TARCEVA - PAKNINGSVEDLEGG - BROSJYRER

Main / brosjyrer / 2021

Tarceva - pakningsvedlegg

Indikasjoner Kontraindikasjoner Forholdsregler ved bruk Interaksjoner Advarsler Dosering og bruksmåte Overdosering Bivirkninger Holdbarhet og lagring Sammensetning og farmasøytisk form

Aktive ingredienser: Erlotinib

Tarceva 25 mg filmdrasjerte tabletter
Tarceva 100 mg filmdrasjerte tabletter
Tarceva 150 mg filmdrasjerte tabletter

Hvorfor brukes Tarceva? Hva er den til?

Tarceva inneholder virkestoffet erlotinib. Tarceva er et legemiddel som brukes til å behandle kreft og virker ved å blokkere aktiviteten til et protein som kalles epidermal growth factor receptor (EGFR), som er involvert i vekst og spredning av kreftceller.

Tarceva er indisert for voksne. Denne medisinen kan bli foreskrevet for deg hvis du har avansert ikke-småcellet lungekreft. Det kan foreskrives til deg som en innledende behandling eller som en behandling hvis sykdommen forblir stort sett uendret etter den første cellegiftbehandlingen, så lenge kreftcellene har spesifikke EGFR -mutasjoner. Det kan også foreskrives hvis tidligere cellegiftbehandling ikke har klart å stoppe kreften . sykdom.

Denne medisinen kan også foreskrives til deg i kombinasjon med en annen behandling som heter gemcitabin hvis du har metastatisk kreft i bukspyttkjertelen.

Kontraindikasjoner Når Tarceva ikke skal brukes

Ta ikke Tarceva

dersom du er allergisk mot erlotinib eller noen av de andre innholdsstoffene i dette legemidlet (listet opp i avsnitt 6).

Forholdsregler for bruk Hva du må vite før du bruker Tarceva

Advarsler og forholdsregler:

hvis du tar andre medisiner som kan øke eller redusere mengden erlotinib i blodet eller påvirke dets effektivitet (for eksempel antifungale midler som ketokonazol, proteasehemmere, erytromycin, klaritromycin, fenytoin, karbamazepin, barbiturater, rifampicin, ciprofloxacin, omeprazol, ranitidin, johannesurt eller proteasomhemmere), spør legen din. I noen tilfeller kan disse legemidlene redusere effekten eller øke bivirkningene av Tarceva, og i så fall kan det hende at legen din må justere behandlingen din. Legen din kan sørge for at du ikke tar disse legemidlene mens du blir behandlet med Tarceva.
hvis du tar antikoagulantia (medisiner som forhindrer trombose eller blodpropp, f.eks. warfarin), kan Tarceva øke tilbøyeligheten til å blø. Snakk med legen din, som må overvåke deg ved å foreskrive noen blodprøver med jevne mellomrom.
hvis du tar statiner (medisiner for å senke kolesterolet i blodet), kan Tarceva øke risikoen for statinrelaterte muskelproblemer, noe som i sjeldne tilfeller kan føre til alvorlig muskelnedbrytning (rabdomyolyse) som kan føre til nyreskade. Snakk med legen din.
hvis du bruker kontaktlinser og / eller noen gang har hatt øyeproblemer som alvorlige tørre øyne, betennelse i øyets front (hornhinne) eller sår som har involvert øyets front, snakk med legen din. Se også i "Andre legemidler og Tarceva".

Du må informere legen din:

hvis du har "plutselige pustevansker forbundet med hoste eller feber, ettersom legen din kan trenge å forskrive andre medisiner og slutte å ta Tarceva;
hvis du har diaré, da legen din kan trenge å foreskrive antidiarrhealer (f.eks. loperamid);
umiddelbart hvis du har alvorlig eller vedvarende diaré, kvalme, tap av matlyst eller oppkast, da legen din kan trenge å stoppe behandlingen med Tarceva og du trenger behandling på sykehus.
hvis du har sterke magesmerter, alvorlige hudreaksjoner som blemmer eller peeling.Legen din kan finne det nødvendig å avbryte eller stoppe behandlingen.
hvis du utvikler akutt rødhet eller forverring av rødhet i øynene, ledsaget av smerter, økt tåreflår, tåkesyn og / eller lysfølsomhet, må du snakke med lege eller sykepleier umiddelbart, da du kan trenge akutt behandling (se Mulige bivirkninger).
hvis du også tar statin og opplever uforklarlige muskelsmerter, ømhet, svakhet eller kramper. Legen kan finne det nødvendig å avbryte eller avbryte behandlingen.

Se også avsnitt 4 "Mulige bivirkninger".

Sykdommer i lever og nyrer

Det er ikke kjent om effekten av Tarceva endres hvis leveren eller nyrene ikke fungerer normalt. Hvis du har alvorlig lever- eller nyresykdom, anbefales behandling med dette legemidlet ikke.

Glucuronation lidelse som Gilberts syndrom

Hvis du har en glukuronideringsforstyrrelse, for eksempel Gilberts syndrom, bør legen din behandle deg med forsiktighet.

Røyk

Hvis du tar Tarceva, bør du slutte å røyke, siden røyking kan redusere mengden medisin i blodet ditt.

Barn og ungdom

Tarceva er ikke undersøkt hos pasienter under 18 år. Behandling med dette legemidlet er ikke anbefalt hos barn og ungdom.

Interaksjoner Hvilke medisiner eller matvarer kan endre effekten av Tarceva

Andre legemidler og Tarceva

Fortell legen din eller apoteket dersom du bruker, nylig har brukt eller planlegger å bruke andre legemidler.

Tarceva sammen med mat og drikke

Ikke ta Tarceva sammen med mat. Se også avsnitt 3 "Hvordan du tar Tarceva"

Advarsler Det er viktig å vite at:

Graviditet og amming

Unngå å bli gravid mens du er i behandling med Tarceva. Hvis du tror du kan være gravid, må du bruke tilstrekkelig prevensjon under behandlingen og i minst 2 uker etter at du har tatt den siste tabletten. Hvis du blir gravid mens du tar Tarceva, må du fortelle legen din umiddelbart hvem som skal avgjøre om behandlingen skal fortsette. Ikke bryst- fôr mens du tar Tarceva. Hvis du er gravid, tror du kan være gravid eller planlegger å bli gravid, eller hvis du ammer, spør legen din eller apoteket om råd før du bruker dette legemidlet.

Kjøring og bruk av maskiner

Det er ikke utført studier på mulige effekter av Tarceva på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner, men behandling er svært lite sannsynlig å endre denne evnen.

Overfølsomhet

Tarceva inneholder et sukker som kalles laktosemonohydrat. Hvis legen din har fortalt deg at du ikke tåler noen sukkerarter, må du kontakte legen din før du tar Tarceva.

Dose, metode og administrasjonstidspunkt Hvordan bruke Tarceva: Dosering

Ta alltid dette legemidlet nøyaktig slik legen din har fortalt deg. Rådfør deg med lege eller apotek hvis du er i tvil.

Tabletten skal tas minst en time før eller to timer etter mat.

Den vanlige dosen er en Tarceva 150 mg tablett om dagen hvis du har lungekreft som ikke er småcellet. Den vanlige dosen er en Tarceva 100 mg tablett om dagen hvis du har metastatisk kreft i bukspyttkjertelen. Tarceva gis i kombinasjon med gemcitabin.

Legen din kan endre dosen med 50 mg om gangen. For de forskjellige doseringsregimene er Tarceva tilgjengelig i styrker på 25 mg, 100 mg eller 150 mg.

Overdosering Hva du skal gjøre hvis du har tatt for mye Tarceva

Dersom du tar for mye av Tarceva

Kontakt lege eller apotek umiddelbart. Det kan være at bivirkningene blir verre, og legen din får deg til å slutte å ta den.

Dersom du har glemt å ta Tarceva

Hvis du savner en eller flere doser Tarceva, må du kontakte legen din eller apoteket så snart som mulig. Ikke ta en dobbel dose for å gjøre opp for en glemt dose.

Dersom du slutter å ta Tarceva

Det er viktig å fortsette å ta Tarceva hver dag, så lenge legen din foreskriver det.

Spør lege eller apotek hvis du har ytterligere spørsmål om bruken av dette legemidlet.

Bivirkninger Hva er bivirkningene av Tarceva

Som alle andre legemidler kan dette legemidlet forårsake bivirkninger, men ikke alle får det.

Hvis du opplever noen av bivirkningene som er oppført nedenfor, må du kontakte legen din så snart som mulig. I noen tilfeller kan det hende at legen må redusere dosen Tarceva eller stoppe behandlingen.

Diaré og oppkast (svært vanlig, kan ramme mer enn 1 av 10 pasienter). Vedvarende og alvorlig diaré kan føre til redusert kalium i blodet og nyresvikt, spesielt hvis du blir behandlet med andre cellegiftmedisiner samtidig. Ved mer alvorlig eller vedvarende diaré, kontakt legen din umiddelbart som kan bestemme deg for å behandle deg på sykehus.
Øyeirritasjon på grunn av konjunktivitt / keratokonjunktivitt (svært vanlig, kan forekomme hos flere enn 1 av 10 pasienter) og keratitt (vanlig, kan forekomme hos opptil 1 av 10 pasienter).
En form for lungebetennelse kalt interstitiell lungesykdom (uvanlig hos europeiske pasienter, vanlig hos japanske pasienter: kan ramme opptil 1 av 100 pasienter i Europa og opptil 1 av 10 i Japan). Denne sykdommen kan også knyttes til den naturlige utviklingen av din medisinske tilstand og kan i noen tilfeller være dødelig.Hvis du opplever symptomer som "plutselige pustevansker forbundet med hoste eller feber, må du kontakte legen din umiddelbart, da du kan ha denne sykdommen. Legen din kan beslutte å stoppe Tarceva -behandlingen permanent."
Tilfeller av gastrointestinal perforering er observert (uvanlig, kan ramme opptil 1 av 100 pasienter). Fortell legen din dersom du opplever sterke smerter i magen. Fortell også legen din om du noen gang har hatt magesår eller divertikulær sykdom, da dette kan øke risikoen for perforering.
I sjeldne tilfeller har leversvikt blitt observert (sjelden, kan forekomme hos opptil 1 av 1000 pasienter). Hvis blodprøvene indikerer alvorlige endringer i leverfunksjonen, kan legen din beslutte å avbryte behandlingen.

Svært vanlige bivirkninger (kan forekomme hos flere enn 1 av 10 pasienter):

Hudutslett som kan utvikle eller forverre seg i solutsatte områder. Hvis du blir utsatt for solen, kan det være lurt å bruke verneklær og / eller solkremer (f.eks. Basert på mineralske stoffer)
Infeksjon
Tap av matlyst, vekttap
Depresjon
Hodepine, endringer i hudfølelse eller nummenhet i ekstremiteter
Pustevansker, hoste
Kvalme
Irritasjon i munnen
Magesmerter, fordøyelsesbesvær og flatulens
Endringer i blodprøver relatert til leverfunksjon
Kløende, tørr hud og håravfall
Tretthet, feber, frysninger

Vanlige bivirkninger (kan forekomme hos opptil 1 av 10 pasienter):

Neseblod
Blødning fra magen eller tarmen
Inflammatoriske reaksjoner rundt neglene
Hårsekkinfeksjon
Kviser
Splittet hud (hudsprekk)
Nedsatt nyrefunksjon (når den gis utenfor godkjente indikasjoner i kombinasjon med cellegift)

Mindre vanlige bivirkninger (kan forekomme hos opptil 1 av 100 personer)

endringer av øyevippene
overdreven hår på ansikt og kropp med en mannlig mønsterfordeling
endringer i øyenbrynene
sprø og flassende negler

Sjeldne bivirkninger (kan forekomme hos opptil 1 av 1000 pasienter):

rødhet eller smerter i håndflatene eller fotsålene (palmar-plantar erytrodysestesi syndrom)

Svært sjeldne bivirkninger (kan forekomme hos opptil 1 av 10 000 pasienter)

Tilfeller av hornhinnesår eller perforering
Alvorlige hudreaksjoner som blemmer eller peeling (indikerer Stevens-Johnsons syndrom)
Betennelse i den fargede delen av øyet

Rapportering av bivirkninger

Rådfør deg med lege eller apotek dersom du får bivirkninger, inkludert mulige bivirkninger som ikke er nevnt i dette pakningsvedlegget. Du kan også rapportere bivirkninger direkte via det nasjonale rapporteringssystemet som er oppført i vedlegg V. Ved å rapportere bivirkninger kan du hjelpe til med å gi mer informasjon om sikkerheten til dette legemidlet.

Utløp og oppbevaring

Hold denne medisinen utilgjengelig for barn.

Bruk ikke dette legemidlet etter utløpsdatoen som er angitt på blisteren og esken etter Utløpsdato / Utløpsdato refererer til siste dag i måneden.

Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser.

Ikke kast medisiner i avløpsvann eller husholdningsavfall. Spør apoteket om hvordan du skal kaste medisiner du ikke bruker lenger. Dette vil bidra til å beskytte miljøet.

Sammensetning og farmasøytisk form

Sammensetning av Tarceva:

Virkestoffet i Tarceva er erlotinib. Hver filmdrasjerte tablett inneholder 25 mg, 100 mg eller 150 mg erlotinib (som erlotinibhydroklorid), avhengig av styrken.
Andre innholdsstoffer er: Tablettkjerne: laktosemonohydrat, mikrokrystallinsk cellulose, natriumstivelsesglykolat type A, natriumlaurilsulfat, magnesiumstearat (se også avsnitt 2 for laktosemonohydrat). Tablettbelegg: hypromellose, hydroksypropylcellulose, titandioksid, makrogol.

Hvordan Tarceva ser ut og innholdet i pakningen:

Tarceva 25 mg leveres som en hvit til gulaktig, rund filmdrasjert tablett med "T 25" inngravert på den ene siden og er tilgjengelig i pakninger med 30 tabletter.

Tarceva 100 mg leveres som en hvit til gulaktig, rund filmdrasjert tablett med "T 100" gravert på den ene siden og er tilgjengelig i pakninger med 30 tabletter.

Tarceva 150 mg leveres som en hvit til gulaktig, rund filmdrasjert tablett med "T 150" inngravert på den ene siden og er tilgjengelig i pakninger med 30 tabletter.

Kildepakningsvedlegg: AIFA (Italian Medicines Agency). Innhold publisert i januar 2016. Informasjonen som er tilstede er kanskje ikke oppdatert.
For å få tilgang til den mest oppdaterte versjonen, er det lurt å gå til nettstedet til AIFA (Italian Medicines Agency). Ansvarsfraskrivelse og nyttig informasjon.

Mer informasjon om Tarceva finner du i kategorien "Sammendrag av egenskaper". 01.0 LEGEMIDLETS NAVN 02.0 KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING 03.0 LÆGEMIDDELFORM 04.0 KLINISKE OPPLYSNINGER 04.1 Terapeutiske indikasjoner 04.2 Dosering og administrasjonsmåte 04.3 Kontraindikasjoner 04.4 Spesielle advarsler og passende forsiktighetsregler ved bruk 04.5 Interaksjoner med andre legemidler og andre former for interaksjon 04 diegiving. innholdet i pakningen 06.6 Instruksjoner for bruk og håndtering 07.0 INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSE 08.0 MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER 09 .0 DATO FOR FØRSTE GODKJENNELSE ELLER FORNYELSE AV GODKJENNELSE 10.0 DATO FOR REVISJON AV TEKSTEN 11.0 FOR RADIOMIDLER, KOMPLETTE DATA OM INTERN STRÅLINGSDOSIMETRI 12.0 FOR RADIO -DROG, YTTERLIGERE DETALJERTE INSTRUKSJONER OG KVALITET

01.0 LEGEMIDLETS NAVN

TARCEVA 150 MG -TABLETTER DEKKET MED FILM

02.0 KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

En filmdrasjert tablett inneholder 150 mg erlotinib (som erlotinibhydroklorid).

Hjelpestoffer med kjent effekt: hver filmdrasjerte tablett inneholder 103,82 mg laktosemonohydrat.

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt.6.1.

03.0 LEGEMIDDELFORM

Filmdrasjert tablett.

Hvite til gulaktige, runde, bikonvekse tabletter, gravert med "T 150" på den ene siden.

04.0 KLINISK INFORMASJON

04.1 Terapeutiske indikasjoner

Ikke-småcellet lungekarsinom ( Ikke-småcellet lungekreft , NSCLC):

Tarceva er indisert for førstelinjebehandling av pasienter med lokalt avansert eller metastatisk ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) med aktiverende EGFR-mutasjoner.

Tarceva er også indikert som en brytervedlikeholdsbehandling hos pasienter med lokalt avansert eller metastatisk NSCLC med aktiverende EGFR-mutasjoner og stabil sykdom etter førstelinjekjemoterapi.

Tarceva er også indisert for behandling av pasienter med lokalt avansert eller metastatisk NSCLC etter svikt i minst ett tidligere cellegiftbehandling.

Når du foreskriver Tarceva, bør faktorer knyttet til økt overlevelse vurderes.

Behandlingen viste ikke fordeler med overlevelse eller andre klinisk relevante effekter hos pasienter med Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) -IHC negative svulster (se pkt.5.1).

Bukspyttkjertelkreft:

Tarceva i kombinasjon med gemcitabin er indisert for behandling av pasienter med metastatisk kreft i bukspyttkjertelen.

Ved forskrivning av Tarceva bør faktorer forbundet med økt overlevelse vurderes (se pkt. 4.2 og 5.1).

Det er ikke påvist noen fordel for overlevelse for pasienter med lokalt avansert sykdom.

04.2 Dosering og administrasjonsmåte

Behandling med Tarceva bør overvåkes av en lege med erfaring i bruk av antineoplastiske behandlinger.

Pasienter med ikke-småcellet lungekarsinom:

EGFR-mutasjonstesting bør utføres før Tarceva-behandling startes hos kjemo-naive pasienter med avansert eller metastatisk NSCLC.

Den anbefalte daglige dosen Tarceva er 150 mg tatt minst en time før eller to timer etter mat.

Pasienter med kreft i bukspyttkjertelen:

Den anbefalte daglige dosen Tarceva er 100 mg som skal tas minst en time før eller to timer etter mat, i kombinasjon med gemcitabin (se produktresuméet for gemcitabin ved indikasjon på kreft i bukspyttkjertelen).

Hos pasienter som ikke utvikler hudutslett de første 4-8 ukene av behandlingen, bør det vurderes på nytt om behandlingen med Tarceva skal fortsette (se pkt.5.1).

Hvis dosen må endres, bør den reduseres med 50 mg hver gang (se pkt. 4.4).

Tarceva er tilgjengelig i styrker på 25 mg, 100 mg og 150 mg.

Samtidig bruk av CYP3A4 -substrater og modulatorer kan kreve en endring av doseringen (se pkt. 4.5).

Pasienter med nedsatt leverfunksjon: Eliminering av erlotinib skjer gjennom levermetabolisme og galleutskillelse. Selv om erlotinib-eksponeringen var lik hos pasienter med moderat nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh-score på 7-9) og hos pasienter med tilstrekkelig leverfunksjon, bør det utvises forsiktighet ved administrering av Tarceva til pasienter med nedsatt leverfunksjon. Hvis det oppstår alvorlige bivirkninger, bør en dose utvises reduksjon eller seponering av Tarceva -behandling bør vurderes. Sikkerhet og effekt av erlotinib er ikke undersøkt hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (ASAT / SGOT og ALAT / SGPT> 5 x ULN). Tarceva anbefales ikke til bruk hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (se pkt. 5.2.).

Pasienter med nyreinsuffisiens: Sikkerhet og effekt av erlotinib er ikke undersøkt hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon (serumkreatinin> 1,5 ganger øvre normalgrense) Basert på farmakokinetiske data er det ikke nødvendig å endre dosering hos pasienter med mild eller moderat nyreinsuffisiens ( se pkt. 5.2) Bruk av Tarceva hos pasienter med alvorlig nyreinsuffisiens anbefales ikke.

Pediatrisk populasjon: Sikkerhet og effekt av erlotinib hos pasienter under 18 år er ikke fastslått Bruk av Tarceva hos pediatriske pasienter anbefales ikke.

Røykere: Sigarettrøyking har vist seg å redusere erlotinib-eksponeringen med 50-60%Maksimal tolerert dose Tarceva hos NSCLC-pasienter som røyker sigaretter var 300 mg. Langtidseffekt og sikkerhet høyere enn den anbefalte initialdosen er ikke bestemt hos pasienter som fortsetter å røyke (se avsnitt 4.5 og 5.2). Derfor bør røykere rådes til å slutte å røyke fordi plasmakonsentrasjonen av erlotinib hos røykere er lavere enn hos ikke-røykere.

04.3 Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor erlotinib eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt.6.1.

04.4 Spesielle advarsler og passende forholdsregler for bruk

Vurdering av EGFR -mutasjonsstatus:

For å vurdere pasientens EGFR-mutasjonsstatus er det viktig at en velvalidert og robust metodikk velges for å unngå falske negative eller falsk positive bestemmelser.

Røykere

Røykere bør rådes til å slutte å røyke fordi plasmakonsentrasjonen av erlotinib er lavere hos røykere enn hos ikke-røykere. Reduksjonsgraden kan være klinisk signifikant (se pkt. 4.5).

Pulmonal interstitial sykdom (ILD)

Uvanlig har tilfeller av ILD-lignende hendelser, noen ganger dødelige, blitt rapportert hos pasienter som tar Tarceva for behandling av ikke-småcellet lungekreft (NSCLC), kreft i bukspyttkjertelen eller andre avanserte solide tumorer. I den sentrale studien BR.21 i NSCLC var forekomsten av ILD (0,8%) identisk i placebogruppen og i Tarceva-gruppen. I bukspyttkjertelkreftstudien i forbindelse med gemcitabin var forekomsten av ILD-lignende hendelser 2,5 % i Tarceva- og gemcitabin -gruppen sammenlignet med 0,4% i placebo- og gemcitabin -gruppen. Den totale forekomsten hos Tarceva-behandlede pasienter i alle studier (inkludert ukontrollert og de med samtidig cellegift) er omtrent 0,6%, sammenlignet med 0,2% hos placebobehandlede pasienter Blant de rapporterte diagnosene hos pasienter som mistenkes for å ha ILD-lignende hendelser har dukket opp lungebetennelse, strålingspneumoni, overfølsomhetspneumonitt, interstitiell lungebetennelse, interstitiell lungesykdom, bronkiolitt obliterans, lungefibrose, akutt respiratorisk nødsyndrom, alveolitt og "lungeinfiltrasjon. Symptomer dukket opp i løpet av få dager til flere måneder etter at Tarceva-behandlingen startet. Forvirrende eller samtidige faktorer som samtidig eller tidligere cellegift, tidligere strålebehandling, allerede eksisterende parenkymal lungesykdom, metastaser eller lungeinfeksjoner En høyere forekomst av ILD (ca. 5% med en dødelighet på 1,5%) ble observert blant befolkningen av japansk opprinnelse.

Hos pasienter med akutte nye og / eller progressive uforklarlige lungesymptomer som dyspné, hoste og feber, bør Tarceva seponeres i påvente av diagnostisk evaluering. Pasienter behandlet samtidig med erlotinib og gemcitabin bør overvåkes nøye for muligheten for å utvikle ILD-lignende toksisitet. Hvis ILD er diagnostisert, bør Tarceva seponeres og passende behandling startes etter behov (se pkt. 4.8).

Diaré, dehydrering, elektrolyttubalanse og nyresvikt

Omtrent 50% av pasientene behandlet med Tarceva opplevde diaré (inkludert svært sjeldne tilfeller med dødelig utgang); moderat eller alvorlig diaré bør behandles, for eksempel med loperamid. I noen tilfeller kan det være nødvendig å redusere dosen. I kliniske studier ble dosene redusert med 50 mg om gangen. Dosereduksjoner på 25 mg om gangen er ikke undersøkt. Ved alvorlig eller vedvarende diaré, kvalme, anoreksi eller oppkast forbundet med dehydrering, bør administrering av Tarceva seponeres og passende tiltak iverksettes for å behandle dehydrering (se pkt. 4.8). Sjeldne tilfeller av hypokalemi og nyresvikt (inkludert dødelige tilfeller) er rapportert. Noen tilfeller var sekundære til alvorlig dehydrering forårsaket av diaré, oppkast og / eller anoreksi, mens andre skyldtes samtidig cellegift. I tilfeller av mer alvorlig eller vedvarende diaré, eller som fører til dehydrering, spesielt i grupper av pasienter med forverrende risikofaktorer (spesielt i forbindelse med cellegiftbehandling og andre medisiner, symptomer eller sykdommer eller andre predisponerende tilstander, inkludert avansert alder), bør Tarceva administreres seponeres og passende tiltak iverksettes for intensiv intravenøs rehydrering av pasienten. I tillegg bør nyrefunksjon og serumelektrolytter, inkludert kalium, overvåkes hos pasienter med risiko for dehydrering.

Hepatitt, leversvikt

Sjeldne tilfeller av leversvikt (inkludert dødelige tilfeller) har blitt rapportert under behandling med Tarceva. Eksisterende leversykdom eller samtidig administrering av hepatotoksiske legemidler ble ansett som forvirrende faktorer. Hos slike pasienter bør derfor en periodisk undersøkelse av leverfunksjon vurderes. Administrering av Tarceva bør seponeres hvis unormale leverfunksjoner er alvorlige (se pkt. 4.8). Bruk av Tarceva anbefales ikke hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon.

Mage -tarmperforering

Pasienter som tar Tarceva har økt risiko for å utvikle gastrointestinal perforering, noe som observeres uvanlig (inkludert noen dødelige tilfeller). Risikoen er høyere hos pasienter som tar samtidig antiangiogene midler, kortikosteroider, NSAIDs og / eller taxanbasert cellegift, eller som tidligere har hatt magesår eller divertikulær sykdom. Behandling med Tarceva bør avsluttes permanent hos pasienter som utvikler gastrointestinal perforering (se pkt. 4.8).

Bullous, eksfolierende hudlidelser

Bulløse, vesikulære og eksfolierende hudsykdommer er rapportert, inkludert svært sjeldne tilfeller som indikerer Stevens-Johnsons syndrom / toksisk epidermal nekrolyse, som i noen tilfeller var dødelig (se pkt. 4.8). Behandlingen med Tarceva bør avbrytes eller avbrytes hvis pasienten utvikler alvorlige bululøse, vesikulære eller eksfolierende lidelser. Pasienter med bullous og eksfolierende hudendringer bør evalueres for hudinfeksjoner og behandles i henhold til lokale retningslinjer.

Okulære patologier

Pasienter som viser tegn eller symptomer som tyder på keratitt, slik som akutt øyebetennelse eller forverring av øyet, tåreflår, fotofobi, tåkesyn, øyesmerter og / eller røde øyne, bør omgående henvises til øyelege. Hvis diagnosen ulcerøs keratitt er bekreftet, bør behandling med Tarceva avbrytes eller avbrytes. Hvis keratitt er diagnostisert, bør fordeler og risiko ved fortsatt behandling vurderes nøye. Tarceva bør brukes med forsiktighet hos pasienter som tidligere har hatt keratitt, ulcerøs keratitt eller alvorlig tørt øye. Bruk av kontaktlinser er også en risikofaktor for keratitt og sårdannelse. Svært sjeldne tilfeller av hornhinneperforering eller sårdannelse er rapportert under bruk av Tarceva (se pkt. 4.8).

Interaksjoner med andre medisiner

Potentielle CYP3A4 -induktorer kan redusere effekten av erlotinib mens sterke CYP3A4 -hemmere kan føre til økt toksisitet. Samtidig behandling med denne typen stoffer bør unngås (se pkt. 4.5).

Andre former for samhandling

Erlotinib er preget av en nedgang i løselighet ved pH -verdier over 5. Medisiner som endrer pH i den øvre mage -tarmkanalen (GI), som protonpumpehemmere, H2 -antagonister og antacida, kan påvirke erlotinibs løselighet og derfor dets biotilgjengelighet. Å øke dosen Tarceva når den gis samtidig med disse legemidlene, kan ikke kompensere for redusert eksponering. Kombinasjonen av erlotinib med protonpumpehemmere bør unngås. Effekten av samtidig administrering av erlotinib med H2 -antagonister og antacida er ukjent, men det er sannsynlig at biotilgjengeligheten er redusert. Samtidig administrering av disse bør derfor unngås. Kombinasjoner (se Hvis antacida anses nødvendig under behandling med Tarceva, bør de tas minst 4 timer før eller 2 timer etter den daglige dosen Tarceva.

Tablettene inneholder laktose og bør ikke gis til pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, Lapp-laktasemangel eller glukose-galaktosemalabsorpsjon.

04.5 Interaksjoner med andre legemidler og andre former for interaksjon

Interaksjonsstudier har bare blitt utført hos voksne.

Erlotinib og andre CYP -substrater

Erlotinib er en kraftig hemmer av CYP1A1 og en moderat hemmer av CYP3A4 og CYP2C8, samt en sterk hemmer av glukuronidering in vitro av UGT1A1.

På grunn av det svært reduserte uttrykket av CYP1A1 i menneskelige vev, er den fysiologiske relevansen av den sterke hemming av CYP1A1 ukjent.

Når erlotinib ble gitt samtidig med ciprofloxacin, en moderat CYP1A2-hemmer, ble eksponeringen for erlotinib [AUC] signifikant økt med 39%, mens det ikke ble observert noen statistisk signifikant endring i Cmax. Eksponering for den aktive metabolitten økte med omtrent 60% og 48% for Henholdsvis AUC og Cmax. Den kliniske relevansen av denne økningen er ikke fastslått. Forsiktighet bør utvises ved administrering av ciprofloxacin eller potente CYP1A2 -hemmere (f.eks. Fluvoksamin) i kombinasjon med erlotinib Hvis det observeres bivirkninger relatert til erlotinib, må doseringen av erlotinib observeres kan reduseres.

Forbehandling eller samtidig administrering av Tarceva endret ikke clearance av CYP3A4 prototypiske substrater, for eksempel midazolam og erytromycin, men syntes å redusere den orale biotilgjengeligheten av midazolam med opptil 24%. I en annen klinisk studie endret ikke erlotinib farmakokinetikken til det samtidig administrerte paklitaksel -substratet til CYP3A4 / 2C8. Derfor er det lite sannsynlig at signifikante interaksjoner med clearance av andre CYP3A4 -substrater.

Inhibering av glukuronidering kan forårsake interaksjoner med legemidler som er substrater for UGT1A1 og som utelukkende fjernes gjennom denne ruten. Pasienter med reduserte nivåer av UGT1A1 -ekspresjon eller med genetiske endringer i glukuronidering (f.eks. Gilberts sykdom) kan ha økte serumbilirubinkonsentrasjoner og bør behandles med forsiktighet.

Hos mennesker metaboliseres erlotinib i leveren av hepatiske cytokromer, hovedsakelig av CYP3A4 og i mindre grad av CYP1A2. Ekstrahepatisk metabolisme, mediert av CYP3A4 i tarmen, CYP1A1 i lungene og CYP1B1 i tumorvev, gir også et potensielt bidrag til metabolsk clearance av erlotinib. Det er mulige interaksjoner med de aktive ingrediensene som metaboliseres av disse enzymene eller som virker på dem som hemmere eller indusere.

Potente hemmere av CYP3A4 -aktivitet reduserer metabolismen av erlotinib og øker plasmakonsentrasjonen av erlotinib.I en klinisk studie resulterte samtidig bruk av erlotinib og ketokonazol (200 mg oralt to ganger daglig i 5 dager), en kraftig CYP3A4 -hemmer, i en økning i erlotinib -eksponering (86% av AUC og 69% av Cmax). Derfor bør det utvises forsiktighet ved administrering av erlotinib i kombinasjon med en kraftig CYP3A4 -hemmer, for eksempel azol -antifungale midler (f.eks. Ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol), proteasehemmere, erytromycin eller klaritromycindose erlotinib, spesielt i nærvær av toksisitet.

Potentielle indusere av CYP3A4 -aktivitet øker metabolismen av erlotinib og reduserer plasmakonsentrasjonen av erlotinib betydelig.I en klinisk studie resulterte samtidig bruk av erlotinib og rifampicin (600 mg / dag oralt i 7 dager), en kraftig induktor av CYP3A4, i en 69% reduksjon i median erlotinib AUC. Samtidig administrering av rifampicin og en enkelt dose på 450 mg Tarceva resulterte i en gjennomsnittlig erlotinib-eksponering (AUC) på 57,5% sammenlignet med den som kan oppnås etter administrering av en enkelt 150 mg dose Tarceva, i fravær av behandling med rifampicin. Samtidig administrering av Tarceva med induktorer av CYP3A4 bør derfor unngås. For pasienter som krever samtidig behandling med Tarceva og en kraftig CYP3A4 -induktor, for eksempel rifampicin, bør en doseøkning til 300 mg vurderes, mens deres sikkerhet (inkludert nyre- og leverfunksjon og serumelektrolytter) overvåkes nøye og hvis den tolereres godt for mer enn 2 uker, kan en ytterligere doseøkning til 450 mg med nøye sikkerhetsovervåking vurderes. En reduksjon i eksponeringen kan også forekomme med andre indusere som fenytoin, karbamazepin, barbiturater eller johannesurt (Hypericum perforatum). Forsiktighet bør utvises når disse virkestoffene kombineres med erlotinib. Når det er mulig, bør alternative behandlinger uten kraftig induktiv CYP3A4 -aktivitet vurderes.

Erlotinib og kumarin-avledede antikoagulantia

Tilfeller av interaksjoner med kumarin-avledede antikoagulantia, inkludert warfarin, som resulterer i økt INR (International Normalized Ratio) og blødningshendelser, som i noen tilfeller var dødelige, har blitt rapportert hos pasienter som får Tarceva. Tar kumarin-avledede antikoagulantia bør overvåkes regelmessig for eventuelle endringer i protrombintid eller INR.

Erlotinib og statiner

Kombinasjonen av Tarceva og et statin kan øke risikoen for statinindusert myopati, inkludert rabdomyolyse, som sjelden har blitt observert.

Erlotinib og røykere

Resultatene av en farmakokinetisk interaksjonsstudie viste en signifikant reduksjon på 2,8 etter administrering av Tarceva; 1,5 og 9 ganger henholdsvis AUCinf, Cmax og 24-timers plasmakonsentrasjon hos røykere sammenlignet med ikke-røykere (se pkt. 5.2). Derfor bør pasienter som fortsatt røyker oppfordres til å slutte å røyke så snart som mulig., Før initiering av Tarceva -behandling, ellers reduseres plasmakonsentrasjonene av erlotinib. Den kliniske effekten av redusert eksponering er ikke definitivt fastslått, men den kan være klinisk signifikant.

Erlotinib- og P-glykoproteinhemmere

Erlotinib er et substrat for P-glykoprotein, bæreren av den aktive ingrediensen. Samtidig administrering av P-glykoproteinhemmere, f.eks. Cyklosporin og verapamil, kan føre til endret distribusjon og / eller eliminering av erlotinib. Konsekvensene av denne interaksjonen for for eksempel CNS -toksisitet er ikke fastslått. Man bør gå forsiktig frem i slike situasjoner.

Erlotinib og medisiner som endrer pH

Erlotinib er preget av en reduksjon i løselighet ved pH -verdier over 5.Medisiner som endrer pH i den øvre mage -tarmkanalen (GI) kan endre løseligheten av erlotinib og dermed biotilgjengeligheten. Samtidig administrering av erlotinib med omeprazol, en protonpumpehemmer (PPI), reduserte erlotinib-eksponeringen [AUC] og maksimal konsentrasjon [Cmax] med henholdsvis 46% og 61%. Det ble ikke påvist noen endring av Tmax eller halveringstid. Samtidig administrering av Tarceva med 300 mg ranitidin, en H2 -reseptorantagonist, reduserte erlotinib -eksponering [AUC] og toppkonsentrasjoner [Cmax] med henholdsvis 33% og 54%. Økning av Tarceva -dose når det administreres samtidig med disse legemidlene, kan ikke kompensere For å redusere eksponeringen. Men da Tarceva ble administrert forskjøvet, 2 timer før eller 10 timer etter 150 mg ranitidinbud, falt erlotinib -eksponeringen [AUC] og toppkonsentrasjonene [Cmax] med henholdsvis bare 15% og 17% . Effekten av antacida på absorpsjonen av erlotinib er ikke undersøkt, men absorpsjonen kan svekkes, noe som kan føre til lavere plasmanivåer. Oppsummert bør kombinasjonen av erlotinib og protonpumpehemmere unngås. Hvis antacida anses nødvendig under behandling med Tarceva, bør de tas minst 4 timer før eller 2 timer etter den daglige dosen Tarceva. Hvis ranitidin vurderes, bør de administreres de to legemidlene på en forskjøvet måte: Tarceva skal tas kl. minst 2 timer før eller 10 timer etter administrering av ranitidin.

Erlotinib og Gemcitabine

I en fase Ib -studie ble det ikke observert noen signifikante effekter av gemcitabin på farmakokinetikken til erlotinib, og heller ingen signifikante effekter av erlotinib på farmakokinetikken til gemcitabin.

Erlotinib og Carboplatin / Paclitaxel

Erlotinib øker platinakonsentrasjonen. I en klinisk studie resulterte samtidig bruk av erlotinib med karboplatin og paklitaksel i en økning i total platina AUC0-48 på 10,6%. Selv om denne økningen er statistisk signifikant, anses størrelsen på denne forskjellen ikke som klinisk relevant.I klinisk praksis kan det være andre co-faktorer som kan føre til økt eksponering for karboplatin, for eksempel nyresvikt. Ingen effekter har blitt observert. Av karboplatin eller paklitaksel om erlotinibs farmakokinetikk.

Erlotinib og Capecitabine

Capecitabin kan øke erlotinibkonsentrasjonen. Når erlotinib ble gitt samtidig med capecitabin var det en statistisk signifikant økning i erlotinib AUC og en mindre økning i Cmax sammenlignet med verdier observert i en annen studie hvor erlotinib ble administrert alene. Det er ingen signifikante effekter av erlotinib på farmakokinetikken av capecitabin.

Erlotinib og proteasomhemmere

I forhold til virkningsmekanismen kan proteasomhemmere inkludert bortezomib påvirke aktiviteten til EGFR -hemmere inkludert erlotinib. Denne påvirkningen støttes av en begrenset tilgjengelighet av kliniske og prekliniske data som fremhever nedbrytningen av EGFR via proteasomet.

04.6 Graviditet og amming

Svangerskap

Det er ingen tilstrekkelige data om bruk av erlotinib hos gravide. Dyrestudier har ikke vist teratogenisitet eller unormale fødsler, men en negativ effekt på graviditet kan ikke utelukkes, da studier på rotter og kaniner har vist økt embryo / foster dødelighet (se pkt. 5.3) Den potensielle risikoen for mennesker er ukjent.

Kvinner i fertil alder

Kvinner i fertil alder bør rådes til å unngå graviditet mens de behandles med Tarceva. Passende prevensjonsmetoder bør brukes under behandlingen og i minst 2 uker etter avsluttet behandling. Hos gravide kvinner bør behandlingen bare fortsette i tilfeller der den potensielle fordelen for moren oppveier risikoen for fosteret.

Foringstid

Det er ukjent om erlotinib skilles ut i morsmelk. På grunn av potensiell skade på det nyfødte, bør mødre rådes til ikke å amme under behandling med Tarceva.

Fruktbarhet

Dyrestudier har ikke vist nedsatt fruktbarhet. Imidlertid kan en negativ effekt på fruktbarheten ikke utelukkes ettersom dyreforsøk har vist effekter på reproduktive parametere (se pkt. 5.3). Den potensielle risikoen for mennesker er ukjent.

04.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Det er ikke utført studier på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner, men erlotinib er ikke forbundet med nedsatt mental evne.

04.8 Bivirkninger

Ikke-småcellet lungekreft (Tarceva gitt alene):

I en randomisert dobbeltblind studie (BR.21; Tarceva gitt som annenlinjeterapi) var de mest rapporterte bivirkningene av utslett (75%) og diaré (54%), i de fleste tilfeller av intensitet lik grad 1 /2 og håndterbar uten inngrep. Grad 3/4 utslett og diaré forekom hos henholdsvis 9% og 6% av pasientene som ble behandlet med Tarceva, og begge resulterte i at studien ble avsluttet for 1% av pasientene. Dosering hos henholdsvis 6% og 1% av pasientene. I studie BR.21 var median tid til utslett 8 dager og median tid til oppstart av diaré var 12 dager.

Generelt manifesterer utslettet seg som et "mildt til moderat erytematøst og papulært pustulært utbrudd, som kan oppstå eller forverres i områder utsatt for solen. For pasienter som utsetter seg for solen, kan det være tilrådelig å bruke verneklær" og / eller solkremer (f.eks. basert på mineralske stoffer).

Tabell 1 oppsummerer, etter NCI-CTC-klasse (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria), bivirkningene som oppstod med større frekvens (≥3%) blant pasienter behandlet med Tarceva sammenlignet med placebogruppen i den sentrale studien BR.21 og i minst 10% av pasientene i Tarceva -gruppen.

Følgende begreper brukes for å klassifisere bivirkninger etter frekvens: svært vanlige (≥1 / 10); vanlig (≥1 / 100,

Innenfor hver frekvensgruppe presenteres bivirkninger etter synkende alvorlighetsgrad.

Tabell 1: Svært vanlige bivirkninger i studie BR.21

Erlotinib N = 485 Placebo N = 242 NCI-CTC klasse Uansett grad 3 4 Uansett grad 3 4 MedDRA foretrukne vilkår % % % % % % Totalt antall pasienter med bivirkninger 99 40 22 96 36 22 Infeksjoner og angrep Infeksjon* 24 4 0 15 2 0 Metabolisme og ernæringsforstyrrelser Anoreksi 52 8 1 38 5 Øyesykdommer Tørr keratokonjunktivitt 12 0 0 3 0 0 Konjunktivitt 12 0 2 0 Sykdommer i luftveiene, thorax og mediastinum Dyspné 41 17 11 35 15 11 Hoste 33 4 0 29 2 0 Gastrointestinale lidelser Diaré** 54 6 18 0 Kvalme 33 3 0 24 2 0 Han retched 23 2 19 2 0 Stomatitt 17 0 3 0 0 Magesmerter 11 2 7 1 Hud- og subkutant vevssykdom Utslett *** 75 8 17 0 0 Kløe 13 0 5 0 0 Tørr hud 12 0 0 4 0 0 Generelle lidelser og tilstander på administrasjonsstedet Utmattelse 52 14 4 45 16 4

* Alvorlige infeksjoner, med eller uten nøytropeni, inkludert lungebetennelse, sepsis og cellulitt.

** Kan føre til dehydrering, hypokalemi og nyresvikt.

*** Utslettet inkluderte tilfeller av akneiform dermatitt.

I 2 andre randomiserte, dobbeltblinde, placebokontrollerte fase III-studier BO18192, (SATURN) og BO25460 (IUNO); Tarceva ble gitt som vedlikeholdsterapi etter førstelinjekjemoterapi. Disse studiene ble utført på totalt 1532 pasienter med avansert, tilbakefall eller metastatisk NSCLC etter standard førstelinje platinabasert cellegift, ingen nye sikkerhetsrapporter ble identifisert.

De hyppigst observerte bivirkningene hos Tarceva-behandlede pasienter i studier BO18192 og BO25460 var utslett og diaré (se tabell 2). Ingen grad 4 -utslett eller diaré ble observert i noen av studiene. Utslett og diaré gjorde at Tarceva ble avbrutt i henholdsvis 1% og 1%

Tabell 2: Hyppigste bivirkninger i studier BO18192 (SATURN) og BO25460 (IUNO)

BO18192 (SATURN) * BO25460 (IUNO) * Tarceva n = 433 Placebo n = 445 Tarceva n = 322 Placebo n = 319 % % % % Utslett, alle grader 49,2 5,8 39,4 10,0 Klasse 3 6,0 0 5,0 1,6 Diaré, alle grader 20,3 4,5 24,2 4,4 Klasse 3 1,8 0 2,5 0,3

* Sikkerhetsvurderingsgruppe

I en åpen fase III-studie, ML 20650 hos 154 pasienter, ble sikkerheten til Tarceva for førstelinjebehandling av pasienter med NSCLC og EGFR-aktiverende mutasjoner evaluert hos 75 pasienter; ingen nye relaterte rapporter ble identifisert. Sikkerhet hos disse pasientene.

De hyppigst observerte bivirkningene hos Tarceva-behandlede pasienter i ML 20650 var utslett og diaré (hvilken som helst grad, henholdsvis 80% og 57%), hovedsakelig grad 1/2 intensitet og håndterbar. Uten å gripe inn.Grad 3 utslett og diaré forekom hos henholdsvis 9% og 4% av pasientene. Ingen tilfeller av utslett eller diaré av grad 4 ble observert. Utslett og diaré forårsaket begge Tarceva seponering hos 1% av pasientene. Doseendringer (avbrudd eller reduksjoner) på grunn av utslett og diaré var nødvendig. Henholdsvis 11% og 7% av pasientene.

Kreft i bukspyttkjertelen (Tarceva administrert samtidig med gemcitabin):

De vanligste bivirkningene i den sentrale studien PA.3 hos kreftpasienter i bukspyttkjertelen som ble behandlet med Tarceva 100 mg og gemcitabin var tretthet, utslett og diaré. I Tarceva plus gemcitabin -armen ble utslett og grad 3/4 diaré rapportert hos 5% av pasientene. Median tid til utslett og diaré begynte var henholdsvis 10 dager og 15 dager. Dager. Utslett og diaré resulterte hver i dosereduksjon hos 2% av pasientene og resulterte i seponering av studier hos opptil 1% av pasientene som fikk Tarceva pluss gemcitabin.

I den sentrale studien PA.3, bivirkninger som forekom hyppigere (≥3%) hos pasienter behandlet med Tarceva 100 mg pluss gemcitabin enn i placebo pluss gemcitabin -gruppen og hos minst 10% av pasientene i Tarceva -gruppen 100 mg pluss gemcitabin er oppsummert i tabell 3 basert på National Cancer Institute's Common Toxicity Criteria (NCI-CTC).

Følgende begreper brukes for å klassifisere bivirkninger etter frekvens: svært vanlige (≥1 / 10); vanlig (≥1 / 100,

Innenfor hver frekvensgruppe presenteres bivirkninger etter synkende alvorlighetsgrad.

Tabell 3: Svært vanlige bivirkninger i studie PA.3 (100 mg kohort)

Erlotinib N = 259 Placebo N = 256 NCI-CTC klasse Uansett grad 3 4 Uansett grad 3 4 MedDRA foretrukne vilkår % % % % % % Totalt antall pasienter med bivirkninger 99 48 22 97 48 16 Infeksjoner og angrep Infeksjon* 31 3 24 6 Metabolisme og ernæringsforstyrrelser Vekttap 39 2 0 29 0 Psykiatriske lidelser Depresjon 19 2 0 14 0 Nervesystemet lidelser Nevropati 13 1 10 0 Hodepine 15 0 10 0 0 Sykdommer i luftveiene, thorax og mediastinum Hoste 16 0 0 11 0 0 Gastrointestinale lidelser Diaré** 48 5 36 2 0 Stomatitt 22 0 12 0 0 Dyspepsi 17 0 13 0 Flatulens 13 0 0 9 0 Hud- og subkutant vevssykdom Utslett *** 69 5 0 30 1 0 Alopecia 14 0 0 11 0 0 Generelle lidelser og tilstander på administrasjonsstedet Utmattelse 73 14 2 70 13 2 Pyreksi 36 3 0 30 4 0 Frysninger 12 0 0 9 0 0

* Alvorlige infeksjoner, med eller uten nøytropeni, inkludert lungebetennelse, sepsis og cellulitt.

** Kan føre til dehydrering, hypokalemi og nyresvikt.

*** Utslettet inkluderte tilfeller av akneiform dermatitt.

Andre merknader:

Sikkerhetsvurderingen av Tarceva er basert på data fra mer enn 1500 pasienter behandlet med minst en 150 mg dose av Tarceva alene og mer enn 300 pasienter behandlet med Tarceva 100 eller 150 mg i kombinasjon med gemcitabin.

Følgende bivirkninger er observert hos pasienter behandlet med Tarceva monoterapi og hos pasienter behandlet med Tarceva samtidig med cellegift.

Svært vanlige bivirkninger fra studier BR 21 og PA 3 er rapportert i tabell 1 og 3, andre bivirkninger inkludert de fra andre studier er oppsummert i tabell 4.

Innenfor hver frekvensgruppe presenteres bivirkninger etter synkende alvorlighetsgrad.

Tabell 4: Bivirkninger etter frekvenskategori

System- og organklassifisering Svært vanlige (≥1 / 10) Vanlige (≥1 / 100 til Mindre vanlige (≥1 / 1000 til Sjelden (≥1 / 10.000 til Veldig sjelden ( Øyesykdommer - Keratitt, - Konjunktivitt 1 • Endringer i øyevipper 2 • Perforering av hornhinnen, • Sår i hornhinnen, • Uveitt Sykdommer i luftveiene, thorax og mediastinum Epistaxis, Alvorlig pulmonal interstitial sykdom (ILD) 3 Gastrointestinale lidelser - Diaré 7 - Gastrointestinal blødning4, 7 -Gastro-intestinal perforasjoner 7 Hepatobiliære lidelser - Unormale leverfunksjonstestverdier 5 - Leverinsuffisiens 6 Hud- og subkutant vevssykdom -Alopecia, - Tørrhet i huden1, -Paronychia, - Follikulitt, - Akne / dermatitt akneform, - Hudsprekker -Irsutisme, - Endringer i øyenbryn, - Sprø og avskallende negler, - Milde hudreaksjoner som hyperpigmentering Palmar-plantar erytrodysestesi eller håndfotsyndrom - Stevens-Johnsons syndrom / toksisk epidermal nekrolyse 7 Nyrer og urinveier - Nyresvikt - Nefritt1, - Proteinuri1

1 I studie PA.3.

2 Inkludert øyenvipper som vokser inni, overdreven vekst og fortykkelse av øyevippene.

3 Inkludert dødelige tilfeller hos pasienter som tar Tarceva for behandling av NSCLC eller andre avanserte solide svulster (se pkt. 4.4). En høyere forekomst ble observert hos pasienter av japansk avstamning.

4 I kliniske studier har noen tilfeller vært assosiert med samtidig administrering av warfarin (se pkt. 4.5) og noen ganger med samtidig administrering av NSAIDs.

5 Inkludert økninger i alaninaminotransferase (ALAT), aspartataminotransferase (ASAT) og bilirubin). Disse var oftest milde eller moderate i naturen, forbigående eller forbundet med levermetastaser.

6 Inkludert dødelige tilfeller. Eksisterende leversykdom eller samtidig administrering av hepatotoksiske legemidler ble ansett som forvirrende faktorer (se pkt. 4.4).

7 Inkludert dødelige tilfeller (se pkt. 4.4).

Rapportering av mistenkte bivirkninger

Rapportering av mistenkte bivirkninger som oppstår etter godkjenning av legemidlet er viktig ettersom det muliggjør kontinuerlig overvåking av nytte / risiko -balansen for legemidlet. Helsepersonell blir bedt om å rapportere alle mistenkte bivirkninger via det nasjonale rapporteringssystemet. "Adresse https: //www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

04.9 Overdosering

Symptomer

Enkelt orale doser Tarceva opptil 1000 mg erlotinib hos friske personer og opptil 1600 mg hos kreftpasienter har blitt tolerert. Gjentatte doser på 200 mg to ganger daglig hos friske personer ble dårlig tolerert etter noen få dagers administrering. Basert på dataene fra disse studiene er det mulig at alvorlige bivirkninger som diaré, utslett og muligens økt hepatisk aminotransferaseaktivitet kan forekomme ved doser høyere enn anbefalt.

Ledelse

Hvis det er mistanke om overdosering, bør administrering av Tarceva seponeres og symptomatisk behandling startes.

05.0 FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

05.1 Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: proteinkinasehemmer antineoplastisk legemiddel.

ATC -kode: L01XE03.

Virkningsmekanismen

Erlotinib er en reseptor for epidermal vekstfaktor / human epidermal vekstfaktor reseptor type I (EGFR, også kjent som HER1) tyrosinkinasehemmer. Erlotinib er en kraftig hemmer av EGFR intracellulær fosforylering. EGFR uttrykkes på celleoverflaten til normale celler og tumorceller I ikke-kliniske modeller forårsaker hemming av EGFRs fosfotyrosin cellestase og / eller død.

EGFR-mutasjoner kan resultere i "konstitutiv aktivering av de anti-apoptotiske og proliferative signalveiene. Den effektive effekten av erlotinib i blokkering av EGFR-mediert signaltransduksjon i disse EGFR-mutasjons-positive svulstene tilskrives den nære koblingen mellom erlotinib på ATP-bindingsstedet i det muterte kinasedomenet til EGFR På grunn av blokkering av nedstrøms transduksjonssignal blir cellespredning sperret og celledød indusert via den iboende apoptotiske banen Tumorregresjon observeres i musemodeller med markert uttrykk for disse aktiverende EGFR -mutasjonene.

Klinisk effekt

• Førstelinjebehandling av ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) hos pasienter med aktiverende EGFR-mutasjoner (Tarceva administrert alene):

Effekten av Tarceva hos førstelinjepasienter med aktiverende EGFR-mutasjoner i NSCLC ble demonstrert i en randomisert, åpen fase III-studie (ML20650, EURTAC). Denne studien ble utført på kaukasiske pasienter med metastatisk eller lokalt avansert NSCLC (stadium IIIB og IV) som ikke tidligere hadde mottatt cellegift eller systemisk antineoplastisk behandling for sykdommen sin, og som hadde mutasjoner i tyrosinkinasedomenet til EGFR (exon -sletting). eller ekson 21-mutasjon) Pasientene ble randomisert 1: 1 til å motta Tarceva 150 mg daglig eller opptil 4 sykluser med platina-basert cellegiftbehandling.

Det primære endepunktet var undersøkelsesvurdert PFS.

Effektresultatene er oppsummert i tabell 5.

Tabell 5: Effektresultater av Tarceva kontra kjemoterapi i studie ML20650 (EURTAC)

Tarceva Kjemoterapi Hazard Ratio (95% KI) P-verdi Forhåndsplanlagt midlertidig analyse (35% OS-modenhet) (n = 153) Sluttdato: august 2010 n = 77 n = 76 Primært endepunkt: Progressjonsfri overlevelse (PFS, median i måneder) * 9,4 5,2 0,42 [0,27-0,64] s Vurdering av etterforsker ** Uavhengig anmeldelse ** 10,4 5,4 0,47 [0,27-0,78] p = 0,003 Beste generelle svarprosent (RC / RP) 54,5% 10,5% s Total overlevelse (OS) (måneder) 22,9 18,8 0,80 [0,47-1,37] p = 0,4170 Utforskende analyser (40% OS-modenhet) (n = 173) Sluttdato: januar 2011 n = 86 n = 87 PFS (median i måneder), granskerevaluering 9,7 5,2 0,37 [0,27-0,54] s Beste generelle svarprosent (CR / PR) 58,1% 14,9% s OS (måneder) 19,3 19,5 1,04 [0,65-1,68] p = 0,8702 Analyseoppdatering (62% OS-modenhet) (n = 173) Sluttdato: april 2012 n = 86 n = 87 PFS (median i måneder) 10,4 5,1 0,34 [0,23-0,49] s OS *** (måneder) 22,9 20,8 0,93 [0,64-1,36] p = 0,7149

CR = fullstendig respons; RP = delvis respons.

* En 58% reduksjon i risikoen for sykdomsprogresjon eller død ble observert.

** Den samlede avtalesatsen mellom etterforskerens og IRCs vurdering av PFS var 70%.

*** En "høy cross-over rate" ble observert med 82% av pasientene i cellegiftarmen som fikk påfølgende behandling med en EGFR-assosiert tyrosinkinasehemmer og alle unntatt 2 pasienter ble behandlet med Tarceva.

- Vedlikeholdsterapi av NSCLC etter førstelinjekjemoterapi (Tarceva gitt som monoterapi):

Effekten og sikkerheten til Tarceva som vedlikeholdsbehandling etter førstelinjekjemoterapi for NSCLC ble undersøkt i en randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie (BO18192, SATURN). Denne studien involverte 889 pasienter med lokalt avansert NSCLC som ikke utviklet seg etter 4 sykluser med to-agent, platina-basert cellegift. Pasientene ble randomisert 1: 1 til behandling med Tarceva 150 mg eller placebo oralt en gang daglig inntil progresjon. L "Hovedmålpunktet i studien inkluderte progresjonsfri overlevelse (PFS) i alle pasienter. De demografiske og sykdomskarakteristikkene ved inngangen var godt balansert mellom de to behandlingsarmene. Pasienter med ECOG PS> 1, signifikante lever- eller nyrekomorbiditeter ble ikke inkludert i studien.

I denne studien viste hele befolkningen en fordel for det primære PFS -endepunktet (HR = 0,71 p

67% av placebobehandlede pasienter i EGFR-mutasjonspositive undergruppe fikk EGFR-TKI-hemmere i andre eller påfølgende behandlingslinjer.

Studie BO25460 (IUNO) ble utført hos 643 pasienter med avansert NSCLC uten å aktivere EGFR-mutasjoner (ekson 19-sletting eller ekson 21 L858R-mutasjon) og som ikke hadde vist sykdomsprogresjon etter fire kurs med platinabasert cellegift.

Målet med studien var å sammenligne den totale overlevelsen av erlotinib gitt som en første vedlikeholdslinje kontra erlotinib gitt på tidspunktet for sykdomsprogresjon. Studien oppnådde ikke det primære endepunktet. OS for Tarceva ved vedlikehold var ikke bedre enn Tarceva gitt som annenlinjebehandling hos pasienter hvis svulst ikke hadde en aktiverende EGFR-mutasjon (HR = 1,02, 95% CI, 0,85-1, 22, p = 0,82). sekundært endepunkt for progresjonsfri overlevelse (PFS) var ikke forskjellig mellom Tarceva og placebo ved vedlikeholdsbehandling (HR = 0,94, 95% KI, 0,80-1,11; p = 0,48).

Basert på data fra studie BO25460 (IUNO), anbefales ikke bruk av Tarceva som førstelinje vedlikeholdsbehandling hos pasienter uten en aktiverende EGFR-mutasjon.

- Behandling av NSCLC etter svikt i minst én tidligere linje med cellegift (Tarceva administrert alene):

Effekten og sikkerheten til Tarceva som andre / tredje linjeterapi ble demonstrert i en randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie (BR.21) på 731 pasienter med lokalt avansert eller metastatisk NSCLC etter svikt i minst et cellegiftbehandling. ble randomisert 2: 1 til behandling med Tarceva 150 mg eller placebo oralt en gang daglig. Studiens endepunkter inkluderte total overlevelse, progresjonsfri overlevelse (PFS), respons, responsvarighet, tid til forverring av symptomer på lungekreft (hoste, dyspné) og smerte) og sikkerhet. Det primære endepunktet var overlevelse.

Demografiske egenskaper var godt balansert mellom de to behandlingsgruppene. Omtrent to tredjedeler av pasientene var menn, omtrent en tredjedel hadde ECOG-ytelsesstatus (PS) ved innleggelse på 2 og 9% en ECOG PS ved innleggelse på henholdsvis 3. 93% og 92% av alle pasientene. Tarceva-gruppen og placebogruppen hadde tidligere blitt behandlet med et platinabasert regime og henholdsvis 36% og 37% av alle pasientene hadde blitt behandlet med taxaner.

Det korrigerte fareforholdet (HR) for dødsfall i Tarceva-gruppen kontra placebogruppen var 0,73 (95% KI: 0,60-0,87) (p = 0,001). 31,2% og 21,5% av pasientene i henholdsvis Tarceva- og placebogruppene var i live etter 12 måneder. Median total overlevelse var 6,7 måneder i Tarceva-gruppen (95% KI: 5,5-7,8 måneder) sammenlignet med 4,7 måneder i placebogruppen (95% KI: 4,1-6, 3 måneder).

Effekten på total overlevelse ble undersøkt i forskjellige pasientundergrupper. Effekten av Tarceva på total overlevelse var lik hos pasienter med en baseline ytelsesstatus (ECOG) på 2-3 (HR = 0,77, KI 95 % 0,6-1,0) eller 0- 1 (HR = 0,73, 95% KI 0,6-0,9), hos mannlige pasienter (HR = 0,76, 95% KI 0, 6-0,9) eller kvinner (HR = 0,80, 95% KI 0,6-1,1), hos pasienter under 65 år (HR = 0,75, 95% KI 0,6-0,9) eller hos eldre pasienter (HR = 0,79, 95% KI 0,6-1,0), hos pasienter behandlet med et tidligere regime (HR = 0,76, 95% KI% 0,6 -1,0) eller med mer enn ett tidligere regime (HR = 0,75, 95% KI 0,6-1,0), hos kaukasiske pasienter (HR = 0,79, 95% KI 0,6-1,0) eller asiater (HR = 0,61, 95% KI 0,4- 1.0), hos pasienter med adenokarsinom (HR = 0,71, 95% KI 0,6-0, 9) eller plateepitelkarsinom (HR = 0,67, 95% KI 0,5-0,9), men ikke hos pasienter med annen histologi (HR 1,04, 95 % KI 0,7-1,5), hos pasienter med stadium IV sykdom ved diagnose (HR = 0,92, 95% KI 0,7-1,2) eller stadium

Hos 45% av pasientene med kjent EGFR-ekspresjonsstatus var fareforholdet 0,68 (95% KI 0,49-0,94) for pasienter med EGFR-positive svulster og 0, 93 (95% KI 0,63-1,36) for pasienter med EGFR-negative svulster (definert av IHC, ved bruk av EGFR pharmDx -settet, som EGFR -negative de med mindre enn 10% merking av tumorceller). Hos de resterende 55% av pasientene med ukjent EGFR-ekspresjonsstatus var fareforholdet 0,77 (95% KI 0,61-0,98).

Median PFS var 9,7 uker i Tarceva-gruppen (95% KI, 8,4-12,4 uker) sammenlignet med 8,0 uker i placebogruppen (95% KI, 7,9-8,1 uker).).

I Tarceva-gruppen var RECISTs objektive responsrate 8,9% (95% KI, 6,4-12,0). De første 330 pasientene ble sentralt vurdert (responsprosent 6, 2%); 401 pasienter ble undersøkt av forsker (responsprosent 11,2% ).

Median varighet av respons var 34,3 uker, med minimum 9,7 og maksimum 57,6 uker. 44,0% av pasientene oppnådde fullstendig, delvis respons eller sykdomsstabilisering i Tarceva -gruppen, sammenlignet med 27,5% av pasientene i placebogruppen (p = 0,004).

En overlevelsesfordel med Tarceva ble også sett hos pasienter som ikke oppnådde en objektiv tumorrespons (RECIST -kriterier). Dette ble påvist av et fareforhold for død på 0,82 (95% KI, 0,68-0,99) blant pasienter som oppnådde sykdomsstabilisering eller progresjon som den beste responsen.

Tarceva induserte symptomatiske fordeler ved å betydelig forlenge tiden til forverring av hoste, dyspné og smerte sammenlignet med placebo.

- Kreft i bukspyttkjertelen (Tarceva administrert samtidig med gemcitabin i studie PA.3):

Effekten og sikkerheten til Tarceva i kombinasjon med gemcitabin som førstelinjebehandling ble evaluert i en randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie hos pasienter med lokalt avansert, ikke-resekterbar eller metastatisk kreft i bukspyttkjertelen. Ble randomisert til behandling med Tarceva eller placebo en gang daglig kontinuerlig og iv gemcitabin (1000 mg / m2, syklus 1 - dag 1, 8, 15, 22, 29, 36 og 43 i en 8 -ukers syklus; 2 og påfølgende sykluser - dag 1, 8 og 15 av en 4-ukers syklus [godkjent dosering og tidsplan for kreft i bukspyttkjertelen, se SmCC for gemcitabin]). Tarceva eller placebo ble tatt oralt en gang daglig inntil sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet. Det primære endepunktet var total overlevelse.

Pasientens demografiske egenskaper og sykdomskarakteristikker ved inngangen var like for de to behandlingsgruppene, Tarceva 100 mg pluss gemcitabin eller placebo pluss gemcitabin, bortsett fra en litt høyere andel kvinner i erlotinib / gemcitabin -armen sammenlignet med placebo / gemcitabin -armen:

Basal Tarceva Placebo Kvinner 51% 44% Ytelsesstatus (PS) ECOG = 0 ved baseline 31% 32% Ytelsesstatus (PS) ECOG = 1 ved baseline 51% 51% Ytelsesstatus (PS) ECOG = 2 ved baseline 17% 17% Metastatisk sykdom ved baseline 77% 76%

Overlevelse ble vurdert i populasjonen som hadde til hensikt å behandle basert på oppfølgingsoverlevelsesdata. Resultatene er beskrevet i tabellen nedenfor (resultatene for pasientgruppene med metastatisk og lokalt avansert sykdom er avledet fra en undersøkende undergruppeanalyse).

Resultat Tarceva (måneder) Placebo (måneder) δ (måneder) IC av D. HR HR IC P -verdi Global befolkning Median total overlevelse 6,4 6,0 0,41 -0,54-1,64 0,82 0,69-0,98 0,028 Gjennomsnittlig total overlevelse 8,8 7,6 1,16 -0,05-2,34 Befolkning med metastatisk sykdom Median total overlevelse 5,9 5,1 0,87 -0,26-1,56 0,80 0,66-0,98 0,029 Gjennomsnittlig total overlevelse 8,1 6,7 1,43 0,17-2,66 Befolkning med lokalt avansert sykdom Median total overlevelse 8,5 8,2 0,36 -2,43-2,96 0,93 0,65-1,35 0,713 Gjennomsnittlig total overlevelse 10,7 10,5 0,19 -2,43-2,69

Pasienter med en gunstig klinisk status ved baseline (lav smerteintensitet, god QoL og god PS) kan ha mer utbytte av Tarceva, som vist ved en "post-hoc-analyse. Fordelen kommer hovedsakelig fra tilstedeværelsen av et lavt smerteintensitetsnivå. .

I en post-hoc-analyse hadde Tarceva-behandlede pasienter som utviklet utslett en lengre total overlevelse sammenlignet med pasienter som ikke utviklet utslett (median OS 7,2 måneder kontra 5 måneder, HR: 0,61).

90% av pasientene som tok Tarceva utviklet utslett i løpet av de første 44 dagene. Median tid til utslett var 10 dager.

Pediatrisk populasjon

Det europeiske legemiddelkontoret (European Medicines Agency) har frafalt forpliktelsen til å levere resultatene av studier med Tarceva i alle undergrupper av den pediatriske populasjonen for indikasjoner på ikke-småcellet lungekreft og kreft i bukspyttkjertelen (se pkt. 4.2 for informasjon om "pediatrisk bruk").

05.2 "Farmakokinetiske egenskaper

AbsorpsjonHøyeste plasmakonsentrasjon av erlotinib oppnås omtrent 4 timer etter oral administrering. En studie på normale friske frivillige ga en estimert absolutt biotilgjengelighet på 59%. Mat kan øke eksponeringen etter en oral dose.

Fordeling: erlotinib har et gjennomsnittlig distribusjonsvolum på 232 l og fordeles i humant tumorvev. I en studie utført på 4 pasienter (3 med ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) og 1 med laryngeal kreft), behandlet med 150 mg Tarceva per dag oralt, ble prøvene oppnådd ved kirurgisk eksisjon av svulsten den 9. dagen av behandlingen viste erlotinibkonsentrasjoner i svulsten i gjennomsnitt 1,185 ng / g vev, totalt sett gjennomsnittlig 63% (område: 5-161%) av maksimal plasmakonsentrasjon observert ved steady state. Viktige metabolitter aktive stoffer var til stede i svulsten ved konsentrasjoner i gjennomsnitt 160 ng / g vev, totalt sett tilsvarer et gjennomsnitt på 113%(område: 88-130%) av maksimal plasmakonsentrasjon observert ved steady state. Plasmaproteinbinding er omtrent 95%. Erlotinib binder seg til serumalbumin og alfa-1 syreglykoprotein (AAG).

Biotransformasjon: Hos mennesker metaboliseres erlotinib i leveren av hepatiske cytokromer, hovedsakelig av CYP3A4 og i mindre grad av CYP1A2.CYP3A4-mediert ekstrahepatisk metabolisme i tarmen, CYP1A1 i lungen og 1B1 i tumorvev gir et potensielt bidrag til metabolisme rate av erlotinib.

Tre hovedmetaboliske veier er identifisert: 1) O-demetylering av en eller begge sidekjeder, etterfulgt av oksidasjon til karboksylsyrer; 2) oksidasjon av acetylenfraksjonen etterfulgt av hydrolyse til arylkarboksylsyre; og 3) den aromatiske hydroksyleringen av fenylacetylen brøkdel. De viktigste erlotinibmetabolittene OSI-420 og OSI-413, produsert ved O-demetylering av en av sidekjedene, viste lignende styrke som erlotinib i ikke-kliniske analyser. in vitro og i svulstmodeller in vivo. De er til stede i plasma ved nivåer mindre enn 10% av erlotinibs og viser lignende farmakokinetikk som erlotinib.

Eliminering: erlotinib utskilles hovedsakelig via feces (> 90%) mens renal eliminasjon utgjør bare en liten brøkdel (ca. 9%) av mengden administrert oralt. Mindre enn 2%av dosen administrert oralt skilles ut uendret. En populasjonsfarmakokinetisk analyse av 591 pasienter behandlet med Tarceva monoterapi viser en gjennomsnittlig tilsynelatende klaring på 4,47 l / t med en median halveringstid på 36,2 timer. Derfor kan det forventes at steady-state plasmakonsentrasjon oppnås om 7 eller 8 dager.

Farmakokinetikk i spesielle populasjoner:

Basert på populasjonsfarmakokinetisk analyse ble det ikke observert noen klinisk signifikante korrelasjoner mellom den tilsynelatende forventede clearance og pasientens alder, kroppsvekt, kjønn eller etnisitet. Pasientrelaterte faktorer som viste en korrelasjon med farmakokinetikken til erlotinib var total bilirubin, "AAG og" Økt serum -bilirubin- og AAG -konsentrasjon i serum var assosiert med redusert erlotinib -clearance. Den kliniske relevansen av disse forskjellene er uklar. Imidlertid ble graden av erlotinib -clearance økt hos røykere.

Dette ble bekreftet av en farmakokinetisk studie hos friske ikke-røykere og sigarettrøykere som fikk en enkelt 150 mg oral dose erlotinb. Det geometriske gjennomsnittet av Cmax var 1056 ng / ml hos ikke-røykere og 689 ng / ml hos røykere med et gjennomsnittlig forhold mellom røykere og ikke-røykere på 65,2% (95% KI: 44,3-95,9; p = 0,031). Det geometriske gjennomsnittet for AUC0 -inf var 18726 ng • t / ml hos ikke -røykere og 6718 ng • h / ml hos røykere med et gjennomsnittlig forhold på 35,9% (95% KI: 23,7 - 54, 3; p

I den sentrale fase III NSCLC-studien oppnådde røykere en steady-state plasmakonsentrasjon av erlotinib på 0,65 μg / ml (n = 16), omtrent 2 ganger lavere enn tidligere røykere eller pasienter som aldri hadde røkt (1,28 mcg / ml, n = 108). Denne effekten ble ledsaget av en økning på 24% i tilsynelatende plasmaclearance av erlotinib. I en fase I dose-eskaleringsstudie hos røykende NSCLC-pasienter indikerte steady-state farmakokinetiske analyser en dose-proporsjonal økning i erlotinib-eksponeringen ved å øke dosen Tarceva fra 150 mg til maksimal tolerert dose på 300. I denne studien viste steady- statens plasmakonsentrasjon ved 300 mg dosen hos røykere var 1,22 μg / ml (n = 17).

Basert på resultatene av farmakokinetiske studier, bør nåværende røykere rådes til å slutte å røyke mens de tar Tarceva, da plasmakonsentrasjonen ellers kan reduseres.

Basert på populasjonsfarmakokinetisk analyse ser det ut til at tilstedeværelsen av et opioid øker eksponeringen med omtrent 11%.

En annen populasjonsfarmakokinetisk analyse ble utført, inkludert erlotinib -data fra 204 kreftpasienter i bukspyttkjertelen behandlet med erlotinib og gemcitabin.Denne analysen viste at kovarianter som påvirket erlotinib -clearance hos studiepasienter med kreft i bukspyttkjertelen var svært like dem som ble observert i den tidligere farmakokinetiske analysen av monoterapi. Ingen nye kovariateffekter ble identifisert. Samtidig administrering av gemcitabin hadde ingen effekt på plasmaclearance av erlotinib.

Pediatrisk populasjon: Det er ikke utført spesifikke studier på pediatriske pasienter

Eldre pasienter: Ingen spesifikke studier har blitt utført på eldre pasienter.

Leverinsuffisiens: clearance av erlotinib er hovedsakelig hepatisk. Hos pasienter med solide svulster og moderat nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh-score på 7-9) var det geometriske gjennomsnittet AUC0-t og Cmax for erlotinib 27 000 ng • t / ml og 805 ng / ml, mens de var 29300 ng • t / ml og 1090 ng / ml hos pasienter med tilstrekkelig leverfunksjon, inkludert de med primær leverkreft eller levermetastaser Selv om Cmax var statistisk signifikant lavere hos pasienter med utilstrekkelig moderat leverfunksjon, anses denne forskjellen ikke som klinisk relevant. Det er ingen data om effekten av alvorlig nedsatt leverfunksjon på erlotinibs farmakokinetikk.I populasjonsfarmakokinetiske analyser er en økning i totale bilirubinkonsentrasjoner i serum assosiert med en senking av erlotinib -clearance.

Nyresvikt: Renotskillelse av erlotinib og dets metabolitter er ikke signifikant, ettersom mindre enn 9% av en enkelt dose skilles ut i urinen.

05.3 Prekliniske sikkerhetsdata

Blant effektene observert etter kronisk administrering hos minst én dyreart eller en studie, er det effekter på hornhinnen (atrofi, sårdannelse), på huden (follikulær degenerasjon og betennelse, rødhet og alopecia), på eggstokken (atrofi), på leveren (levernekrose), på nyrene (nyrepapillær nekrose og tubulær dilatasjon) og i mage -tarmkanalen (forsinket gastrisk tømming og diaré) .Det var en reduksjon i parametere for røde blodlegemer og en økning i hvite blodlegemer, spesielt nøytrofile. en økning i ALAT, ASAT og bilirubin var assosiert, og disse dataene viste seg for eksponeringer godt under de som er klinisk relevante.

Basert på virkningsmekanismen er erlotinib potensielt teratogent. Data fra reproduksjonstoksisitetsstudier hos rotter og kaniner ved doser nær maksimal tolerert dose og / eller maternelt toksiske doser indikerer reproduksjonstoksisitet (embryotoksisitet hos rotter)., Embryonal resorpsjon og fetotoksisitet hos kaniner) og utvikling (redusert vekst og overlevelse av unger hos rotter), men viste ingen teratogenisitet eller nedsatt fruktbarhet. Disse resultatene ble observert for klinisk relevante eksponeringer.

Konvensjonelle gentoksisitetsstudier av erlotinib har mislyktes. 2-årige kreftfremkallende studier utført på rotter og mus med erlotinib opp til konsentrasjoner som overstiger de terapeutiske konsentrasjonene som ble brukt hos mennesker (henholdsvis opptil 2 ganger og 10 ganger, basert på Cmax og / eller AUC) var negative.

Hos rotter ble det observert en mild fototoksisk hudreaksjon etter UV -bestråling.