Depresjon og nevrotransmittere
Depresjon er en alvorlig psykiatrisk tilstand som rammer mange mennesker. Det involverer stemning, sinn og kropp hos pasienter, som føler seg håpløse og opplever en følelse av håpløshet, ubrukelighet og hjelpeløshet.
Neurotransmittere syntetiseres i den presynaptiske nerveavslutningen, lagres i vesikler og frigjøres til slutt i den synaptiske veggen (mellomrommet mellom presynaptiske og postsynaptiske nerveavslutninger) som svar på visse stimuli.
Når de er frigjort fra forekomstene, samhandler monoaminene med sine egne reseptorer - både presynaptiske og postsynaptiske - for å utføre deres biologiske aktivitet.
På denne måten blir overføringen av nerveimpulsen fra det ene nevronet til det andre mulig.
Etter å ha utført sin funksjon, blir monoaminene plukket opp av spesifikke transportører og ført tilbake til presynaptisk nerveavslutning.
På dette tidspunktet griper monoaminoxidase (eller MAO) inn, som er enzymene som er ansvarlige for metabolismen og nedbrytningen av monoaminer.
Monoaminooksidasehemmere (eller MAO -hemmere) er i stand til å blokkere disse enzymene; på denne måten øker de konsentrasjonen - og følgelig aktiviteten - til de monoaminergiske nevrotransmitterne. Denne økningen får den depressive patologien til å forbedre seg.
Historie
Oppdagelsen av MAO -hemmere skjedde tilfeldig, takket være utviklingen av derivater av et legemiddel som brukes til behandling av tuberkulose, isoniazid (hydrazid av nikotinsyre).
Hyproniazid - Kjemisk struktur
Den første analogen av isoniazid som ble syntetisert var "iproniazid. I de kliniske studiefasene av dette derivatet ble det observert en betydelig forbedring i humøret hos pasienter som lider av tuberkulose, men iproniazid ble funnet å være hepatotoksisk ved de terapeutiske dosene som er nødvendige for å oppnå både en "antituberkulær virkning og et" antidepressivt middel.
Oppdagelsen av den antidepressive virkningen av iproniazid ga imidlertid drivkraft til jakten på nye hemmere av monoaminoxidase. Denne impulsen førte til syntese av hydrazinderivater og ikke-hydrazinderivater med lavere toksisitet enn iproniazid.
Klassifisering
Klassifiseringen av monoaminooksidasehemmere kan i utgangspunktet gjøres på to måter.
Den første underavdelingen er den som deler MAO -er i:
- Hydrazinderivater, slik som fenelzin;
- Ikke-hydrazinderivater, som tranicylpromin, chlorgiline og selegiline.
Den andre klassifiseringen er den som ble utført på grunnlag av selektiviteten eller ikke mot de forskjellige isoformene til monoaminoxidase.
Faktisk er to isoformer av MAO kjent, monoaminoxidase type A (MAO-A) og de av type B (MAO-B).
MAO-A og MAO-B er forskjellige i sin spesifisitet overfor visse underlag og i den forskjellige fordelingen i vevene i organismen. Basert på denne underavdelingen kan vi derfor skille:
- Ikke-selektive og irreversible hemmere av MAO, slik som fenelzin og tranicylpromin;
- Selektive MAO-A-hemmere, slik som moklobemid;
- Selektive MAO-B-hemmere, for eksempel selegiline. Imidlertid er dette stoffet ikke så mye brukt til behandling av depresjon, men ved behandling av Parkinsons sykdom som er preget av redusert dopaminerg overføring sentralt i de nigrostriatale områdene.
Virkningsmekanismen
Monoaminoxidaser er enzymer som hovedsakelig finnes i nervevev, lever og lunger.
Deres oppgave er å katalysere den oksidative deamineringen (dvs. eliminering av aminogrupper) av noen endogene substrater (monoaminer), inkludert adrenalin, noradrenalin, serotonin, dopamin, tyramin og fenyletylamin.
Som nevnt er to isoformer av monoaminoxidase kjent, MAO-A og MAO-B som er forskjellige i sin spesifisitet overfor bestemte monoaminer og i deres fordeling i forskjellige vev.
- MAO-A er mer selektive for metabolismen av noradrenalin og serotonin.
- MAO-B, derimot, viser større selektivitet for metabolismen av tyramin og dopamin.
De andre monoaminer metaboliseres av begge isoformene uten spesiell selektivitet.
Uavhengig av hvilken type enzymatisk isoform som er hemmet, er virkningsmekanismen til MAO -hemmer alltid den samme. Disse stoffene er i stand til å hemme monoaminoksidase som forhindrer metabolisme og nedbrytning av endogene monoaminer.
Hvis monoaminene ikke metaboliseres, øker konsentrasjonen; Derfor øker deres biologiske aktivitet også. Dette fører til en forbedring av den depressive patologien.
Imidlertid, før de utfører sin farmakologiske virkning, kan MAO -hemmere trenge en første ventetid fra noen dager til noen få måneder.
På den annen side, når den er utløst, kan den antidepressive effekten vare til og med uker etter avbrudd i behandlingen.
