Aktive ingredienser: Entecavir
Baraclude 0,5 mg filmdrasjerte tabletter
Baraclude pakningsinnsatser er tilgjengelige for pakningsstørrelser:- Baraclude 0,5 mg filmdrasjerte tabletter
- Baraclude 1 mg filmdrasjerte tabletter
- Baraclude 0,05 mg / ml oral løsning
Indikasjoner Hvorfor brukes Baraclude? Hva er den til?
Baraclude tabletter er et antiviralt legemiddel som brukes hos voksne for å behandle kronisk (langvarig) hepatitt B. virusinfeksjon. Baraclude kan brukes hos personer hvis leveren er skadet, men som fortsatt fungerer som den skal (kompensert leversykdom) og hos personer hvis leveren er skadet og fungerer ikke som det skal (dekompensert leversykdom).
Baraclude-tabletter brukes også til å behandle kronisk (langvarig) hepatitt B-virusinfeksjon hos barn og ungdom fra 2 til 18 år. Baraclude kan brukes til barn hvis leveren er skadet, men som fortsatt fungerer som den skal (kompensert leversykdom).
Infeksjon med hepatitt B -viruset kan forårsake leverskade. Baraclude reduserer mengden virus i kroppen og forbedrer leverens tilstand.
Kontraindikasjoner Når Baraclude ikke skal brukes
Ikke ta Baraclude hvis du er allergisk (overfølsom) overfor entecavir eller noen av de andre ingrediensene i dette legemidlet (listet opp i avsnitt 6).
Forholdsregler for bruk Hva du må vite før du bruker Baraclude
Rådfør deg med lege eller apotek før du bruker Baraclude
- Fortell legen din dersom du har hatt nyreproblemer. Dette er viktig ettersom Baraclude elimineres fra kroppen via nyrene og må kanskje justeres i dosering eller tidsplan.
- ikke slutte å ta Baraclude uten legen din, da hepatitt kan bli verre etter at behandlingen er avsluttet. Hvis behandlingen med Baraclude stoppes, vil legen din fortsette å overvåke deg og få utført blodprøver i flere måneder.
- diskutere med legen din om leveren din fungerer som den skal, og hvis ikke, hvilken effekt det kan ha på behandlingen din med Baraclude.
- Informer legen din dersom du også er smittet med HIV -viruset (humant immunsviktvirus). Du bør ikke ta Baraclude for å behandle hepatitt B -infeksjon med mindre du allerede tar HIV -medisiner, da effektiviteten av fremtidig HIV -behandling kan bli redusert. Baraclude vil ikke se etter HIV -infeksjonen hans.
- Å ta Baraclude vil ikke forhindre deg i å smitte andre mennesker med hepatitt B -virus (HBV) gjennom samleie eller kroppsvæsker (inkludert forurensning med blod). Av denne grunn er det viktig å ta forholdsregler for å forhindre at andre blir smittet med viruset. av hepatitt B (HBV). En vaksine er tilgjengelig for å beskytte de som er i fare for å pådra seg hepatitt B -virus (HBV) infeksjon.
- Baraclude tilhører en klasse medisiner som kan forårsake melkesyreacidose (overflødig melkesyre i blodet) og forstørrelse av leveren. Symptomer som kvalme, oppkast og magesmerter kan indikere utvikling av melkesyreacidose. Denne sjeldne, men alvorlige bivirkningen har tidvis vært dødelig. Laktacidose er mer vanlig hos kvinner, spesielt hvis de er veldig overvektige.Legen din vil sjekke deg jevnlig mens du blir behandlet med Baraclude.
- Fortell legen din dersom du tidligere har mottatt behandling for kronisk hepatitt B.
Barn og ungdom
Baraclude bør ikke gis til barn under 2 år eller som veier mindre enn 10 kg.
Interaksjoner Hvilke medisiner eller matvarer kan endre effekten av Baraclude
Fortell legen din eller apoteket dersom du bruker, nylig har brukt eller planlegger å bruke andre legemidler.
Baraclude med mat og drikke
I de fleste tilfeller kan du ta Baraclude med eller uten mat. Hvis du imidlertid tidligere har blitt behandlet med et legemiddel som inneholder virkestoffet lamivudin, må du vurdere følgende. Hvis du har blitt byttet til Baraclude -behandling fordi lamivudinbehandling ikke lyktes, må du ta Baraclude én gang om dagen på tom mage. Hvis din leversykdom er svært avansert, vil legen din foreskrive at du skal ta Baraclude på tom mage. Tom mage er definert som minst 2 timer etter et måltid og minst 2 timer før neste måltid.
Barn og ungdom (2 til 18 år) kan ta Baraclude med eller uten mat.
Advarsler Det er viktig å vite at:
Graviditet, amming og fruktbarhet
Fortell legen din dersom du er gravid eller planlegger å bli gravid. Det er ikke bevist at bruk av Baraclude under graviditet er trygt. Med mindre legen din spesifikt sier det, bør ikke Baraclude brukes under graviditet. Det er viktig at kvinner i fertil alder bruker en effektiv metode mens de behandles med Baraclude. for å unngå graviditet.
Du bør ikke amme mens du er i behandling med Baraclude. Fortell legen din dersom du ammer. Det er ikke kjent om entecavir, virkestoffet i Baraclude, skilles ut i morsmelk hos mennesker.
Kjøring og bruk av maskiner
Svimmelhet, tretthet og søvnighet er vanlige bivirkninger som kan svekke evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Rådfør deg med legen din for å få en avklaring.
Baraclude inneholder laktose
Dette legemidlet inneholder laktose. Hvis legen din har fortalt deg at du ikke tåler noen sukkerarter, må du kontakte legen din før du tar dette legemidlet.
Dose, metode og administrasjonstidspunkt Hvordan bruke Baraclude: Dosering
Ikke alle pasienter trenger å ta samme dose Baraclude.
Ta alltid dette legemidlet nøyaktig slik legen din har fortalt deg. Rådfør deg med lege eller apotek hvis du er i tvil.
For voksne er anbefalt dose 0,5 mg eller 1 mg en gang daglig oralt (gjennom munnen).
Dosen din vil avhenge av:
- hvis du allerede har fått behandling for hepatitt B -virus (HBV) -infeksjon, og hvilken medisin du har blitt behandlet med.
- hvis du har nyreproblemer. Legen din kan foreskrive en lavere dose eller fortelle deg å ta den mindre enn en gang om dagen.
- leverens tilstand.
For barn og ungdom (2 til 18 år) vil barnets lege bestemme riktig dose basert på barnets vekt.
Baraclude oral løsning anbefales for pasienter som veier 10 kg til 32,5 kg.
Barn som veier minst 32,6 kg kan ta den orale oppløsningen eller 0,5 mg tabletter.
Hver dosering vil bli administrert en gang daglig oralt (munn).
Det er ingen anbefalinger for Baraclude hos barn yngre enn 2 år eller som veier mindre enn 10 kg.
Legen din vil gi deg råd om riktig dosering. For at medisinen skal være fullt effektiv og redusere utviklingen av resistens mot terapi, må du alltid ta dosen som er anbefalt av legen din. Ta Baraclude så lenge legen din forteller deg. Legen din vil fortelle deg om og når du skal stoppe behandlingen.
Noen pasienter bør ta Baraclude på tom mage (se Baraclude sammen med mat og drikke i avsnitt 2). Hvis legen din har fortalt deg å ta Baraclude på tom mage, betyr dette minst 2 timer etter et måltid og minst 2 timer før ditt neste måltid.
Dersom du har glemt å ta Baraclude
Det er viktig at du ikke går glipp av noen doser. Hvis du savner en dose Baraclude, ta den så snart som mulig, og ta neste dose til rett tid. Hvis det er nesten tid for neste dose, hopper du over den glemte dosen. Vent og ta neste dose til angitt tid.
Ikke ta en dobbel dose for å gjøre opp for en glemt dose.
Ikke slutte å ta Baraclude uten legen din
Mange mennesker har svært alvorlige symptomer på hepatitt når de slutter å ta Baraclude. Fortell legen din umiddelbart hvis du merker noen endring i symptomene etter at behandlingen er avsluttet.
Spør lege eller apotek hvis du har ytterligere spørsmål om bruken av dette legemidlet.
Overdosering Hva du skal gjøre hvis du har tatt for mye Baraclude
Hvis du tar mer Baraclude enn du bør kontakte legen din umiddelbart.
Bivirkninger Hva er bivirkningene av Baraclude
Som alle andre legemidler kan dette legemidlet forårsake bivirkninger, men ikke alle får det.
Pasienter behandlet med Baraclude har rapportert følgende bivirkninger:
- vanlig (minst 1 av 100 pasienter): hodepine, søvnløshet (manglende evne til å sove), tretthet (overdreven tretthet), svimmelhet, søvnighet (døsighet), oppkast, diaré, kvalme, dyspepsi (fordøyelsesbesvær) og høye nivåer av leverenzymer i blod.
- uvanlig (minst 1 av 1000 pasienter): utslett (utslett), hårtap.
- sjelden (minst 1 av 10 000 pasienter): alvorlig allergisk reaksjon.
Rådfør deg med lege eller apotek dersom du får bivirkninger, inkludert mulige bivirkninger som ikke er nevnt i dette pakningsvedlegget.
Rapportering av bivirkninger
Rådfør deg med lege eller apotek dersom du får bivirkninger, inkludert mulige bivirkninger som ikke er nevnt i dette pakningsvedlegget. Du kan også rapportere bivirkninger direkte via det nasjonale rapporteringssystemet som er oppført i vedlegg V. Ved å rapportere bivirkninger kan du hjelpe til med å gi mer informasjon om sikkerheten til dette legemidlet.
Utløp og oppbevaring
Hold denne medisinen utilgjengelig for barn.
Ikke bruk dette legemidlet etter utløpsdatoen som er angitt på flasken, blisteren eller esken etter Utløpsdatoen refererer til siste dag i måneden.
Blisterpakninger: Må ikke oppbevares over 30 ° C. Oppbevares i den originale esken.
Flaskepakninger: Må ikke oppbevares over 25 ° C. Hold flasken tett lukket.
Ikke kast medisiner i avløpsvann eller husholdningsavfall. Spør apoteket om hvordan du skal kaste medisiner du ikke bruker lenger. Dette vil bidra til å beskytte miljøet.
Deadline "> Annen informasjon
Hva Baraclude inneholder
- Den aktive ingrediensen er entecavir. Hver filmdrasjerte tablett inneholder 0,5 mg entecavir.
- De andre hjelpestoffene er:
- Tablettkjerne: crospovidon, laktosemonohydrat, magnesiumstearat, mikrokrystallinsk cellulose og povidon.
- Tablettbelegg: hypromellose, makrogol 400, titandioksid (E171) og polysorbat 80 (E433).
Beskrivelse av hvordan Baraclude ser ut og innholdet i pakningen
De filmdrasjerte tabletter (tabletter) er hvite til off-white og trekantede i form. De er merket med "BMS" på den ene siden og "1611" på den andre.
Baraclude 0,5 mg filmdrasjerte tabletter er tilgjengelig i esker som inneholder 30 x 1 eller 90 x 1 filmdrasjerte tabletter (i perforerte endoseblister) og i flasker som inneholder 30 filmdrasjerte tabletter.
Det er ikke sikkert at alle pakningsstørrelser blir markedsført.
Kildepakningsvedlegg: AIFA (Italian Medicines Agency). Innhold publisert i januar 2016. Informasjonen som er tilstede er kanskje ikke oppdatert.
For å få tilgang til den mest oppdaterte versjonen, er det lurt å gå til nettstedet til AIFA (Italian Medicines Agency). Ansvarsfraskrivelse og nyttig informasjon.
01.0 LEGEMIDLETS NAVN -
BARACLUDE 0,5 mg tabletter belagt med film
02.0 KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING -
Hver tablett inneholder 0,5 mg entecavir (som monohydrat).
Hjelpestoffer med kjent effekt: hver tablett inneholder 120,5 mg laktose
For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt.6.1.
03.0 LEGEMIDDELFORM -
Filmdrasjert tablett (tablett).
Hvit til off-white trekantet tablett merket med "BMS" på den ene siden og "1611" på den andre.
04.0 KLINISK INFORMASJON -
04.1 Terapeutiske indikasjoner -
Baraclude er indisert for behandling av kronisk hepatitt B -virus (HBV) infeksjon (se pkt.5.1) hos voksne med:
§ kompensert leversykdom og tegn på aktiv viral replikasjon, vedvarende forhøyede serumalaninaminotransferase (ALT) nivåer og histologisk bevis på aktiv betennelse og / eller fibrose.
§ dekompensert leversykdom (se pkt.4.4)
For både kompensert og dekompensert leversykdom er denne indikasjonen basert på kliniske data fra tidligere ubehandlede pasienter med nukleosidinfeksjon med HBeAg-positivt og HBeAg-negativt hepatitt B. Virus for lamivudin-ildfast hepatitt B-pasienter, se avsnitt 4.2, 4.4 og 5.1.
Baraclude er også indisert for behandling av kronisk hepatitt B-virus (HBV) infeksjon hos nukleosid-naive pediatriske pasienter i alderen 2 til 18 år med kompensert leversykdom som har tegn på aktiv viral replikasjon og vedvarende forhøyede serumalaninaminotransferase (ALAT) nivåer eller moderat til alvorlig histologisk bevis på aktiv betennelse og / eller fibrose. Se beslutninger om å starte behandling hos barn, se pkt.4.2, 4.4 og 5.1
04.2 Dosering og administrasjonsmåte -
Behandlingen bør startes av en lege med erfaring i behandling av kronisk hepatitt B -virusinfeksjon.
Dosering
Kompensert leversykdom
Pasienter behandlet aldri med nukleosider: Den anbefalte dosen for voksne er 0,5 mg en gang daglig, med eller uten mat.
Pasienter ildfast til lamivudin (dvs. med tegn på viremi under behandling med lamivudin eller med tilstedeværelse av mutasjoner som gir resistens mot lamivudin [LVDr]) (se pkt. 4.4 og 5.1): anbefalt dose til voksne er 1 mg én gang daglig som skal tas på tom mage (mer enn 2 timer før og mer enn 2 timer etter et måltid) (se pkt. 5.2). I nærvær av LVDr-mutasjoner bør kombinert bruk av entecavir pluss et annet antiviralt middel (som ikke viser kryssresistens med lamivudin eller entecavir) foretrekkes fremfor entecavir monoterapi (se pkt. 4.4).
Dekompensert leversykdom
Den anbefalte dosen for voksne pasienter med dekompensert leversykdom er 1 mg én gang daglig på tom mage (mer enn 2 timer før og mer enn 2 timer etter et måltid) (se pkt. 5.2). For lamivudin-ildfast hepatitt B-pasienter, se pkt.4.4 og 5.1
Varighet av terapi
Den optimale behandlingsvarigheten er ukjent. Behandlingen kan stoppes:
§ hos HBeAg -positive voksne pasienter, bør behandlingen fortsette minst opptil 12 måneder etter at HBe -serokonversjon er oppnådd (tap av HBeAg og negativisering av HBV -DNA med utseende av anti -HBe i 2 påfølgende serummålinger gjentatt minst 3 - 6 måneder senere) eller inntil HB -serokonversjon eller ved tap av effekt (se pkt. 4.4.).
§ Hos HBeAg -negative voksne pasienter bør behandlingen fortsette minst til serokonversjon av HBs eller hvis det er tegn på tap av effekt. Ved langvarige behandlinger i mer enn 2 år, anbefales justering for å bekrefte at fortsettelsen av den valgte behandlingen fortsatt er egnet for pasienten.
Hos pasienter med dekompensert leversykdom eller skrumplever anbefales ikke seponering av behandlingen.
Pediatrisk populasjon
Beslutningen om å behandle pediatriske pasienter bør være basert på nøye vurdering av pasientens individuelle behov og henvisning til gjeldende retningslinjer for pediatrisk behandling, inkludert verdien av histologisk bakgrunnsinformasjon. Ved fortsatt behandling bør fordelene med langsiktig virologisk undertrykkelse veies mot risikoen for langvarig behandling, inkludert fremveksten av visrusresistens av hepatitt B.
Serumalaninaminotransferase (ALAT) nivåer bør vedvarende forhøyes i minst 6 måneder før behandling hos pediatriske pasienter med kompensert leversykdom på grunn av kronisk hepatitt B med HBeAg -positiv og i minst 12 måneder hos pasienter med HBeAg -negativ infeksjon. Pediatriske pasienter som veier minst 32,6 kg bør gis en daglig dose på en 0,5 mg eller 10 ml (0,5 mg) tablett med oral oppløsning, med eller uten mat. Brukes til pasienter med en kroppsvekt på mindre enn 32,6 kg.
Behandlingens varighet hos barn
Den optimale behandlingsvarigheten er ukjent. I samsvar med gjeldende pediatriske retningslinjer kan behandlingen stoppes:
§ hos HBeAg -positive pediatriske pasienter, bør behandlingen fortsette i minst 12 måneder etter at HBV DNA og HBeAg serokonversjon forsvant (tap av HBeAg og utseende av anti HBe i 2 påfølgende serummålinger gjentatt minst 3 - 6 måneder senere) eller inntil HB -serokonversjon eller ved tap av effekt Serumalaninaminotransferase (ALAT) og HBV -DNA -nivåer bør overvåkes regelmessig etter avsluttet behandling (se pkt. 4.4).
§ Hos HBeAg -negative pediatriske pasienter bør behandlingen fortsette minst til HBsAg -serokonversjon eller hvis det er tegn på tap av effekt.
Farmakokinetikk hos barn med nedsatt nyre- eller leverfunksjon er ikke undersøkt.
Pensjonister: Ingen dosejustering er nødvendig basert på alder. Dosen bør justeres i henhold til pasientens nyrefunksjon (se doseringsanbefalinger ved nyreinsuffisiens og avsnitt 5.2)
Kjønn og rase: Ingen kjønn eller rasejusteringer er nødvendig.
Nyresvikt: Entecavir -clearance reduseres med redusert kreatininclearance (se pkt. 5.2) Dosejustering anbefales hos pasienter med kreatininclearance -hemodialyse eller kontinuerlig ambulant peritonealdialyse (CAPD). Når du bruker Baraclude oral løsning, anbefales det å redusere den daglige dosen, som beskrevet i tabellen. Alternativt, hvis den orale løsningen ikke er tilgjengelig, kan dosen justeres ved å øke intervallet mellom dosene, også beskrevet i tabellen. De foreslåtte doseendringene er basert på ekstrapolering av begrensede data, og deres sikkerhet og effekt er ikke klinisk evaluert. Derfor bør virologisk respons overvåkes nøye.
* for doser
** på hemodialysedager, administrer entecavir etter hemodialyse.
Leverinsuffisiens: Ingen dosejustering er nødvendig hos pasienter med nedsatt leverfunksjon.
Administrasjonsmåte
Baraclude må tas oralt.
04.3 Kontraindikasjoner -
Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt.6.1.
04.4 Spesielle advarsler og passende forholdsregler for bruk -
Nyresvikt: Dosejustering anbefales hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon (se pkt. 4.2). Foreslåtte doseendringer er basert på ekstrapolering av begrensede data, og den relaterte sikkerhet og effekt er ikke klinisk evaluert. Derfor må den virologiske responsen overvåkes nøye.
Bluss av hepatittForverringer preget av forbigående økninger i ALAT i serum er relativt vanlige ved kronisk hepatitt B. Etter oppstart av antiviral behandling kan serum ALAT øke hos noen pasienter, så vel som reduksjon i HBV DNA -nivåer (se pkt. 4.8). Blant entecavir-behandlede pasienter hadde oppblussninger under behandlingen en median på 4 til 5 uker. Hos pasienter med kompensert leversykdom er disse forhøyelsene i ALAT i serum vanligvis ikke ledsaget av økte bilirubinkonsentrasjoner i serum eller dekompensasjon av leveren. Pasienter med avansert leversykdom eller skrumplever kan ha større risiko for leverdekompensasjon etter en forverring av hepatitt, og må derfor overvåkes nøye under behandlingen.
Akutt forverring av hepatitt har også blitt rapportert hos pasienter som hadde avbrutt behandling for hepatitt B. (se pkt.4.2) Forverring etter behandling er vanligvis forbundet med forhøyet HBV-DNA, men de fleste av dem er imidlertid alvorlige forverringer, inkludert dødsfall, ble observert .
Blant entekavirbehandlede pasienter som aldri fikk nukleosider, hadde eksacerbasjoner etter behandlingen en median på begynnelsen på 23-24 uker, og de fleste forekom hos HBeAG-negative pasienter (se pkt. 4.8). Leverfunksjonen bør overvåkes med gjentatte intervaller med kliniske og laboratorietester minst hver sjette måned etter avsluttet behandling med hepatitt B. Om nødvendig kan behandlingen med hepatitt B gjenopptas.
Pasienter med dekompensert leversykdom: En "høy grad av alvorlige leverbivirkninger (uavhengig av årsakssammenheng) ble observert hos pasienter med dekompensert leversykdom, spesielt de med Child-Turcotte-Pugh sykdom (CTP) klasse C, sammenlignet med prosentandelene som ble funnet hos pasienter med kompensert leverfunksjon I tillegg kan pasienter med dekompensert leversykdom ha en høyere risiko for melkesyreacidose og spesifikke nyrebivirkninger som hepatorenalt syndrom. Derfor bør kliniske og laboratorieparametere overvåkes nøye i denne pasientpopulasjonen. (Se også pkt. 4.8 og 5.1) .
Laktacidose og alvorlig hepatomegali med steatose: melkesyreacidose (i fravær av hypoksemi), noen ganger dødelig, vanligvis forbundet med alvorlig hepatomegali og hepatisk steatose, er rapportert ved bruk av nukleosidanaloger Siden entecavir er en nukleosidanalog, kan denne risikoen ikke utelukkes. Behandling med nukleosidanaloger. bør seponeres ved forhøyede aminotransferase -nivåer, progressiv hepatomegali eller metabolsk / melkesyreacidose av ukjent etiologi Godartede fordøyelsessymptomer, som kvalme, oppkast og magesmerter, kan indikere utvikling av melkesyreacidose Alvorlige tilfeller, noen ganger med dødelig utgang , har vært assosiert med pankreatitt, leversvikt / fettleversykdom, nyresvikt og forhøyede nivåer av melkesyre i serum.Vær forsiktig ved administrering av nukleosidanaloger til pasienter (spesielt overvektige kvinner) med hepatomegali, hepatitt eller andre kjente risikofaktorer for leversykdom Disse pasientene bør følges nøye sinn.
For å differensiere forhøyninger i aminotransferaser på grunn av behandlingsrespons fra de som potensielt er relatert til melkesyreacidose, bør leger sikre at endringer i ALAT er forbundet med økning i andre laboratoriemarkører for kronisk hepatitt B.
Resistens og spesielle forholdsregler for pasienter ildfast til lamivudin: Mutasjoner i HBV-polymerase som dekoder lamivudinresistenssubstitusjoner kan føre til senere forekomst av sekundære substitusjoner, inkludert de som er assosiert med entecavirresistens (ETVr). I en liten prosentandel av lamivudin-ildfaste pasienter kan ETVr-mutasjoner til rtT184, rtS202 eller rtM & SUP2; 50, var tilstede ved baseline. Pasienter med lamivudinresistent HBV har større risiko for å utvikle påfølgende entecavirresistens sammenlignet med ikke-lamivudinresistente pasienter Den kumulative sannsynligheten for fremkomst av entecavirresistente genotyper etter 1, 2, 3, 4 og 5 års behandling i lamivudin-ildfaste pasientstudier var henholdsvis 6%, 15%, 36%, 47%og 51%. Virologisk respons bør overvåkes ofte i den ildfaste populasjonen. Lamivudin og passende resistensundersøkelser bør utføres i pasienter med suboptimal virologisk respons etter 24 sett Under behandling med entecavir bør behandlingstilpasning vurderes (se pkt. 4.5 og 5.1). Når behandling påbegynnes hos pasienter med dokumentert historie med lamivudinresistent HBV, bør kombinert bruk av entecavir pluss et annet antiviralt middel (som ikke viser kryssresistens med lamivudin eller entecavir) foretrekkes fremfor entecavir monoterapi. HBV-lamivudinresistent er forbundet med økt risiko for påfølgende motstand mot entecavir uavhengig av leversykdom; virologisk gjennombrudd kan være forbundet med alvorlige kliniske komplikasjoner av den underliggende leversykdommen hos pasienter med dekompensert leversykdom. med dekompensert leversykdom og lamivudinresistent HBV, kombinert bruk av entecavir pluss et annet antiviralt middel (som ikke viser kryssresistens med lamivudin eller entecavir) bør foretrekkes fremfor entecavir monoterapi.
Pediatrisk populasjon: En lavere virologisk responsrate (HBV DNA
Levertransplantasjon: Nyrefunksjonen bør evalueres nøye før og under behandling med entecavir hos levertransplanterte som mottar cyklosporin eller takrolimus (se pkt. 5.2).
Samtidig infeksjon med hepatitt C eller D.: Det er ingen data om effekten av entecavir hos pasienter som samtidig er infisert med hepatitt C- eller D-virus.
Human immunsviktvirus (HIV) / HBV-co-infiserte pasienter som ikke får samtidig antiretroviral behandling: entecavir har ikke blitt evaluert hos HIV / HBV-samtidig infiserte pasienter som ikke får samtidig effektiv HIV-behandling Start av HIV-resistens har blitt observert da entecavir ble brukt til å behandle kronisk hepatitt B-infeksjon. hos HIV-infiserte pasienter som ikke mottok sterkt aktiv antiretroviral behandling ( HAART) (se avsnitt 5.1). Derfor bør entecavir-behandling ikke brukes til HIV / HBV-samtidig infiserte pasienter som ikke behandles med HAART. Entecavir er ikke undersøkt for behandling av HIV -infeksjon og anbefales ikke for denne bruken.
HIV / HBV-infiserte pasienter som får samtidig antiretroviral behandling: entecavir ble studert hos 68 HIV / HBV-samtidig infiserte voksne som fikk lamivudinholdig HAART (se pkt.5.1). Det er ingen data tilgjengelig om effekten av entecavir hos HIV-infiserte HBeAg-negative pasienter. Det er begrensede data om HIV-co-infiserte pasienter med lavt CD4-celletall (celler / mm³).
Generell: Pasienter bør informeres om at entecavir -behandling ikke har vist seg å redusere risikoen for HBV -overføring, og derfor bør det fortsatt tas tilstrekkelige forholdsregler.
LaktoseHver 0,5 mg daglig dose av dette legemidlet inneholder 120,5 mg laktose.
Pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, Lapp-laktasemangel eller glukose-galaktosemalabsorpsjon bør ikke ta denne medisinen. Baraclude oral løsning som ikke inneholder laktose er tilgjengelig for disse personene.
04.5 Interaksjoner med andre legemidler og andre former for interaksjon -
Siden entecavir hovedsakelig elimineres via nyrene (se pkt. 5.2), kan samtidig administrering med legemidler som reduserer nyrefunksjonen eller konkurrerer med aktiv tubulær sekresjon øke serumkonsentrasjonen av begge legemidlene. Bortsett fra lamivudin, adefovirdipivoksil og tenofovirdisoproksilfumarat, er effekten av samtidig administrering av entecavir med legemidler som elimineres via nyrene eller påvirker nyrefunksjonen ikke blitt evaluert. Pasienter bør overvåkes nøye for uønskede effekter som kan oppstå under samtidig administrering av entecavir og slike legemidler.
Ingen farmakokinetiske interaksjoner ble observert mellom entecavir og lamivudin, adefovir eller tenofovir.
Entecavir er ikke et substrat, induktor eller hemmer av cytokrom P450 (CYP450) enzymer (se pkt. 5.2). Legemiddelinteraksjoner som bæres av CYP450 vil derfor ikke forekomme med entecavir.
Pediatrisk populasjon
Interaksjonsstudier har bare blitt utført hos voksne.
04.6 Graviditet og amming -
Kvinner i fertil alder: Siden den potensielle risikoen for fosterutvikling er ukjent, bør kvinner i fertil alder bruke effektiv prevensjon.
Svangerskap: Det er ikke tilstrekkelige studier vedrørende bruk av entecavir hos gravide. Studier på dyr har vist reproduksjonstoksisitet ved høye doser (se pkt. 5.3).
Den potensielle risikoen for mennesker er ukjent. Baraclude bør ikke brukes under graviditet med mindre det er helt nødvendig. Det er ingen data om effekten av entecavir på HBV -overføring fra mor til nyfødt. Derfor bør det iverksettes passende tiltak for å forhindre nyfødt oppkjøp av HBV.
Foringstid: det er ikke kjent om entecavir skilles ut i morsmelk. Tilgjengelige toksikologiske data på dyr har vist utskillelse av entecavir i morsmelk (for mer informasjon, se pkt. 5.3). En risiko for barn kan ikke utelukkes. Amming bør avbrytes under behandling med Baraclude.
Fruktbarhet: Toksikologiske studier på dyr administrert entecavir har ikke vist tegn på tap av fruktbarhet (se pkt. 5.3).
04.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner -
Det er ikke utført studier på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Svimmelhet, tretthet og søvnighet er vanlige bivirkninger som kan svekke evnen til å kjøre bil og bruke maskiner.
04.8 Bivirkninger -
til. Oppsummering av sikkerhetsprofilen
I kliniske studier av pasienter med kompensert leversykdom var de vanligste bivirkningene av hvilken som helst alvorlighetsgrad, med minst ett mulig forhold til entecavir: hodepine (9%), tretthet (6%), svimmelhet (4%) og kvalme ( 3%). Forverring av hepatitt er rapportert under og etter avsluttet behandling med entecavir (se pkt.4.4 c. Beskrivelse av utvalgte bivirkninger).
b. Liste over bivirkninger
Vurdering av bivirkninger er basert på postmarketingovervåkingserfaring og på fire kliniske studier der 1720 pasienter med kronisk hepatitt B-virusinfeksjon og kompensert leversykdom ble behandlet på dobbeltblind måte med entecavir (n = 862) eller lamivudin. (N = 858) opptil 107 uker (se pkt.5.1). I disse studiene var sikkerhetsprofilene, inkludert endringer i laboratorieparametere, like for entecavir 0,5 mg én gang daglig (679 nukleosidnaive HBeAg-positive eller negative pasienter i en median på 53 uker), entecavir 1 mg en gang daglig (183 lamivudin-ildfast pasienter behandlet i en median på 69 uker) og lamivudin.
Bivirkninger som minst anses muligens relatert til behandling med entecavir er oppført etter systemorganklasse. Frekvens er definert som svært vanlig (≥ 1/10); vanlig (≥ 1/100 til
Forstyrrelser i immunsystemet: sjelden: anafylaktoid reaksjon
Psykiatriske lidelser: vanlig: søvnløshet
Nervesystemet lidelser: vanlig: hodepine, svimmelhet, søvnighet
Gastrointestinale lidelser: vanlig: oppkast, diaré, kvalme, dyspepsi
Hepatobiliære lidelser vanlig: forhøyelse av transaminaser
Hud og subkutant vev: uvanlig: utslett, alopecia
Generelle lidelser og tilstander på administrasjonsstedet: vanlig: tretthet
Tilfeller av melkesyreacidose, ofte forbundet med leverdekompensasjon, andre alvorlige medisinske tilstander eller legemiddeleksponering, er rapportert (se pkt. 4.4).
Behandling utover 48 uker: Fortsatt behandling med entecavir i en median varighet på 96 uker viste ingen nye sikkerhetssignaler.
c. Beskrivelse av utvalgte bivirkninger
Laboratorietestabnormaliteter: I kliniske studier med nukleosid-naive pasienter hadde 5% ALAT-forhøyelser> 3 ganger baseline og 2 ganger pasienter fra baseline sammen med total bilirubin> 2 ganger grenser høyere enn normalt (øvre normalgrense, ULN ) og> 2 ganger grunnlinjeverdiene. Albumin amylase nivåer> 3 ganger baseline i 2%, lipase nivåer> 3 ganger baseline i 11% og blodplater
I kliniske studier med lamivudin-ildfaste pasienter hadde 4% ALAT-forhøyelser> 3 ganger grunnlinjen og en 2 ganger prosentandel av baseline sammen med totalt bilirubin> 2 ganger ULN og> 2 ganger sammenlignet med baselineverdier. Amylasenivåer> 3 ganger baseline forekom hos 2% av pasientene, lipasenivåer> 3 ganger baseline hos 18% og blodplater
Flare-ups under behandling: I studier av nukleosid-naive pasienter, forekom ALAT-forhøyelser> 10 ganger ULN og> 2 ganger baseline under behandling hos 2 % av entecavir-behandlede pasienter kontra 4. % av pasientene behandlet med lamivudin. I studier av lamivudin-ildfaste pasienter forekom ALAT-forhøyelser> 10 ganger ULN og> 2 ganger baseline under behandling hos 2% av entekavirbehandlede pasienter mot 11% av pasientene behandlet med lamivudin Blant entekavirbehandlede pasienter hadde ALAT-forhøyninger under behandlingen en gjennomsnittlig tid til forhøyelse på 4 til 5 uker, vanligvis løst ved fortsatt behandling, og i de fleste tilfeller var assosiert med redusert virusmengde ≥ 2 log10 / ml som gikk foran eller sammenfalt med ALAT -forhøyelsen. Under behandling anbefales periodisk overvåking av leverfunksjonen.
Forverring etter seponering av behandlingen: Akutte forverringer av hepatitt er rapportert hos pasienter som avbrøt behandling for hepatitt B-virus, inkludert entekavirbehandling (se pkt. 4.4). Nukleosider, 6% av entekavirbehandlede pasienter og 10% av lamivudinbehandlede pasienter som opplevde ALAT-forhøyninger (> 10 ganger ULN og> 2 ganger referanseverdiene [lavverdier ved baseline eller målinger ved "siste dose administrert]) under oppfølging etter behandling. Blant de nukleosidnaive pasientene som ble behandlet med entecavir, hadde ALAT-forhøyninger en gjennomsnittlig tid til forhøyelse på 23-24 uker, og 86% (24/28) av ALAT-forhøyninger forekom hos HBeAg-negative pasienter. Studier på lamivudin-ildfaste pasienter, bare en begrenset antall pasienter hadde oppfølging, 11% av entekavirbehandlede pasienter og ingen av lamivudinbehandlede pasienter utviklet ALAT-forhøyelser under oppfølging etter behandling.
I kliniske studier ble behandlingen med entecavir stoppet hvis pasientene oppnådde en prespesifikk respons. Hvis behandlingen stoppes uavhengig av respons på terapi, kan frekvensen av ALAT -forhøyelser etter behandling være høyere.
d. Pediatrisk populasjon
Sikkerheten til entecavir hos barn i alderen 2 til 8 år er basert på to pågående kliniske studier på kronisk infiserte personer med HBV; en fase 2 farmakokinetisk studie (studie 028) og en fase 3 -studie (studie 189). Disse studiene involverte 173 HBeAg -positive personer som aldri hadde blitt behandlet med nukleosider før og ble behandlet med entecavir i en gjennomsnittlig varighet på 60 uker. Bivirkninger observert hos pediatriske personer som ble behandlet med entecavir var i samsvar med de som ble observert i kliniske studier av entecavir hos voksne (se en oppsummering av sikkerhetsprofilen og pkt.5.1).
Og. Andre spesielle populasjoner
Erfaring hos pasienter med dekompensert leversykdom: Sikkerhetsprofilen til entecavir hos pasienter med dekompensert leversykdom ble evaluert i en randomisert, åpen, sammenlignende studie der pasienter ble behandlet med entecavir 1 mg / dag (n = 102) o adefovirdipivoxil 10 mg / dag (n = 89) (studie 048). Sammenlignet med bivirkningene som er rapportert i avsnittet b. Liste over bivirkninger, ble det observert en "ytterligere bivirkning [reduksjon i blodbikarbonat (2%)] hos pasienter behandlet med entecavir fram til uke 48. Den kumulative dødeligheten i løpet av studien var 23% (23/102), og årsaker til død var generelt relatert til leveren, som forventet i denne populasjonen. Den kumulative frekvensen av hepatocellulært karsinom (HCC) i løpet av studien var 12% (12/102). Alvorlige bivirkninger var generelt relatert lever, med en kumulativ frekvens på 69% i løpet av studien Pasienter med høy CTP -score ved baseline hadde økt risiko for å utvikle alvorlige bivirkninger (se pkt. 4.4).
Laboratorietestendringer: Blant pasienter med dekompensert leversykdom behandlet med entecavir opp til uke 48, hadde ingen ALAT -forhøyelser> 10 ganger øvre grense for normal (ULN) og> 2 ganger baseline, el "1% av pasientene hadde ALAT -forhøyelser> 2 ganger baseline sammen med totalt bilirubin> 2 ganger øvre normalgrense (ULN) og> 2 ganger baseline. Albuminnivå 3 ganger baseline. basalverdier i 10% og blodplater
Erfaring fra pasienter som er co-infisert med HIV: Sikkerhetsprofilen til entecavir hos et begrenset antall HIV / HBV-co-infiserte pasienter som gjennomgår HAART (svært aktiv antiretroviral terapi) behandling var lik sikkerhetsprofilen til monoinfiserte pasienter. Med HBV (se pkt.4.4 ).
Kjønn / alder: Det var ingen tydelig forskjell i sikkerhetsprofilen til entecavir med hensyn til kjønn (≈ 25% kvinner i kliniske studier) eller alder (≈ 5% av pasientene> 65 år).
Rapportering av mistenkte bivirkninger
Rapportering av mistenkte bivirkninger som oppstår etter godkjenning av legemidlet er viktig ettersom det muliggjør kontinuerlig overvåking av nytte / risiko -balansen for legemidlet Helsepersonell bes rapportere alle mistenkte bivirkninger via det nasjonale rapporteringssystemet.
04.9 Overdosering -
Det er begrensede rapporter om overdosering av entecavir hos pasienter. Friske personer som fikk opptil 20 mg / dag i 14 dager og enkeltdoser på opptil 40 mg hadde ingen uventede bivirkninger. Ved overdosering bør pasienten overvåkes for tegn på toksisitet og gis passende standard støttende behandling.
05.0 FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER -
05.1 "Farmakodynamiske egenskaper -
Farmakoterapeutisk gruppe: antivirale midler for systemisk bruk, nukleosider og nukleotider revers transkriptasehemmere
ATC -kode: J05AF10
Virkningsmekanisme: entecavir, en nukleosidanalog av guanosin aktiv mot HBV-polymerase, fosforyleres effektivt til den aktive trifosfatformen (TP), som har en intracellulær halveringstid på 15 timer. Konkurrerer med det naturlige substratet deoksyguanosin TP, entecavir-TP funksjonelt hemmer det de 3 aktivitetene til den virale polymerasen: priming av HBV -polymerase, revers transkripsjon av den negative DNA -strengen med utgangspunkt i det pregemoniske messenger -RNA og syntese av den positive strengen av HBV DNA. Ki for entecavir-TP for HBV DNA-polymerase er 0,0012 mcM. Entecavir-TP er en svak hemmer av cellulær DNA-polymerase α, β og δ med Ki-verdier på 18 til 40 mcM. Videre har høye entecavir-eksponeringer ikke signifikante signifikante bivirkninger på γ -polymeraser eller mitokondriell DNA -syntese på HepG2 -celler (Ki> 160 mcM).
Antiviral aktivitet: entecavir hemmet HBV DNA-syntese (50% reduksjon, EC50) ved en konsentrasjon på 0,004 μM i humane HepG2-celler transinfisert med villtype HBV. Median EC50-verdien for entecavir versus LVDr HBV (rtL 180M og rtM204V) var 0,026 μM (område 0,010 - 0,059 μM) Rekombinante virus med adefovirresistente substitusjoner rtN236T eller rtA181V forble fullt utsatt for entecavir.
En analyse av entecavir-hemmende aktivitet mot et laboratoriepanel og HIV-1-kliniske isolater utført ved bruk av forskjellige celler og metoder ga EC50-verdier fra 0,026 til> 10 μM; de laveste EC50-verdiene ble observert når i testen Lavt nivå av virus ble brukt. I cellekultur valgte entecavir en M184I -substitusjon ved mikromolare konsentrasjoner som bekreftet det hemmende trykket til entecavir ved høye konsentrasjoner HIV -varianter som inneholdt M184V -substitusjonen viste tap av følsomhet for entecavir (se pkt. 4.4).
I HBV -kombinasjonsanalysen i cellekultur, abakavir, didanosin, lamivudin, stavudin, tenofovir eller zidovudin var ikke antagonister av anti-HBV-aktiviteten til entecavir over en stor prosentandel konsentrasjoner. I HIV antiviral analysen var entecavir ved mikromolare konsentrasjoner ikke antagonist mot anti-HIV aktivitet i cellekultur av disse seks NRTI -ene eller emtricitabin.
Resistens i cellekultur: i forhold til villtype HBV viser LVDr-virusene som inneholder substitusjonene rtM204V og rtL180M i revers transkriptase en 8 ganger reduksjon i følsomhet for entecavir. forårsaker redusert følsomhet for entecavir i cellekultur. Substitusjonene observert i kliniske isolater (rtT184A, C, F, G, I, L, M eller S; rtS202 C, G eller I; og / eller rtM250I, L eller V) resulterte i en ytterligere 16- til 741 ganger reduksjon i entecavir-mottakelighet sammenlignet med villtype-virus. Enkelte ETVr (entecavirresistens) substitusjoner rtT184, rtS202 og rtM250 har bare en beskjeden effekt på entecavir-følsomhet og ble ikke observert i fravær av LVDr-substitusjoner (lamivudinresistens) i mer enn 1000 pasientprøver Resistensen medieres av redusert hemmende binding til nedsatt inv. ersa av HBV og resistent HBV viser redusert replikasjonskapasitet i cellekultur.
Klinisk erfaring: Fordelene er basert på histologiske, virologiske, biokjemiske og serologiske responser etter 48 ukers behandling i aktive kontrollerte kliniske studier med 1633 voksne med kronisk hepatitt B -infeksjon, tegn på viral replikasjon og kompensert leversykdom. Sikkerhet og effekt av entecavir ble også evaluert i en kontrollert klinisk studie med 191 HBV-infiserte pasienter med dekompensert leversykdom og i en klinisk studie hos 68 HBV- og HIV-infiserte pasienter.
I studier på pasienter med kompensert leversykdom var histologisk forbedring definert som ≥ 2-punkts reduksjon i Knodells nekroinflammatoriske indeks fra baseline uten forverring i Knodell fibrose-score. Respons for pasienter med Knodell fibrose-score på 4 på grunnlinjen (cirrhose) var sammenlignbar med alle svar på alle effektmål (alle pasientene hadde kompensert leversykdom). Høye baseline Knodell histologiske aktivitetsindeks (HAI) score (> 10) var assosiert med større histologisk forbedring hos nukleosidnaive pasienter Baseline ALAT-nivåer ≥ 2 ganger grunnlinjen for nukleosid-naive HBeAg-positive pasienter øvre grense for normal- og baseline HBV DNA ≤ 9,0 log 10 kopier / ml var begge assosiert med høye hastigheter av virologisk respons (uke 48 HBV DNA
Erfaring fra nukleosidnaive pasienter med kompensert leversykdom: Resultatene av 48 ukers randomiserte, dobbeltblindede studier som sammenligner entecavir (ETV) og lamivudin (LVD) hos HBeAg-positive og HBeAg-negative pasienter er vist i tabellen nedenfor:
* p-verdi vs lamivudin
pasienter med evaluerbar histologi ved baseline (baseline Knodell Necroinflammatory Score ≥ 2)
b hovedmål
cRoche Cobas Amplicor PCR -analyse (LLOQ = 300 kopier / ml)
Erfaring hos pasienter ildfast til lamivudin med kompensert leversykdom: I en dobbeltblind, randomisert studie av lamivudin-ildfaste HBeAg-positive pasienter, med 85% av pasientene med LVDr-mutasjoner ved baseline, ble pasienter som tok lamivudin ved studiestart byttet til entecavir 1 mg én gang daglig, uten utvasking eller overlappingsperiode ( n = 141), eller fortsatte med lamivudin 100 mg en gang daglig (n = 145). Resultatene etter 48 uker er vist i tabellen nedenfor.
* p-verdi vs lamivudin
pasienter med evaluerbar histologi ved baseline (baseline Knodell nekroinflammatorisk score ≥ 2)
b hovedmål
cRoche Cobas Amplicor PCR -analyse (LLOQ = 300 kopier / ml)
Resultater utover 48 ukers behandling:
Behandlingen ble avbrutt når prespesifikke responskriterier ble oppfylt etter 48 uker eller i løpet av det andre behandlingsåret. Svarskriteriene var virologisk undertrykkelse av HBV (HBV DNA
Pasienter behandlet aldri med nukleosider:
HBeAg positiv (studie 022): behandling med entecavir i opptil 96 uker (n = 354) resulterte i en kumulativ responsrate på 80% for HBV DNA
På slutten av doseringen, blant pasienter som fortsatte behandlingen utover 52 uker (median på 96 uker), hadde 81% av de 243 entekavirbehandlede pasientene og 39% av de 164 lamivudinbehandlede pasientene HBV-DNA.
HBeAg negativ (studie 027): Behandling med entecavir opptil 96 uker (n = 325) resulterte i en kumulativ responsrate på 94% for HBV DNA
For de 26 entecavirbehandlede og 28 lamivudinbehandlede pasientene som fortsatte behandlingen utover 52 uker (median på 96 uker), hadde 96% av entecavirbehandlede pasienter og 64% av lamivudinbehandlede pasienter ved slutten av doseringen HBV DNA
For pasienter som svarte på protokollen, ble responskriteriet opprettholdt i opptil 24 ukers oppfølging etter behandling hos 75 % (83/111) av de som svarte på entecavirbehandling mot 73. % (68/93) av dem som svarte på lamivudinbehandling i studie 022 og 46% (131/286) av dem som svarte på entecavir mot 31% (79/253) av de som svarte på lamivudinbehandling i studie 027. Innen 48 uker etter oppfølging etter slutten av behandlingen, mistet et betydelig antall HBeAg -negative pasienter responsen.
Leverbiopsiresultater: 57 pasienter fra sentrale studier utført på nukleosidnaive pasienter 022 (HBeAg-positive) og 027 (HBeAg-negative), inkludert i en studie av rull over langsiktig, ble de evaluert på langsiktige hepatiske histologiske utfall. I de sentrale studiene var dosering av entecavir 0,5 mg per dag (gjennomsnittlig eksponering 85 uker) og i den sentrale studien rull over på 1 mg per dag (gjennomsnittlig eksponering 177 uker) og opprinnelig 51 pasienter i rull over de fikk også lamivudin (median varighet på 29 uker). Av disse pasientene hadde 55/57 (96%) histologisk forbedring som definert ovenfor (se ovenfor) og 50/57 (88%) hadde redusert Ishak fibrose score ≥ 1 poeng. Blant pasienter med Ishak fibrose score ≥ 2 ved baseline, viste 25/43 (58%) en nedgang på ≥ 2 poeng. Alle pasientene (10/10) med baseline fibrose eller avansert cirrhose (Ishak fibrose score på 4, 5 eller 6) hadde en nedgang på ≥ 1 poeng (median nedgang fra baseline var 1, 5 poeng). På tidspunktet for langtidsbiopsi hadde alle pasientene HBV-DNA
Ildfaste materialer til lamivudin:
HBeAg positiv (studie 026): Behandling med entecavir i opptil 96 uker (n = 141) resulterte i en kumulativ responsrate på 30% for HBV DNA serum HBeAg -konvertering.
For de 77 pasientene som fortsatte behandlingen med entecavir utover 52 uker (median på 96 uker), opplevde 40% av pasientene HBV -DNA
Alder / kjønn:
Det var ingen tydelig forskjell i effekt for entecavir med hensyn til forskjeller i kjønn (≈ 25% kvinner i kliniske studier) eller alder (≈ 5% av pasientene> 65 år).
Spesielle populasjoner
Pasienter med dekompensert leversykdom: I studie 048 fikk 191 pasienter med HBeAg positiv eller negativ kronisk HBV -infeksjon og tegn på leverdekompensasjon, definert som en CTP -score på 7 eller høyere, entecavir 1 mg en gang daglig eller adefovirdipivoksil 10 mg en gang daglig. Pasienter hadde aldri mottatt HBV -behandling eller hadde allerede blitt forbehandlet (unntatt forbehandling med entecavir, adefovirdipivoksil eller tenofovirdisoproksilfumarat). Ved baseline hadde pasientene en gjennomsnittlig CTP -score på 8,59 og 26% av pasientene var i CTP -klasse C. Gjennomsnittlig modell for endestad leversykdom (MELD) ved baseline var 16,23. Gjennomsnittlig serum -HBV -DNA -konsentrasjon ved PCR var 7,83 log10 kopier / ml og gjennomsnittlig serum -ALAT -konsentrasjon var 100 U / L; 54% av pasientene var HBeAg -positive, og 35% av pasientene hadde LVDr -substitusjoner ved Entecavir var bedre enn adefovirdipivoxil i det primære effektpunktet som evaluerer gjennomsnittlige endringer fra baseline i serum HBV DNA -konsentrasjon ved PCR i uke 24. Resultatene fra utvalgte studiens endepunkter i uke 24 og 48 er vist i tabell.
en Roche COBAS Amplicor PCR -analyse (LLOQ = 300 kopier / ml).
bNC = F (pasient som ikke fullførte = svikt), betyr at behandlingen ble stoppet før analyseuken, inkludert årsaker som død, mangel på effekt, bivirkninger, manglende overholdelse / tap for oppfølging, betraktet som feil (f.eks. HBV DNA ≥ 300 kopier / ml)
cNC = M (pasienter ikke fullført = mangler)
d Definert som en reduksjon eller ingen endring fra baseline i CTP -poengsummen
eMean MELD -score ved baseline var 17,1 for ETV og 15,3 for adefovirdipivoksil.
f Nevneren er antall pasienter med unormale verdier ved baseline.
* s
ULN = normens øvre grense, LLN = normens nedre grense.
Tiden til begynnelsen av HCC eller død (det som først skjedde) var sammenlignbart i de to behandlingsgruppene; kumulativ dødelighet i løpet av studien var 23% (23/102) og 33% (29/89) for henholdsvis entekavir- og adefovirdipivoksilbehandlede pasienter, og den kumulative HCC -frekvensen i løpet av studien var 12% ( 12/102) og 20% (18/89) for henholdsvis entecavir og adefovirdipivoksil.
For pasienter med baseline LVDr -erstatninger, prosentandelen pasienter med HBV -DNA
HIV / HBV-infiserte pasienter behandlet samtidig med HAART: Studie 038 inkluderte 67 HBeAg-positive og 1 HBeAg-negative pasienter som samtidig var smittet med HIV. Pasienter utviste stabil, kontrollert HIV (HIV RNA placebo (n = 17) i 24 uker etterfulgt av ytterligere 24 uker hvor alle pasientene fikk entecavir. Etter 24 uker var reduksjonen i HBV-viral belastning signifikant større. Med entecavir (-3,65 mot en økning på 0,11 log10 kopier / ml). For pasienter som opprinnelig ble tildelt entecavir -behandling, var reduksjonen i HBV -DNA ved 48 uker -4,20 log10 kopier / ml, ALAT -normalisering dukket opp hos 37% av pasientene med ALAT -abnormiteter ved baseline og ingen oppnådd HBeAg serokonversjon.
HIV / HBV-infiserte pasienter som ikke er samtidig med HAART-behandling: entecavir er ikke evaluert hos HIV / HBV-samtidig infiserte pasienter som ikke får samtidig effektiv HIV-behandling Reduksjoner i HIV RNA er rapportert hos HIV / HBV-co-infiserte pasienter som får entecavir monoterapi uten HAART. I noen tilfeller er det observert utvalg av HIV -varianten M184V som kan ha implikasjoner for valg av HAART -regimer som pasienten kan ta i fremtiden.Derfor bør entecavir ikke brukes i denne typen populasjoner på grunn av potensiell utvikling av resistens mot HIV (se pkt. 4.4).
Levertransplantasjon: Sikkerhet og effekt av entecavir 1 mg én gang daglig ble evaluert i en enkeltarmstudie på 65 pasienter som fikk levertransplantasjon for komplikasjoner av kronisk HBV-infeksjon og viste kaukasisk og 37% asiatisk HBV DNA, med gjennomsnittlig alder 49 år: 89% av pasientene var HBeAg-negative på transplantasjonstidspunktet. Av de 61 pasientene som var evaluerbare for effekt (de fikk entecavir i minst 1 måned), mottok også 60 hepatitt B-immunglobulin (HBIg) som en del av post-transplantasjonsprofylaksen. disse 60 pasientene, 49 mottok HBIg-behandling i mer enn 6 måneder. I uke 72 etter transplantasjon viste ingen av de 55 tilfellene som ble observert reaktivering av viral replikasjon [definert som HBV DNA ≥ 50 IE / ml (ca. 300 kopier / ml)] , og det ble ikke rapportert virologisk reaktivering av HBV hos de resterende 6 ekskluderte pasientene. Alle 61 pasientene viste HBsAg-tap etter transplantasjonen, og 2 av disse ble HBsAg-positive mens de opprettholdt uoppdagbare nivåer av HBV-DNA (
Pediatrisk populasjon: Studie 189 er en pågående studie basert på effekt og sikkerhet av entecavir, som involverer 180 barn og ungdom, 2 til 18 år, tidligere ubehandlet med nukleosider og som lider av kronisk hepatitt B med HBeAg -positiv, kompensert leversykdom og forhøyet ALAT Emner ble randomisert (2: 1) for å få blindet entecavirbehandling fra 0,015 mg / kg til 0,5 mg / dag (N = 120) eller placebo. (N = 60) Randomisering ble stratifisert etter aldersgruppe (2 til 6 år) ;> 6 til 12 år; og> 12 til
24% (20/82) av pasientene i entecavir -gruppen og 2% (1/41) av pasientene i placebogruppen møtte hovedendpunktet. Etter 48 uker var 46% (38/82) av pasientene som fikk entecavir og 2% (1/41) av pasientene som fikk placebo oppnådde HBV DNA -verdier
I de to pediatriske studiene (studie 028 og 189) ble 110 pasienter som hadde mottatt entecavir i opptil 48 uker, overvåket for resistens. Genotypiske evalueringer ble utført på alle pasienter som hadde virologisk gjennombrudd, eller HBV DNA ≥ 50 IE / ml etter 48 uker eller som hadde avbrutt behandlingen tidlig. Ingen aminosyresubstitusjon assosiert med entecavirresistens ble identifisert.
Klinisk resistens: Pasienter som først ble behandlet i kliniske studier med entecavir 0,5 mg (nukleosid-naive) eller 1,0 mg (lamivudin-ildfast) og med en 24-ukers HBV DNA-måling ved PCR under behandling eller deretter, ble de overvåket for resistens. studier opptil 240 uker hos nukleosidnaive pasienter, genotypiske bevis på ETVr -substitusjoner i rtT184, rtS202 eller rtM250 ble identifisert hos 3 av pasientene som fikk entecavir. 2 av dem hadde også virologisk gjennombrudd (se tabell). Disse substitusjonene ble bare observert i nærvær av LVDr -substitusjoner (rtM204V og rtL180M).
a Resultatene gjenspeiler bruken av en 1 mg dose entecavir for 147 av 149 pasienter i år 3, for alle pasientene i år 4 og 5, og kombinert entecavir-lamivudinbehandling (etterfulgt av langtidsbehandling med entecavir) for en median på 20 uker for 130 av 149 pasienter i år 3 og for 1 uke for 1 av 121 pasienter i år 4 i rollover -studien.
b Inkluderer pasienter med minst én HBV DNA-måling i behandling ved PCR etter 24 uker eller opptil 58 uker (år 1), etter 58 uker opptil 102 uker (år 2), etter 102 uker opptil 156 uker (år 3 ), etter 156 uker til 204 uker (år 4) eller etter 204 uker til 252 uker (år 5).
cPasienter som også har hatt LVDr -erstatninger.
økning ≥ 1 log10 over nadir i HBV -DNA ved PCR, bekreftet med påfølgende målinger eller ved slutten av det vindusvise tidspunktet.
ETVr-substitusjoner (i tillegg til LVDr rtM204V / I ± rtL180M-substitusjoner) ble observert ved baseline i isolater fra 10/187 (5%) lamivudin-ildfaste pasienter behandlet med entecavir og overvåket for resistens, noe som indikerer at tidligere lamivudinbehandling kan velge disse resistenssubstitusjonene og at de kan eksistere med lav frekvens før behandling med entecavir. I løpet av 240 uker opplevde 3 av 10 pasienter virologisk rebound (≥ 1 log10 økning over nadir). Utbruddet av resistens mot entecavir i lamivudin-ildfaste pasientstudier i løpet av 240 uker er oppsummert i tabellen nedenfor.
Resultatene gjenspeiler bruk av kombinasjonsterapi entecavir-lamivudin (etterfulgt av langtidsbehandling med entecavir) i en median på 13 uker for 48 av 80 pasienter i den 3-årige studien, en median på 38 uker for 10 av 52 pasienter i 4- år og 16-ukers studie for 1 av 33 pasienter i den 5-årige rollover-studien.
b Inkluderer pasienter med minst én HBV DNA-måling i behandling ved PCR ved eller etter 24 uker til 58 uker (år 1), etter 58 uker til 102 uker (år 2), etter 102 uker til 156 uker (år 3), etter 156 uker til 204 uker (år 4) eller etter 204 uker til 256 uker (år 5).
cPasienter som også har hatt LVDr -erstatninger.
økning ≥ 1 log10 over nadir i HBV -DNA ved PCR, bekreftet med påfølgende målinger eller ved slutten av det vindusvise tidspunktet.
eEmergence av motstand mot ETV hvert år; virologisk rebound / år.
Blant lamivudin-ildfaste pasienter med HBV-DNA
05.2 "Farmakokinetiske egenskaper -
Absorpsjon: entecavir absorberes raskt med maksimal plasmakonsentrasjon mellom 0,5 og 1,5 time. Absolutt biotilgjengelighet er ikke bestemt. Basert på urinutskillelse av uendret legemiddel, anslås biotilgjengeligheten til å være minst 70%. Etter flere doser på 0,1 til 1 mg er det en proporsjonal økning i Cmax- og AUC -verdier. Steady state oppnås mellom 6 og 10 dager etter dosering en gang daglig med ≈ 2 ganger akkumuleringstiden. Steady-state Cmax og Cmin er 4,2 og 0,3 ng / ml for henholdsvis 0,5 mg dosen og 8,2 og 0,5 ng / ml for dosen 1 mg. Tabletten og oral oppløsning var ekvivalente hos friske personer; derfor kan begge farmasøytiske formene byttes ut.
Administrering av 0,5 mg entecavir med et standard fettrikt måltid (945 kcal, 54,6 g fett) eller et lett måltid (379 kcal, 8,2 g fett) resulterte i minimal forsinkelse i absorpsjon (1 - 1,5 time på full mage vs 0,75 timer på tom mage), en reduksjon i Cmax på 44 - 46% og en reduksjon i AUC på 18 - 20%. Senking av Cmax og AUC med mat anses ikke å være av klinisk relevans hos nukleosidnaive pasienter, men kan påvirke effekten hos lamivudin-ildfaste pasienter (se pkt.4.2).
Fordeling: Estimert distribusjonsvolum for entecavir overstiger total kroppsvann Plasmabinding til humane serumproteiner in vitro è ≈ 13%.
Biotransformasjon: entecavir er ikke et substrat, en hemmer eller induktor for enzymet CPYP450. Etter administrering av 14C-entecavir ble det ikke observert noen oksidative eller acetylerte metabolitter og mindre mengder fase II-metabolitter, glukuronid og dets sulfatkonjugater.
Eliminering: entecavir elimineres hovedsakelig av nyrene med uringjenoppretting av uendret legemiddel ved steady-state på omtrent 75% av dosen. Renal clearance er doseuavhengig og varierer fra 360 til 471 ml / min, noe som tyder på at entecavir gjennomgår både glomerulær filtrering og distinkt tubulær sekresjon. Etter å ha nådd toppnivåer, reduserte plasmakonsentrasjonen av entecavir bi-eksponentielt med en terminal eliminasjonshalveringstid på ≥ 128-149 timer. Den observerte akkumuleringsindeksen for legemidlet er ≈ 2 ganger med én daglig dosering, noe som tyder på en effektiv akkumuleringshalveringstid på omtrent 24 timer.
Leversykdommer: Farmakokinetiske parametere hos pasienter med moderat til alvorlig leversykdom er de samme som hos pasienter med normal leverfunksjon.
Nyresvikt: Entecavir-clearance reduseres med synkende kreatininclearance. I en 4-timers hemodialysesession ble% 13% av dosen fjernet og 0,3% ble fjernet av CAPD. Farmakokinetiske data for entecavir etter en enkelt 1 mg dose (hos pasienter uten kronisk hepatitt B) infeksjon) er vist i tabellen nedenfor:
Levertransplantasjon: Entecavir-eksponering hos HBV-infiserte pasienter som gjennomgikk levertransplantasjon som fikk en stabil dose ciklosporin A eller takrolimus (n = 9) var ≥ 2 ganger eksponeringen hos friske personer med normal nyrefunksjon. Nedsatt nyrefunksjon bidro til økningen i entecavir-eksponering hos disse pasientene (se pkt. 4.4).
Kjønn: AUC var 14% høyere hos kvinner enn hos menn, på grunn av forskjeller i nyrefunksjon og vekt. Etter justeringer i forskjeller i kreatininclearance og kroppsvekt var det ingen forskjeller i eksponering mellom menn og kvinner.
Pensjonister: Effekten på alder i entekavirs farmakokinetikk ble evaluert ved å sammenligne eldre personer med en aldersgruppe mellom 65 og 83 år (gjennomsnittsalder hos kvinner 69 år, hos menn 74) med unge personer i aldersgruppen 20 og 40 år (gjennomsnittsalder hos kvinner 29 år, hos menn 25). AUC var 29% høyere hos eldre enn hos unge personer, hovedsakelig på grunn av forskjeller i nyrefunksjon og vekt. Etter justeringer for forskjeller i kreatininclearance og kroppsvekt viste eldre personer en høyere AUC. Høy med 12,5% av unge fag. . Befolkningens farmakokinetiske analyse, inkludert pasienter i alderen 16 til 75 år, viste ikke at alderen signifikant påvirker farmakokinetikken til entecavir.
Løp: Befolkningsfarmakokinetisk analyse viste ikke at rase påvirker entecavirs farmakokinetikk vesentlig, men konklusjoner kan bare trekkes for de kaukasiske og asiatiske gruppene, da det var for få fag fra andre kategorier.
Pediatrisk populasjon: De farmakokinetiske steady-state fasene av entecavir ble evaluert (studie 028) hos HBeAg-positive pediatriske pasienter, 2 til 18 år, med kompensert leversykdom, hvorav 24 aldri ble behandlet med nukleosider og 19 tidligere ble behandlet med lamivudin. Entecavir-eksponering blant nukleosidnaive personer som fikk en daglig entecavir-dose på 0,015 mg / kg opp til maksimalt 0,5 mg var lik eksponeringen som ble oppnådd hos voksne som fikk en daglig dose på 0,5 mg. Cmax, AUC (0-24) og Cmin hos disse fagene var henholdsvis 6,31 ng / ml, 18,33 ng h / ml og 0,28 ng / ml.
Entecavir -eksponering hos personer som tidligere ble behandlet med lamivudin og som fikk en daglig entecavir -dose på 0,030 mg / kg opp til en maksimal dose på 1,0 mg var lik eksponeringen som ble oppnådd hos voksne som fikk en 1,0 mg daglig dose. Cmax, AUC (0-24) og Cmin hos disse fagene var henholdsvis 14,48 ng / ml, 38,58 ng h / ml og 0,47 ng / ml.
05.3 Prekliniske sikkerhetsdata -
I toksikologiske studier ved gjentatte doser hos hunder ble det observert reversibel perivaskulær betennelse i sentralnervesystemet. Denne betennelsen ble imidlertid ikke påvist ved doser 9 og 10 ganger høyere enn hos mennesker (ved administrering av doser på 0,5 og 1 mg) Denne effekten forekom ikke i gjentatte dosestudier på andre arter, inkludert apekatter behandlet med entecavir daglig i 1 år ved doser ≥ 100 ganger dosene administrert hos mennesker.
I reproduksjonstoksikologiske studier der dyr ble gitt entecavir i 4 uker, ble det ikke observert tap av fruktbarhet hos hann- eller hunnrotter ved høye doser. Endringer i testiklene (seminifer tubulær degenerasjon) har blitt observert i toksikologiske studier ved gjentatte doser hos gnagere og hunder ved doser ≥ 26 ganger dosene som administreres hos mennesker. Endringer i testiklene ble ikke observert i en 1 -års ape -studie. Hos drektige rotter og kaniner administrert entecavir tilsvarte ingen faktisk grad av embryotoksisitet eller mors toksisitet doser ≥ 21 ganger dosene som ble administrert hos mennesker. Ved høye doser ble følgende effekter observert hos rotter: toksisitet hos mor, embryo-fostertoksisitet (resorpsjon), reduksjon i føtal kroppsvekt,
hale og ryggvirvler, redusert ossifikasjon (av ryggvirvlene, sternebras og falanger) og ekstra korsryggvirvler. Ved høye doser ble følgende effekter observert hos kaniner: embryo-fostertoksisitet (resorpsjon), redusert ossifikasjon (av hyoidbenet), en økning i tilfeller av 13. ribbe. I en peri-post-fødselsstudie hos rotter var dette ikke Ingen bivirkninger ble observert hos avkom.I en egen studie der entecavir ble administrert i en dose på 10 mg / kg til drektige og diegivende hunnrotter, ble det observert både fostereksponering for entecavir og sekresjon av entecavir i melk. Hos unge rotter behandlet med entecavir fra fjerde til åttende dag postnatalt, ble det observert en moderat redusert respons på akustiske stimuli i utvinningsperioden (110-114 postnatale dager), men ikke i administrasjonsperioden ved AUC-verdier ≥ 92 ganger høyere enn hos mennesker i en dose på 0,5 mg eller en tilsvarende pediatrisk dose. Gitt eksponeringsmarginen anses dette funnet å være av usannsynlig klinisk relevans.
Genotoksisitet ble ikke observert med verken Ames mikrobielle mutagenisitetstest, mutasjonstest fra pattedyrscelle eller embryonale celletransformasjonstester fra syrisk hamster. Både en mikronukleusstudie og en DNA -reparasjonsstudie hos rotter var negative. Entecavir var klastogent i humane lymfocyttkulturer i konsentrasjoner som var vesentlig høyere enn de som ble oppnådd i klinisk setting.
I de toårige kreftfremkallende studiene: hos hannmus, en økning i tilfeller av lungekreft ved doser ≥ 4 og ≥ 2 ganger dosene hos mennesker i doser på henholdsvis 0,5 mg og 1 mg. Utviklingen av svulsten ble innledet av spredning av pneumocytter i lungen, som imidlertid ikke ble observert hos rotter, hunder eller aper, noe som tyder på at den viktigste hendelsen i utviklingen av lungekreft hos mus sannsynligvis er artsspesifikk. Følgende effekter var observert med administrasjon over lange perioder: en økning i tilfeller av andre typer svulster, inkludert hjernegliom hos hann- og hunnrotter, leverkreft hos hannmus, godartede vaskulære svulster hos hunnmus og adenomer og leverkarsinomer hos hunnrotter. Imidlertid kan ingen presis effekt på nivåer fastslås.Prediktiviteten til slike observasjoner hos mennesker er ukjent.
06.0 LEGEMIDDELOPPLYSNINGER -
06.1 Hjelpestoffer -
Nettbrettkjerne:
crospovidon
laktosemonohydrat
magnesiumstearat
mikrokrystallinsk cellulose
povidon
Tablettbelegg:
titandioksid
hypromellose
makrogol 400
Polysorbat 80 (E433)
06.2 Uforlikelighet "-
Ikke relevant.
06.3 Gyldighetsperiode "-
2 år
06.4 Spesielle forholdsregler ved lagring -
Blister:
Må ikke oppbevares over 30 ° C. Oppbevares i den originale esken.
Flasker:
Må ikke oppbevares over 25 ° C. Hold flasken tett lukket.
06.5 Emballasje og innhold i emballasje -
Hver eske inneholder:
§ 30 x 1 filmdrasjert tablett; 3 blisterpakninger med 10 x 1 filmdrasjert tablett, hver Alu / Alu perforerte enhetsdose blister, eller:
§ 90 x 1 filmdrasjert tablett; 9 blisterpakninger med 10 x 1 filmdrasjert tablett, hver Alu / Alu perforerte enhetsdose blister
Flaske med høy tetthet polyetylen (HDPE) med barnesikker lukking av polypropylen, som inneholder 30 filmdrasjerte tabletter. Hver eske inneholder en flaske.
Det er ikke sikkert at alle pakningsstørrelser og containertyper blir markedsført.
06.6 Bruksanvisning og håndtering -
Ubrukte medisiner og avfall fra denne medisinen må kastes i henhold til lokale forskrifter.
07.0 INNEHAVER AV "MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN" -
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
Uxbridge Business Park
Sanderson Road
Uxbridge UB8 1DH
Storbritannia
08.0 MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER -
Blister: EU/1/06/343/003
037221076
EU/1/06/343/006
Flaske: EU/1/06/343/001
037221052
09.0 DATO FOR FØRSTE GODKJENNELSE ELLER FORNYELSE AV GODKJENNINGEN -
Dato for første godkjenning: 26. juni 2006
Dato for siste fornyelse: 26. juni 2011
10.0 DATO FOR REVISJON AV TEKSTEN -
D.CCE august 2014