plasmakonsentrasjon ble forlenget med 35 minutter.Klinisk relevans for denne reduksjonen er ukjent.
Fordeling
Plasmaproteinbinding er ubetydelig. Metformin fordeler seg til erytrocytter. Middels distribusjonsvolum (Vd) varierte fra 63 til 276 liter.
Metabolisme
Metformin utskilles uendret i urinen. Ingen metabolitter er identifisert hos mennesker.
Eliminering
Metformin elimineres ved nyreutskillelse. Renal clearance av metformin er> 400 ml / min, noe som indikerer at metformin elimineres ved glomerulær filtrering og tubulær sekresjon. Etter en oral dose er den tilsynelatende terminale halveringstiden omtrent 6,5 timer.Når nyrefunksjonen er svekket, reduseres renal clearance proporsjonalt med kreatinin, og dermed elimineres halveringstiden, noe som resulterer i økte plasmametforminnivåer.
05.3 Prekliniske sikkerhetsdata -
Dyrestudier med opptil 13 ukers varighet er utført med de tilhørende stoffene i Eucreas. Ingen nye kombinasjonsrelaterte toksisiteter ble identifisert. Følgende data er resultatene av individuelle studier med vildagliptin eller metformin.
Vildagliptin
Intra-kardial impulsledningsforsinkelse ble observert hos hunder med en effektfri dose på 15 mg / kg (7 ganger den menneskelige eksponeringen basert på Cmax).
En opphopning av skummende alveolære makrofager i lungene ble observert hos rotter og mus. Ingen effekt -dose var 25 mg / kg (5 ganger menneskelig eksponering basert på AUC) hos rotter og 750 mg / kg (142 ganger menneskelig eksponering) hos mus.
Mage -tarmsymptomer, spesielt myk avføring, mukoid avføring, diaré og, ved høyere doser, har blod i avføringen blitt observert hos hunder. Et ikke-effektnivå er ikke fastslått.
I konvensjonelle genotoksisitetsstudier in vitro Og in vivo vildagliptin var ikke mutagent.
Hos rotter viste ikke en fertilitets- og tidlig embryonisk utviklingsstudie at vildagliptin forårsaker nedsatt fruktbarhet, reproduksjonsevne eller tidlig embryonal utvikling. Embryo-fostertoksisitet ble evaluert hos rotter og kaniner. Hos rotter ble det observert en økt forekomst av flytende ribbe i forbindelse med en nedgang i mors kroppsvektsparametere, med en effekt uten dose på 75 mg / kg (10 ganger menneskelig eksponering). Hos kaniner, redusert fostervekt og skjelettendringer, som indikerer utviklingsforsinkelse, ble observert bare i nærvær av alvorlig toksisitet hos mor, med en effekt uten dose på 50 mg / kg (9 ganger menneskelig eksponering). En studie om pre- og postnatal utvikling ble utført hos rotter. Effekter ble observert bare i forbindelse med mors toksisitet med ≥ 150 mg / kg og inkludert en forbigående reduksjon i kroppsvekt og redusert motorisk aktivitet i F1 -generasjonen.
En toårig karsinogenitetsstudie hos rotter ble utført med orale doser på opptil 900 mg / kg (omtrent 200 ganger eksponeringen for mennesker ved maksimal anbefalt dose). Det ble ikke observert noen økning i forekomsten av svulster som kan tilskrives vildagliptin. Ytterligere en toårig karsinogenitetsstudie ble utført på mus med orale doser opp til 1000 mg / kg. Økt forekomst av brystadenokarcinomer og hemangiosarkomer, uten effektdoser på 500 mg / kg (59 ganger den menneskelige eksponeringen) og 100 mg / kg (16 ganger den menneskelige eksponeringen). Den økte forekomsten av disse svulstene hos mus ble ikke ansett å representere en signifikant risiko for mennesker basert på mangel på gentoksisitet til vildagliptin og dets viktigste metabolitt, utviklingen av svulster hos en art og alle. Høyt systemisk eksponeringsforhold der svulster ble observert .
I en 13-ukers toksikologisk studie hos aper cynomolgus hudskader er rapportert ved doser ≥ 5 mg / kg / dag. Lesjonene var konsekvent lokalisert til ekstremiteter (hender, føtter, ører og hale). Ved en dose på 5 mg / kg / dag (omtrent ekvivalent med den menneskelige AUC etter eksponering for dosen på 100 mg) ble det kun observert vesikler. Disse gikk tilbake til tross for fortsatt behandling og var ikke forbundet med histopatologiske abnormiteter. Ved doser ≥ 20 mg / kg / dag (omtrent 3 ganger AUC hos mennesker etter eksponering for dosen på 100 mg) ble det observert peeling og peeling av hud, sårskorper og halesår, med tilhørende histopatologiske endringer. Nekrotiske lesjoner i halen ble observert ved doser ≥ 80 mg / kg / dag. I løpet av en 4-ukers restitusjonsperiode gikk ikke hudlesjoner tilbake hos apekatter behandlet med 160 mg / kg / dag.
Metformin
Ikke-kliniske data om metformin avslører ingen spesiell fare for mennesker basert på konvensjonelle studier av sikkerhetsfarmakologi, toksisitet ved gjentatt dosering, gentoksisitet, kreftfremkallende potensial og reproduksjonstoksisitet.
06.0 LEGEMIDDELOPPLYSNINGER -
06.1 Hjelpestoffer -
Nettbrettkjerne:
Hydroksypropylcellulose
Magnesiumstearat
Beleggfilm:
Hypromellose
Titandioksid (E 171)
Gult jernoksid (E 172)
Macrogol 4000
Talkum
06.2 Uforlikelighet "-
Ikke relevant.
06.3 Gyldighetsperiode "-
PA / Alu / PVC / Alu 2 år
PCTFE / PVC / Alu 18 måneder
06.4 Spesielle forholdsregler ved lagring -
Må ikke oppbevares over 30 ° C.
Oppbevares i originalpakningen (blister) for å beskytte medisinen mot fuktighet.
06.5 Emballasje og innhold i emballasje -
Aluminium / aluminium blister (PA / Alu / PVC / Alu)
Tilgjengelig i pakninger med 10, 30, 60, 120, 180 eller 360 filmdrasjerte tabletter og i flerpakninger som inneholder 120 (2 pakninger à 60), 180 (3 pakninger med 60) eller 360 (6 pakninger med 60) filmdrasjerte film. .
Polychlorotrifluoroethylene (PCTFE) / PVC / Alu blister
Tilgjengelig i pakninger med 10, 30, 60, 120, 180 eller 360 filmdrasjerte tabletter og i flerpakninger som inneholder 120 (2 pakninger à 60), 180 (3 pakninger med 60) eller 360 (6 pakninger med 60) filmdrasjerte film. .
Det er ikke sikkert at alle pakningsstørrelser og styrker blir markedsført.
06.6 Bruksanvisning og håndtering -
Ingen spesielle instruksjoner.
07.0 INNEHAVER AV "MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN" -
Novartis Europharm Limited
Frimley Business Park
Camberley GU16 7SR
Storbritannia
08.0 MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER -
EU / 1/07/425 / 001-006
038252019
038252021
038252033
038252045
038252058
038252060
EU / 1/07/425 / 013-015
038252134
038252146
038252159
EU / 1/07/425 / 019-024
038252197
038252209
038252211
038252223
038252235
038252247
EU / 1/07/425 / 031-033
038252312
038252324
038252336
09.0 DATO FOR FØRSTE GODKJENNELSE ELLER FORNYELSE AV GODKJENNINGEN -
Dato for første godkjenning: 14. november 2007
Dato for siste fornyelse: 23. juli 2012
