Aktive ingredienser: Clopidogrel
Plavix 75 mg filmdrasjerte tabletter
Plavix pakningsvedlegg er tilgjengelige for pakningsstørrelser:- Plavix 75 mg filmdrasjerte tabletter
- Plavix 300 mg filmdrasjerte tabletter
Hvorfor brukes Plavix? Hva er den til?
Plavix inneholder klopidogrel og tilhører en gruppe legemidler som kalles trombocyttplater. Blodplater er mikroskopiske elementer i blodet som klumper seg sammen under blodpropp. Ved å forhindre denne klumping, reduserer blodplater -medisiner sjansen for at blodpropper dannes (et fenomen som kalles trombose).
Plavix tas av voksne for å forhindre dannelse av blodpropper (tromber) i herdede blodårer (arterier), en prosess kjent som aterotrombose, som kan forårsake aterotrombotiske hendelser (for eksempel slag, hjerteinfarkt eller død). Plavix er foreskrevet for å forhindre blodpropp og for å redusere risikoen for disse alvorlige hendelsene fordi:
- du har en tilstand som kalles herding av arteriene (også kalt aterosklerose), f
- du tidligere har hatt hjerteinfarkt, hjerneslag eller en tilstand som kalles perifer arteriell sykdom, eller
- du tidligere har lidd av alvorlige brystsmerter kjent som 'ustabil angina' eller 'hjerteinfarkt' (hjerteinfarkt). For å behandle denne tilstanden kan legen din ha plassert en stent i din blokkerte eller innsnevrede arterie for å gjenopprette blodstrømmen. Legen din kan også ha foreskrevet acetylsalisylsyre (et stoff som finnes i mange medisiner som brukes for å lindre smerter og redusere feber, for eksempel også for å forhindre blodpropp),
- du har uregelmessig hjerterytme, en tilstand som kalles 'atrieflimmer', og du kan ikke ta medisiner kjent som 'orale antikoagulantia' (vitamin K -antagonister) som forhindrer at nye blodpropper dannes og utvikler eksisterende. Du vil ha blitt fortalt at "orale antikoagulantia" er mer effektive enn acetylsalisylsyre eller kombinert bruk av Plavix og acetylsalisylsyre ved behandling av denne tilstanden.Hvis du ikke kan ta "orale antikoagulantia" og ikke har økt risiko for blødning, kan legen din ha foreskrevet Plavix pluss acetylsalisylsyre.
Kontraindikasjoner Når Plavix ikke skal brukes
Ikke ta Plavix
- Dersom du er allergisk (overfølsom) overfor klopidogrel eller noen av de andre innholdsstoffene i dette legemidlet (listet opp i avsnitt 6).
- Hvis du har aktiv blødning, for eksempel magesår eller blødning i et område av hjernen.
- Hvis du har alvorlig leversykdom.
Hvis du tror at noe av dette gjelder deg, eller hvis du er i tvil, kontakt legen din før du bruker Plavix.
Forholdsregler for bruk Hva du trenger å vite før du bruker Plavix
Fortell legen din før du tar Plavix hvis noen av situasjonene nevnt nedenfor oppstår:
- hvis du har risiko for blødning, for eksempel: - en medisinsk tilstand som setter deg i fare for indre blødninger (for eksempel et "magesår) - en blodforstyrrelse som gjør deg utsatt for indre blødninger (blødning inne i vev, organ eller kropp) ledd) - en nylig alvorlig skade - nylig operasjon (inkludert tannkirurgi) - kirurgi (inkludert tannkirurgi) planlagt for de neste 7 dagene
- hvis du har hatt en blodpropp i en "arterie i hjernen (iskemisk slag) som har skjedd i løpet av de siste sju dagene
- hvis du har nyre- eller leversykdom
- hvis du noen gang har hatt en allergi eller reaksjon på medisiner som brukes til å behandle sykdommen din
Mens du tar Plavix:
- Du må fortelle legen din om du må opereres (inkludert tannkirurgi)
- Du bør fortelle legen din umiddelbart hvis du utvikler en medisinsk tilstand (også kjent som Thrombotic Thrombocytopenic Purpura eller PTT) som inkluderer feber og blåmerker under huden som ser ut som røde prikker, med eller uten uforklarlig ekstrem tretthet, forvirring, gulfarging av huden eller øyne (gulsott) (se avsnitt 4 "Mulige bivirkninger")
- Hvis du kutter eller skader deg selv, kan det ta lengre tid enn vanlig før blødningen stopper. Dette skyldes måten medisinen fungerer på, da den forhindrer dannelse av blodpropper. For mindre kutt og skader, for eksempel å kutte deg selv eller barbere deg, er dette vanligvis ikke et problem. Men hvis du er bekymret for blødningen din, bør du kontakte legen din umiddelbart (se avsnitt 4 'Mulige bivirkninger')
- Legen din kan bestille blodprøver
Barn og ungdom
Ikke gi denne medisinen til barn, da den ikke er effektiv.
Interaksjoner Hvilke medisiner eller matvarer kan endre effekten av Plavix
Fortell legen din eller apoteket dersom du bruker, nylig har brukt eller planlegger å ta andre medisiner, også reseptfrie.
Noen medisiner kan påvirke bruken av Plavix eller omvendt.
Du må fortelle legen din nøyaktig hvis du tar:
- orale antikoagulantia, medisiner som brukes for å redusere blodpropp,
- en ikke-steroid antiinflammatorisk medisin, vanligvis brukt til å behandle smertefulle og / eller inflammatoriske tilstander i muskler eller ledd,
- heparin eller andre injiserbare legemidler som brukes for å redusere blodpropp,
- omeprazol, esomeprazol eller cimetidin, medisiner som brukes til å behandle mageproblemer,
- flukonazol, vorikonazol, ciprofloxacin eller kloramfenikol, medisiner som brukes til å behandle bakterielle eller soppinfeksjoner,
- karbamazepin eller oxkarbazepin, medisiner som brukes til å behandle noen former for epilepsi,
- tiklopidin, andre antiplatelet midler,
- en selektiv serotoninopptakshemmere (inkludert men ikke begrenset til fluoksetin eller fluvoksamin), medisiner som vanligvis brukes til å behandle depresjon,
- moclobemide, et legemiddel som brukes mot depresjon.
Hvis du har hatt alvorlige brystsmerter (ustabil angina eller hjerteinfarkt), kan du ha blitt foreskrevet Plavix i kombinasjon med acetylsalisylsyre, et stoff som finnes i mange medisiner som brukes for å lindre smerter og redusere feber. Sporadisk bruk av acetylsalisylsyre (ikke mer enn 1000 mg på 24 timer) bør generelt ikke forårsake problemer, men langvarig bruk under andre omstendigheter bør diskuteres med legen din.
Plavix sammen med mat og drikke
Plavix kan tas med eller uten mat.
Advarsler Det er viktig å vite at:
Graviditet og amming
Det er å foretrekke å ikke ta dette legemidlet under graviditet.
Hvis du er gravid eller mistenker at du er gravid, bør du fortelle legen din eller apoteket før du bruker Plavix. Rådfør deg med lege umiddelbart hvis du blir gravid mens du tar Plavix, da det anbefales å ikke ta Plavix under graviditet.
Du bør ikke amme mens du tar denne medisinen. Hvis du ammer eller planlegger å amme, kontakt legen din før du tar dette legemidlet.
Rådfør deg med lege eller apotek før du tar medisiner.
Kjøring og bruk av maskiner
Det er usannsynlig at Plavix påvirker evnen til å kjøre bil og bruke maskiner.
Plavix inneholder laktose
Hvis legen din har fortalt deg at du ikke tåler noen sukkerarter (f.eks. Laktose), må du kontakte legen din før du tar dette legemidlet.
Plavix inneholder hydrogenert ricinusolje
Dette kan forårsake magesmerter eller diaré.
Dose, metode og administrasjonstidspunkt Hvordan bruke Plavix: Dosering
Ta alltid dette legemidlet nøyaktig slik legen din eller apoteket har fortalt deg.
Rådfør deg med lege eller apotek hvis du er i tvil. Hvis du har hatt alvorlige brystsmerter (ustabil angina eller hjerteinfarkt), kan legen din gi deg 300 mg Plavix (1 tablett på 300 mg eller 4 tabletter på 75 mg) en gang i starten av behandlingen. Deretter er anbefalt dose én 75 mg tablett Plavix per dag, som skal tas oralt med eller uten mat, og på samme tid hver dag.
Plavix må tas så lenge legen finner det nødvendig.
Overdosering Hva du skal gjøre hvis du har tatt for mye Plavix
Dersom du tar for mye av Plavix
Kontakt legen din eller legevakten på nærmeste sykehus på grunn av risikoen for økt blødning.
Dersom du har glemt å ta Plavix
Hvis du glemmer å ta en dose, men husker det innen 12 timer etter vanlig tid, ta en tablett med en gang og ta den neste til vanlig tid.
Hvis det har gått mer enn 12 timer, bare ta den vanlige dosen til vanlig tid.Ikke ta en dobbel dose for å gjøre opp for en glemt tablett.
For pakker med 7, 14, 28 og 84 tabletter kan du kontrollere dagen da den siste Plavix -tabletten ble tatt ved å kontrollere kalenderen som er trykt på blisterpakningen.
Dersom du slutter å ta Plavix
Ikke avslutt behandlingen med mindre legen din forteller deg det. Kontakt legen din eller apoteket før du stopper det.
Spør lege eller apotek hvis du har ytterligere spørsmål om bruken av dette legemidlet.
Bivirkninger Hva er bivirkningene av Plavix
Som alle andre legemidler kan dette legemidlet forårsake bivirkninger, men ikke alle får det.
Kontakt legen din umiddelbart hvis:
- feber, tegn på infeksjon eller alvorlig svakhet. Disse effektene kan skyldes en sjelden nedgang i noen blodceller
- tegn på leverproblemer som gulning av hud og / eller øyne (gulsott), med eller uten blødning som vises under huden som røde prikker, og / eller forvirring (se avsnitt 2 "Advarsler og forsiktighetsregler")
- hevelse i munnen eller hudlidelser som utslett, kløe, blemmer i huden. Dette kan være tegn på en allergisk reaksjon.
Den vanligste bivirkningen som er rapportert med Plavix er blødning. Blødning kan manifestere seg som blødning i mage eller tarm, blåmerker, blåmerker (uvanlig blødning eller blåmerker under huden), neseblod, blod i urinen. I noen få tilfeller blødning i øyet, intrakranial, lunger og ledd.
Hvis du opplever langvarig blødning mens du tar Plavix
Hvis du kutter eller skader deg selv, kan det ta lengre tid enn vanlig før blødningen stopper. Dette skyldes måten medisinen fungerer på, da den forhindrer dannelse av blodpropper. For mindre kutt og skader, for eksempel å kutte deg selv eller barbere deg, er dette vanligvis ikke et problem. Hvis du imidlertid er bekymret for blødningen din, bør du kontakte legen din umiddelbart (se avsnitt 2 'Advarsler og forsiktighetsregler').
Andre bivirkninger inkluderer:
Vanlige bivirkninger (kan forekomme hos opptil 1 av 10 pasienter):
Diaré, magesmerter eller dårlig halsbrann.
Mindre vanlige bivirkninger (kan forekomme hos opptil 1 av 100 pasienter):
Hodepine, magesår, oppkast, kvalme, forstoppelse, overflødig gass i mage eller tarm, utslett, kløe, svimmelhet, prikkende følelser og nummenhet.
Sjeldne bivirkninger (kan forekomme hos opptil 1 av 1000 pasienter):
Svimmelhet.
Svært sjeldne bivirkninger (kan forekomme hos opptil 1 av 10 000 pasienter):
Gulsott sterke magesmerter med eller uten ryggsmerter; feber, pustevansker noen ganger forbundet med hoste; generaliserte allergiske reaksjoner (for eksempel utbredt varmefølelse med plutselig generell ubehag opp til besvimelse); hevelse i munnen; blemmer i huden; hudallergi; smerter i munnen (stomatitt); reduksjon i blodtrykk; forvirring; hallusinasjoner; leddsmerter; muskelsmerter; endringer i smak.
I tillegg kan legen din ha identifisert endringer i blod- og urintester.
Rapportering av bivirkninger
Rådfør deg med lege eller apotek dersom du får bivirkninger. Dette inkluderer eventuelle bivirkninger som ikke er nevnt i dette pakningsvedlegget.
Du kan også rapportere bivirkninger direkte via det nasjonale rapporteringssystemet som er oppført i vedlegg V. Ved å rapportere bivirkninger kan du hjelpe til med å gi mer informasjon om sikkerheten til dette legemidlet.
Utløp og oppbevaring
Hold denne medisinen utilgjengelig for barn.
Ikke bruk dette legemidlet etter utløpsdatoen som er angitt på esken og blisteren etter Utløpsdatoen refererer til den siste dagen i den måneden.
Se lagringsbetingelsene som er angitt på den ytre emballasjen. Hvis Plavix leveres i blisterpakninger av PVC / PVDC / aluminium, oppbevares under 30 ° C. Hvis Plavix leveres i blister av aluminium / aluminium, krever legemidlet ingen spesielle oppbevaringsbetingelser.
Ikke bruk dette legemidlet hvis du merker synlige tegn på forverring.
Ikke kast medisiner i avløpsvann eller husholdningsavfall. Spør apoteket om hvordan du skal kaste medisiner du ikke bruker lenger. Dette vil bidra til å beskytte miljøet.
Sammensetning og farmasøytisk form
Hva Plavix inneholder
Den aktive ingrediensen er klopidogrel. Hver tablett inneholder 75 mg klopidogrel (som hydrogensulfat).
Andre innholdsstoffer er (se avsnitt 2 "Plavix inneholder laktose" og "Plavix inneholder hydrogenert ricinusolje"):
- Tablettkjerne: mannitol (E421), hydrogenert ricinusolje, mikrokrystallinsk cellulose, makrogol 6000 og lavt substituert hydroksypropylcellulose,
- Tablettbelegg: laktosemonohydrat (melkesukker), hypromellose (E464), triacetin (E1518), rødt jernoksid (E 172), titandioksid (E 171)
- Polermiddel: carnaubavoks.
Hvordan Plavix ser ut og innholdet i pakningen
Plavix 75 mg filmdrasjerte tabletter er runde, bikonvekse, rosa i fargen, merket med "75" på den ene siden og tallet "1171" på den andre siden. Plavix leveres i esker som inneholder:
- 7, 14, 28, 30, 84, 90 og 100 tabletter i PVC / PVDC / aluminium blister eller aluminium / aluminium blister,
- 50 x 1 tabletter i PVC / PVDC / aluminiumsblister eller enkeltdose aluminium perforerte blister. Det er ikke sikkert at alle pakningsstørrelser blir markedsført.
Kildepakningsvedlegg: AIFA (Italian Medicines Agency). Innhold publisert i januar 2016. Informasjonen som er tilstede er kanskje ikke oppdatert.
For å få tilgang til den mest oppdaterte versjonen, er det lurt å gå til nettstedet til AIFA (Italian Medicines Agency). Ansvarsfraskrivelse og nyttig informasjon.
01.0 LEGEMIDLETS NAVN
PLAVIX 75 MG -TABLETTER DEKKET MED FILM
02.0 KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING
Hver filmdrasjerte tablett inneholder 75 mg klopidogrel (som hydrogensulfat).
Hjelpestoffer med kjente effekter:
hver filmdrasjerte tablett inneholder 3 mg laktose og 3,3 mg hydrogenert ricinusolje.
For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt.6.1.
03.0 LEGEMIDDELFORM
Filmdrasjert tablett
Rosa, rund, bikonveks gravert med "75" på den ene siden og "1171" på den andre siden.
04.0 KLINISK INFORMASJON
04.1 Terapeutiske indikasjoner
Forebygging av aterotrombotiske hendelser
Klopidogrel er indikert i:
• Voksne pasienter med hjerteinfarkt (fra få dager til mindre enn 35 dager), iskemisk slag (fra 7 dager til mindre enn 6 måneder) eller påvist perifer arteriell sykdom
• Voksne pasienter med akutt koronarsyndrom:
- akutt koronarsyndrom uten forhøyet ST -segment (ustabil angina eller hjerteinfarkt uten Q -bølger), inkludert pasienter som gjennomgår stentplassering etter perkutan koronar intervensjon, i kombinasjon med acetylsalisylsyre (ASA).
- akutt koronarsyndrom med forhøyet ST -segment i forbindelse med ASA hos pasienter med medikamentell behandling som er kandidater til trombolytisk terapi.
Forebygging av aterotrombotiske og tromboemboliske hendelser ved atrieflimmer
Klopidogrel i kombinasjon med ASA er indisert for forebygging av aterotrombotiske og tromboemboliske hendelser, inkludert hjerneslag hos voksne pasienter med atrieflimmer som har minst en risikofaktor for vaskulære hendelser, uegnet for behandling med vitamin K -antagonister. (AVK) og som har en lav risiko for blødning.
For mer informasjon, se avsnitt 5.1.
04.2 Dosering og administrasjonsmåte
Dosering
• Voksne og eldre befolkning
Clopidogrel gis som en enkelt daglig dose på 75 mg.
Hos pasienter med akutt koronarsyndrom:
- akutt koronarsyndrom uten forhøyning av ST -segmentet (ustabil angina eller hjerteinfarkt uten Q -bølger): Behandling med Clopidogrel bør startes med en enkelt ladingsdose på 300 mg og deretter fortsette med 75 mg én gang daglig (i kombinasjon med acetylsalisylsyre (ASA) 75 mg -325 mg per dag). Siden høyere doser ASA er korrelert med en høyere blødningsrisiko, anbefales det at dosen ASA ikke overstiger 100 mg. Den optimale behandlingsvarigheten er ikke formelt fastslått. Datastøtte for kliniske studier bruker opptil 12 måneder og maksimal nytte ble sett etter 3 måneder (se pkt.5.1).
- Akutt hjerteinfarkt i ST -segmenthøyde: klopidogrel bør administreres som en enkelt daglig dose på 75 mg med en startdose på 300 mg i kombinasjon med ASA, med eller uten trombolytika. Hos pasienter over 75 år bør klopidogrel startes uten en ladningsdose. Kombinasjonsbehandling bør startes så tidlig som mulig etter symptomdebut og fortsette i minst 4 uker. Fordelen med å kombinere klopidogrel med ASA utover fire uker har ikke blitt studert i denne innstillingen (se pkt.5.1).
Hos pasienter med atrieflimmer kan klopidogrel administreres som en enkelt daglig dose på 75 mg. Behandling med ASA (75-100 mg daglig) bør startes og fortsettes i kombinasjon med klopidogrel (se pkt.5.1).
Hvis en dose glippes:
- innen 12 timer etter planlagt inntak: pasienten bør ta dosen umiddelbart og ta neste dose til vanlig tid.
- hvis det har gått mer enn 12 timer: Pasienten bør ta neste dose til vanlig tid og bør ikke ta en dobbel dose.
• Pediatrisk populasjon
Klopidogrel bør ikke brukes til barn på grunn av effektproblemer. (se avsnitt 5.1)
• Nyresvikt
Terapeutisk erfaring hos pasienter med nyreinsuffisiens er begrenset (se pkt. 4.4).
• Leverinsuffisiens
Terapeutisk erfaring hos pasienter med moderat nedsatt leverfunksjon som kan ha hemoragisk diatese er begrenset (se pkt. 4.4).
Administrasjonsmåte
Oral bruk.
Tabletten kan tas med eller uten måltider.
04.3 Kontraindikasjoner
• Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i avsnitt 2 eller avsnitt 6.1.
• Alvorlig leverinsuffisiens.
• Patologisk blødning pågår som f.eks. i nærvær av et magesår eller intrakranial blødning.
04.4 Spesielle advarsler og passende forholdsregler for bruk
Blødning og hematologiske patologier
På grunn av risikoen for blødning og hematologiske bivirkninger, bør utførelsen av et fullstendig blodtall og / eller andre passende tester vurderes umiddelbart når kliniske symptomer som tyder på blødning oppstår under behandlingen (se pkt. 4.8) Som med andre trombocytblodplater bør klopidogrel brukes med forsiktighet hos pasienter som kan ha risiko for økt blødning etter traumer, kirurgi eller andre patologiske tilstander og hos pasienter behandlet med ASA, heparin, glykoproteinhemmere. IIb / IIIa eller ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs) inkludert COX -2 hemmere eller selektive serotoninopptakshemmere (SSRI). Pasienter bør følges nøye for tegn på blødning, inkludert okkult blødning, spesielt i løpet av de første ukene av behandlingen og / eller etter hjerteprosedyrer invasive eller kirurgiske inngrep. Samtidig administrering av klopidogrel og orale antikoagulantia anbefales ikke, da det kan føre til økt blødningsintensitet (se pkt. 4.5).
Hvis en pasient skal gjennomgå valgfri kirurgi som ikke er tilrådelig for trombocyttaktivitet, bør bruk av klopidogrel avbrytes 7 dager før operasjonen. Før en operasjon og før han tar en ny. blir behandlet med klopidogrel. Clopidogrel forlenger blødningstiden og bør brukes med forsiktighet hos pasienter med blødningsutsatte lesjoner (spesielt gastrointestinal og intraokulær).
Pasienter bør informeres om at bruk av klopidogrel (alene eller i kombinasjon med ASA) kan forlenge enhver blødning og at de bør informere legen om unormal blødning (lokalisering eller varighet) som kan oppstå.
Trombotisk trombocytopenisk purpura (PTT)
Trombotisk trombocytopenisk purpura (TTP) er rapportert svært sjelden etter bruk av klopidogrel, noen ganger etter kort eksponering. Dette er preget av trombocytopeni og mikroangiopatisk hemolytisk anemi assosiert med eller med nevrologiske problemer, nedsatt nyrefunksjon eller feber.
TTP er en potensielt dødelig tilstand som krever umiddelbar behandling inkludert plasmaferese.
Ervervet hemofili
Ervervet hemofili er rapportert etter bruk av klopidogrel. Ved isolert aktivert Partial Thromboplastin Time (aPTT) forlengelse med eller uten pågående blødning, bør ervervet hemofili vurderes. Pasienter med bekreftet diagnose av ervervet hemofili bør behandles og behandles av medisinske spesialister. Behandling med klopidogrel bør avbrytes.
Nylig iskemisk slag
På grunn av mangel på data, kan klopidogrel ikke anbefales i løpet av de første 7 dagene etter akutt iskemisk slag.
Cytokrom P450 2C19 (CYP2C19)
Farmakogenetikk: Når klopidogrel administreres i anbefalt dosering hos pasienter med dårlige metaboliserere av CYP2C19, reduseres dannelsen av den aktive metabolitten av klopidogrel og effekten på blodplatefunksjonen er liten. Tester er tilgjengelige for å identifisere en pasients CYP2C19 -genotype.
Siden klopidogrel delvis omdannes til sin aktive metabolitt av CYP2C19, forventes bruk av legemidler som hemmer aktiviteten til dette enzymet å føre til en reduksjon i de farmakologiske nivåene av den aktive metabolitten av klopidogrel. Den kliniske relevansen av denne interaksjonen er usikker. Som en forholdsregel bør samtidig bruk av sterke eller moderate CYP2C19 -hemmere frarådes (se pkt. 4.5 for en liste over CYP2C19 -hemmere; se også pkt. 5.2).
Kryssreaksjoner mellom tienopyridiner
Pasienter bør evalueres for en klinisk historie med overfølsomhet overfor tienopyridiner (som klopidogrel, tiklopidin, prasugrel), da kryssreaktivitet er rapportert blant tienopyridiner (se pkt. 4.8 "Bivirkninger"). Tienopyridiner kan forårsake moderate til alvorlige allergiske reaksjoner som utslett, angioødem eller hematologiske kryssreaksjoner som trombocytopeni og nøytropeni. Pasienter som har opplevd en tidligere allergisk og / eller hematologisk reaksjon på ett tienopyridin kan ha økt risiko for å utvikle den samme eller en "annen reaksjon på" et annet tienopyridin. Det anbefales å overvåke tegn på overfølsomhet hos pasienter med kjent allergi mot tienopyridiner.
Nyresvikt
Terapeutisk erfaring med klopidogrel er begrenset hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Klopidogrel bør derfor brukes med forsiktighet hos disse pasientene (se pkt. 4.2).
Leverinsuffisiens
Terapeutisk erfaring med klopidogrel er begrenset hos pasienter med moderat nedsatt leverfunksjon som kan ha blødende diatese. Klopidogrel bør derfor brukes med forsiktighet hos disse pasientene (se pkt. 4.2).
Hjelpestoffer
Plavix inneholder laktose. Pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, Lapp-laktasemangel eller glukose-galaktosemalabsorpsjon bør ikke ta medisinen.
Denne medisinen inneholder hydrogenert ricinusolje som kan forårsake magesmerter og diaré.
04.5 Interaksjoner med andre legemidler og andre former for interaksjon
Orale antikoagulantia: Samtidig administrering av klopidogrel og orale antikoagulantia anbefales ikke, da det kan føre til økt blødningsintensitet (se pkt. 4.4). Selv om administrering av klopidogrel 75 mg / dag ikke endret farmakokinetikken til S-warfarin eller International Normalized Ratio (INR) hos pasienter på langvarig behandling med warfarin, øker samtidig administrering av klopidogrel og warfarin blødningsrisikoen. de uavhengige effektene på hemostase.
Inhibitorer av glykoprotein IIb / IIIa: Clopidogrel bør brukes med forsiktighet hos pasienter som får glykoprotein IIb / IIIa -hemmere samtidig (se pkt. 4.4).
Acetylsalisylsyre (ASA) : ASA modifiserer ikke den klopidogrel-medierte inhiberingen av ADP-indusert blodplateaggregering; klopidogrel potenserer imidlertid effekten av ASA på kollagenindusert blodplateaggregering. Samtidig administrering av ASA 500 mg to ganger daglig i en dag forlenget imidlertid ikke signifikant ytterligere klopidogrelindusert blødningstid. En farmakodynamisk interaksjon er mulig mellom klopidogrel og acetylsalisylsyre, med økt risiko for blødning, og samtidig bruk bør gjøres med forsiktighet (se pkt. 4.4). Imidlertid ble klopidogrel og ASA administrert sammen i opptil 1 år (se pkt.5.1).
Heparin: I en klinisk studie utført på friske personer, etter administrering av klopidogrel, var det ikke nødvendig å endre heparindosen, og effekten av heparin på koagulering ble ikke endret. Samtidig administrering av heparin hadde ingen effekt på hemming av blodplateaggregering indusert av klopidogrel. En farmakodynamisk interaksjon er mulig mellom klopidogrel og heparin, med økt risiko for blødning, og derfor bør samtidig bruk gjøres med forsiktighet (se pkt. 4.4).
Trombolytikk: sikkerheten ved samtidig administrering av klopidogrel, fibrin eller ikke-fibrinspesifikke trombolytiske legemidler og hepariner ble studert hos pasienter med akutt hjerteinfarkt.
Forekomsten av klinisk signifikant blødning var lik den som ble observert da trombolytiske legemidler og heparin ble administrert sammen med ASA (se pkt. 4.8).
NSAIDs: i en klinisk studie utført på friske frivillige, resulterte samtidig administrering av klopidogrel og naproxen i økt okkult gastrointestinal blødning.
På grunn av mangel på interaksjonsstudier med andre NSAIDs, er det imidlertid foreløpig uklart om det er økt risiko for gastrointestinal blødning med alle NSAIDs. Følgelig bør samtidig administrering av NSAID inkludert COX-2-hemmere og klopidogrel utføres med forsiktighet (se pkt. 4.4).
Selektive serotoninopptakshemmere (SSRI): Siden SSRI påvirker blodplateaktivering og øker risikoen for blødning, bør samtidig administrering av SSRI med klopidogrel gjøres med forsiktighet.
Andre samtidige behandlinger:
Siden klopidogrel delvis omdannes til sin aktive metabolitt av CYP2C19, forventes bruk av legemidler som hemmer aktiviteten til dette enzymet å føre til en reduksjon i de farmakologiske nivåene av den aktive metabolitten av klopidogrel. Den kliniske relevansen av denne interaksjonen er usikker. Som en forholdsregel bør samtidig bruk av sterke eller moderate CYP2C19 -hemmere frarådes (se pkt. 4.4 og 5.2).
Legemidler som hemmer CYP2C19 inkluderer omeprazol og esomeprazol, fluvoksamin, fluoksetin, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin, ciprofloxacin, cimetidin, karbamazepin, oksikarbazepin og kloramfenikol.
Protonpumpehemmere (PPI)
Administrering av omeprazol, enkeltdose på 80 mg / dag og klopidogrel både samtidig og med 12 timers mellomrom, reduserte eksponeringen for den aktive metabolitten med 45% (ladningsdose) og med 40% (vedlikeholdsdose). Nedgangen var forbundet med en reduksjon ved inhibering av blodplateaggregering med 39% (ladningsdose) og 21% (vedlikeholdsdose). lignende interaksjon.
Motstridende data om de kliniske implikasjonene av denne farmakokinetiske (PK) / farmakodynamiske (PD) interaksjonen når det gjelder større kardiovaskulære hendelser har blitt rapportert i både kliniske og observasjonsstudier. Som en forholdsregel bør samtidig bruk av omeprazol og esomeprazol frarådes (se pkt. 4.4).
Mindre markerte reduksjoner i metabolitteksponering ble observert med pantoprazol og lansoprazol.
Plasmakonsentrasjonen av den aktive metabolitten ble redusert med 20% (ladningsdose) og 14% (vedlikeholdsdose) under samtidig behandling med pantoprazol 80 mg én gang daglig. Dette var forbundet med en reduksjon i gjennomsnittlig trombocytaggregasjonshemming på henholdsvis 15% og 11%. Disse resultatene indikerer at klopidogrel kan administreres sammen med pantoprazol.
Det er ingen bevis for at andre legemidler som reduserer magesyren, for eksempel H2 -blokkere (unntatt cimetidin som er en CYP2C19 -hemmer) eller antacida, forstyrrer blodplate -aktiviteten til klopidogrel.
Andre medisiner:
Flere andre kliniske studier har blitt utført med klopidogrel og andre samtidige behandlinger for å undersøke potensielle farmakodynamiske og farmakokinetiske interaksjoner.
Ingen relevante farmakodynamiske interaksjoner ble observert når klopidogrel ble administrert med atenolol eller nifedipin alene eller i kombinasjon. Videre ble den farmakodynamiske aktiviteten til klopidogrel ikke signifikant påvirket av samtidig administrering av fenobarbital eller østrogen.
Farmakokinetikken til digoksin og teofyllin ble ikke påvirket av samtidig administrering med klopidogrel. Antacida endret ikke absorpsjonen av klopidogrel.
Data fra CAPRIE -studien indikerer at fenytoin og tolbutamid som metaboliseres av CYP2C9 trygt kan administreres samtidig med klopidogrel.
I tillegg til informasjonen beskrevet ovenfor om spesifikke legemiddelinteraksjoner, har det ikke blitt utført interaksjonsstudier med klopidogrel og noen legemidler som vanligvis administreres til pasienter med aterotrombotisk sykdom. Pasienter inkludert i kliniske studier med klopidogrel mottok imidlertid flere samtidige behandlinger, inkludert diuretika, betablokkere, ACE -hemmere, kalsiumkanalblokkere, kolesterolsenkende midler, koronar vasodilatatorer, antidiabetika (inkludert insulin), antiepileptika og glykoprotein IIb / IIIa -antagonister uten bevis på klinisk signifikante negative interaksjoner.
04.6 Graviditet og amming
Svangerskap
Siden det ikke er tilgjengelige kliniske data om eksponering for klopidogrel under graviditet, er det å foretrekke å ikke bruke klopidogrel under graviditet som et forebyggende tiltak.
Dyrestudier indikerer ikke direkte eller indirekte skadelige effekter med hensyn til graviditet, embryonal / fosterutvikling, fødsel eller postnatal utvikling (se pkt. 5.3).
Foringstid
Det er ukjent om klopidogrel skilles ut i morsmelk. Dyrestudier har vist at klopidogrel skilles ut i melk. Som et forebyggende tiltak bør amming ikke fortsette under behandling med Plavix.
Fruktbarhet
I dyreforsøk viste ikke klopidogrel nedsatt fruktbarhet.
04.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner
Clopidogrel har ingen eller ubetydelig påvirkning på evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner.
04.8 Bivirkninger
Oppsummering av sikkerhetsprofilen
Clopidogrel har blitt evaluert for sikkerhet hos mer enn 44 000 pasienter som har deltatt i kliniske studier, inkludert over 12 000 behandlet i 1 år eller mer. I CAPRIE -studien var klopidogrel, i en dose på 75 mg / dag, totalt sett sammenlignbar med ASA 325 mg / dag uavhengig av alder, kjønn og rase hos pasientene Klinisk relevante bivirkninger observert i CAPRIE, CURE, CLARITY studier, COMMIT og ACTIVE-A diskuteres nedenfor.
I tillegg til erfaring fra kliniske studier har bivirkninger blitt spontant rapportert.
Blødning er den vanligste rapporterte reaksjonen både i kliniske studier og etter markedsføring, hvor den hovedsakelig ble rapportert i løpet av den første behandlingsmåneden.
I CAPRIE-studien hos både klopidogrel og ASA-behandlede pasienter var den totale forekomsten av blødningsmønster 9,3%. Forekomsten av alvorlige tilfeller var lik for klopidogrel og ASA.
I CURE -studien var det ingen overdreven større blødning med klopidogrel pluss ASA i de 7 dagene etter koronar bypass -podning hos pasienter som avbrøt behandlingen i mer enn 5 dager før operasjonen. I de 5 dagene før bypass -operasjonen var forekomsten 9,6% for klopidogrel pluss ASA og 6,3% for placebo pluss ASA.
I CLARITY -studien var det en samlet økning i blødning i gruppen clopidogrel pluss ASA sammenlignet med placebo pluss ASA -gruppen. Forekomsten av større blødninger var lik på tvers av gruppene. Dette resultatet var konsistent på tvers av pasientundergrupper definert av baseline -egenskaper og etter type fibrinolytisk eller heparinbehandling.
I COMMIT-studien var den totale frekvensen av ikke-cerebral større blødning eller cerebral blødning lav og lignende i de to gruppene.
I ACTIVE-A-studien var den totale frekvensen av større blødninger høyere i clopidogrel + ASA-gruppen enn i placebo + ASA-gruppen (6,7% mot 4,3%). Store blødninger var hovedsakelig av ekstrakranial opprinnelse i begge gruppene (5,3% i klopidogrel + ASA -gruppen, 3,5% i placebo + ASA -gruppen), for det meste i mage -tarmkanalen (3,5% mot 1,8%). Overdreven intrakranial blødning ble observert i clopidogrel + ASA -gruppen sammenlignet med placebo + ASA -gruppen (henholdsvis 1,4% vs 0,8%). Det var ingen statistisk signifikante forskjeller mellom gruppene i frekvensen av dødelig blødning (1,1% i klopidogrel + ASA -gruppen og 0,7% i placebo + ASA -gruppen) og hemoragisk slag (henholdsvis 0,8% og 0,6%).
Tabell over bivirkninger
Bivirkninger observert i kliniske studier eller som ble rapportert spontant er vist i tabellen nedenfor. Frekvensen deres er definert ved bruk av følgende konvensjoner: vanlig (≥1 / 100,
* Informasjon om klopidogrel med frekvensen "ikke kjent".
Rapportering av mistenkte bivirkninger
Rapportering av mistenkte bivirkninger som oppstår etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det tillater kontinuerlig overvåking av nytte / risiko -balansen for legemidlet. Helsepersonell bes rapportere alle mistenkte bivirkninger via det nasjonale rapporteringssystemet. "Vedlegg V .
04.9 Overdosering
Overdosering av klopidogrel kan føre til forlenget blødningstid og påfølgende blødningskomplikasjoner. Hvis blødning observeres, bør passende behandling vurderes.
Det er ingen kjent motgift mot den farmakologiske aktiviteten til klopidogrel Når rask korreksjon av forlenget blødningstid er nødvendig, kan en transfusjon av blodplater reversere effekten av klopidogrel.
05.0 FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER
05.1 Farmakodynamiske egenskaper
Farmakoterapeutisk gruppe: antiplatelet midler, unntatt heparin.
ATC -kode: B01AC / 04.
Virkningsmekanismen
Clopidogrel er et prodrug, en av metabolittene er en hemmer av blodplateaggregering.
Clopidogrel må metaboliseres av CYP450 -enzymer for å produsere den aktive metabolitten som hemmer blodplateaggregering.
Den aktive metabolitten av klopidogrel hemmer selektivt bindingen av adenosindifosfat (ADP) til sin blodplate P2Y12-reseptor, og hemmer følgelig ADP-mediert aktivering av GPIIb-IIIa glykoproteinkomplekset, og dermed blir blodplateaggregering hemmet.
På grunn av den irreversible bindingen påvirkes blodplater utsatt for klopidogrel resten av livet (ca. 7-10 dager), og gjenoppretting av normal blodplatefunksjon skjer med et kurs som er avhengig av blodplateomsetning. Trombocyttaggregasjon indusert av andre agonister enn ADP inhiberes også ved å blokkere forsterkningen av blodplateaktivering på grunn av frigitt ADP.
Siden den aktive metabolitten produseres av aktiviteten til CYP450 -enzymer, hvorav noen er polymorfe eller utsatt for hemming av andre legemidler, vil ikke alle pasientene ha tilstrekkelig blodplatehemming.
Farmakodynamiske egenskaper
Gjentatte doser på 75 mg per dag ga markert inhibering av ADP-indusert blodplateaggregering fra dag én; inhiberingen økte gradvis for å stabilisere seg mellom dag tre og syvende. I denne steady-state tilstanden var gjennomsnittlig inhiberingsnivå observert med en dose på 75 mg per dag 40-60%. Trombocyttaggregasjon og blødningstid gikk gradvis tilbake til baseline, vanligvis innen 5 dager etter avsluttet behandling.
Klinisk effekt og sikkerhet
Sikkerhet og effekt av klopidogrel ble evaluert i 5 dobbeltblindede studier som involverte mer enn 88 000 pasienter: CAPRIE-studien, som sammenlignet klopidogrel og ASA, og CURE-, CLARITY-, COMMIT- og ACTIVE-A-sammenligningsstudiene mellom klopidogrel og placebo, begge gitt i kombinasjon med ASA og andre standardterapier.
Nylig hjerteinfarkt (MI), nylig hjerneslag eller dokumentert perifer arteriell sykdom
CAPRIE -studien involverte 19 185 pasienter med aterotrombose manifestert av nylig hjerteinfarkt (
Clopidogrel reduserte forekomsten av nye iskemiske hendelser (kombinert "endepunkt" for hjerteinfarkt, iskemisk slag og vaskulær død) signifikant i forhold til ASA. I intensjonen om å behandle analyse ble det observert 939 hendelser i klopidogrelgruppen og 1020 hendelser med ASA, (relativ risikoreduksjon (RRR) 8,7%, [95% KI: 0,2 til 16,4]; p = 0,045), som tilsvarer for hver 1000 pasienter behandlet i 2 år 10 ytterligere pasienter [KI: 0 til 20] som var forhindret fra nye iskemiske hendelser. Analysen av total dødelighet som et sekundært endepunkt viste ingen signifikant forskjell mellom klopidogrel (5,8%) og ASA (6,0%).
I "undergruppeanalysen utført for kvalifiserende patologi (myokardinfarkt, iskemisk slag og perifer arteriell sykdom) syntes fordelen å være mer konsistent (nå statistisk signifikans ved p = 0,003) hos pasienter som var registrert for perifer arteriell sykdom (spesielt for personer med tidligere myokardinfarkt) (RRR = 23,7%; CI: 8,9 til 36,2) og mindre konsistent (ikke signifikant forskjellig fra ASA) hos slagpasienter (RRR = 7,3%; CI: fra - 5,7 til 18,7 [p = 0,258]). registrert i studien på grunnlag av et nylig hjerteinfarkt, var klopidogrel numerisk lavere, men ikke statistisk forskjellig fra ASA (RRR = - 4,0%; CI: - 22,5 til 11,7 [p = 0,639]) I tillegg ble en undergruppeanalyse etter alder indikerte at fordelen med klopidogrel hos pasienter over 75 år var mindre enn hos pasienter ≤75 år.
Siden CAPRIE -studien ikke var designet for å evaluere effekt i individuelle undergrupper, er det uklart om forskjellene i relativ risikoreduksjon for ulike kvalifiserende forhold er reelle eller på grunn av tilfeldigheter.
Akutt koronarsyndrom
CURE -studien ble utført på 12 562 pasienter med akutt koronarsyndrom uten forhøyet ST -segment (ustabil angina eller hjerteinfarkt uten Q -bølger), som hadde begynnelsen på den siste episoden av brystsmerter eller symptomer som var i samsvar med iskemi i løpet av 24 timer. Pasientene måtte enten ha EKG -endringer som var i samsvar med ny iskemi eller forhøyelse av hjerte -enzymer eller troponin I eller T minst 2 ganger ULN. Pasientene ble randomisert til behandling med klopidogrel (300 mg ladningsdose fulgt 75 mg / dag, N = 6259) eller placebo (N = 6303), begge administrert i kombinasjon med ASA (75-325 mg én gang daglig) og andre standardterapier Pasienter ble behandlet i opptil ett år.I CURE-studien fikk 823 pasienter (6,6%) samtidig behandling av GPIIb / IIIa -reseptorantagonister Heparin ble administrert hos mer enn 90% av pasientene og den relative prosentandelen av Punding mellom klopidogrel og placebo ble ikke signifikant påvirket av samtidig heparinbehandling.
Antall pasienter som opplever det primære endepunktet (kardiovaskulær død, hjerteinfarkt eller hjerneslag) var 582 (9,3%) i klopidogrelgruppen og 719 (11,4%) i placebogruppen., Med en 20%relativ risikoreduksjon (95% KI 10% til 28%; p = 0,00009) for klopidogrelgruppen (17% relativ risikoreduksjon når pasientene ble behandlet konservativt, 29% ved perkutan transluminal koronar angioplastikk (PTCA) med eller uten stent og 10% ved koronar bypass podning (CABG) Nye kardiovaskulære hendelser (primært endepunkt) ble forhindret med en relativ risikoreduksjon på 22% (KI: 8,6 til 33,4), 32% (KI: 12,8 til 46,4), 4% (KI: -26,9 til 26,7), 6% (KI: -33,5 til 34,3) og 14% (KI: -31,6 til 44,2), i henholdsvis studieintervaller 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 og 9- 12 måneder. i tillegg til 3 måneders behandling, vil os som ble tjent i clopidogrel + ASA -gruppen, ble ikke ytterligere økt mens risikoen for blødning vedvarte (se pkt. 4.4).
Bruk av klopidogrel i CURE var assosiert med en reduksjon i behovet for trombolytisk behandling (RRR = 43,3%; CI: 24,3%til 57,5%) og GPIIb / IIIa -hemmere (RRR = 18, 2%; CI: 6,5%, 28,3 %).
Antall pasienter som opplevde det primære endepunktet (kardiovaskulær død, hjerteinfarkt, hjerneslag eller ildfast iskemi) var 1035 (16,5%) i klopidogrelgruppen og 1187 (18,8%) i placebogruppen, med en relativ risikoreduksjon på 14 % (95% KI 6% til 21%, p = 0,0005) for klopidogrelgruppen.Denne fordelen ble hovedsakelig drevet av en statistisk signifikant reduksjon i forekomsten av hjerteinfarkt [287 (4,6%) i klopidogrelgruppen og 363 (5,8%) i placebogruppen]. Det var ingen effekt på frekvensen av re-sykehusinnleggelse for ustabil angina.
Resultatene oppnådd i populasjoner med forskjellige egenskaper (f.eks. Ustabil angina eller hjerteinfarkt uten Q -bølger, lave eller høye risikonivåer, diabetes, behov for revaskularisering, alder, kjønn, etc.) ble funnet å være i samsvar med resultatene fra "Primær Spesielt i en post-hoc-analyse hos 2172 pasienter (17 % av den totale populasjonen i CURE-studien) som hadde gjennomgått stentplassering (Stent-CURE), viste dataene en signifikant RRR på 26,2 % til fordel for klopidogrel over placebo for det ko-primære endepunktet (kardiovaskulær død, hjerteinfarkt, hjerneslag) og en signifikant RRR på 23,9% for det andre ko-primære endepunktet (kardiovaskulær død, hjerteinfarkt, hjerneslag eller iskemi Videre er sikkerhetsprofilen til klopidogrel i denne undergruppen av pasienter avslørte ingen spesielle problemer. Derfor er resultatene fra denne undergruppen i tråd med de generelle resultatene. ssivi av studien.
Fordelen observert med klopidogrel var uavhengig av bruk av andre akutte og langsiktige kardiovaskulære behandlinger (for eksempel heparin / LMWH, glykoprotein IIb / IIIa-antagonister, lipidsenkende legemidler, betablokkere og ACE-hemmere). Effekten av klopidogrel var uavhengig av dosen av ASA (75-325 mg en gang daglig).
Hos pasienter med akutt ST-segment forhøyet MI ble sikkerhet og effekt av klopidogrel evaluert i 2 randomiserte, dobbeltblindede, placebokontrollerte studier, CLARITY og COMMIT.
CLARITY-studien inkluderte 3491 pasienter som presenterte seg innen 12 timer etter begynnelsen av et ST-segment forhøyet MI og var kandidater for trombolytisk behandling. Pasientene fikk klopidogrel (300 mg ladningsdose, etterfulgt av 75 mg / dag)., N = 1752) eller placebo (n = 1739), både i kombinasjon med ASA (150 til 325 mg ladningsdose, etterfulgt av 75-162 mg / dag), et fibrinolytisk legemiddel og, om nødvendig, heparin. ble observert i 30 dager. Det primære endepunktet var forekomsten av en av følgende hendelser: infarktrelatert arterieokklusjon, funnet ved angiografi før utskrivning, eller død, eller tilbakefall av MI før koronar angiografi. For pasienter som ikke gjennomgikk koronar angiografi, var det primære endepunktet død eller tilbakefall av MI ved dag 8. eller ved sykehusutskrivning. Pasientpopulasjonen inkluderte 19,7% kvinner og 29,2% av pasientene enheter i alderen ≥ 65 år. Totalt fikk 99,7% av pasientene fibrinolytika (spesifikt fibrin: 68,7%, uspesifikt fibrin: 31,1%), 89,5% heparin, 78,7% betablokkere, 54,7%% ACE-hemmere og 63% statiner.
Forekomsten av det primære endepunktet var femten prosent (15,0%) hos pasienter i klopidogrelgruppen og 21,7% hos pasienter i placebogruppen, med en absolutt reduksjon på 6,7% og en reduksjon i 36% risiko til fordel for klopidogrel (95% KI: 24, 47%; hjerteinfarktrelaterte parter. Denne fordelen var konsistent for alle forhåndsspesifiserte undergrupper, inkludert alder og kjønn, plassering av hjerteinfarkt og type fibrinolytiske undergrupper eller heparin som ble brukt.
COMMIT -studien med 2x2 faktordesign inkluderte 45 852 pasienter som presenterte innen 24 timer etter at mistenkte MI -symptomer startet, med støtte for EKG -abnormiteter (f.eks. ST -segmenthøyde, ST -segmenthøyde eller blokkering av venstre gren). Pasientene fikk klopidogrel (75 mg / dag, n = 22,961) eller placebo (n = 22,891), i kombinasjon med ASA (162 mg / dag), i 28 dager eller til sykehusutskrivning. Co-primære endepunkter hadde dødsfall uansett årsak og den første forekomsten av hjerteinfarkt, hjerneslag eller død. Befolkningen inkluderte 27,8% kvinner, 58,4% pasienter ≥ 60 år (26% ≥ 70 år) og 54,5% av pasientene fikk fibrinolytikk.
Clopidogrel reduserte den relative dødsrisikoen signifikant med 7% (p = 0,029), og den relative risikoen for kombinasjonen av hjerteinfarkt, hjerneslag eller død med 9% (p = 0,002), med en absolutt reduksjon på 0,5 henholdsvis% og 0,9%. Denne fordelen var i samsvar med alder, kjønn og bruk eller på annen måte av fibrinolytika og ble sett så tidlig som de første 24 timene.
Atrieflimmer
ACTIVE-W og ACTIVE-A-studiene, separate studier i ACTIVE-programmet, inkluderte pasienter med atrieflimmer (AF) som hadde minst én risikofaktor for vaskulære hendelser. Basert på registreringskriteriene inkluderte leger pasienter i ACTIVE-W-studien hvis de var kvalifisert for behandling med vitamin K-antagonister (AVK) (for eksempel warfarin). ACTIVE-A-studien inkluderte pasienter som ikke kunne motta AVK-behandling fordi de ikke var i stand til eller uvillige til å gjennomgå behandlingen.
ACTIVE-W-studien viste at antikoagulerende behandling med vitamin K-antagonister var mer effektiv enn behandling med klopidogrel og ASA.
ACTIVE-A (n = 7554) er en multisenter, randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie som sammenligner klopidogrel 75 mg / dag + ASA (N = 3772) med placebo + ASA (N = 3 782). Den anbefalte dosen ASA var mellom 75 og 100 mg / dag. Pasientene ble behandlet i opptil 5 år.
Pasienter randomisert til ACTIVE -programmet måtte ha dokumentert AF, f.eks. Permanent AF eller minst 2 episoder med intermitterende AF som hadde skjedd de siste 6 månedene og må ha hatt minst en av følgende risikofaktorer:
• alder ≥ 75 år eller
• alder mellom 55 og 74 år e
- diabetes mellitus som krever medikamentell behandling o
- tidligere dokumentert MI eller dokumentert koronar hjertesykdom;
• blir behandlet for systemisk hypertensjon;
• tidligere slag, forbigående iskemisk angrep (TIA) eller systemisk emboli uten CNS;
• dysfunksjon i venstre ventrikkel med utkastning av venstre ventrikkel
• dokumentert perifer obliterativ arteriopati.
Gjennomsnittlig CHADS2-poengsum var 2,0 (område 0-6).
De viktigste eksklusjonskriteriene for pasienter besto av et magesår dokumentert i de foregående 6 månedene; tidligere intracerebral blødning; signifikant trombocytopeni (antall blodplater
Sytti-tre prosent (73%) av pasientene som var påmeldt i ACTIVE-A-studien var ikke kvalifisert til å ta en AVK etter medisinsk vurdering, manglende evne til å følge INR (International Normalized Ratio) -overvåkning, disposisjon for å falle eller lide av traumehode eller spesifikk blødning risiko; for 26% av pasientene var legens beslutning basert på pasientens motvilje mot å ta VKA.
41,8% av studiepopulasjonen var kvinner. Gjennomsnittsalderen var 71 år, 41,6% av pasientene var ≥75 år. Totalt ble 23% av pasientene behandlet med antiarytmika, 52,1% med betablokkere, 54,6% med ACE -hemmere og 25% med statiner.
Antall pasienter som nådde det primære endepunktet (tid til første hjerneslag, MI, ikke-CNS systemisk emboli eller vaskulær død) var 832 pasienter (22,1%) i klopidogrel + ASA og 924 pasienter (24,4%) i placebo + ASA gruppe (relativ risikoreduksjon på 11,1%; 95%KI 2,4%-19,1%; p = 0,013), hovedsakelig på grunn av den store reduksjonen av hjerneslag som forekom hos 296 pasienter (7,8%) behandlet med klopidogrel + ASA og 408 pasienter (10,8%) behandlet med placebo + ASA (relativ risikoreduksjon på 28,4%; 95% KI, 16,8% -38,3%; p = 0,00001).
Pediatrisk populasjon
I en inkrementell dose studie av 86 nyfødte eller spedbarn opp til 24 måneders alder med risiko for trombose (PICOLO), ble klopidogrel evaluert ved påfølgende doser på 0,01, 0,1 og 0,2 mg / kg hos nyfødte. Og hos spedbarn og 0,15 mg / kg bare hos nyfødte. Dosen på 0,2 mg / kg oppnådde en gjennomsnittlig prosentvis inhibering på 49,3% (blodplateaggregering indusert med 5mcM ADP), sammenlignbar med den hos voksne som tok Plavix 75 mg / dag.I en randomisert studie, dobbeltblind, parallell gruppe (CLARINET ), Ble 906 pediatriske pasienter (nyfødte og spedbarn) med svekket cyanotisk medfødt hjertesykdom med systemisk pulmonal arteriell shunt randomisert til å motta klopidogrel 0,2 mg / kg (n = 467) eller placebo (n = 439) med samtidig bakgrunnsterapi fram til tiden av den andre kirurgiske fasen. Gjennomsnittlig tid fra palliativ shuntimplantasjon til første studie av legemiddeladministrasjon var 20 dager. Omtrent 88% av pasientene fikk samtidig ASA (mellom 1 og 23 mg / kg / dag).Det var ingen signifikant forskjell mellom gruppene for det sammensatte primære endepunktet for død, shunttrombose eller relatert hjerteintervensjon før 120 dager etter en hendelse som anses å være trombotisk (89 [19,1%] for clopidogrel -gruppen og 90 [ 20,5%] for placebogruppen) (se pkt.4.2). Blødning var den hyppigst rapporterte bivirkningen i både klopidogrel- og placebogruppene, men det var ingen signifikant forskjell i blødningshastigheten mellom gruppene. I den langsiktige sikkerhetsoppfølgingen av denne studien var 26 pasienter med shunt fortsatt i stedet ved ett års alder mottok klopidogrel opp til 18 måneders alder. Ingen sikkerhetsproblemer ble notert i løpet av denne lange oppfølgingsperioden.
CLARINET- og PICOLO -studiene ble utført ved bruk av en sammensatt løsning av klopidogrel. I en relativ biotilgjengelighetsstudie hos voksne, viste klopidogreloppløsningen en sammenlignbar grad av absorpsjon og en noe høyere absorpsjonshastighet for den viktigste sirkulerende (inaktive) metabolitten enn tabletten.
05.2 Farmakokinetiske egenskaper
Absorpsjon
Etter enkle og gjentatte orale doser på 75 mg / dag, absorberes klopidogrel raskt. Høyeste plasmanivå av legemidlet som sådan (ca. 2,2-2,5 ng / ml etter en enkelt oral dose på 75 mg) forekommer omtrent 45 minutter etter administrering. Absorpsjon er minst 50% basert på urinutskillelse av klopidogrelmetabolitter.
Fordeling
In vitreller, klopidogrel og dets viktigste (inaktive) metabolitt bindes reversibelt til humane plasmaproteiner (henholdsvis 98% og 94%). Båndet er ikke mettbart in vitro over et bredt spekter av konsentrasjoner.
Biotransformasjon
Clopidogrel metaboliseres i stor grad av leveren. In vitro Og in vivo, metaboliseres klopidogrel av to store metabolske veier: en esterase-mediert som fører til hydrolyse til dets inaktive karboksylsyrederivat (85% av de sirkulerende metabolittene), og en mediert av flere P450-cytokromer. Clopidogrel metaboliseres først til mellommetabolitten 2-oxo -clopidogrel Etterfølgende transformasjon av 2-oxo-clopidogrel-mellommetabolitten fører til dannelse av den aktive metabolitten, et tiolderivat av klopidogrel. In vitro denne metabolske banen er mediert av CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2, CYP2B6. Den aktive tiolmetabolitten som ble isolert in vitreller, det binder seg raskt og irreversibelt til blodplatereseptorer, med påfølgende inhibering av blodplateaggregering.
Etter administrering av en enkelt ladning på 300 mg klopidogrel var Cmax for den aktive metabolitten dobbelt så høy som etter administrering av 75 mg vedlikeholdsdose i 4 dager. Cmax observeres omtrent 30 til 60 minutter etter administrering.
Eliminering
Hos mennesker, etter en oral dose med 14C-merket klopidogrel, skilles omtrent 50% ut i urinen og omtrent 46% i avføringen innen 120 timer etter dosering. Etter en enkelt dose på 75 mg har klopidogrel en halveringstid på ca. 6 Eliminasjonshalveringstiden for den viktigste sirkulerende (inaktive) metabolitten er åtte timer etter både enkelt- og gjentatt doseadministrasjon.
Farmakogenetikk
CYP2C19 er involvert i dannelsen av både den aktive metabolitten og 2-okso-klopidogrel-mellommetabolitten. Farmakokinetikk for den aktive metabolitten av klopidogrel og trombocyttplater, målt ved trombocytaggregasjonsmetoder ex vivo, varierer i henhold til CYP2C19 -genotypen. CYP2C19 * 1 -allelen er ansvarlig for fullt funksjonell metabolisme, mens CYP2C19 * 2 og CYP2C19 * 3 -allelene ikke er funksjonelle. CYP2C19 * 2 og CYP2C19 * 3 -allelene utgjør flertallet av svekkede alleler i kaukasiske dårlige metaboliserere (85%) og hos asiater (99%). Andre alleler assosiert med fraværende eller redusert metabolisme er mindre hyppige og inkluderer CYP2C19 * 4, * 5, * 6, * 7 og * 8. En dårlig metaboliser vil ha to ikke-fungerende alleler Publiserte frekvenser for CYP2C19 genotyper som tilhører dårlige metaboliserere er omtrent 2% for kaukasiere, 4% for svarte og 14% for kinesiske tester er tilgjengelige for å identifisere en pasients CYP2C19 -genotype.
En cross-over studie av 40 friske individer, 10 personer for hver av de 4 CYP2C19 metaboliseringsgruppene (ultrarask, omfattende, middels og langsom), evaluerte den farmakokinetiske og trombocytresponsen ved bruk av klopidogrel 300 mg etterfulgt av 75 mg / dag og 600 mg etterfulgt av 150 mg / dag i en varighet på 5 dager (steady state) for hver gruppe. Det var ingen vesentlig forskjell i eksponering for aktiv metabolitt og gjennomsnittlig inhibering av blodplateaggregering (PAH) mellom ultrahurtige, omfattende og mellomliggende metaboliserere. Hos dårlige metaboliserere reduserte eksponeringen for den aktive metabolitten med 63%. 71% sammenlignet med omfattende metaboliserere. Antiplatelet respons etter en dosering på 300 mg / 75 mg klopidogrel ble redusert hos dårlige metaboliserere med gjennomsnittlig PAH (5 μM ADP) med 24% (24 timer) og 37% (dag 5) sammenlignet med "PAH funnet hos omfattende metaboliserere av 39% (24 timer) og 58% (dag 5) og det observert hos mellomliggende metaboliserere med 37% (24 timer) og 60% (dag 5).
Når dårlige metaboliserere mottok et doseregime på 600 mg / 150 mg, var eksponeringen for den aktive metabolitten høyere enn eksponeringen som ble sett i gruppen med klopidogrel 300 mg / 75 mg. I tillegg var PAH 32% (24 timer) og 61% (dag 5), en verdi høyere enn den som ble observert i gruppen med dårlige metaboliserere behandlet med 300 mg / 75 mg doseregime og var lik verdien for de andre gruppene av CYP2C19 -metaboliserere som ble behandlet med doseringsregimet på 300 mg / 75 mg. Resultatene fra kliniske studier fastsatte ikke en passende dose for denne pasientpopulasjonen.
I samsvar med resultatene ovenfor viste en metaanalyse inkludert 6 studier med totalt 335 pasienter behandlet med klopidogrel ved steady state, en reduksjon i eksponeringen for den aktive metabolitten på 28% for mellommetabolister og 72% for mellommetabolister. mens inhibering av blodplateaggregering (5 uM ADP) ble redusert med forskjeller i PAH på henholdsvis 5,9% og 21,4% sammenlignet med omfattende metaboliserere.
CYP2C19-genotypens innflytelse på kliniske utfall hos klopidogrelbehandlede pasienter er ikke evaluert i prospektive, randomiserte, kontrollerte kliniske studier, men det finnes en rekke retrospektive analyser for å evaluere denne effekten hos klopidogrelbehandlede pasienter som det er genotype-resultater for. : CURE (n = 2721), CHARISMA (n = 2428), CLARITY-TIMI 28 (N = 227), TRITON-TIMI 38 (N = 1477) og ACTIVE-A (n = 601), og en rekke publiserte kohort studier.
I TRITON-TIMI 38-studien og i 3 kohortstudier (Collet, Sibbing, Giusti) rapporterte den kombinerte gruppen pasienter med både mellomliggende og langsomme metaboliserere en høyere forekomst av kardiovaskulære hendelser (død, hjerteinfarkt og hjerneslag) eller stenttrombose. til omfattende metaboliserere.
I CHARISMA -studien og i en kohortstudie (Simon) ble det kun observert en økt forekomst av hendelser hos dårlige metaboliserere sammenlignet med omfattende metaboliserere.
I studier CURE, CLARITY, ACTIVE-A og i en av kohortstudiene (Trenk) ble det ikke observert noen økning i forekomsten av hendelser basert på metaboliseringsstatus.
Ingen av disse analysene var tilstrekkelig store til å oppdage forskjeller i resultater hos dårlige metaboliserere.
Spesielle populasjoner
Farmakokinetikken til den aktive metabolitten av klopidogrel er ukjent i disse spesielle populasjonene.
Nyresvikt
Etter gjentatte daglige doser på 75 mg / dag klopidogrel hos personer med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance 5 til 15 ml / min) var imidlertid inhiberingen av ADP-indusert blodplateaggregering lavere (25%) enn den som ble observert hos friske individer. forlengelsen av blødningstiden var lik den som ble sett hos friske personer som fikk klopidogrel 75 mg / dag. I tillegg var klinisk toleranse god hos alle pasientene.
Leverinsuffisiens
Etter gjentatte doser av klopidogrel 75 mg / dag i 10 dager hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon, var inhiberingen av ADP-indusert blodplateaggregering lik den som ble observert hos friske personer.
Gjennomsnittlig forlengelse av blødningstiden var også lik mellom de to gruppene.
Løp
Utbredelsen av CYP2C19 -alleler som fører til redusert og middels CYP2C19 metabolsk aktivitet varierer etter rase / etnisitet (se Farmakogenetikk). Fra litteraturen er begrensede data tilgjengelig i asiatiske populasjoner for å evaluere den kliniske implikasjonen av genotyping av denne CYP på kliniske hendelser.
05.3 Prekliniske sikkerhetsdata
I ikke-kliniske studier på rotter og bavianer var modifikasjon av leverparametere den hyppigst observerte effekten.Dette skjedde for doser minst 25 ganger høyere enn den tilsvarende kliniske dosen på 75 mg / dag administrert til mennesker, og var en konsekvens av en effekt på levermetabolske enzymer. Ingen effekt av klopidogrel på levermetabolske enzymer ble observert hos mennesker ved terapeutiske doser.
Ved svært høye doser er det rapportert om dårlig gastrisk toleranse (gastritt, gastriske erosjoner og / eller oppkast) hos rotter og bavianer.
Ingen kreftfremkallende effekt ble observert etter administrering av klopidogrel hos mus i 78 uker og hos rotter i 104 uker opp til en dose på 77 mg / kg / dag (som representerer minst 25 ganger eksponeringen ved den kliniske dosen. På 75 mg / dag hos mennesker).
Clopidogrel evaluert i en serie gentoksisitetsstudier i vitro og i viveller, det viste ingen genotoksisk aktivitet.
Klopidogrel viste ingen effekt på fruktbarhet hos hann- og hunnrotter og viste ingen teratogene effekter verken hos rotter eller kaniner. Ved administrering til diegivende rotter forårsaket klopidogrel en liten forsinkelse i utviklingen av avkommet. Spesifikke farmakokinetiske studier utført med merket klopidogrel har vist at hovedforbindelsen og dens metabolitter skilles ut i melk. Følgelig kan en direkte (mild toksisitet) eller indirekte (dårlig smak) ikke utelukkes.
06.0 LEGEMIDDELOPPLYSNINGER
06.1 Hjelpestoffer
Cellekjernen:
mannitol (E421);
makrogol 6000;
mikrokrystallinsk cellulose;
hydrogenert ricinusolje;
lavsubstituert hydroksypropylcellulose.
Belegg:
hypromellose (E464);
laktosemonohydrat;
triacetin (E1518);
titandioksid (E171);
rødt jernoksid (E172).
Polermiddel:
carnaubavoks.
06.2 Uforlikelighet
Ikke relevant.
06.3 Gyldighetsperiode
3 år.
06.4 Spesielle forholdsregler for lagring
Oppbevares under 30 ° C i blisterpakninger av PVC / PVDC / aluminium.
I aluminium / aluminiumsblister krever dette legemidlet ingen spesielle oppbevaringsbetingelser.
06.5 Emballasje og innhold i pakningen
Blisterpakninger av PVC / PVDC / aluminium eller blister av aluminium / aluminium i eske som inneholder 7, 14, 28, 30, 84, 90 og 100 filmdrasjerte tabletter.
Blisterpakninger av PVC / PVDC / aluminium eller enkeltdose blisterpakninger i aluminium i eske som inneholder 50x1 filmdrasjerte tabletter.
Det er ikke sikkert at alle pakningsstørrelser blir markedsført.
06.6 Bruksanvisning og håndtering
Ubrukte medisiner og avfall fra denne medisinen må kastes i henhold til lokale forskrifter.
07.0 INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSE
Sanofi Clir SNC
54, rue La Boétie
F-75008 Paris
Frankrike
08.0 NUMMER FOR MARKEDSFØRINGSTILLATELSE
EU / 1/98/069 / 001a - Kartong med 28 filmdrasjerte tabletter i PVC / PVDC / Al -blister
034128013
EU / 1/98/069 / 001b - Kartong med 28 filmdrasjerte tabletter i aluminium / aluminium blister
EU / 1/98/069 / 002a - Kartong med 50x1 filmdrasjerte tabletter i PVC / PVDC / Al -blister
034128025
EU / 1/98/069 / 002b - Kartong med 50x1 filmdrasjerte tabletter i aluminium / aluminium blister
EU / 1/98/069 / 003a - Kartong med 84 filmdrasjerte tabletter i PVC / PVDC / Al -blister
034128037
EU / 1/98/069 / 003b - Kartong med 84 filmdrasjerte tabletter i aluminium / aluminium blister
EU / 1/98/069 / 004a - Kartong med 100 filmdrasjerte tabletter i PVC / PVDC / Al -blister
EU / 1/98/069 / 004b - Kartong med 100 filmdrasjerte tabletter i aluminium / aluminium blister
EU / 1/98/069 / 005a - Kartong med 30 filmdrasjerte tabletter i PVC / PVDC / Al -blister
EU / 1/98/069 / 005b - Kartong med 30 filmdrasjerte tabletter i aluminium / aluminium blister
EU / 1/98/069 / 006a - Kartong med 90 filmdrasjerte tabletter i PVC / PVDC / Al -blister
EU / 1/98/069 / 006b - Kartong med 90 filmdrasjerte tabletter i aluminium / aluminium blister
EU / 1/98/069 / 007a - Kartong med 14 filmdrasjerte tabletter i PVC / PVDC / Al -blister
EU / 1/98/069 / 007b - Kartong med 14 filmdrasjerte tabletter i aluminium / aluminium blister
EU / 1/98/069 / 011a - Kartong med 7 filmdrasjerte tabletter i PVC / PVDC / Al -blister
EU / 1/98/069 / 011b - Kartong med 7 filmdrasjerte tabletter i aluminium / aluminium blister
09.0 DATO FOR FØRSTE GODKJENNELSE ELLER FORNYELSE AV GODKJENNINGEN
Dato for første godkjenning: 15. juli 1998
Dato for siste fornyelse: 15. juli 2008
10.0 DATO FOR REVISJON AV TEKSTEN
D.CCE oktober 2015
