Aktive ingredienser: Leflunomide
Arava 10 mg filmdrasjerte tabletter
Arava pakningsvedlegg er tilgjengelige for pakningsstørrelser:- Arava 10 mg filmdrasjerte tabletter
- Arava 20 mg filmdrasjerte tabletter
- Arava 100 mg filmdrasjerte tabletter
Hvorfor brukes Arava? Hva er den til?
Arava tilhører en gruppe legemidler som kalles antireumatiske medisiner. Inneholder virkestoffet leflunomid.
Arava brukes til å behandle voksne pasienter med aktiv revmatoid artritt eller aktiv psoriasisartritt.
Symptomer på revmatoid artritt inkluderer leddbetennelse, hevelse, bevegelsesvansker og smerter Andre symptomer som kan påvirke hele kroppen inkluderer mangel på matlyst, feber, tap av styrke og anemi (redusert antall røde blodlegemer).
Symptomer på aktiv psoriasisartritt inkluderer leddbetennelse, hevelse, bevegelsesvansker, smerter og flekker av rød, flassende hud (hudskader).
Kontraindikasjoner Når Arava ikke skal brukes
Ta ikke Arava:
- hvis du noen gang har hatt en allergisk reaksjon på leflunomid (spesielt en alvorlig hudreaksjon, ofte ledsaget av feber, leddsmerter, røde hudflekker eller blemmer som Stevens-Johnsons syndrom) eller noen av de andre ingrediensene i dette legemidlet
- hvis du har leverproblemer,
- hvis du har alvorlige eller moderate nyreproblemer,
- hvis du har et ekstremt lavt blodproteintall (hypoproteinemi),
- hvis du lider av problemer som påvirker immunsystemet ditt (for eksempel AIDS),
- hvis du har problemer med beinmargen, eller hvis antallet røde eller hvite blodlegemer er lavt, eller hvis antallet blodplater i blodet er lavt,
- hvis du har en alvorlig infeksjon,
- hvis du er gravid, vil bli gravid eller ammer.
Forholdsregler for bruk Hva du må vite før du bruker Arava
Rådfør deg med lege, apotek eller sykepleier før du tar Arava
- hvis du noen gang har lidd av interstitiell lungesykdom.
- hvis du noen gang har hatt tuberkulose eller hvis du har vært i nær kontakt med noen som har eller har hatt tuberkulose. Legen din kan gjøre tester for å se om du har tuberkulose.
- hvis du er mann og har tenkt å få et barn. Siden det ikke kan utelukkes at Arava p går over i sæd, bør en pålitelig prevensjonsmetode brukes under behandling med Arava. ,
Menn som ønsker å få barn, bør kontakte legen sin, som kan råde dem til å slutte å ta Arava og ta visse medisiner for å fjerne Arava raskt og tilstrekkelig fra kroppen. Etter det vil de ha en blodprøve for å sikre at Arava har vært tilstrekkelig fjernet fra kroppen, og vil til slutt måtte vente minst 3 måneder til før de formerer seg.
Arava kan sjelden forårsake problemer med blod, lever, lunger eller nerver i armer eller ben. Arava kan også forårsake alvorlige allergiske reaksjoner (inkludert legemiddelreaksjon med eosinofili og systemiske symptomer [DRESS]), eller øke forekomsten av alvorlige infeksjoner. For mer informasjon, vennligst les avsnitt 4 (Mulige bivirkninger).
DRESS syndrom begynner med influensalignende symptomer og utslett i ansiktet, deretter et omfattende utslett med feber, økte nivåer av leverenzymer og en type hvite blodlegemer (eosinofili) i blodprøver og forstørrede lymfeknuter.
Før du begynner å ta Arava og under behandlingen, vil legen din foreskrive blodprøver for å overvåke blodceller og lever med jevne mellomrom. Legen din vil også sjekke blodtrykket ditt regelmessig, da Arava kan føre til at blodtrykket ditt stiger.
Barn og ungdom
Arava anbefales ikke til barn og ungdom under 18 år.
Interaksjoner Hvilke medisiner eller matvarer kan endre effekten av Arava
Fortell legen din eller apoteket dersom du bruker, nylig har brukt eller planlegger å bruke andre legemidler. Dette inkluderer medisiner kjøpt uten resept.
Denne informasjonen er spesielt viktig hvis du tar:
- andre medisiner for behandling av revmatoid artritt som malaria (f.eks. klorokin og hydroksyklorokin), gullsalter administrert intramuskulært eller oralt, Dpenicillamin, azatioprin og andre immunsuppressive legemidler (f.eks. metotreksat), da disse kombinasjonene ikke anbefales,
- warfarin og andre orale medisiner som brukes til å tynne blodet, da det er nødvendig med overvåking for å redusere risikoen for bivirkninger av dette legemidlet
- teriflunomid for multippel sklerose
- repaglinid, pioglitazon, nateglinide eller rosiglitazon for diabetes
- daunorubicin, doxorubicin, paclitaxel eller topotecan mot kreft
- duloksetin mot depresjon, urininkontinens eller nyresykdom hos diabetikere
- alosetron for behandling av alvorlig diaré
- teofyllin for astma
- tizanidin, for å slappe av musklene
- orale prevensjonsmidler (som inneholder etinyløstradiol og levonorgestrel)
- cefaclor, benzylpenicillin (penicillin G), ciprofloxacin for infeksjoner
- indometacin, ketoprofen for smerte eller betennelse
- furosemid for hjertesykdom (vanndrivende, vannlating)
- zidovudin for HIV -infeksjon
- rosuvastatin, simvastatin, atorvastatin, pravastatin for hyperkolesterolemi (høyt kolesterol)
- sulfasalazin for inflammatorisk tarmsykdom eller revmatoid artritt
- et stoff som kalles kolestyramin (som brukes til å senke kolesterolet) eller aktivt kull, da disse medisinene kan redusere mengden Arava som absorberes av kroppen,
Hvis du allerede tar ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs) og / eller kortikosteroider, kan du fortsette å ta dem etter at du har startet behandling med Arava.
Vaksinasjoner
Spør legen din om råd hvis du må vaksinere deg. Enkelte vaksinasjoner bør ikke gis mens du tar Arava, og i en viss periode etter at behandlingen er avsluttet.
Arava med mat, drikke og alkohol
Arava kan tas med eller uten mat.
Det anbefales å ikke drikke alkohol mens du tar Arava. Å drikke alkohol mens du tar Arava kan øke sannsynligheten for leverskade.
Advarsler Det er viktig å vite at:
Graviditet og amming
Ikke ta Arava hvis du er gravid eller tror du er gravid. Hvis du er gravid eller blir gravid mens du blir behandlet med Arava, øker risikoen for å få et barn med alvorlige fødselsskader. Kvinner bør ikke ta Arava uten å bruke pålitelige prevensjonsmidler når de er i fertil alder.
Hvis du planlegger å bli gravid etter at du har stoppet behandlingen med Arava, er det viktig å informere legen din på forhånd, da han må være sikker på at alle spor av Arava er fjernet fra kroppen din før du prøver å bli gravid. Eliminering av Arava kan vare i to år, som kan forkortes til noen uker ved å ta visse medisiner som fremskynder fjerning av Arava fra kroppen din.
I begge tilfeller, før du blir gravid, må blodprøver bekrefte at Arava er tilstrekkelig fjernet fra kroppen din, og deretter må du vente minst en måned til.
For mer informasjon om laboratorietester, kontakt legen din.
Hvis du mistenker at du er gravid under behandling med Arava eller i to år etter at behandlingen er stoppet, må du umiddelbart informere legen din som vil sørge for at en graviditetstest utføres. Hvis dette bekrefter at du er gravid, vil legen din anbefale behandling med visse medisiner for å fjerne Arava raskt og tilstrekkelig fra kroppen din, og dermed redusere risikoen for babyen din.
Ikke ta Arava mens du ammer da leflunomid går over i morsmelk.
Kjøring og bruk av maskiner
Arava kan få deg til å føle deg ustabil, og denne følelsen kan svekke din konsentrasjonsevne og reaksjon. I så fall må du ikke kjøre bil eller bruke maskiner.
Arava inneholder laktose.
Hvis legen din har fortalt deg at du ikke tåler noen sukkerarter, må du kontakte legen din før du tar denne medisinen.
Dose, metode og administrasjonstidspunkt Hvordan bruke Arava: Dosering
Ta alltid dette legemidlet nøyaktig slik legen din eller apoteket har fortalt deg.
Rådfør deg med lege eller apotek hvis du er i tvil. Startdosen av Arava er vanligvis en 100 mg tablett en gang daglig de tre første dagene. Deretter trenger de fleste pasientene:
- for revmatoid artritt: en daglig dose på 10 eller 20 mg Arava avhengig av alvorlighetsgraden av sykdommen.
- for psoriasisartritt: en daglig dose på 20 mg Arava.
Ta tabletten hel og med mye vann.
Det kan ta omtrent 4 uker eller mer før du begynner å føle en forbedring i tilstanden din. Noen pasienter kan oppleve ytterligere forbedring selv etter 4-6 måneders behandling.
Vanligvis blir Arava tatt i lange perioder.
Overdosering Hva du skal gjøre hvis du har tatt for mye Arava
Dersom du bruker mer Arava enn du burde
Hvis du tar mer Arava enn du bør kontakte legen din eller prøve å få andre medisinske råd. Ta om mulig tablettene eller pakningen for å vise legen.
Dersom du har glemt å ta Arava
Hvis du glemmer å ta en dose, ta den så snart du husker det, med mindre det er nesten tid for neste dose. Ikke ta en dobbel dose for å gjøre opp for en glemt dose.
Spør lege, apotek eller sykepleier hvis du har ytterligere spørsmål om bruken av dette legemidlet.
Bivirkninger Hva er bivirkningene av Arava
Som alle andre legemidler kan dette legemidlet forårsake bivirkninger, men ikke alle får det.
Slutt å ta Arava og kontakt legen din umiddelbart:
- hvis du har følt deg svak, svimmel eller svimmel eller har hatt pustevansker da disse tegnene kan indikere en alvorlig allergisk reaksjon,
- hvis du har opplevd rød hud eller munnsår da disse tegnene kan indikere alvorlige allergiske reaksjoner, noen ganger dødelige (f.eks. Stevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse, erythema multiforme, legemiddelreaksjon med eosinofili og systemiske symptomer [DRESS]), se avsnitt 2.
Kontakt legen din umiddelbart hvis du opplever:
- blekhet, tretthet eller blåmerker, da disse kan indikere blodforstyrrelser forårsaket av ubalanse mellom de forskjellige celletyper som utgjør blodet,
- tretthet, magesmerter eller gulsott (gulfarging av øyne eller hud) da disse manifestasjonene kan indikere alvorlige tilstander som leversvikt som kan være dødelig,
- symptomer på infeksjon som feber, ondt i halsen eller hoste, da dette legemidlet kan øke forekomsten av alvorlige infeksjoner som kan være livstruende,
- hoste eller pusteproblemer da disse kan indikere betennelse i lungen (interstitiell lungesykdom),
- uvanlig prikking, svakhet eller smerter i hender eller føtter da disse kan indikere nerveproblemer (perifer nevropati).
Vanlige bivirkninger (kan forekomme hos opptil 1 av 10 personer)
- en liten nedgang i antall hvite blodlegemer (leukopeni),
- moderate allergiske reaksjoner,
- tap av matlyst, nedgang i kroppsvekt (vanligvis ikke signifikant),
- tretthet (asteni),
- hodepine, svimmelhet,
- unormale hudfornemmelser som prikking (parestesi),
- moderat økning i blodtrykket,
- diaré,
- kvalme oppkast,
- betennelse i munnen eller magesår,
- magesmerter,
- en økning i verdier i noen leverfunksjonstester,
- økt hårtap,
- eksem, tørr hud, rødhet, kløe, senebetennelse (smerter forårsaket av betennelse i skjede som vanligvis dekker sener i føtter eller hender),
- en økning i noen blodenzymer (kreatinfosfokinase),
- nerveproblemer i armer eller ben (perifer nevropati).
Mindre vanlige bivirkninger (kan forekomme hos opptil 1 av 100 personer)
- en reduksjon i antall røde blodlegemer (anemi) og en reduksjon i antall blodplater (trombocytopeni),
- en reduksjon i kaliumnivået i blodet,
- angst,
- smakforstyrrelser,
- elveblest (kløende rødhet),
- seneruptur,
- en økning i blodfettnivået (kolesterol og triglyserider),
- en reduksjon i blodfosfatnivået.
Sjeldne bivirkninger (kan forekomme hos opptil 1 av 1000 personer)
- en økning i antall blodlegemer som kalles eosinofiler (eosinofili); en liten nedgang i antall hvite blodlegemer (leukopeni); en reduksjon i antall blodceller (pancytopeni),
- økt blodtrykk,
- betennelse i lungen (interstitiell lungesykdom)
- en økning i noen leverfunksjonsverdier som kan føre til alvorlige kliniske tilstander som hepatitt og gulsott,
- alvorlige infeksjoner kalt sepsis som kan være dødelig,
- en økning i noen enzymer i blodet (laktat dehydrogenase).
Svært sjeldne bivirkninger (kan forekomme hos opptil 1 av 10 000 personer)
- en markert nedgang i noen hvite blodlegemer (agranulocytose),
- alvorlige og potensielt alvorlige allergiske reaksjoner,
- betennelse i små kar (vaskulitt, inkludert nekrotiserende kutan vaskulitt),
- betennelse i bukspyttkjertelen (pankreatitt),
- alvorlig leverskade som leversvikt eller nekrose som kan være dødelig,
- alvorlige, noen ganger dødelige reaksjoner (Stevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse, erythema multiforme).
Andre bivirkninger som nyresvikt, reduserte nivåer av urinsyre i blodet, mannlig infertilitet (som er reversibel når behandlingen med dette legemidlet stoppes), kutan lupus (preget av utslett / erytem i lysutsatte hudområder), psoriasis (oppstart eller forverring ) og DRESS kan forekomme med en ukjent frekvens.
Rapportering av bivirkninger
Rådfør deg med lege eller apotek dersom du får bivirkninger, inkludert mulige bivirkninger som ikke er nevnt i dette pakningsvedlegget. Du kan også rapportere bivirkninger direkte via det nasjonale rapporteringssystemet som er oppført i vedlegg V.
Ved å rapportere bivirkninger kan du hjelpe til med å gi mer informasjon om sikkerheten til dette legemidlet.
Utløp og oppbevaring
Hold denne medisinen utilgjengelig for barn.
Ikke bruk dette legemidlet etter utløpsdatoen som er angitt på ytterkartongen. Utløpsdatoen refererer til den siste dagen i måneden.
Blister: Oppbevares i originalpakningen.
Flaske: Hold beholderen tett lukket
Ikke kast medisiner i avløpsvann eller husholdningsavfall. Spør apoteket om hvordan du skal kaste medisiner du ikke bruker lenger. Dette vil bidra til å beskytte miljøet.
Hva Arava inneholder
- Virkestoff er leflunomid. Hver filmdrasjerte tablett inneholder 10 mg leflunomid.
- Andre innholdsstoffer er: maisstivelse, povidon (E1201), crospovidon (E1202), vannfri kolloidal silika, magnesiumstearat (E470b) og laktosemonohydrat i tablettkjernen, samt talkum (E553b), hypromellose (E464), titandioksid (E171) og makrogol 8000 i belegget.
Beskrivelse av hvordan Arava ser ut og innholdet i pakningen
Arava 10 mg filmdrasjerte tabletter er hvite til nesten hvite og runde. Avtrykk på den ene siden: ZBN.
Tablettene er pakket i blister eller flasker.
Pakninger med 30 og 100 tabletter er tilgjengelige.
Det er ikke sikkert at alle pakningsstørrelser blir markedsført.
Kildepakningsvedlegg: AIFA (Italian Medicines Agency). Innhold publisert i januar 2016. Informasjonen som er tilstede er kanskje ikke oppdatert.
For å få tilgang til den mest oppdaterte versjonen, er det lurt å gå til nettstedet til AIFA (Italian Medicines Agency). Ansvarsfraskrivelse og nyttig informasjon.
01.0 LEGEMIDLETS NAVN
ARAVA 10 MG -TABLETTER LAGET MED FILM
02.0 KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING
Hver tablett inneholder 10 mg leflunomid.
Hjelpestoffer med kjente effekter:
Hver tablett inneholder 78 mg laktosemonohydrat.
For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt.6.1.
03.0 LEGEMIDDELFORM
Filmdrasjert tablett.
Rund, hvit til off-white filmdrasjert tablett med ZBN preget på den ene siden.
04.0 KLINISK INFORMASJON
04.1 Terapeutiske indikasjoner
Leflunomide er indisert for behandling av voksne pasienter med:
• aktiv revmatoid artritt, som et antireumatisk legemiddel som er i stand til å endre sykdomsforløpet (DMARD - Disease -Modifying Antirheumatic Drug),
• aktiv psoriasisartritt.
Nylig eller samtidig behandling med hepatotoksiske eller hematotoksiske DMARDer (f.eks. Metotreksat) kan føre til økt risiko for alvorlige bivirkninger; Derfor bør en grundig risiko / nytte -vurdering foretas før behandling med leflunomid startes.
Videre kan bytte fra leflunomid til andre DMARDer uten å følge utvaskingsprosedyren (se pkt. 4.4) også øke risikoen for alvorlige bivirkninger, selv i lang tid etter denne bryteren.
04.2 Dosering og administrasjonsmåte
Behandlingen bør startes og overvåkes av spesialister med erfaring i behandling av revmatoid artritt og psoriasisartritt.
Alaninaminotransferase (ALAT) eller serumglutamisk pyruvisk transaminase (SGPT) og en fullstendig blodprøve, inkludert en differensiert leukocyttformel og blodplatetall, bør kontrolleres samtidig og med samme frekvens:
• før du starter behandling med leflunomid,
• annenhver uke i løpet av de første 6 månedene av behandlingen, f
• deretter hver 8. uke (se pkt. 4.4).
Dosering
• Revmatoid artritt: behandling med leflunomid startes vanligvis med en ladningsdose på 100 mg én gang daglig i 3 dager.Unngå ladningsdose kan redusere risikoen for bivirkninger (se pkt.5.1).
Den anbefalte vedlikeholdsdosen er 10 til 20 mg leflunomid en gang daglig, avhengig av sykdommens alvorlighetsgrad (aktivitet).
• Psoriatisk artitt: behandling med leflunomid starter med en ladningsdose på 100 mg én gang daglig i 3 dager.
Den anbefalte vedlikeholdsdosen er 20 mg leflunomid en gang daglig (se pkt.5.1).
Normalt oppstår den terapeutiske effekten etter 4-6 ukers behandling og kan øke ytterligere innen 4-6 måneder.
Det forventes ingen dosejustering hos pasienter med lett nedsatt nyrefunksjon.
Ingen dosejustering er nødvendig hos pasienter over 65 år.
Pediatrisk populasjon
Arava anbefales ikke til pasienter under 18 år, da effekt og sikkerhet ved ungdoms revmatoid artritt (ARJ) ikke er fastslått (se pkt. 5.1 og 5.2).
Administrasjonsmåte
Arava tabletter bør tas hele med tilstrekkelig mengde væske. Absorpsjonen av leflunomid påvirkes ikke av matinntaket.
04.3 Kontraindikasjoner
• Overfølsomhet overfor virkestoffet (spesielt en historie med Stevens-Johnson syndrom, toksisk epidermal nekrolyse, erythema multiforme) eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1.
• Pasienter med nedsatt leverfunksjon.
• Pasienter med alvorlig immunsvikt (f.eks. AIDS).
• Pasienter med betydelig nedsatt benmargsfunksjon eller alvorlig anemi, leukopeni, nøytropeni eller trombocytopeni, av en annen etiologi enn revmatoid artritt eller psoriasisartritt.
• Pasienter med alvorlige infeksjoner (se pkt. 4.4).
• Pasienter med moderat til alvorlig nyreinsuffisiens, fordi utilstrekkelig klinisk erfaring er tilgjengelig i denne pasientgruppen.
• P.pasienter med alvorlig hypoproteinemi, for eksempel ved nefrotisk syndrom.
• Gravide eller kvinner i fertil alder som ikke bruker pålitelige prevensjonsmetoder under behandling med leflunomid. Etter avsluttet behandling med leflunomid er graviditet kontraindisert inntil plasmakonsentrasjonen av den aktive metabolitten overstiger 0,02 mg / l (se pkt. 4.6). Før du starter behandling med leflunomid, anbefales det å utelukke graviditet.
• Ammende kvinner (se pkt. 4.6).
04.4 Spesielle advarsler og passende forholdsregler for bruk
Samtidig administrering av DMARD, hepatotoksisk eller hematotoksisk (f.eks. Metotreksat) anbefales ikke.
Den aktive metabolitten til leflunomid, A771726, har en lang halveringstid, vanligvis mellom 1 og 4 uker. Alvorlige bivirkninger kan oppstå (f.eks. Hepatotoksisitet, hematotoksisitet eller allergiske reaksjoner, se nedenfor), selv om behandling med leflunomid er stoppet. Derfor, når slike toksiske reaksjoner oppstår, eller hvis det av en annen grunn er nødvendig å fjerne A771726 raskt fra kroppen, bør utvaskingsprosedyren følges. Denne prosedyren kan gjentas hvis det er klinisk nødvendig.
Se avsnitt 4.6 for utvaskingsprosedyrer og andre anbefalte tiltak ved planlagt eller uventet graviditet.
Leverreaksjoner
Sjeldne tilfeller av alvorlig leverskade, inkludert dødsfall, er rapportert med leflunomidbehandling. Mange av disse tilfellene skjedde i løpet av de første 6 månedene av behandlingen. Samtidig behandling med andre hepatotoksiske legemidler var ofte tilstede. Det anses som avgjørende at kontrollanbefalingene følges nøye.
ALAT (SGPT) nivåer bør kontrolleres før behandling med leflunomid startes og med samme frekvens som fullstendig blodprøve (annenhver uke) i løpet av de første 6 månedene av behandlingen og deretter hver 8. uke.
For ALAT (SGPT) forhøyelser på 2 til 3 ganger den øvre grensen for normal, bør dosereduksjon av Arava fra 20 til 10 mg vurderes, og ukentlig overvåking bør utføres. Hvis ALAT (SGPT) -høyden som er større enn 2 ganger den øvre grensen for normal vedvarer, eller hvis høyden er større enn 3 ganger, bør leflunomid avbrytes og vaskingen startes. Det anbefales at leverenzymovervåking utføres etter at leflunomidbehandlingen er avsluttet til leverenzymer er normalisert.
Gitt muligheten for å fremheve de hepatotoksiske effektene, anbefales det å avstå fra inntak av alkoholholdige drikker under behandling med leflunomid.
Siden den aktive metabolitten av leflunomid, A771726, er sterkt bundet til plasmaproteiner og elimineres via hepatisk metabolisme og gallsekresjon, kan plasmanivåer av A771726 øke hos pasienter med hypoproteinemi. Arava er kontraindisert hos pasienter med alvorlig hypoproteinemi eller nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.3).
Hematologiske reaksjoner
I forbindelse med ALAT -nivåer, bør en fullstendig blodprøve inkludert leukocyttformel og blodplater utføres før behandlingsstart, og annenhver uke i de første 6 månedene av behandlingen og deretter hver 8. uke.
Hos pasienter med allerede eksisterende anemi, leukopeni og / eller trombocytopeni, så vel som hos pasienter med nedsatt benmargsfunksjon eller som er utsatt for undertrykkelse av beinmargsaktivitet, øker risikoen for hematologiske endringer. Bør vurdere en utvasking (se nedenfor) for å redusere plasmanivåene av A771726.
Ved alvorlige blodreaksjoner, inkludert pancytopeni, bør Arava og annen samtidig myelosuppressiv behandling avbrytes og en Arava -utvaskingsprosedyre startes.
Forening med andre behandlinger
Bruken av leflunomid med malaria som brukes ved revmatiske sykdommer (f.eks. Klorokin og hydroksyklorokin), intramuskulært eller oralt administrert gull, D-penicillamin, azatioprin og andre immunsuppressiva inkludert TNF-alfa-hemmere er ikke Det har fortsatt blitt tilstrekkelig studert i randomiserte studier (unntatt for metotreksat, se pkt. 4.5). Risikoen forbundet med kombinasjonsbehandling, spesielt for langtidsbehandling, er ukjent. Slik behandling kan forårsake additiv eller til og med synergistisk toksisitet (f.eks. hepato- eller hematotoksisitet), assosiasjon med et annet DMARD (f.eks. metotreksat) anbefales ikke.
Forsiktighet bør utvises når leflunomid administreres sammen med andre legemidler som NSAID som metaboliseres av CYP2C9, for eksempel fenytoin, warfarin, fenprocoumon og tolbutamid.
Bytte til andre terapier
Siden leflunomid forblir i kroppen i lang tid, kan det å bytte til et annet DMARD (f.eks. Metotreksat) uten å utføre utvaskingsprosedyren (se nedenfor) øke muligheten for vanedannende risiko selv i en lengre periode etter substitusjonen (dvs. interaksjonskinetikk, organtoksisitet).
På samme måte kan nyere behandling med hepatotoksiske eller hematotoksiske legemidler (f.eks. Metotreksat) føre til en økning av uønskede effekter; derfor bør igangsetting av leflunomidbehandling vurderes nøye for disse fordeler / risiko aspektene, og det anbefales meget nøye overvåking i den innledende fasen etter bytte til en annen behandling.
Hudreaksjoner
Ved ulcerøs stomatitt bør administrering av leflunomid avbrytes.
Svært sjeldne tilfeller av Stevens-Johnsons syndrom eller toksisk epidermal nekrolyse er rapportert hos pasienter som tar leflunomid. Så snart hud- og / eller slimhinnereaksjoner observeres som mistenker slike alvorlige reaksjoner, bør Arava og andre behandlinger som potensielt er assosiert med slike reaksjoner seponeres og en leflunomid-utvaskingsprosedyre startes umiddelbart. Komplett er avgjørende i slike tilfeller Re-eksponering for leflunomid er kontraindisert i slike tilfeller (se pkt. 4.3).
Det er rapportert om pustulær psoriasis og forverring av psoriasis etter bruk av leflunomid, seponering av behandlingen kan vurderes i forhold til pasientens sykdom og sykehistorie.
Infeksjoner
Immunsuppressive legemidler - som leflunomid - er kjent for å disponere pasienter for fare for infeksjoner, inkludert opportunistiske infeksjoner. Mer alvorlige infeksjoner kan oppstå i naturen, og av denne grunn kan det kreve tidlig og aggressiv behandling. Ved alvorlig og ukontrollert infeksjon kan det være nødvendig å avbryte behandlingen med leflunomid og iverksette en akselerert eliminasjonsprosedyre som beskrevet nedenfor.
Sjeldne tilfeller av progressiv multiform leukoencephalopati (PML) er rapportert hos pasienter som tar leflunomid samtidig med andre immunsuppressive midler.
Risikoen for tuberkulose må vurderes. For de pasientene med andre risikofaktorer for tuberkulose, bør en tuberkulintest utføres.
Respirasjonsreaksjoner
Tilfeller av interstitiell lungesykdom er rapportert under behandling med leflunomid (se pkt. 4.8). Risikoen for at dette skjer er større hos pasienter som tidligere har hatt interstitiell lungesykdom. Interstitiell lungesykdom er en livstruende sykdom som kan oppstå akutt under behandlingen. Lungesymptomer som hoste og dyspné kan være en grunn til å avbryte behandlingen og videre undersøkelse.
Perifer nevropati
Tilfeller av perifer nevropati er rapportert hos pasienter som får Arava. De fleste pasientene forbedret seg etter "seponering av Arava. Imidlertid var det" stor variasjon i det kliniske forløpet, dvs. hos noen pasienter forsvant nevropatien og noen pasienter hadde vedvarende symptomer. Alder over 60 år, samtidige nevrotoksiske legemidler og diabetes kan øke risikoen perifer nevropati. Hvis en pasient som får Arava utvikler perifer nevropati, bør du vurdere å avbryte behandlingen med Arava og utføre prosedyren for eliminering av medisiner (se pkt. 4.4).
Blodtrykk
Blodtrykket bør kontrolleres før du starter behandling med leflunomid og deretter periodisk.
Forplantning (anbefalinger for menn)
Mannlige pasienter bør informeres om mulig mannlig mediert fostertoksisitet. Pålitelig prevensjon må også sikres under behandling med leflunomid.
Det er ingen spesifikke data om risikoen for mannlig mediert fostertoksisitet. Imidlertid er det ikke utført dyreforsøk for å vurdere denne spesifikke risikoen. For å minimere enhver risiko, må pasienten som har tenkt å generere slutte å ta leflunomid og samtidig ta 8 g kolestyramin 3 ganger daglig i 11 dager eller 50 g aktivt kullpulver 4 ganger daglig i 11 dager .
I begge tilfeller måles plasmakonsentrasjonen av A771726 for første gang.Derfor må plasmakonsentrasjonen av A771726 bestemmes igjen etter et intervall på minst 14 dager. Hvis begge plasmakonsentrasjonene er under 0,02 mg / l og etter en ekstra ventetid på minst 3 måneder, er risikoen for fostertoksisitet svært lav.
Utvaskingsprosedyre
8 g kolestyramin bør administreres 3 ganger daglig. Alternativt bør 50 g pulverisert aktivt trekull administreres 4 ganger daglig. Varigheten av en fullstendig utvasking er vanligvis 11 dager. Varigheten kan variere i henhold til kliniske eller laboratorievariabler.
Laktose
Arava inneholder laktose. Pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, Lapp-laktasemangel eller glukose-galaktosemalabsorpsjon bør ikke ta denne medisinen.
04.5 Interaksjoner med andre legemidler og andre former for interaksjon
Interaksjonsstudier har bare blitt utført hos voksne.
Ved nylig eller samtidig bruk av hepatotoksiske eller hematotoksiske legemidler eller når behandling med leflunomid etterfølges av behandling med slike legemidler uten en utvaskingsperiode (se også handlingsforløpet for assosiasjon med andre behandlinger, se pkt.4.4), kan øke frekvensen av bivirkninger, derfor anbefales tettere overvåking av leverenzymer og hematologiske parametere i den innledende fasen etter bytte til en annen behandling.
I en studie med et lite antall pasienter (n = 30), der administrering av leflunomid (10-20 mg / dag) ble kombinert med metotreksat (10-25 mg / uke), ble konsentrasjonen av leverenzymer økt 2 til 3 ganger av 5 av 30. Pasienter I alle tilfellene ble disse økningene reversert ved å fortsette å ta begge legemidlene (2 tilfeller) eller ved å avbryte administrasjonen av leflunomid (3 tilfeller). En økning på mer enn 3 ganger ble observert hos 5 pasienter: disse økningene gikk tilbake med fortsatt inntak av begge legemidlene (2 tilfeller) eller ved seponering av administrasjonen av leflunomid (3 tilfeller).
Hos pasienter med revmatoid artritt ble det ikke observert noen farmakokinetisk interaksjon mellom leflunomid (10-20 mg / dag) og metotreksat (10-25 mg / uke).
Det anbefales at pasienter som får leflunomid ikke behandles med kolestyramin eller pulverisert aktivt kull, da dette resulterer i en rask og signifikant nedgang i plasmakonsentrasjonen av A771726 (den aktive metabolitten av leflunomid; se også avsnitt 5). Det antas at mekanismen som er ansvarlig for denne oppførselen er å finne i avbrudd av den enterohepatiske resirkulasjonen og / eller i gastrointestinal dialyse av A771726.
Tidligere administrasjon av ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs) og / eller kortikosteroider kan fortsette selv etter behandling med leflunomid.
Enzymene som er involvert i metaboliseringsprosessen til leflunomid og dets metabolitter er ennå ikke kjent nøyaktig. En studie in vivo på mulig interaksjon med cimetidin (et stoff som ikke-spesifikt hemmer cytokrom P450) viste ingen signifikant interaksjon. Etter samtidig administrering av en enkelt dose leflunomid til personer som mottar flere doser rifampicin (uspesifikk inducer av cytokrom P450) øker topp konsentrasjoner av A771726 på omtrent 40% ble observert, uten signifikante endringer i området under kurven (AUC). Mekanismen som bestemmer denne effekten er ennå ikke kjent.
utdanning in vitro indikerer at A771726 hemmer aktiviteten til cytokrom P4502C9 (CYP2C9) .I kliniske studier ble det ikke påvist noen sikkerhetsproblemer ved samtidig administrering med leflunomid og NSAID som metaboliseres av CYP2C9. Forsiktighet utvises ved samtidig administrering av leflunomid til andre legemidler enn NSAID, metabolisert av CYP2C9, slik som fenytoin, warfarin, fenprocoumon og tolbutamid.
I en studie utført på friske frivillige, som involverte samtidig administrering av leflunomid og et trifasisk prevensjonsmiddel for oral bruk inneholdende 30 mcg etinyløstradiol, ble det ikke observert noen som helst reduksjon i prevensjonsaktiviteten til det nevnte legemidlet; de farmakokinetiske parametrene til A771726 var innenfor de forventede verdiene.
Vaksinasjoner
Det finnes ingen kliniske data om effekt og sikkerhet av vaksinasjoner under behandling med leflunomid, men vaksinasjon med levende svekkede vaksiner anbefales ikke. med tanke på forlenget halveringstid for leflunomid.
04.6 Graviditet og amming
Svangerskap
Den aktive metabolitten av leflunomid, A771726, antas å forårsake alvorlige fødselsskader ved administrering under graviditet.
Arava er kontraindisert under graviditet (se pkt. 4.3).
Kvinner i fertil alder må bruke effektiv prevensjon under og opptil 2 år etter behandling (se "Ventetid" nedenfor) eller opptil 11 dager etter behandling (se forkortet "utvaskingsperiode" nedenfor).
Pasienten må informeres om at i nærvær av forsinkelse i menstruasjonsflyten eller av andre grunner som tyder på at en graviditet pågår, må hun umiddelbart informere legen som vil foreskrive en graviditetstest. Hvis dette er positivt, bør lege og pasient diskutere risikoen som kan være forbundet med denne situasjonen. Det er mulig at den raske reduksjonen i konsentrasjonen av den aktive metabolitten i blodet (ved å utføre prosedyren for eliminering av medikamenter beskrevet nedenfor), utført ved den første forsinkelsen i menstruasjonsstrømmen, kan redusere risikoen for fosteret fra leflunomid.
I en liten prospektiv studie på kvinner (n = 64) som utilsiktet ble gravid under behandling med leflunomid, tatt i ikke mer enn tre uker etter unnfangelsen, og som gjennomgikk prosedyren for eliminering av legemidler, ble det ikke observert noen signifikante forskjeller (p = 0,13) i samlet frekvens av store strukturelle feil (5,4%) sammenlignet med begge sammenligningsgruppene (4,2% i gruppen med sykdommen [n = 108] og 4,2% hos friske frivillige [n = 78]).
For kvinner som behandles med leflunomid og ønsker å bli gravid, anbefales en av følgende prosedyrer for å sikre at fosteret ikke utsettes for giftige konsentrasjoner av A771726 (referansekonsentrasjon under 0,02 mg / l).
Ventetid
Plasmanivåer av A771726 kan forbli over 0,02 mg / l i en lengre periode. Konsentrasjonen kan falle til under 0,02 mg / l omtrent 2 år etter avsluttet behandling med leflunomid.
Etter en 2-års ventetid måles plasmakonsentrasjonen av A771726 for første gang. Derfor må plasmakonsentrasjonen av A771726 fremdeles bestemmes etter et intervall på minst 14 dager. Ingen teratogen risiko er forutsigbar hvis begge plasmakonsentrasjonene er under 0,02 mg / l.
For ytterligere informasjon om prøvene som skal analyseres, vennligst kontakt innehaveren av markedsføringstillatelsen eller deres lokale representant (se avsnitt 7).
Utvaskingsprosedyre
Etter avsluttet behandling med leflunomid:
• 8 g kolestyramin bør administreres 3 ganger daglig i en periode på 11 dager,
• Alternativt bør 50 g pulverisert aktivt trekull administreres 4 ganger daglig i en periode på 11 dager.
Etter begge utvaskingsprosedyrene kreves imidlertid verifisering med 2 tester atskilt med et intervall på minst 14 dager og en ventetid på halvannen måned mellom første gang en plasmakonsentrasjon under 0 oppnås. 02 mg / l og befruktning .
Kvinner i fertil alder bør informeres om at en ventetid på 2 år er nødvendig etter avsluttet behandling før de bestemmer seg for å bli gravid. Hvis en ventetid på ca. 2 år med implementering av pålitelige prevensjonsformer ikke anses mulig. utvaskingsprosedyren kan anbefales.
Både kolestyramin og pulverisert aktivt kull kan påvirke absorpsjonen av østrogener og gestagener på en slik måte at pålitelig prevensjon med orale prevensjonsmidler ikke garanteres under utvaskingen med enten kolestyramin eller aktivt kullpulver. Bruk av alternative prevensjonsmetoder.
Foringstid
Dyrestudier indikerer at leflunomid eller dets metabolitter går over i morsmelk. Kvinner som ammer bør derfor ikke ta leflunomid.
04.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner
Ved uønskede effekter som svimmelhet, kan pasientens evne til å konsentrere seg og reagere raskt svekkes. I disse tilfellene må pasientene avstå fra å kjøre bil og bruke maskiner.
04.8 Bivirkninger
Oppsummering av sikkerhetsprofilen
De hyppigst rapporterte bivirkningene med leflunomid er: beskjeden økning i blodtrykk, leukopeni, parestesi, hodepine, svimmelhet, diaré, kvalme, oppkast, endringer i munnslimhinnen (f.eks. Afthomatisk stomatitt, munnsår), magesmerter, økt hårtap, eksem utslett (inkludert makulopapulært utslett), kløe, tørr hud, tenosynovitt, økt CPK, anoreksi, vekttap (vanligvis ikke signifikant), asteni, milde allergiske reaksjoner og økte leverenzymer (transaminaser (spesielt ALT), sjeldnere gamma-GT, alkalisk fosfatase, bilirubin).
Klassifisering av forventede frekvensverdier:
svært vanlig (≥1 / 10); vanlig (≥1 / 100,
Innen hver frekvensklasse rapporteres bivirkninger i synkende alvorlighetsgrad.
Infeksjoner og angrep
Sjeldne: alvorlige infeksjoner, inkludert sepsis som kan være dødelig.
Som andre potensielle immunsuppressive midler kan leflunomid øke mottakeligheten for infeksjoner, inkludert opportunistiske infeksjoner (se også pkt. 4.4). Derfor kan den totale forekomsten av infeksjoner øke (spesielt rhinitt, bronkitt og lungebetennelse).
Godartede, ondartede og uspesifiserte neoplasmer (inkludert cyster og polypper)
Bruk av noen immunsuppressive midler øker risikoen for å utvikle maligniteter, spesielt av lymfoproliferativ type.
Forstyrrelser i blod og lymfesystem
Vanlig: leukopeni (leukocytter> 2 G / l)
Mindre vanlige: anemi, mild trombocytopeni (blodplater
Sjelden: pancytopeni (muligens på grunn av en antiproliferativ mekanisme), leukopeni (leukocytter eosinofili
Svært sjelden: agranulocytose
Nylig, samtidig eller påfølgende bruk av potensielt myelotoksiske legemidler kan være forbundet med en høyere risiko for hematologiske effekter
Forstyrrelser i immunsystemet
Vanlige: milde allergiske reaksjoner
Svært sjeldne: alvorlige anafylaktiske / anafylaktoide reaksjoner, vaskulitt, inkludert nekrotiserende kutan vaskulitt
Metabolisme og ernæringsforstyrrelser
Vanlig: økning i CPK -verdier
Mindre vanlige: hypokalemi, hyperlipidemi, hypofosfatemi
Sjelden: økning i LDH -verdier
Ikke kjent: hypourikemi
Psykiatriske lidelser
Uvanlig: angst
Nervesystemet lidelser
Vanlige: parestesi, hodepine, svimmelhet, perifer nevropati
Hjertepatologier
Vanlig: beskjeden økning i blodtrykket
Sjelden: alvorlig økning i blodtrykket
Sykdommer i luftveiene, thorax og mediastinum
Sjelden: interstitiell lungesykdom (inkludert interstitiell lungebetennelse) som kan være dødelig
Gastrointestinale lidelser
Vanlige: diaré, kvalme, oppkast, endringer i munnslimhinnen (f.eks. Aphthous stomatitt, magesår), magesmerter.
Mindre vanlige: smakforstyrrelser
Svært sjelden: pankreatitt
Hepatobiliære lidelser
Vanlige: økte leverfunksjonsindekser (transaminaser [spesielt ALAT], sjeldnere gamma-GT, alkalisk fosfatase, bilirubin)
Sjelden: hepatitt, gulsott / kolestase
Svært sjeldne: alvorlig leverskade som leversvikt og akutt levernekrose som kan være dødelig
Hud- og subkutant vevssykdom
Vanlige: økt hårtap, eksem, utslett (inkludert makulopapulært utslett), kløe, tørr hud
Mindre vanlige: urtikaria
Svært sjelden: toksisk epidermal nekrolyse, Stevens-Johnsons syndrom, erythema multiforme
Ikke kjent: Kutan lupus erythematosus, pustulær psoriasis eller forverring av psoriasis
Muskel -skjelett- og bindevevssykdommer
Vanlig: tenosynovitt
Mindre vanlige: seneruptur
Nyrer og urinveier
Ikke kjent: nyresvikt
Sykdommer i reproduktive system og bryst
Ikke kjent: marginal (reversibel) reduksjon i sædkonsentrasjon, totalt antall sædceller og rask progressiv motilitet
Generelle lidelser og tilstander på administrasjonsstedet
Vanlige: anoreksi, vekttap (vanligvis ikke signifikant), asteni
04.9 Overdosering
Symptomer
Det har vært rapporter om kronisk overdose hos pasienter som tar Arava i daglige doser opptil fem ganger anbefalt daglig dose, og det har vært rapporter om akutt overdose hos voksne og barn. Ingen bivirkninger ble rapportert i de fleste rapporterte tilfeller av overdosering. Bivirkninger som var i samsvar med sikkerhetsprofilen til leflunomid var: magesmerter, kvalme, diaré, forhøyede leverenzymer, anemi, leukopeni, kløe og utslett.
Behandling
Ved overdosering eller toksisitet anbefales bruk av kolestyramin eller aktivt kull for å akselerere eliminering av stoffet. Oral administrering av kolestyramin til tre friske frivillige i en dose på 8 g tre ganger daglig i 24 timer reduserte plasma A771726 -nivåene med omtrent 40% på 24 timer og fra 49% til 65% i løpet av 48 timer.
Aktivt kull (pulver i suspensjon), administrert oralt eller via nasogastrisk tube (50 g hver 6. time, i 24 timer), har vist seg å redusere plasmakonsentrasjonen av A771726, den aktive metabolitten av leflunomid, 37% på 24 timer og 48% på 48 timer.
Hvis det er klinisk nødvendig, kan disse utvaskingsprosedyrene gjentas.
Studier med både hemodialyse og CAPD (kronisk ambulant peritoneal dialyse) indikerer at A771726, hovedmetabolitten til leflunomid, ikke er dialyserbar.
05.0 FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER
05.1 Farmakodynamiske egenskaper
Farmakoterapeutisk gruppe: stoffer med selektiv immunsuppressiv virkning.
ATC -kode: L04AA13.
Human farmakologi
Leflunomide er et sykdomsmodifiserende antireumatisk middel med antiproliferative egenskaper.
Dyrefarmakologi
I eksperimentelle modeller for revmatoid artritt og andre autoimmune sykdommer og ved transplantasjoner er leflunomid hovedsakelig aktivt når det administreres i sensibiliseringsfasen. Stoffet har egenskaper ved immunmodulering / immunsuppresjon, har antiproliferativ virkning og har antiinflammatoriske egenskaper.
Leflunomide viser sine beste beskyttende effekter i dyremodeller med autoimmune sykdommer når det administreres i et tidlig stadium av sykdomsutviklingen.
In vivo, metaboliseres leflunomid raskt og nesten fullstendig til A771726, som er aktivt in vitro og antas å være ansvarlig for den terapeutiske effekten.
Virkningsmekanismen
A771726, den aktive metabolitten av leflunomid hemmer humant dihydroorotat dehydrogenase (DHODH) enzym og utviser antiproliferativ aktivitet.
Klinisk effekt og sikkerhet
Leddgikt
Effekten av Arava ved behandling av revmatoid artritt har blitt demonstrert i 4 kontrollerte studier (en fase II og tre fase III). I fase II -studien, studie YU203, ble 402 personer med revmatoid artritt randomisert til placebo (n = 102), leflunomid 5 mg / dag (n = 95), 10 mg / dag (n = 101) eller 25 mg / dag ( n = 104). Behandlingsvarigheten var 6 måneder.
Alle pasientene som fikk leflunomid i fase III -studiene fikk en startdose på 100 mg i 3 dager.
Studie MN301 randomiserte 358 personer med aktiv revmatoid artritt til behandling med leflunomid 20 mg / dag (n = 133), sulfasalazin 2 g / dag (n = 133) eller placebo (n = 92). Behandlingsvarigheten var 6 måneder.
Studie MN303 var en valgfri 6-måneders blindet fortsettelse av studie MN301 uten placebogruppen for å ha 12 måneders sammenlignende resultater mellom leflunomid og sulfasalazin.
I studie MN302 ble 999 personer med aktiv revmatoid artritt randomisert til behandling med leflunomid 20 mg / dag (n = 501) eller metotreksat 7,5 mg / uke, økt til 15 mg / uke (n = 498). Tilsetning av folat var valgfritt og ble brukt hos bare 10% av pasientene. Varigheten av behandlingen var 12 måneder.
I studie US301 ble 482 personer med aktiv revmatoid artritt randomisert til behandling med leflunomid 20 mg / dag (n = 182), metotreksat 7,5 mg / uke, økt til 15 mg / uke (n = 182) eller placebo (n = 118 ). Alle pasientene tok folat 1 mg to ganger daglig. Behandlingsvarigheten var 12 måneder.
Leflunomid med en daglig dose på minst 10 mg (10 til 25 mg i studie YU203, 20 mg i studier MN301 og US301) var statistisk signifikant bedre enn placebo ved å redusere tegn og symptomer på revmatoid artritt i alle tre placebokontrollerte studiene. Svarhastigheten til American College of Rheumatology (ACR) i studie YU203 var 27,7% for placebo, 31,9% for 5 mg / dag, 50,5% for 10 mg / dag og 54,5% for 25 mg / dag for leflunomid. I fase III -studier var ACR -responsraten for leflunomid 20 mg / dag vs placebo 54,6% mot 28,6% (studie MN301) og 49,4% mot 26,3% (studie US301). Etter 12 måneders aktiv behandling var responsraten iht. ACR hos pasienter behandlet med leflunomid var 52,3% (studier MN301 / 303), 50,5% (studie MN302) og 49,4% (studie US301), sammenlignet med 53,8% (studier MN301 / 303) hos pasienter behandlet med sulfasalazin og 64,8% (studie MN302) og 43,9% (studie US301) hos pasienter behandlet med metotreksat. I studie MN302 var leflunomid signifikant mindre effektivt enn metotreksat. Imidlertid ble det ikke observert noen signifikant forskjell mellom leflunomid og metotreksat i primære effektparametere i studie US301. Det ble ikke observert noen forskjell mellom leflunomid og sulfasalazin (studie MN301). Effekten av leflunomidbehandling var tydelig etter 1 måned, stabilisert mellom 3 og 6 måneder og fortsatte gjennom hele behandlingen.
En randomisert, dobbeltblind, parallell gruppe non-inferiority-studie sammenlignet den relative effekten av to forskjellige daglige vedlikeholdsdoser av leflunomid, 10 mg og 20 mg. Fra resultatene er det mulig å konkludere med at effektresultatene av vedlikeholdsdosen av 20 mg var gunstigere mens sikkerhetsresultatene derimot var gunstigere enn vedlikeholdsdosen på 10 mg.
Pediatrisk populasjon
Leflunomid ble studert i en multisenter, kontrollert vs aktiv, randomisert, dobbeltblind studie som involverte 94 pasienter (47 per arm) med polyartikulær juvenil revmatoid artritt. Pasientene var 3-17 år med polyartikulær aktiv ung reumatoid artritt, uavhengig av type debut og ikke tidligere hadde blitt behandlet med metotreksat eller leflunomid.I denne studien ble belastnings- og vedlikeholdsdosen av leflunomid beregnet basert på tre vektkategorier: 40 kg. Etter 16 ukers behandling var forskjellen i responsrate i henhold til Definition of Improvement for Juvenile Reumatoid Artitis (DOI ≥30%) statistisk signifikant (p = 0,02) for metotreksatgruppen. Hos pasienter som responderte ble denne responsen opprettholdt i 48 uker (se pkt.4.2).
Bivirkningsprofilen så ut med leflunomid og metotreksat; Imidlertid resulterte dosen som ble brukt hos pasienter med lavere vekt i relativt lav eksponering (se pkt. 5.2). Disse dataene gir ikke mulighet til å anbefale en effektiv og sikker dose.
Psoriasisartritt
Effekten av Arava ble demonstrert i en kontrollert, randomisert, dobbeltblind studie (3L01) på 188 psoriasisartrittpasienter behandlet med 20 mg per dag. Behandlingsvarigheten var 6 måneder.
Leflunomid 20 mg daglig var signifikant bedre enn placebo for å redusere symptomer på leddgikt hos pasienter med psoriasisartritt: PsARC (behandlingskriterier for behandling av psoriasisartritt) fant 59% av respondentene i gruppen behandlet med leflunomid mot 29,7% i placebogruppen etter 6 måneder ( s
Studier etter markedsføring
En randomisert studie evaluerte den kliniske effekten av responsraten hos nye DMARD-pasienter (n = 121) med initial RA, som mottok dobbeltblind i to parallelle grupper, enten 20 mg eller 100 mg leflunomid i løpet av de tre første behandlingsdagene. innledende fase ble fulgt av en åpen vedlikeholdsperiode på tre måneder hvor begge gruppene mottok 20 mg leflunomid daglig.Ingen økning i den totale fordelen ble observert i gruppen av pasienter som mottok ladingsdose-behandlingen. Begge behandlingsgruppene var i samsvar med den kjente sikkerhetsprofilen til leflunomid, men forekomsten av gastrointestinale bivirkninger og forhøyede leverenzym hadde en tendens til å være høyere hos pasienter som fikk en 100 mg ladningsdose leflunomid.
05.2 "Farmakokinetiske egenskaper
Leflunomid omdannes raskt til sin aktive metabolitt, A771726, ved første passering (ringåpning) metabolisme som oppstår i tarmveggen og leveren.
I en studie med 14C-merket leflunomid hos tre friske frivillige, ble det ikke påvist uendret leflunomid i plasma, urin og avføring. I andre studier var funnet av umodifisert leflunomid i plasma sjeldent og imidlertid på nivåer i størrelsesorden ng / ml. Den eneste radiomerkede metabolitten i plasma var A771726. Denne metabolitten er ansvarlig for stort sett hele plasmaet. "Arava -virksomhet in vivo.
Absorpsjon
Utskillelsesdata hentet fra 14C-studien indikerer en absorpsjon på ikke mindre enn 82-95% av den administrerte dosen. Tiden det tar for plasmakonsentrasjonen av A771726 å nå toppverdier varierer sterkt; maksimale plasmanivåer kan sees mellom 1 og 24 timer etter enkelt administrering. Leflunomid kan administreres samtidig med mat, ettersom absorpsjonsgraden er lik etter mat og faste. Gitt den meget lange halveringstiden for A771726 (ca. 2 uker) i kliniske studier En ladningsdose på 100 mg ble brukt i 3 dager for å lette rask oppnåelse av stabil av konsentrasjonene av A771726. I fravær av en ladningsdose, anslås det at nesten 2 måneders dosering er nødvendig for å nå plasmakonsentrasjoner i steady state. Resultatene oppnådd i studier med gjentatt doseadministrasjon til pasienter med revmatoid artritt har vist at de farmakokinetiske parametrene til A771726 viser en lineær trend innen doseringsområdet (5-25 mg) .I disse studiene korrelerte den kliniske effekten tett med A771726 plasmakonsentrasjoner og daglig dose leflunomid. Med doser på 20 mg / dag, gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon av A771726 allo stabil er ca. 35 mcg / ml. På stabil plasmakonsentrasjoner er omtrent 33-35 ganger de som er relatert til administrering av en enkelt dose.
Fordeling
I humant plasma er A771726 omfattende bundet til proteiner (albumin). Den ubundne brøkdelen av A771726 er omtrent 0,62%. Binding av A771726 er lineær ved konsentrasjoner i det terapeutiske området Bindingen er noe lavere og mer variabel i plasma fra pasienter med revmatoid artritt eller kronisk nyresvikt. Den omfattende bindingen av A771726 til proteiner kan forårsake forskyvning av andre legemidler med høy proteinbinding. Imidlertid utført plasmaproteinbindende interaksjonsstudier in vitroved bruk av klinisk signifikante warfarinkonsentrasjoner viste de ikke interaksjoner. Lignende studier har vist at ibuprofen og diklofenak ikke fortrenger A771726, mens den frie fraksjonen av A771726 gjennomgår en 2-3 ganger økning i nærvær av tolbutamid. A771726 er i stand til å fortrenge ibuprofen, diklofenak og tolbutamid, men den frie fraksjonen av disse legemidlene økes bare med 10-50%. Det er ingen indikasjoner på at disse effektene er klinisk relevante. I samsvar med den markerte proteinbindingen., A771726 har en lav tilsynelatende distribusjonsvolum (ca. 11 liter) Det er ingen foretrukket opptak av erytrocytter.
Biotransformasjon
Metabolisering av leflunomid resulterer i dannelse av en primær metabolitt (A771726) og flere mindre metabolitter, inkludert TFMA (4-trifluormetylalanin). Den metabolske biotransformasjonen av leflunomid til A771726 og påfølgende metabolisering av A771726 kontrolleres ikke av et enkelt enzym og har vist seg å forekomme i mikrosomale og cytosoliske cellefraksjoner. Interaksjonsstudier utført med cimetidin (uspesifikk cytokrom P450-hemmer) og rifampicin (uspesifikk cytokrom P450-induktor) har vist at CYP-enzymer in vivo ikke er involvert bortsett fra i begrenset grad i metabolismen av leflunomid.
Eliminering
Eliminering av A771726 skjer sakte og er preget av en tilsynelatende clearance på omtrent 31 ml / t. Hos pasienter er eliminasjonshalveringstiden omtrent 2 uker. Etter administrering av en radiomerket dose leflunomid utskilles radioaktivitet i like stor grad i avføring (sannsynligvis via eliminering av galde) og urin. A771726 ble påvist i avføring og urin selv 36 dager etter en enkelt administrering. De viktigste urinmetabolittene består av glukuronidprodukter avledet fra leflunomid (hovedsakelig tilstede i prøvene tatt de første 24 timene) og av et derivat av oksanylsyren i A771726. Hovedkomponenten som finnes i avføringen er A771726.
Hos mennesker har oral administrering av suspensjon av aktivt kullpulver eller kolestyramin blitt observert for å indusere en rask og signifikant økning i eliminasjonshastigheten for A771726 og nedgang i plasmakonsentrasjon (se pkt. 4.9). Skyldes en gastrointestinal dialysemekanisme og / eller til avbrudd av enterohepatisk resirkulasjon.
Nyresvikt
Leflunomide ble administrert som en enkelt oral dose (100 mg) til 3 pasienter med hemodialyse og 3 pasienter på kontinuerlig ambulant peritoneal dialyse (CAPD). Farmakokinetikken til A771726 hos CAPD -pasienter virket lik den hos friske frivillige: En raskere eliminering av A771726 ble observert hos personer på hemodialyse, denne eliminasjonen var ikke forårsaket av ekstraksjon av stoffet i dialysevæsker.
Leverinsuffisiens
Det er ingen tilgjengelige data om behandling av pasienter med nedsatt leverfunksjon. Den aktive metabolitten, A771726, binder seg sterkt til plasmaproteiner og elimineres ved galleutskillelse etter levermetabolisme; disse prosessene kan kompromitteres av nedsatt leverfunksjon.
Pediatrisk populasjon
Farmakokinetikken til A771726 etter oral administrering av leflunomid ble evaluert hos 73 pediatriske pasienter med polyartikulær ungdomsreumatoid artritt i alderen 3-17 år. Resultatene av en "populasjonsfarmakokinetisk analyse av disse kliniske studiene viste at pediatriske pasienter med kroppsvekt ≤40 kg har en redusert" systemisk eksponering for A771726 (vurdert av Css) sammenlignet med voksne pasienter med revmatoid artritt (se pkt. 4.2).
Pensjonister
Farmakokinetiske data fra eldre pasienter (> 65 år) er begrenset, men viser god korrespondanse med data fra unge voksne.
05.3 Prekliniske sikkerhetsdata
Studier av akutt toksisitet ble utført ved oral og intraperitoneal administrering av leflunomid hos mus og rotter. Gjentatt oral administrering av leflunomid til mus (opptil 3 måneder), rotter og hunder (opptil 6 måneder) og aper (opptil 1 måned) viste at de viktigste målorganene for toksisitet er ryggmargen, blod, mage -tarmkanalen, hud , milt, tymus og lymfeknuter. Hovedeffektene (representert ved anemi, leukopeni, reduksjon i antall blodplater og panmyelopati) gjenspeiler den grunnleggende virkningsmekanismen for stoffet (inhibering av DNA -syntese). Heinz og / eller legemer er identifisert hos rotte og hund. Howell -Jolly corpuscles Andre effekter som påvirker hjerte, lever, hornhinne og luftveier kan tolkes som infeksjoner forårsaket av immunsuppresjon. Toksisitet hos dyr har blitt vist i doser som tilsvarer humane terapeutiske doser.
Leflunomid er ikke mutagent. Imidlertid induserte sekundærmetabolitten TFMA (4-trifluormetylalanin) in vitro klastogenisitet og punktmutasjoner. For øyeblikket er utilstrekkelig informasjon tilgjengelig om dets evne til å ha en lignende effekt in vivo.
I en karsinogenisitetsstudie hos rotter ble det vist at leflunomid ikke har noen kreftfremkallende potensial. I en lignende studie på mus ble det funnet en høyere frekvens av ondartede lymfomer hos menn i gruppen med høyere dose: denne effekten ble tilskrevet den immunsuppressive aktiviteten til leflunomid. En doseavhengig økning i forekomst ble observert hos hunnmus. Bronkioloalveolære adenomer og lungekarsinomer. Relevansen av resultatene fra rottestudiene i den kliniske praksisen med leflunomid er tvilsom.
Leflunomid viste ikke antigene egenskaper i dyremodeller.
Ved terapeutiske doser hos mennesker oppviste leflunomid embryotoksiske og teratogene egenskaper ved administrering til rotter og kaniner, og i toksisitetsstudier forårsaket gjentatt administrering av leflunomid bivirkninger på de mannlige reproduktive organene. Fertiliteten ble ikke redusert.
06.0 LEGEMIDDELOPPLYSNINGER
06.1 Hjelpestoffer
Kjernen i tablettene:
Maisstivelse
Povidon (E1201)
Crospovidon (E1202)
Vannfri kolloidal silika
Magnesiumstearat (E470b)
Laktosemonohydrat.
Belegg:
Talkum (E553b)
Hydroksypropylmetylcellulose (E464)
Titandioksid (E171)
Macrogol 8000
06.2 Uforlikelighet
Ikke relevant.
06.3 Gyldighetsperiode
3 år.
06.4 Spesielle forholdsregler for lagring
Blister: Oppbevares i originalpakningen.
Flaske: Hold beholderen tett lukket.
06.5 Emballasje og innhold i pakningen
Blisterpakninger: aluminiumsfolie / aluminiumsfolie. Pakningsstørrelser: 30 og 100 filmdrasjerte tabletter.
Flaske: 100 ml flaske med høy tetthet, polyetylen med skruehett med integrert tørkemiddelbeholder, som inneholder 30 eller 100 filmdrasjerte tabletter.
Det er ikke sikkert at alle pakningsstørrelser blir markedsført.
06.6 Bruksanvisning og håndtering
Ingen spesielle instruksjoner for destruksjon.
07.0 INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSE
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Frankfurt am Main, Tyskland
08.0 NUMMER FOR MARKEDSFØRINGSTILLATELSE
EU / 1/99/118 / 001-004
034702011
034702023
034702035
034702047
09.0 DATO FOR FØRSTE GODKJENNELSE ELLER FORNYELSE AV GODKJENNINGEN
Dato for første godkjenning: 2. september 1999
Siste fornyelsesdato: 2. september 2009
10.0 DATO FOR REVISJON AV TEKSTEN
Desember 2012
