Aktive ingredienser: Denosumab
XGEVA 120 mg injeksjonsvæske, oppløsning
Hvorfor brukes Xgeva? Hva er den til?
XGEVA inneholder denosumab, et protein (monoklonalt antistoff) som virker for å redusere beinødeleggelse forårsaket av spredning av kreft til beinet (beinmetastaser) eller gigantisk cellekreft i bein.
XGEVA brukes til voksne med kreft for å forhindre alvorlige komplikasjoner forårsaket av beinmetastaser (f.eks. Brudd, trykk på benmargen eller behovet for strålebehandling eller kirurgi). XGEVA brukes også til å behandle gigantisk cellekreft i bein, som ikke kan behandles ved kirurgi eller hvor kirurgi ikke er det beste alternativet, hos voksne og ungdom hvis bein har sluttet å vokse.
Kontraindikasjoner Når Xgeva ikke skal brukes
Ikke bruk XGEVA
- dersom du er allergisk mot denosumab eller noen av de andre innholdsstoffene i XGEVA.
Din helsepersonell vil ikke gi deg XGEVA hvis du har et svært lavt kalsiumnivå i blodet som ikke er behandlet.
Din helsepersonell vil ikke gi deg XGEVA hvis du har sår som ikke har grodd etter tann- eller oral kirurgi.
Forholdsregler for bruk Hva du må vite før du bruker Xgeva
Kalsium og vitamin D -tilskudd
Du må ta kalsium og vitamin D -tilskudd mens du blir behandlet med XGEVA, med mindre kalsiumnivået i blodet er høyt. Legen din vil diskutere dette med deg. Hvis kalsiumnivået i blodet er lavt, kan legen din beslutte å gi deg kalsiumtilskudd før du starter behandling med XGEVA.
Lavt nivå av kalsium i blodet
Fortell legen din umiddelbart hvis du opplever muskelspasmer, rykninger eller kramper og / eller nummenhet eller prikking i fingre og tær eller rundt munnen og / eller anfall, forvirring eller bevissthetstap mens du bruker XGEVA. Du kan ha lave kalsiumnivåer i blodet.
Fortell legen din dersom du har eller noen gang har hatt alvorlige nyreproblemer, nedsatt nyre eller hvis du har vært i dialyse, da det kan øke risikoen for lave kalsiumnivåer i blodet, spesielt hvis du ikke tar kalsiumtilskudd.
Problemer med munnen, tennene eller kjeven
En bivirkning som kalles osteonekrose i kjeven (alvorlig beindegenerasjon i kjeven) har blitt rapportert ofte (kan ramme opptil 1 av 10 personer) hos pasienter som får XGEVA-injeksjoner for kreftrelaterte tilstander.
Osteonekrose i kjeven kan også oppstå etter at behandlingen er avsluttet.
Det er viktig å prøve å forhindre utvikling av osteonekrose i kjeven da det er en smertefull tilstand som kan være vanskelig å behandle.For å redusere risikoen for å utvikle osteonekrose i kjeven må du ta visse forholdsregler.
Fortell legen din / sykepleier (helsepersonell) før du mottar behandling hvis du har problemer med munnen eller tennene. Legen din bør utsette behandlingsstart hvis du har sår i munnen som ikke har grodd etter tannbehandling eller oral kirurgi. Legen din kan be deg om å ta en tannundersøkelse før du starter behandling med XGEVA.
Under behandlingen er det nødvendig å opprettholde god munnhygiene og å gjennomgå periodisk tannkontroll. Hvis du bruker proteser, må du kontrollere at de er satt inn riktig.
Hvis du er under tannbehandling eller planlegger å gjennomgå tannkirurgi (f.eks. Tanntrekking), vennligst informer tannlegen din og informer tannlegen din om at du blir behandlet med XGEVA.
Kontakt legen din og tannlegen umiddelbart hvis du oppdager problemer med munnen eller tennene, for eksempel svingninger i tennene, smerter eller hevelse, eller ikke-helbredelse av munnsår eller utslipp, da dette kan være tegn på osteonekrose i underkjeven / maxilla .
Pasienter som gjennomgår cellegift og / eller strålebehandling, som tar steroider eller angiogene medisiner (brukes til å behandle kreft), som gjennomgår tannkirurgi, som ikke får rutinemessig tannbehandling eller som lider av tannkjøtt, er røykere en høyere risiko for å utvikle osteonekrose i kjeven.
Uvanlige brudd på lårbenet
Noen mennesker har utviklet uvanlige brudd i lårbenet mens de ble behandlet med XGEVA. Kontakt legen din hvis du opplever nye eller uvanlige smerter i hofte, lyske eller lår.
Barn og ungdom
XGEVA er ikke anbefalt for barn og ungdom under 18 år, bortsett fra ungdom med gigantisk celletumor av bein som har sluttet å vokse. Bruk av XGEVA hos barn og ungdom med andre svulster som har invadert beinet er ikke undersøkt.
Interaksjoner Hvilke medisiner eller matvarer kan endre effekten av Xgeva
Fortell legen din eller apoteket dersom du bruker, nylig har brukt eller planlegger å ta andre medisiner, inkludert reseptfrie legemidler. Spesielt er det viktig at du forteller legen din om du tar det
- en annen medisin som inneholder denosumab
- et bisfosfonat.
Du bør ikke ta XGEVA sammen med andre legemidler som inneholder denosumab eller bisfosfonater
Advarsler Det er viktig å vite at:
Graviditet og amming
XGEVA er ikke undersøkt hos gravide. Det er viktig at du forteller legen din dersom du er gravid, mistenker eller planlegger å bli gravid. Bruk av XGEVA anbefales ikke hvis du er gravid. Kvinner i fertil alder bør bruke effektiv prevensjon mens de tar XGEVA og i minst 5 måneder etter at XGEVA er avsluttet.
Informer legen din dersom du blir gravid under behandling med XGEVA eller mindre enn 5 måneder etter at du har avsluttet behandling med XGEVA. Hun oppfordres til å melde seg på Amgens graviditetsovervåkningsprogram. Detaljer om den lokale Amgen -representanten er gitt i avsnitt 6 i dette pakningsvedlegget.
Det er ikke kjent om XGEVA utskilles i morsmelk. Det er viktig at du forteller legen din om du ammer eller planlegger å amme. Legen din vil da hjelpe deg med å bestemme om du skal slutte å amme eller slutte å ta XGEVA, idet det tas hensyn til fordelen med å amme for barnet og fordelen med å ta XGEVA for moren.
Informer legen din dersom du ammer mens du bruker XGEVA. Hun oppfordres til å melde seg på Amgens laktasjonsovervåkningsprogram. Detaljer om din lokale Amgen -representant finnes i seksjon 6 i dette pakningsvedlegget.
Rådfør deg med lege eller apotek før du bruker dette legemidlet.
Kjøring og bruk av maskiner
XGEVA har ingen eller ubetydelig påvirkning på evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner.
XGEVA inneholder sorbitol
Hvis legen din har fortalt deg at du ikke tåler noen sukkerarter, må du kontakte legen din før du tar denne medisinen, da den inneholder sorbitol (E420).
XGEVA inneholder natrium
Dette legemidlet inneholder mindre enn 1 mmol natrium (23 mg) per 120 mg, dvs. praktisk talt "natriumfritt".
Dose, metode og administrasjonstidspunkt Hvordan bruke Xgeva: Dosering
Den anbefalte dosen XGEVA er 120 mg administrert hver fjerde uke, som en enkelt injeksjon under huden (subkutan). XGEVA injiseres i låret, magen eller overarmen Hvis du blir behandlet for gigantisk kreft i bein, får du en ekstra dose 1 uke og 2 uker etter den første dosen.
XGEVA må administreres under ansvar av en helsepersonell.
Ikke rist for mye.
Du bør også ta tilskudd av kalsium og vitamin D. mens du blir behandlet med XGEVA. Legen din vil diskutere dette med deg.
Spør lege, apotek eller sykepleier hvis du har ytterligere spørsmål om bruken av dette legemidlet.
Bivirkninger Hva er bivirkningene av Xgeva
Som alle andre legemidler kan dette legemidlet forårsake bivirkninger, men ikke alle får det.
Fortell legen din umiddelbart hvis du merker noen av disse symptomene mens du bruker XGEVA:
- rykninger, rykninger, muskelkramper, nummenhet eller prikking i fingre og tær eller rundt munnen og / eller anfall, forvirring eller bevissthetstap. Disse tegnene kan indikere lave kalsiumnivåer i blodet. Lave kalsiumnivåer i blodet kan også føre til en endring i hjerterytmen kalt QT -forlengelse, som ses på elektrokardiografi (EKG).
Fortell legen din og tannlegen umiddelbart hvis du opplever noen av disse symptomene under behandling med XGEVA eller etter avsluttet behandling med XGEVA:
- smerter i munnen og / eller kjeven, hevelse eller sår som ikke helbreder i munnen eller kjeven, utslipp, nummenhet eller tyngde i kjeven eller vingling av en tann da disse tegnene kan indikere alvorlig beindegenerasjon av kjeven ( osteonekrose).
Svært vanlige bivirkninger (kan forekomme hos flere enn 1 av 10 personer):
- smerter i bein, ledd og / eller muskler noen ganger alvorlige,
- tungpustethet (dyspné),
- diaré.
Vanlige bivirkninger (kan forekomme hos opptil 1 av 10 personer):
- lave nivåer av kalsium i blodet (hypokalsemi),
- lave nivåer av fosfat i blodet (hypofosfatemi),
- vedvarende smerter og / eller ikke-helbredelse av sår i munnen eller kjeven (osteonekrose i kjeven),
- ekstraksjon av tenner,
- overdreven svette.
Sjeldne bivirkninger (kan forekomme hos opptil 1 av 1000 personer):
- allergiske reaksjoner (f.tungpustethet eller pustevansker hevelse i ansikt, lepper, tunge, svelg eller andre deler av kroppen; utslett, kløe eller elveblest på huden). I sjeldne tilfeller kan allergiske reaksjoner være alvorlige.
- ny eller uvanlig smerte i hofte, lyske eller lår (dette kan være et tidlig tegn på et mulig lårbeinsbrudd).
Rapportering av bivirkninger
Rådfør deg med lege eller sykepleier hvis du får bivirkninger. Dette inkluderer mulige bivirkninger som ikke er nevnt i dette pakningsvedlegget. Du kan også rapportere bivirkninger direkte via det nasjonale meldingssystemet som er oppført i vedlegg V. Ved å rapportere bivirkninger kan du hjelpe gi mer informasjon om sikkerheten til dette legemidlet.
Utløp og oppbevaring
Hold denne medisinen utilgjengelig for barn.
Ikke bruk dette legemidlet etter utløpsdatoen som er angitt på etiketten og esken etter Utløpsdatoen refererer til den siste dagen i den måneden.
Oppbevares i kjøleskap (2 ° C - 8 ° C).
Ikke frys.
Oppbevares i originalpakningen for å beskytte medisinen mot lys.
Hetteglasset kan stå utenfor kjøleskapet for å nå romtemperatur (opptil 25 ° C) før injeksjon.Dette vil gjøre injeksjonen mer behagelig. Når hetteglasset har nådd romtemperatur (opptil 25 ° C), må det brukes innen 30 dager.
Ikke kast medisiner i avløpsvann eller husholdningsavfall. Spør apoteket om hvordan du skal kaste medisiner du ikke bruker lenger. Dette vil bidra til å beskytte miljøet.
Deadline "> Annen informasjon
Hva XGEVA inneholder
- Den aktive ingrediensen er denosumab. Hvert hetteglass inneholder 120 mg i 1,7 ml oppløsning (tilsvarende 70 mg / ml).
- Andre innholdsstoffer er iseddik, natriumhydroksid, sorbitol (E420) og vann til injeksjonsvæsker.
Beskrivelse av hvordan XGEVA ser ut og innholdet i pakningen
XGEVA er en injeksjonsvæske, oppløsning i et hetteglass.
Hver pakke inneholder ett, tre eller fire hetteglass.
Det er ikke sikkert at alle pakningsstørrelser blir markedsført.
XGEVA er en klar, fargeløs til svakt gul løsning. Den kan inneholde spor av klare til hvite partikler.
Kildepakningsvedlegg: AIFA (Italian Medicines Agency). Innhold publisert i januar 2016. Informasjonen som er tilstede er kanskje ikke oppdatert.
For å få tilgang til den mest oppdaterte versjonen, er det lurt å gå til nettstedet til AIFA (Italian Medicines Agency). Ansvarsfraskrivelse og nyttig informasjon.
01.0 LEGEMIDLETS NAVN -
XGEVA 120 MG LØSNING FOR INJEKSJON
▼ Legemiddel underlagt ytterligere overvåking. Dette vil tillate rask identifisering av ny sikkerhetsinformasjon. Helsepersonell oppfordres til å rapportere alle mistenkte bivirkninger. Se avsnitt 4.8 for informasjon om hvordan du rapporterer bivirkninger.
02.0 KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING -
Hvert hetteglass inneholder 120 mg denosumab i 1,7 ml oppløsning (70 mg / ml).
Denosumab er et humant monoklonalt antistoff av IgG2-type produsert i en pattedyrcellelinje (CHO) ved rekombinant DNA-teknologi.
Hjelpestoff (er) med kjent effekt
Hver 1,7 ml oppløsning inneholder 78 mg sorbitol (E420).
For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt.6.1.
03.0 LEGEMIDDELFORM -
Injeksjonsvæske, oppløsning (injeksjon).
Klar, fargeløs til svakt gul løsning som kan inneholde spor av gjennomsiktige til hvite proteinpartikler.
04.0 KLINISK INFORMASJON -
04.1 Terapeutiske indikasjoner -
Forebygging av skjelettrelaterte hendelser (patologiske brudd, strålebehandling mot bein, ryggmargskompresjon eller beinoperasjon) hos voksne med beinmetastaser fra solide svulster.
Behandling av skjelettmodne voksne og ungdom med gigantisk celletumor av bein som ikke kan resekteres eller som kirurgisk reseksjon kan forårsake alvorlig sykelighet.
04.2 Dosering og administrasjonsmåte -
XGEVA må administreres under ansvar av en helsepersonell.
Dosering
Tilskudd av minst 500 mg kalsium og 400 IE vitamin D per dag er nødvendig hos alle pasienter unntatt hyperkalsemi (se pkt. 4.4).
Pasienter som behandles med XGEVA bør få pakningsvedlegget og pasientkortet.
Forebygging av skjelettrelaterte hendelser hos voksne med beinmetastaser fra solide svulster
Den anbefalte dosen er 120 mg gitt som en enkelt subkutan injeksjon, en gang hver fjerde uke i låret, magen eller overarmen.
Giant celletumor av bein
Den anbefalte dosen XGEVA er 120 mg, gitt som en enkelt subkutan injeksjon, en gang hver fjerde uke i låret, magen eller overarmen, med ytterligere doser på 120 mg på dag 8 og 15 i behandlingen i den første behandlingsmåneden.
Pasienter i fase II -studien som gjennomgikk fullstendig reseksjon av gigantcelletumor av bein, fikk ytterligere 6 måneders behandling etter operasjonen i henhold til studieprotokollen.
Pasienter med gigantcelletumor av bein bør evalueres med jevne mellomrom for å avgjøre om de fortsetter å dra nytte av behandlingen.Pasienter med sykdom som er kontrollert av XGEVA, har ikke effekten av å stoppe eller stoppe behandlingen blitt evaluert, men begrensede data for disse pasientene indikerer ikke en rebound -effekt ved seponering av behandlingen.
Pasienter med nedsatt nyrefunksjon
Ingen dosejustering er nødvendig hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon (se pkt. 4.4 for anbefalinger om overvåking av kalsiumnivå, 4.8 og 5.2).
Pasienter med nedsatt leverfunksjon
Sikkerhet og effekt av denosumab er ikke undersøkt hos pasienter med nedsatt leverfunksjon (se pkt. 5.2).
Eldre pasienter (alder ≥ 65 år)
Ingen dosejustering er nødvendig hos eldre pasienter (se pkt. 5.2).
Pediatrisk populasjon
Sikkerhet og effekt av XGEVA er ikke fastslått hos pediatriske pasienter (alder
XGEVA anbefales ikke hos barn (alder
Behandling av skjelettmodne ungdommer med ikke -resekterbar gigantcelletumor av bein eller hvor kirurgisk reseksjon kan forårsake alvorlig sykelighet: doseringen er den samme som for voksne.
I dyreforsøk har hemming av RANK / RANK -ligand (RANKL) vært assosiert med hemming av beinvekst og manglende utbrudd, og disse endringene har vært delvis reversible etter seponering av RANKL -hemming (se avsnitt 5.3).
Administrasjonsmåte
For subkutan bruk.
For instruksjoner om bruk, håndtering og destruksjon, se avsnitt 6.6.
04.3 Kontraindikasjoner -
Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt.6.1.
Alvorlig, ubehandlet hypokalsemi (se pkt. 4.4).
Skader som ikke er helbredet ved tann- eller oral kirurgi.
04.4 Spesielle advarsler og passende forholdsregler for bruk -
Kalsium og vitamin D -tilskudd
Det er viktig at alle pasienter får et tilstrekkelig inntak av kalsium og vitamin D, unntatt ved hyperkalsemi (se pkt.4.2).
Hypokalsemi
Eksisterende hypokalsemi bør korrigeres før behandling med XGEVA startes.
Hypokalsemi kan oppstå når som helst under behandling med XGEVA. Overvåking av kalsiumnivåer bør gjøres før startdosen XGEVA, innen to uker etter startdosen, ved mistanke om symptomer på hypokalsemi (se pkt.4.8 for symptomliste) . Ytterligere overvåking av kalsiumnivåer bør vurderes under behandling hos pasienter med risikofaktorer for hypokalsemi, eller som på annen måte angitt basert på pasientens kliniske tilstand.
Pasienter bør oppmuntres til å rapportere symptomer som indikerer hypokalsemi. Hvis hypokalsemi utvikler seg under administrering av XGEVA, er det nødvendig med ytterligere kalsiumtilskudd og ytterligere overvåking.
Under bruk etter markedsføring er alvorlig symptomatisk hypokalsemi (inkludert dødelige tilfeller) rapportert (se pkt.4.8), hvor de fleste tilfellene oppstår i løpet av de første ukene etter oppstart av behandlingen, men kan oppstå senere.
Nedsatt nyrefunksjon
Pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance -dialyse har økt risiko for å utvikle hypokalsemi. Risikoen for å utvikle hypokalsemi og påfølgende økninger i nivåene av paratyreoideahormon øker med økende grad av nedsatt nyrefunksjon. Regelmessig overvåking av nyresykdom. Kalsium er spesielt viktig i disse pasientene.
Osteonekrose i kjeven (ONJ)
ONJ er ofte rapportert hos pasienter som får XGEVA (se pkt. 4.8).
Behandlingsstart / ny behandling bør utsettes hos pasienter med uhelede, åpne bløtvevslsjoner i munnen. En tannundersøkelse med tannprofylakse og en individuell nytte- / risikovurdering anbefales før behandling med XGEVA.
Følgende risikofaktorer må tas i betraktning ved vurdering av pasientens risiko for å utvikle ONJ:
• styrken til legemidlet som hemmer beinresorpsjon (risikoen er høyere med mer potente legemidler), administrasjonsveien (risikoen er høyere ved parenteral administrering) og den kumulative dosen av benresorpsjonsterapi.
• svulst, komorbide tilstander (f.eks. Anemi, koagulopatier, infeksjon), røyking.
• samtidige behandlinger: kortikosteroider, kjemoterapi, angiogenesehemmere, strålebehandling av hode- og nakkeområdet.
• dårlig munnhygiene, periodontal sykdom, feil innsatte tannproteser, eksisterende tannhelse, invasive tannbehandlinger (f.eks. Tanntrekking).
Alle pasienter bør oppmuntres til å opprettholde god munnhygiene, ha periodisk tannkontroll og umiddelbart rapportere eventuelle orale symptomer som tannmobilitet, smerte eller hevelse eller ikke-helbredelse av munnsår eller tilstedeværelse av sekreter under behandling. Behandling med XGEVA . Under behandlingen bør invasive tannbehandlinger bare utføres etter nøye vurdering og bør unngås i nærheten av administrering av XGEVA.
Behandlingen av pasienter som utvikler ONJ bør gjøres i nært samarbeid mellom behandlende lege og en tannlege eller kjevekirurg som har erfaring med behandling av ONJ. Midlertidig avbrudd i behandling med XGEVA bør vurderes inntil tilstanden er løst og, der det er mulig, redusere risikofaktorene som bidro til starten.
Atypiske brudd på lårbenet
Tilfeller av atypiske lårbenbrudd er rapportert hos pasienter behandlet med XGEVA (se pkt. 4.8). Atypiske lårbensbrudd kan forekomme med minimalt eller ingen traumer i de subtrokantære og diafyseale områdene i lårbenet. Disse hendelsene er preget av spesifikke radiografiske funn. Atypiske lårbensbrudd er også rapportert hos pasienter med noen komorbide tilstander (f.eks. Vitamin D -mangel, revmatoid artritt, hypofosfatasi) og ved bruk av visse medisiner (f.eks. Bisfosfonater, glukokortikoider, protonpumpehemmere). Disse hendelsene skjedde også i fravær av antiresorptiv terapi. Lignende brudd, rapportert i forbindelse med bruk av bisfosfonater, er ofte bilaterale; derfor bør det kontralaterale lårbeinet evalueres hos denosumabbehandlede pasienter som har pådratt seg et femoralt skaftbrudd. XGEVA, i påvente av evaluering av pasienten basert på en individuell nytte- / risikoanalyse Under behandling med XGEVA bør pasienter rådes til å rapportere nye eller uvanlige smerter i lår, hofte eller lysken. Pasienter med slike symptomer bør evalueres for en ufullstendig femurbrudd.
Pasienter med et voksende skjelettsystem
XGEVA anbefales ikke hos pasienter med voksende skjelettsystemer (se pkt.4.2). Klinisk signifikant hyperkalsemi er rapportert hos pasienter med voksende skjelettsystemer behandlet med XGEVA etter uker til måneder med behandlingstopp.
Andre
Pasienter som behandles med XGEVA bør ikke behandles samtidig med andre legemidler som inneholder denosumab (for indikasjoner på osteoporose).
Pasienter som behandles med XGEVA bør ikke behandles samtidig med bisfosfonater.
Kjempecelle svulst degenerasjon av bein til ondartet sykdom eller metastatisk progresjon av sykdommen er sjeldne hendelser og representerer en kjent risiko hos pasienter med gigantisk celletumor av bein. Pasienter bør overvåkes for radiologiske tegn på malignitet, ny strålingsfrekvens eller osteolyse. Tilgjengelige kliniske data tyder ikke på økt risiko for malignitet hos pasienter med gigantcelletumor av bein behandlet med XGEVA.
Advarsler for hjelpestoffer
XGEVA inneholder sorbitol. Pasienter med sjeldne arvelige tilstander med fruktoseintoleranse bør ikke ta XGEVA.
Dette legemidlet inneholder mindre enn 1 mmol natrium (23 mg) per 120 mg, dvs. praktisk talt "natriumfritt".
04.5 Interaksjoner med andre legemidler og andre former for interaksjon -
Ingen interaksjonsstudier er utført.
I kliniske studier ble XGEVA administrert i kombinasjon med standard antitumorbehandlinger og hos pasienter som tidligere ble behandlet med bisfosfonater. Det var ingen klinisk relevante endringer i serumkonsentrasjonen og farmakodynamikken til denosumab (kreatininjustert N-telopeptid urin, uNTx / Cr) på grunn av hormonbehandling og / eller samtidig cellegift eller tidligere intravenøs administrering av bisfosfonater.
04.6 Graviditet og amming -
Svangerskap
Det foreligger ikke tilstrekkelige data om bruk av XGEVA til gravide.Toksisitet ved reproduksjon ble påvist i en studie på cynomolgus -aper med denosumab -administrering under graviditet med AUC 12 ganger den humane dosen (se pkt. 5.3.).
Bruk av XGEVA anbefales ikke til gravide og i fertil alder som ikke bruker svært effektive prevensjonsmidler. Kvinner bør rådes til å unngå å bli gravid under behandling med XGEVA og i minst 5 måneder etter behandling. Behandling. Eventuelle effekter av XGEVA vil sannsynligvis være størst i andre og tredje trimester av svangerskapet, siden monoklonale antistoffer transporteres over morkaken lineært etter hvert som graviditeten utvikler seg, og den største mengden overføres i tredje trimester av svangerskapet.
Foringstid
Det er ukjent om denosumab skilles ut i morsmelk hos mennesker. Studier på knockout -mus antyder at fravær av RANKL under graviditet kan forstyrre modning av brystkjertelen, noe som kan føre til nedsatt amming etter fødsel (se pkt. 5.3). Det må tas en avgjørelse om man skal avstå fra amming eller XGEVA-behandling, med tanke på fordelen med amming for det nyfødte / spedbarnet og fordelen med XGEVA-terapi for kvinnen.
Fruktbarhet
Det er ingen data om effekten av denosumab på fruktbarhet hos mennesker. Dyrestudier indikerer ikke direkte eller indirekte skadelige effekter på fruktbarheten (se pkt. 5.3).
04.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner -
XGEVA har ingen eller ubetydelig påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner.
04.8 Bivirkninger -
Oppsummering av sikkerhetsprofilen
Den generelle sikkerhetsprofilen er konsistent på tvers av alle godkjente indikasjoner.
Hypokalsemi ble vanligvis rapportert etter administrering av XGEVA hovedsakelig i løpet av de første 2 ukene. Hypokalsemi kan være alvorlig og symptomatisk (se pkt. 4.8 - beskrivelse av utvalgte bivirkninger). Reduksjon i serumkalsiumkonsentrasjoner håndteres vanligvis på riktig måte med kalsium og vitamin D. De vanligste bivirkningene med XGEVA er muskuloskeletale smerter.
Sikkerheten til XGEVA er evaluert på:
• 5 931 pasienter med avansert kreft som involverer bein i aktive kontrollerte kliniske studier som evaluerer effekten og sikkerheten til XGEVA versus zoledronsyre i forebygging av skjelettrelaterte hendelser.
• 523 pasienter med gigantcelletumor av bein i en enkeltarm klinisk studie for å evaluere effekten og sikkerheten til XGEVA.
Bivirkninger identifisert i disse kliniske studiene og etter markedsføring er presentert i tabell 1.
Tabell over bivirkninger
For klassifisering av bivirkninger basert på forekomst i tre fase III og to fase II kliniske studier ble følgende konvensjon brukt (se tabell 1): svært vanlig (≥ 1/10), vanlig (≥ 1/100,
Tabell 1: Bivirkninger rapportert hos pasienter med avansert kreft som involverer bein eller gigantisk kreft i bein
Se avsnitt Beskrivelse av utvalgte bivirkninger
² Se avsnitt Andre spesielle populasjoner
Beskrivelse av utvalgte bivirkninger
Hypokalsemi
I tre fase III aktive kontrollerte kliniske studier med pasienter med avansert kreft som involverer bein, ble det rapportert hypokalsemi hos 9,6% av pasientene som ble behandlet med XGEVA og 5,0% av pasientene som ble behandlet med zoledronsyre.
En reduksjon i serumkalsiumnivåer i grad 3 ble oppdaget hos 2,5% av pasientene som ble behandlet med XGEVA og hos 1,2% av pasientene som ble behandlet med zoledronsyre. av pasienter behandlet med zoledronsyre (se pkt. 4.4).
I to enkeltarmede fase II kliniske studier på pasienter med gigantisk celletumor av bein, ble hypokalsemi rapportert hos 5,7% av pasientene. Ingen av bivirkningene ble ansett som alvorlige.
Under bruk etter markedsføring er det rapportert om alvorlig symptomatisk hypokalsemi (inkludert dødelige tilfeller), og de fleste tilfellene forekommer i løpet av de første ukene etter oppstart av behandlingen. Eksempler på kliniske manifestasjoner av alvorlig symptomatisk hypokalsemi inkluderte forlengelse av QT -intervall, tetani, anfall og endret mental status (inkludert koma) (se pkt. 4.4) Symptomer på hypokalsemi i kliniske studier inkluderte parestesi eller muskelstivhet, rykninger, muskelspasmer og kramper.
Osteonekrose i kjeven (ONJ)
I kliniske studier var forekomsten av ONJ høyere med lengre eksponeringstid; ONJ ble også diagnostisert etter avsluttet behandling med XGEVA, og de fleste tilfellene forekom innen 5 måneder etter den siste dosen. Pasienter med en historie med ONJ eller osteomyelitt i underkjeven / kjevehulen, med aktiv tann- eller kjeve- / kjevebetennelse som krever kirurgi, et resultat av uløst tann- / oralkirurgi eller pasienter som det var planlagt invasive tannbehandlinger for, ble ekskludert fra kliniske studier.
I de primære behandlingsfasene i tre fase III aktive kontrollerte kliniske studier med pasienter med avansert kreft som involverer bein, ble ONJ bekreftet hos 1,8% av pasientene som ble behandlet med XGEVA (median eksponering på 12, 0 måneder; område 0,1 - 40,5) og i 1,3 % av pasientene som ble behandlet med zoledronsyre. De kliniske egenskapene til disse tilfellene var like mellom behandlingsgruppene. Blant pasientene med bekreftet ONJ hadde de fleste (81% i begge behandlingsgrupper) en historie med tanntrekking, dårlig munnhygiene og / eller bruk av seler De fleste av fagene mottok eller hadde fått cellegift.
Kliniske studier på pasienter med bryst- eller prostatakreft inkluderte en forlengelsesfase av behandling med XGEVA (median total eksponering på 14,9 måneder; område 0,1 - 67,2). ONJ ble bekreftet hos 6,9% av pasientene med brystkreft og prostatakreft i forlengelsesfasen av behandlingen.
Den totale bekreftede forekomsten av ONJ, justert for pasientår, var 1,1% i løpet av det første behandlingsåret, 3,7% i løpet av det andre året og 4,6% i de påfølgende årene. Median tid til "ONJ oppstart var 20,6 måneder (område: 4 - 53).
I to enkeltarmede fase II kliniske studier med pasienter med gigantisk celletumor av bein, forekom ONJ hos 2,3% (12 av 523) av pasientene som ble behandlet med XGEVA (median total eksponering på 20,3 måneder; område: 0-83,4). Forekomsten av ONJ, justert for pasientår, var 0,2% i løpet av det første behandlingsåret og 1,7% i løpet av det andre året. Median tid til starten av ONJ var 19,4 måneder (område: 11-40). Basert på eksponeringens varighet er det utilstrekkelige data for pasienter med GCTB for å vurdere risikoen for ONJ utover 2 år.
I en fase III klinisk studie, hos pasienter med ikke-metastatisk prostatakreft (en pasientpopulasjon som XGEVA ikke er angitt for), med en "lengre behandlingseksponering (opptil 7 år), bekreftet forekomsten av ONJ, korrigert per pasient- året var 1,1% i det første behandlingsåret, 3,0% i det andre året, og 7,1% i de påfølgende årene.
Overfølsomhetsreaksjoner mot stoffet
Overfølsomhetshendelser, inkludert sjeldne anafylaktiske reaksjoner, er rapportert hos pasienter som får XGEVA under bruk etter markedsføring.
Atypiske brudd på lårbenet
I det kliniske utviklingsprogrammet er atypiske femorale brudd sjelden rapportert hos pasienter behandlet med denosumab (se pkt. 4.4).
Muskuloskeletale smerter
I ettermarkedet ble muskuloskeletale smerter, inkludert alvorlige tilfeller, rapportert hos pasienter behandlet med XGEVA.I kliniske studier var muskuloskeletale smerter svært vanlige i både denosumab- og zoledronsyrebehandlingsgrupper Muskuloskeletale smerter som førte til seponering av behandlingen var uvanlige.
Pediatrisk populasjon
XGEVA ble studert i en åpen klinisk studie med 18 skjelettmodne ungdommer med gigantisk celletumor av bein. Basert på disse begrensede dataene, ser bivirkningsprofilen ut til å være lik den hos voksne.
Andre spesielle populasjoner
Nedsatt nyrefunksjon
I en klinisk studie med pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kalsiumtilskudd av kreatininclearance. Risikoen for å utvikle hypokalsemi under behandling med XGEVA er større etter hvert som graden av nedsatt nyrefunksjon øker. I en klinisk studie hos ikke-kreftpasienter. I avansert stadium, 19 % av pasientene med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance
Påfølgende forhøyninger av nivåene av paratyreoideahormon er også observert hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon eller som får dialyse behandlet med XGEVA.
Rapportering av mistenkte bivirkninger
Rapportering av mistenkte bivirkninger som oppstår etter godkjenning av legemidlet er viktig ettersom det muliggjør kontinuerlig overvåking av nytte / risiko -balansen for legemidlet.Helsepersonell blir bedt om å melde alle mistenkte bivirkninger via det nasjonale rapporteringssystemet (Italian Medicines Agency - Nettsted: http // www.agenziafarmaco.gov.it / it / managers).
04.9 Overdosering -
Det er ikke rapportert tilfeller av overdose i kliniske studier. I kliniske studier ble XGEVA administrert i doser på opptil 180 mg hver 4. uke og 120 mg per uke i 3 uker.
05.0 FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER -
05.1 "Farmakodynamiske egenskaper -
Farmakoterapeutisk gruppe: Legemidler til behandling av bensykdommer - Andre legemidler som påvirker beinstruktur og mineralisering, ATC -kode: M05BX04
Virkningsmekanismen
RANKL er et protein og kommer i transmembran eller løselig form. RANKL er avgjørende for dannelse, funksjon og overlevelse av osteoklaster, den eneste celletypen som er ansvarlig for beinresorpsjon. Økt osteoklastisk aktivitet, stimulert av RANKL, er en sentral formidler av beinødeleggelse ved metastatisk bein sykdom og ved myelomatose. Denosumab er et humant monoklonalt antistoff (IgG2) som målretter og binder RANKL med høy affinitet og spesifisitet, og forhindrer forekomst av RANKL / RANK-interaksjonen, og reduserer dermed antallet og funksjonen til osteoklaster, noe som resulterer i redusert beinresorpsjon og kreftindusert beinødeleggelse .
Giant celletumorer av bein er preget av neoplastiske stromale celler som uttrykker RANK-liganden og osteoklastlignende gigantceller som uttrykker RANK. Hos pasienter med gigantisk cellekreft binder denosumab seg til RANK-liganden, reduseres vesentlig eller ved å eliminere osteoklastlignende gigantiske celler. Følgelig reduseres osteolyse og svulstens proliferative stroma erstattes av nytt bein med en tett, ikke-proliferativ, differensiert struktur.
Farmakodynamiske effekter
I kliniske fase II -studier med pasienter med kreft i avansert stadium som involverer bein, resulterte subkutan (sc) administrering av XGEVA hver 4. uke eller hver 12. uke i en rask reduksjon i benresorpsjonsmarkører (uNTx / Cr, Serum CTx), med median reduksjon av omtrent 80% for uNTx / Cr innen en uke, uavhengig av tidligere bisfosfonatbehandling eller grunnlinje uNTx / Cr -nivå. I fase III kliniske studier ble medianreduksjoner på omtrent 80% i uNTx / Cr opprettholdt etter 3 måneders behandling hos 2075 pasienter med avansert kreft behandlet med XGEVA og naiv til IV bisfosfonatbehandling.
Immunogenisitet
I kliniske studier ble det ikke observert nøytraliserende antistoffer rettet mot XGEVA. Basert på resultatene av en sensitiv immunanalyse, testet mindre enn 1% av pasientene behandlet med denosumab i opptil 3 år positivt for ikke-nøytraliserende antistoffer uten tegn på endret farmakokinetisk, toksikologisk eller klinisk responsprofil.
Klinisk effekt hos pasienter med beinmetastaser fra solide svulster
Effekt og sikkerhet av XGEVA 120 mg s.c., gitt hver fjerde uke eller av zoledronsyre 4 mg i.v. (med dosejustering for redusert nyrefunksjon), administrert hver fjerde uke, ble sammenlignet i tre randomiserte, dobbeltblindede, aktivt kontrollerte studier hos pasienter som var naive til IV-bisfosfonatbehandling og med avansert kreft med beininvolvering: voksne pasienter med brystkreft ( studie 1), andre solide svulster eller myelomatose (studie 2) og kastrasjonsresistent prostatakreft (studie 3). aktiv tann- eller underkje / kjeve som krever oral kirurgi, en uløst tann- / oral tilstand etter operasjonen eller pasienter planlagt for invasiv tannbehandling prosedyrer var ikke kvalifisert for påmelding til disse studiene. De primære og sekundære endepunktene vurderte forekomsten av en eller flere skjelettrelaterte hendelser (SRE). I studier som viste XGEVAs overlegenhet over zoledronsyre, ble pasientene tilbudt en forlengelsesfase. Av forhåndsspesifisert behandling, åpen etikett med XGEVA i 2 år .
XGEVA reduserte risikoen for å utvikle SRE og for å utvikle flere (første og påfølgende) SRE hos pasienter med beinmetastaser av solide svulster (se tabell 2).
Tabell 2: Effektresultater hos pasienter med avansert kreft som involverer bein
NR = ikke nådd; NA = ikke tilgjengelig; HCM = ondartet hyperkalsemi; SMR = skjelettmorbiditet; HR = fareforhold; RRR = relativ risikoreduksjon † For studier 1, 2 og 3 presenteres justerte p-verdier (endepunkter: første SRE og første og påfølgende SRE); * Inkluderer alle skjeletthendelser over tid; bare hendelser som skjedde ≥ 21 dager etter forrige hendelse blir vurdert.
** Inkludert NSCLC, nyrekreft, tykktarmskreft, småcellet lungekreft, blærekreft, kreft i hode og nakke, magekreft / genitourinalkreft og andre kreftformer unntatt bryst- og prostatakreft
Sykdomsprogresjon og total overlevelse
Sykdomsutviklingen var lik mellom XGEVA og zoledronsyre i alle tre studiene og i den kombinerte forhåndsspesifiserte analysen av alle tre studiene.
I alle tre studiene var total overlevelse mellom XGEVA og zoledronsyre balansert hos pasienter med avansert kreft som involverer bein: brystkreftpasienter (hazard ratio og 95% KI: 0,95 [0,81-1,11]), pasienter med prostatakreft (hazard ratio og 95 % KI: 1,03 [0,91-1,17]) og pasienter med andre solide svulster eller myelomatose (fareforhold og 95% KI: 0,95 [0,83-1,08]). I en post-hoc-analyse av studie 2 (pasienter med andre solide svulster eller myelomatose) ble total overlevelse undersøkt for de tre tumortypene som ble brukt for stratifisering (ikke-småcellet lungekreft, myelomatose og mer). Total overlevelse var høyere for XGEVA ved ikke-småcellet lungekreft (fareforhold [95% KI] på 0,79 [0,65-0,95]; n = 702), høyere for zoledronsyre ved myelomatose (fareforhold [95% KI] på 2,26 [1,13- 4,50]; n = 180) og lignende for XGEVA og zoledronsyre i andre tumortyper (fareforhold [95% KI] på 1,08 [0,90-1,30]; n = 894). Prognostiske faktorer og antineoplastiske behandlinger ble ikke bekreftet i denne studien. I en kombinert forhåndsspesifisert analyse av studie 1, 2 og 3 var total overlevelse lik XGEVA og zoledronsyre (fareforhold og 95% KI: 0,99 [0,91-1,07]).
Effekter på smerter
Tiden til smerteforbedring (dvs. 2-punktsreduksjon fra baseline, i BPI-SF verste smertescore) var lik for denosumab og zoledronsyre i hver studie og integrerte analyser. I en "post-hoc-analyse av det kombinerte datasettet ble median tid til forverring av smerter (> 4 poeng i smertepoeng av verste intensitet) hos pasienter med mild eller ingen smerte ved baseline forsinket for XGEVA sammenlignet med" zoledronsyre (198 vs. 143 dager) (p = 0,0002).
Klinisk effekt hos skjelettmodne voksne og ungdom med gigantisk celletumor av bein
Sikkerhet og effekt av XGEVA ble studert i to åpne, enkeltarmede fase II kliniske studier (studier 4 og 5) der 529 pasienter med enten ikke-resekterbar eller ikke-resekterbar gigantcelletumor av bein ble registrert. Som kirurgi ville ha utgjort alvorlig dødelighet.
Studie 4 registrerte 37 voksne pasienter med histologisk bekreftet ikke -resekterbar gigantcelletumor av bein eller tilbakevendende gigantcelletumor av bein. Responskriterier inkluderte eliminering av gigantiske celler på histopatologisk grunnlag eller fravær av progresjon på radiografisk basis.
Av de 35 pasientene som ble inkludert i effektanalysen, hadde 85,7% (95% KI: 69,7-95,2) respons på behandling med XGEVA. Alle 20 pasientene (100%) som gjennomgikk histologisk evaluering svarte på behandlingen. Hos de resterende 15 pasientene viste 10 (67%) radiologiske rapporter ingen progresjon av målet lesjon.
Studie 5 inkluderte 507 skjelettmodne voksne eller ungdom med gigantisk celletumor av bein og bevis på målbar aktiv sykdom.
I kohort 1 (pasienter med ikke -resekterbar sykdom) ble median tid til sykdomsutvikling ikke nådd, 21 av de 258 behandlede pasientene hadde sykdomsprogresjon. I kohort 2 (pasienter med resekterbar sykdom, men for hvem planlagt kirurgi var forbundet med alvorlig sykelighet), ble 209 av 228 evaluerbare pasienter behandlet med XGEVA ikke operert i måned 6. Totalt av 225 pasienter som det var gigantcelletumor kirurgi var planlagt (unntatt kun lungemetastaser), 109 ble ikke operert, og 84 gjennomgikk mindre invasive inngrep enn planlagt ved baseline. Median tid til operasjon var 261 dager.
En uavhengig retrospektiv gjennomgang av radiologiske bildedata ble utført ved registrering av 305 pasienter i studie 4 og 5. Hundre og nitti hadde en evaluerbar respons minst en gang og ble inkludert i analysen (tabell 3). Totalt sett oppnådde XGEVA objektive responser hos 71,6% av pasientene (95% KI: 64,6-77,9) (tabell 3) vurdert ved hjelp av forskjellige metoder, med de fleste svarene definert som reduksjon i aktiviteten til fluorodeoksyglukose PET eller tetthetsøkning målt i CT / HU, bare 25,1% av pasientene hadde en respons ifølge RECIST. Median tid til respons var 3,1 måneder (95% KI: 2,89-3, 65) Median varighet av responsen var ikke evaluerbar (fire pasienter hadde sykdomsprogresjon etter objektiv respons. ) Hos 190 personer som kunne evalueres for objektiv tumorrespons, ble 55 personer med GCTB operert, hvorav 40 har gjennomgått en fullstendig reseksjon.
Tabell 3: Objektiv respons på behandling hos pasienter med gigantisk cellekreft i bein
¹ CI = Nøyaktig konfidensintervall
² RECIST 1.1: modifiserte kriterier for evaluering av responsen i solide svulster for å evaluere svulstmassen ved hjelp av computert aksial tomografi (CT) eller magnetisk resonansavbildning (MR).
³ EORTC: modifiserte kriterier fra European Organization for Research and Treatment of Cancer for å evaluere metabolsk respons ved bruk av Positron Emission Tomography med Fluoridesoxyglucose (FDG-PET).
4 Tetthet / størrelse: Endret Choi Inverse -kriterier for å vurdere tumorstørrelse og tetthet ved bruk av Hounsfield -enheter basert på CT / MR.
Effekt på smerter
Ved påmelding av 282 pasienter, i studie 5 kombinerte kohorter 1 og 2, ble det rapportert en klinisk signifikant reduksjon i verste smerter (f.eks. ≥ 2 punkter med nedgang fra baseline) hos 31,4% av pasientene i risiko (f.eks. De som hadde de verste smerter) score ≥ 2 ved baseline) innen en uke etter behandling og ≥ 50% i uke 5. Disse smerteforbedringene forble uendret i påfølgende evalueringer.Baseline bruk av analgetika før behandling i kohort 1 og kohort 2 ble vurdert ved hjelp av en syvpunkts skala, der 74,8% av pasientene rapporterte moderat eller manglende bruk av smertestillende midler (f.eks. smertestillende score ≤ 2) og 25,2% av pasientene bruker sterke opioider (f.eks. smertestillende score 3 til 7).
Pediatrisk populasjon
Det europeiske legemiddelkontoret frafalt forpliktelsen til å levere resultatene av studier med XGEVA i alle undergrupper av den pediatriske populasjonen for forebygging av skjelettrelaterte hendelser hos pasienter med beinmetastaser og i undergrupper av den pediatriske befolkningen under 12 år for behandling av gigantiske cellekreft i bein (se pkt.4.2 for informasjon om pediatrisk bruk).
I studie 5 ble XGEVA evaluert i en undergruppe av 18 ungdomspasienter (13 til 17 år) med gigantisk celletumor av bein som hadde nådd skjelettmodenhet definert som minst ett modent langt bein (f.eks. Humerus med skive lukket lukket epifyseal vekst plate av humerus) og kroppsvekt ≥ 45 kg. En objektiv respons ble observert hos fire av seks evaluerbare ungdommer i en "interimanalyse av studie 5. En undersøkelsesevaluering rapporterte at alle de 18 ungdomspasientene hadde den beste stabile eller bedre sykdommen. respons (fullstendig respons hos 2 pasienter, delvis respons hos 8 pasienter og sykdomsstabilitet hos 8 pasienter). Det europeiske legemiddelkontoret (European Medicines Agency) har forsinket plikten til å legge frem de endelige resultatene av denne studien.
05.2 "Farmakokinetiske egenskaper -
Absorpsjon
Etter subkutan administrering var biotilgjengeligheten 62%.
Biotransformasjon
Denosumab består utelukkende av aminosyrer og karbohydrater, slik som native immunglobuliner, og er usannsynlig å bli eliminert av metabolske mekanismer i leveren. Legemiddelmetabolisme og eliminering forventes å følge veiene for immunoglobulinclearance, dvs. nedbrytning til små peptider og enkelt aminosyrer.
Eliminering
Hos personer med avansert kreft, som mottok flere doser på 120 mg hver fjerde uke, ble det observert en omtrent to ganger akkumulering i serum-denosumab-konsentrasjoner, og steady-state ble oppnådd innen 6 måneder; dette er i samsvar med tidsuavhengig farmakokinetikk. Hos personer med gigantisk celletumor av bein som fikk 120 mg hver 4. uke med en ladningsdose på dag 8 og 15, ble steady-state-nivåer oppnådd i løpet av den første behandlingsmåneden. Mellom uke 9 og 49 varierte medianivået med mindre enn 9%. Hos personer som sluttet å ta 120 mg hver 4. uke, var gjennomsnittlig halveringstid 28 dager (område: 14-55 dager).
En populasjonsfarmakokinetisk analyse avslørte ingen klinisk signifikante endringer i steady state systemisk denosumab-eksponering for alder (18-87 år), rase / etnisk gruppe (svarte, spanske, asiatiske og hvite personer ble studert.), Kjønn eller type solid svulst. . Vektøkning var forbundet med reduksjoner i systemisk eksponering og omvendt. Endringene ble ikke ansett som klinisk relevante, ettersom de farmakodynamiske effektene basert på markører for beinomsetning var konstante over et bredt spekter av kroppsvekter.
Linearitet / ikke-linearitet
Denosumab utviste ikke-lineær farmakokinetikk ved forskjellige doseringsnivåer, men for doser på 60 mg (eller 1 mg / kg) og over viste den omtrent doseproporsjonelle økninger i eksponeringen. viktig ved lave konsentrasjoner.
Nedsatt nyrefunksjon
I studier med denosumab (60 mg, n = 55 og 120 mg, n = 32) hos pasienter uten avansert kreft, men med varierende grad av nyrefunksjon, inkludert pasienter på dialyse, hadde graden av nedsatt nyrefunksjon ingen effekt på denosumabs farmakokinetikk; derfor er det ikke nødvendig med dosejustering ved nedsatt nyrefunksjon. Nyreovervåking er ikke nødvendig når du mottar XGEVA.
Nedsatt leverfunksjon
Det er ikke utført spesifikke studier på pasienter med nedsatt leverfunksjon. Generelt elimineres ikke monoklonale antistoffer ved hepatisk metabolisme. Denosumabs farmakokinetikk forventes å være upåvirket av nedsatt leverfunksjon.
Pensjonister
Samlet sett ble det ikke observert noen forskjeller i sikkerhet og effekt mellom geriatriske pasienter og yngre pasienter Kontrollerte kliniske studier av XGEVA hos pasienter over 65 år med avanserte maligniteter med beininvolvering har vist lignende effekt og sikkerhet hos eldre og yngre personer Ingen dosejustering er nødvendig hos eldre pasienter.
Pediatrisk populasjon
Den farmakokinetiske profilen i den pediatriske populasjonen er ikke evaluert.
05.3 Prekliniske sikkerhetsdata -
Siden denosumabs biologiske aktivitet hos dyr er spesifikk for ikke-menneskelige primater, ble evalueringer av genetisk modifiserte (knockout) mus eller bruk av andre biologiske hemmere av banen brukt til å evaluere denosumabs farmakodynamiske egenskaper i gnagermodeller. RANK / RANKL , for eksempel OPG-Fc og RANK-Fc.
I musemodeller av beinmetastase av human brystkreft, østrogenreseptor positiv og negativ, prostatakreft og ikke-småcellet lungekreft, reduserte OPG-Fc osteolytiske, osteoblastiske og osteolytiske / osteoblastiske lesjoner, forsinket dannelsen av beinmetastaser de novo og redusert svulstvekst i skjelettsystemet. I disse modellene, da OPG-Fc ble kombinert med hormonbehandling (tamoxifen) eller cellegift (docetaxel), ble det "ytterligere inhibering av tumorvekst i skjelettsystemet." kreft og ved prostata- eller lungekreft. I en musemodell for brystkreftinduksjon reduserte RANK-Fc hormonindusert spredning i brystepitelet og forsinket tumordannelse.
Det er ikke utført standardtester for å undersøke denosumabs potensielle gentoksisitet, ettersom disse testene ikke er relevante for dette molekylet. Men gitt dens egenskaper, er det lite sannsynlig at denosumab har genotoksisk potensial.
Det kreftfremkallende potensialet til denosumab har ikke blitt evaluert i langtidsstudier på dyr.
I toksisitetsstudier med én og gjentatte doser utført på cynomolgus -aper, hadde doser av denosumab som resulterte i "systemisk eksponering 2,7 til 15 ganger anbefalt human dose, ingen innvirkning på kardiovaskulær fysiologi, mannlig fruktbarhet eller hunn eller spesifikt organtoksisitetsprodukt.
I en studie med flerdose cynomolgusaper av denosumab i perioden som tilsvarer graviditetens første trimester, forårsaket doser av denosumab som resulterte i en 9 ganger systemisk eksponering av den anbefalte humane dosen ikke mors giftighet eller skade på fosteret i en periode som tilsvarer første trimester; fostrets lymfeknuter ble imidlertid ikke undersøkt.
I en annen studie av cynomolgus -aper som ble gitt denosumab under graviditet, ved en systemisk eksponering 12 ganger den menneskelige dosen, var det en økning i dødfødsel og dødelighet etter fødsel; unormal vekstbein som resulterte i redusert beinstyrke, redusert hematopoiesis og tannskader; fravær av perifere lymfeknuter; og redusert nyfødt vekst. Et doseringsnivå som kan være negativt for reproduksjonseffekter er ikke fastslått. Deretter, 6 måneder etter fødselen, viste beinendringene en gjenoppretting og det var ingen effekt på tannutbrudd. Imidlertid vedvarte effektene på lymfeknuter og tannskader, og det ble observert i en minimal til moderat mineralisering i flere vev (behandling usikker korrelasjon). Det var ingen tegn på morskade før fødsel. Maternelle bivirkninger forekom sjelden under fødselen. Utviklingen av mors brystkjertel var normal.
I prekliniske benkvalitetsstudier utført på aper som ble behandlet langsiktig med denosumab, ble redusert beinomsetning ledsaget av forbedret beinstyrke og normal histologi.
Hos hannmus genetisk konstruert for å uttrykke humant RANKL (knock-in mus) og utsatt for transkortisk brudd, forsinket denosumab fjerning av brusk og callus-remodellering sammenlignet med kontrollgruppen, men biomekanisk styrke ble ikke påvirket negativt.
Mangel på amming på grunn av hemming av modning av brystkjertelen (utvikling av lobulo-alveolære strukturer i brystkjertelen under graviditet) ble observert hos knockout-mus som ikke uttrykte RANK eller RANKL, samt nedsatt formasjon RANK / RANKL knockout nyfødte mus som ble utstilt vekttap, redusert beinvekst, endrede vekstplater og mangel på tannutbrudd. Redusert beinvekst, endrede vekstplater og nedsatt tannutbrudd. ble også observert i studier på nyfødte rotter gitt RANKL -hemmere; disse endringene var delvis reversible etter seponering av RANKL -hemmer ungdoms primater behandlet med 2,7 og 15 ganger doser av denosumab (doser på 10 og 50 mg / kg) viste anomalier i ca vekststenger. Derfor kan denosumab -behandling svekke beinvekst hos barn med åpne vekstplater og hemme tannutbrudd.
06.0 LEGEMIDDELOPPLYSNINGER -
06.1 Hjelpestoffer -
Iseddik *
Natriumhydroksid (for pH -justering) *
Sorbitol (E420)
Vann til injeksjonsvæsker
* Acetatbuffer oppnås ved å blande eddiksyre og natriumhydroksid
06.2 Uforlikelighet "-
I mangel av kompatibilitetsstudier, må dette legemidlet ikke blandes med andre legemidler.
06.3 Gyldighetsperiode "-
3 år.
XGEVA kan lagres ved romtemperatur (opptil 25 ° C) i opptil 30 dager i originalemballasjen. Når den er tatt ut av kjøleskapet, må XGEVA brukes innen denne 30 dagers perioden.
06.4 Spesielle forholdsregler ved lagring -
Oppbevares i kjøleskap (2 ° C - 8 ° C).
Ikke frys.
Oppbevar hetteglasset i den ytre esken for å beskytte medisinen mot lys.
06.5 Emballasje og innhold i emballasje -
1,7 ml oppløsning i et hetteglass til engangsbruk (type I-glass) med propp (belagt med elastomerisk fluorpolymer) og en forsegling (aluminium) med en flip-off-hette.
Pakningsstørrelse på ett, tre eller fire hetteglass.
Det er ikke sikkert at alle pakningsstørrelser blir markedsført.
06.6 Bruksanvisning og håndtering -
Før administrering bør XGEVA -løsningen inspiseres visuelt. Løsningen kan inneholde spor av gjennomsiktige til hvite proteinholdige partikler. Ikke injiser oppløsningen hvis den er grumsete eller misfarget. Ikke rist for mye. For å unngå problemer på injeksjonsstedet, la hetteglasset nå romtemperatur (opptil 25 ° C) før injeksjon og injisere sakte. Injiser hele innholdet i hetteglasset. En 27 gauge stålnål anbefales for administrering av denosumab. Ikke bruk hetteglasset på nytt.
Ubrukte medisiner og avfall fra denne medisinen må kastes i henhold til lokale forskrifter.
07.0 INNEHAVER AV "MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN" -
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061
NL-4817 ZK Breda
Nederland
08.0 MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER -
EU/1/11/703/001
EU/1/11/703/002
EU/1/11/703/003
041300017
041300029
09.0 DATO FOR FØRSTE GODKJENNELSE ELLER FORNYELSE AV GODKJENNINGEN -
Dato for første godkjenning: 13. juli 2011
Dato for siste fornyelse: 4. april 2016
10.0 DATO FOR REVISJON AV TEKSTEN -
Desember 2016
