Aktive ingredienser: Lenalidomide
Revlimid 2,5 mg harde kapsler
Revlimid 5 mg harde kapsler
Revlimid 7,5 mg harde kapsler
Revlimid 10 mg harde kapsler
Revlimid 15 mg harde kapsler
Revlimid 20 mg harde kapsler
Revlimid 25 mg harde kapsler
Hvorfor brukes Revlimid? Hva er den til?
Revlimid inneholder virkestoffet "lenalidomid". Dette legemidlet tilhører en gruppe legemidler som påvirker immunsystemets funksjon.
Revlimid brukes hos voksne for:
- Multippelt myelom
- Myelodysplastiske syndromer
- Mantelcellelymfom
Multipelt myelom og Revlimid
Multipelt myelom er en type kreft som påvirker en bestemt type hvite blodlegemer, kalt plasmaceller. Disse cellene samler seg i beinmargen og deler seg ukontrollert. Dette kan skade bein og nyrer.
Multipelt myelom er vanligvis uhelbredelig. Imidlertid kan tegn og symptomer reduseres sterkt eller forsvinne en stund. Dette resultatet kalles "respons".
Ved behandling av myelomatose brukes Revlimid i kombinasjon med andre medisiner.
Revlimid hos pasienter med nydiagnostisert myelomatose
Revlimid brukes bare hos nydiagnostiserte pasienter når de ikke kan gjennomgå en beinmargstransplantasjon.
Hvis du er 75 år eller eldre eller har moderate til alvorlige nyreproblemer, vil legen din sjekke deg nøye før du starter behandlingen.
Det er to typer behandling hos nydiagnostiserte pasienter:
- Revlimid sammen med en antiinflammatorisk medisin kalt 'deksametason'.
- Revlimid sammen med en kjemoterapimedisin som kalles 'melfalan' og en immunsuppressiv medisin som kalles 'prednison'. Du vil ta disse andre legemidlene i starten av behandlingen og deretter fortsette å ta Revlimid alene.
Revlimid hos pasienter med myelomatose som har hatt minst en annen type behandling tidligere
- Revlimid tas sammen med et antiinflammatorisk legemiddel kalt 'deksametason'.
Revlimid kan stoppe tegn og symptomer på myelomatose fra å bli verre. Det har også vist seg å forsinke retur av multippelt myelom etter behandling.
Myelodysplastiske syndromer og Revlimid
Myelodysplastiske syndromer (MDS) er en samling av mange forskjellige sykdommer i blod og benmarg. Blodceller blir unormale og fungerer ikke som de skal. Pasienter kan ha en rekke tegn og symptomer, inkludert lavt antall røde blodlegemer (anemi), behov for blodoverføringer og risiko for infeksjon.
Revlimid alene brukes til å behandle voksne pasienter diagnostisert med myelodysplastiske syndromer som har alle følgende tilstander:
- hvis du trenger vanlige blodoverføringer for å behandle lave nivåer av røde blodlegemer ("transfusjonsavhengig anemi")
- hvis du har en "benmargscelle abnormitet kalt" isolert cytogenetisk abnormitet på 5q sletting. "Dette betyr at kroppen din ikke produserer nok friske blodceller
- hvis andre behandlinger som er brukt tidligere er uegnede eller ikke effektive nok.
Revlimid kan øke antallet friske røde blodlegemer som produseres av kroppen ved å redusere antall unormale celler:
- Dette kan redusere antall blodtransfusjoner som trengs. Ingen transfusjon kan være nødvendig.
Mantelcellelymfom og Revlimid
Mantelcellelymfom er en kreft i lymfevævet (en del av immunsystemet), som påvirker en type hvite blodlegemer som kalles B -lymfocytter.I mantelcellelymfom vokser B -lymfocytter ut av kontroll og akkumuleres i lymfevevet, benmarg eller blod.
Revlimid brukes alene for å behandle voksne pasienter diagnostisert med tidligere ubehandlet mantelcellelymfom.
Slik fungerer Revlimid
Revlimid virker på kroppens immunsystem og direkte på svulsten på flere måter:
- stoppe utviklingen av kreftceller
- stoppe veksten av blodkar som fører blod til svulstcellene
- ved å stimulere en del av immunsystemet til å angripe kreftceller.
Kontraindikasjoner Når Revlimid ikke skal brukes
Ikke ta Revlimid
- Hvis du er gravid eller tror du kan være gravid, eller hvis du planlegger å bli gravid, ettersom Revlimid forventes å være skadelig for en ufødt baby (se avsnitt 2, "Advarsler og forsiktighetsregler" og "Graviditet og amming") .
- Hvis det er en mulighet for at du kan bli gravid med mindre du tar alle nødvendige tiltak for å unngå graviditet (se avsnitt 2 "Advarsler og forsiktighetsregler" og "Graviditet og amming"). Hvis det er en mulighet for at du kan bli gravid, vil legen merke og bekrefte med hver resept at de nødvendige tiltakene for å unngå graviditet er iverksatt.
- Hvis du er allergisk mot lenalidomid eller noen av de andre innholdsstoffene i dette legemidlet (listet opp i avsnitt 6). Spør legen din om råd hvis du tror du er allergisk.
Hvis noen av disse gjelder deg, ikke ta Revlimid. Rådfør deg med lege hvis du er i tvil.
Forholdsregler for bruk Hva du trenger å vite før du bruker Revlimid
Fortell legen din før du starter behandlingen hvis:
- har noen gang hatt episoder med blodproppdannelse ettersom risikoen for blodpropp i venene og arteriene øker under behandlingen
- har tegn på infeksjon, som hoste eller feber
- du har nyreproblemer - legen din kan endre dosen av Revlimid
- har hatt hjerteinfarkt, har hatt blodpropp, eller hvis du røyker, har høyt blodtrykk eller høyt kolesterolnivå
- har en høy svulstbyrde i hele kroppen, inkludert i benmargen. Dette kan føre til en sykdom der svulstene brytes ned og forårsaker uvanlige nivåer av kjemikalier i blodet, noe som kan føre til nyresvikt (denne sykdommen forekommer kalt "svulst" lysis syndrom ")
- har hatt en allergisk reaksjon under behandling med talidomid, som utslett, kløe, hevelse, svimmelhet eller pustevansker
Fortell legen din før du starter behandlingen hvis noe av dette gjelder deg.
Hvis du har myelodysplastiske syndromer, er det mer sannsynlig at du utvikler en mer avansert sykdom som kalles akutt myeloid leukemi (AML). Videre er Revlimids rolle om sannsynligheten for å utvikle AML ikke kjent. Legen din kan be deg om noen tester for å se etter tegn som mer nøyaktig kan forutsi sannsynligheten for å utvikle AML under behandling med Revlimid.
Analyse og kontroller
Du vil ha regelmessige blodprøver før og under behandling med Revlimid, ettersom Revlimid kan forårsake en reduksjon i blodcellene som forsvarer deg mot infeksjoner (hvite blodlegemer) og de som hjelper blodet til å størkne (blodplater). Legen din vil be deg om å ta en blodprøve:
- før behandling
- hver uke i de første 8 ukene av behandlingen (for pasienter med mantelcellelymfom vil dette skje annenhver uke i syklus 3 og 4 og deretter i starten av hver syklus)
- minst en gang i måneden deretter.
Legen din kan se etter endringer i huden din, for eksempel røde flekker eller utslett.
Legen din kan beslutte å justere dosen av Revlimid eller stoppe behandlingen avhengig av resultatene av blodprøvene og din generelle tilstand. Hvis du er en pasient som nylig er diagnostisert, kan legen din også vurdere behandlingen basert på din alder og andre forhold som allerede kan være tilstede.
Bloddonasjon
Du bør ikke donere blod under lenalidomidbehandling og i en uke etter avsluttet behandling.
Barn og ungdom
Revlimid anbefales ikke til barn og ungdom under 18 år.
Interaksjoner Hvilke medisiner eller matvarer kan endre effekten av Revlimid
Fortell legen din eller sykepleieren dersom du bruker, nylig har brukt eller planlegger å bruke andre legemidler, inkludert reseptfrie og urtemedisiner. Dette skyldes at Revlimid kan påvirke måten andre medisiner virker på, og andre legemidler kan påvirke måten Revlimid virker på. fungerer..
Fortell spesielt legen din eller sykepleier hvis du bruker noen av følgende medisiner:
- noen medisiner som brukes for å forhindre graviditet, for eksempel p -piller, da de ikke lenger er effektive
- noen medisiner som brukes mot hjerteproblemer, for eksempel digoksin
- noen medisiner som brukes til å tynne blodet, for eksempel warfarin
Advarsler Det er viktig å vite at:
Graviditet, amming og prevensjon - informasjon for kvinner og menn
Svangerskap
For kvinner som tar Revlimid
- Du bør ikke ta Revlimid hvis du er gravid, siden dette legemidlet forventes å være skadelig for en ufødt baby.
- Du bør ikke bli gravid mens du blir behandlet med Revlimid. Hvis det er mulighet for graviditet, må du bruke effektive prevensjonsmetoder (se avsnitt "Prevensjon").
- Hvis du blir gravid mens du tar Revlimid, må du stoppe behandlingen umiddelbart og informere legen din.
For menn som tar Revlimid
- Fortell legen din umiddelbart hvis partneren din blir gravid mens du bruker Revlimid. Det anbefales også at partneren din kontakter legen din.
- I tillegg må du bruke effektive prevensjonsmetoder (se avsnittet "Prevensjon").
Foringstid
Du bør ikke amme mens du bruker Revlimid, da det ikke er kjent om dette legemidlet går over i morsmelk.
Prevensjon
For kvinner som tar Revlimid
Før du starter behandlingen, bør du spørre legen din om det er mulig for deg å bli gravid, selv om du tror det er usannsynlig.
Hvis det er en mulighet for at du blir gravid
- du må gjennomgå graviditetstester under legens tilsyn (før hver behandling, hver fjerde uke under behandlingen og fire uker etter avsluttet behandling) bortsett fra i tilfeller der det er bekreftet at egglederne er kuttet og lukket for å forhindre eggene når livmoren (sterilisering ved å knytte rørene)
- du må bruke effektive prevensjonsmetoder i 4 uker før du starter behandlingen, under behandlingen og opptil 4 uker etter at behandlingen er stoppet. Legen din vil gi deg råd om passende prevensjonsmetoder.
For menn som tar Revlimid
Revlimid går over i menneskelig sæd. Hvis det er en mulighet for at partneren din er gravid eller blir gravid og hun ikke bruker effektive prevensjonsmetoder, bør du bruke kondom under behandlingen og i en uke etter avsluttet behandling, selv om du har hatt vasektomi.
Kjøring og bruk av maskiner
Ikke kjør eller bruk maskiner hvis du føler deg svimmel, trøtt, søvnig, svimmel eller har tåkesyn.
Revlimid inneholder laktose
Revlimid inneholder laktose. Hvis legen din har fortalt deg at du ikke tåler noen sukkerarter, må du kontakte legen din før du tar Revlimid.
Dose, metode og administrasjonstidspunkt Hvordan bruke Revlimid: Dosering
Revlimid bør administreres av helsepersonell med erfaring i behandling av myelomatose eller myelodysplastiske syndromer og mantelcellelymfom.
- Når det brukes til å behandle myelomatose, tas Revlimid i kombinasjon med andre medisiner (se avsnitt 1 'Hva' Revlimid er og hva det brukes mot ').
- Når det brukes til behandling av myelodysplastiske syndromer og mantelcellelymfom, tas Revlimid alene.
Ta alltid Revlimid alene eller Revlimid i kombinasjon med andre medisiner, følg alltid legens instruksjoner nøyaktig. Rådfør deg med lege eller apotek hvis du er i tvil.
Hvis du bruker Revlimid i kombinasjon med andre medisiner, kan du lese pakningsvedlegget til disse legemidlene for mer informasjon om bruk og effekt.
Behandlingssyklus
- Revlimid og medisinene du må ta i kombinasjon med Revlimid tas over noen få dager over en periode på 4 uker (28 dager).
- Hver 28-dagers periode kalles en "behandlingssyklus".
- Avhengig av menstruasjonsdagen, vil du ta en eller flere av medisinene. Noen dager vil du imidlertid ikke ta medisiner.
- Når hver 28-dagers syklus er fullført, må en ny "syklus" begynne i løpet av de neste 28 dagene.
Revlimid dose å ta
Før du starter behandlingen, vil legen din fortelle deg:
- dosen Revlimid som skal tas
- dosen av andre medisiner som skal tas i kombinasjon med Revlimid, hvis foreskrevet
- på hvilke dager i behandlingssyklusen du skal ta hver medisin.
Leger kan observere endringer på huden, for eksempel røde flekker eller utslett.
Legen din kan også bestemme å endre dosen av Revlimid eller de andre legemidlene under behandlingen, basert på resultatene av blodprøvene og din generelle tilstand (se avsnitt 2, "Hva du trenger å vite før du bruker Revlimid").
Hvordan og når du skal ta Revlimid
- Kapslene skal svelges hele, helst med vann.
- Ikke brekk, åpne eller tygge kapslene.
- Kapslene kan tas med eller uten mat.
- Du bør ta Revlimid på de fastsatte dagene på omtrent samme tid.
For å fjerne kapselen fra blisteren, trykk bare på den ene siden av kapselen og skyv den gjennom aluminiumsfolien. Ikke trykk på midten av kapselen, ellers kan den gå i stykker.
Behandlingstid med Revlimid
Revlimid tas i behandlingssykluser som hver varer i 28 dager (se 'Behandlingssyklus' ovenfor). Du bør fortsette behandlingsforløpet til legen din forteller deg å stoppe behandlingen.
Dersom du har glemt å ta Revlimid
Hvis du har glemt å ta Revlimid til vanlig tid e
- mindre enn 12 timer har gått: ta kapsel umiddelbart
- mer enn 12 timer har gått: ikke ta den glemte kapsel, men ta neste kapsel dagen etter til vanlig tid.
Spør lege eller apotek hvis du har ytterligere spørsmål om bruken av dette legemidlet.
Overdosering Hva du skal gjøre hvis du har tatt for mye Revlimid
Fortell legen din umiddelbart hvis du har tatt mer Revlimid enn du ble bedt om.
Bivirkninger Hva er bivirkningene av Revlimid
Som alle andre legemidler kan dette legemidlet forårsake bivirkninger, men ikke alle får det.
Alvorlige bivirkninger som kan påvirke mer enn 1 av 10 personer
Revlimid kan redusere antall hvite blodlegemer som bekjemper infeksjoner og blodceller som fremmer blodpropp (blodplater), noe som kan føre til blødningsforstyrrelser, f.eks. neseblod og blåmerker. Revlimid kan også forårsake blodpropper i venene (trombose).
Derfor bør du oppsøke lege umiddelbart hvis du opplever noen av følgende bivirkninger:
- feber, frysninger, ondt i halsen, hoste, magesår eller andre symptomer på infeksjon (inkludert i blodet (sepsis))
- blødning eller blåmerker i fravær av sår
- smerter i brystet eller bena
- kortpustethet.
Fortell legen din umiddelbart hvis du opplever noen av bivirkningene som er nevnt ovenfor.
Andre bivirkninger er listet opp nedenfor
Det er viktig å merke seg at et lite antall pasienter kan utvikle andre typer kreft, og det er mulig at denne risikoen kan øke ved behandling med Revlimid; Derfor må legen din nøye avveie nytte og risiko når du foreskriver Revlimid for deg.
Svært vanlige bivirkninger kan påvirke flere enn 1 av 10 personer:
- Reduksjon i antall røde blodlegemer (anemi), noe som kan forårsake tretthet og svakhet
- Forstoppelse, diaré, kvalme, rødhet i huden, utslett, oppkast, muskelkramper, muskelsmerter, bein smerter, leddsmerter, tretthet, generalisert hevelse, inkludert hevelse i armer og ben
- Feber og influensa symptomer, inkludert feber, muskelsmerter, hodepine, øreverk og frysninger
- Nummenhet, prikking eller brennende følelse på huden, smerter i hender eller føtter, svimmelhet, tremor, smakendring
- Brystsmerter som stråler ut til armer, nakke, kjeve, rygg eller mage, med en følelse av svette og kortpustethet, kvalme eller oppkast, som kan være symptomer på hjerteinfarkt (hjerteinfarkt)
- Reduksjon av matlyst
- Lave nivåer av kalium i blodet
- Beinsmerter (som kan være et symptom på trombose), brystsmerter eller kortpustethet (som kan være symptomer på blodpropper i lungene, kalt lungeemboli)
- Infeksjoner av noe slag
- Infeksjon i lungene og øvre luftveier, kortpustethet
- Tåkesyn
- Sløret syn (grå stær)
- Nyreproblemer
- Endringer i et protein i blodet som kan forårsake hevelse i arteriene (vaskulitt)
- Økt blodsukker (diabetes)
- Hodepine
- Tørr hud
- Magesmerter
- Endring i humør, søvnvansker
Vanlige bivirkninger kan ramme opptil 1 av 10 personer:
- Infeksjon av bihulene rundt nesen
- Blødning fra tannkjøttet, magen eller tarmen
- Økt smerte, svulststørrelse, rødhet rundt svulsten
- Økning eller reduksjon i blodtrykk, sakte, rask eller uregelmessig hjerterytme
- Mørking av huden
- Utslett, hudsprekk, peeling eller peeling
- Elveblest, kløe, økt svette, dehydrering
- Sår i munnen med sår, munntørrhet, problemer med å svelge
- Mageknip
- Urinproduksjon langt mer eller mindre enn vanlig (som kan være et symptom på nyresvikt), blod i urinen
- Kortpustethet, spesielt når du ligger (som kan være et symptom på hjertesvikt)
- Vanskeligheter med å få ereksjon
- Slag, besvimelse
- Muskel svakhet
- Hevelse i leddene
- Endringer i skjoldbruskkjertelhormon i blodet, lave nivåer av kalsium, fosfat eller magnesium i blodet
- Depresjon
- Døvhet
- Unormale leverfunksjonstester
- Balanseforstyrrelser, bevegelsesvansker
- Ringer i ørene (tinnitus)
- Jernoverbelastning
- Tørst
- Forvirring
- Tannverk
- Vekttap.
Mindre vanlige bivirkninger kan ramme opptil 1 av 100 mennesker:
- Blødning inne i skallen
- Sirkulasjonsproblemer
- Tap av syn
- Tap av sexlyst (libido)
- Rikelig urinstrøm med smerter og svakhet i beinene, som kan være symptomer på en nyresykdom (Fanconi syndrom)
- Magesmerter, oppblåsthet eller diaré, som kan være symptomer på betennelse i tykktarmen (kalt kolitt eller tyflitt)
- Produksjon av mye mer eller mindre urin enn vanlig, noe som kan være et symptom på en type nyreproblem (kalt renal tubulær nekrose
- Misfarging av huden, følsomhet for sollys
- Noen typer hudkreft
- Elveblest, utslett, hevelse i øyne, munn eller ansikt, pustevansker eller kløe, som kan være symptomer på en allergisk reaksjon.
Sjeldne bivirkninger kan ramme opptil 1 av 1000 mennesker:
- Alvorlig allergisk reaksjon, som kan starte som utslett i ett område, men spre seg med omfattende hudtap i hele kroppen (Stevens-Johnsons syndrom og / eller toksisk epidermal nekrolyse).
- Tumorlysis syndrom - metabolske komplikasjoner som kan oppstå under tumorbehandling og noen ganger til og med uten behandling. Disse komplikasjonene er forårsaket av nedbrytningsprodukter fra døende kreftceller og kan omfatte følgende komplikasjoner: endringer i hematologiske parametere; høye verdier av kalium, fosfor og urinsyre; og lave kalsiumverdier som følgelig fører til endringer i nyrefunksjon, puls, kramper og noen ganger død.
Frekvens ikke kjent: frekvens kan ikke estimeres ut fra tilgjengelige data:
- Plutselig eller mild, men forverret smerte i øvre del av magen og / eller ryggen som vedvarer noen dager, muligens med kvalme, oppkast, feber og rask puls Disse symptomene kan skyldes betennelse i bukspyttkjertelen.
- Hvesenhet, kortpustethet eller tørr hoste, som kan være symptomer forårsaket av betennelse i lungevevet.
- Gulaktig misfarging av hud, slimhinner eller øyne (gulsott), lyse avføring, mørkfarget urin, kløende hud, utslett, smerter eller hevelse i magen. Dette kan være symptomer på leverskade (leversykdom).
- Sjeldne tilfeller av muskelnedbrytning (smerter, svakhet eller hevelse i musklene), som kan forårsake nyreproblemer (rabdomyolyse), har blitt observert, hvorav noen når Revlimid gis med statin (en type kolesterolsenkende legemiddel).
- En sykdom som påvirker huden og er forårsaket av betennelse i små blodårer, med smerter i leddene og feber (leukocytoklastisk vaskulitt).
- Forverring av mage eller tarmvegg, noe som kan forårsake svært alvorlige infeksjoner. Fortell legen din dersom du har sterke magesmerter, feber, kvalme, oppkast, blod i avføringen eller endringer i tarmvaner.
Rapportering av bivirkninger
Hvis du får bivirkninger, snakk med legen din, apoteket eller sykepleieren. Dette inkluderer mulige bivirkninger som ikke er nevnt i dette pakningsvedlegget. Du kan også rapportere bivirkninger direkte via det nasjonale meldingssystemet som er oppført i vedlegg V. Du kan hjelpe gi mer informasjon om sikkerheten til dette legemidlet.
Utløp og oppbevaring
- Hold denne medisinen utilgjengelig for barn.
- Ikke bruk dette legemidlet etter utløpsdatoen som er angitt på blister og eske etter "Utløpsdato". Utløpsdatoen refererer til den siste dagen i den måneden.
- Denne medisinen krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser.
- Ikke bruk dette legemidlet hvis du oppdager pakninger som er skadet eller viser tegn på manipulering.
- Ikke kast medisiner i avløpsvann eller husholdningsavfall. Spør apoteket om hvordan du skal kaste medisiner du ikke bruker lenger. Dette vil bidra til å beskytte miljøet.
Deadline "> Annen informasjon
Hva Revlimid inneholder
Revlimid 2,5 mg harde kapsler:
- Den aktive ingrediensen er lenalidomid. Hver kapsel inneholder 2,5 mg lenalidomid.
- Andre innholdsstoffer er:
- kapselinnhold: vannfri laktose, mikrokrystallinsk cellulose, kroskarmellosenatrium og magnesiumstearat
- kapselskall: gelatin, titandioksid (E171), indigokarmin (E132) og gult jernoksid (E172)
- skriftfarge: skjellakk, propylenglykol, kaliumhydroksid og svart jernoksid (E172).
Revlimid 5 mg harde kapsler:
- Den aktive ingrediensen er lenalidomid. Hver kapsel inneholder 5 mg lenalidomid.
- Andre innholdsstoffer er:
- kapselinnhold: vannfri laktose, mikrokrystallinsk cellulose, kroskarmellosenatrium og magnesiumstearat
- kapselskall: gelatin og titandioksid (E171)
- skriftfarge: skjellakk, propylenglykol, kaliumhydroksid og svart jernoksid (E172).
Revlimid 7,5 mg harde kapsler:
- Den aktive ingrediensen er lenalidomid. Hver kapsel inneholder 7,5 mg lenalidomid.
- Andre innholdsstoffer er:
- kapselinnhold: vannfri laktose, mikrokrystallinsk cellulose, kroskarmellosenatrium og magnesiumstearat
- kapselskall: gelatin, titandioksid (E171), gult jernoksid (E172)
- skriftfarge: skjellakk, propylenglykol, kaliumhydroksid og svart jernoksid (E172).
Revlimid 10 mg harde kapsler:
- Den aktive ingrediensen er lenalidomid. Hver kapsel inneholder 10 mg lenalidomid.
- Andre innholdsstoffer er:
- kapselinnhold: vannfri laktose, mikrokrystallinsk cellulose, kroskarmellosenatrium og magnesiumstearat
- kapselpreparat: gelatin, titandioksid (E171), indigokarmin (E132) og gult jernoksid (E172)
- skriftfarge: skjellakk, propylenglykol, kaliumhydroksid og svart jernoksid (E172).
Revlimid 15 mg harde kapsler:
- Den aktive ingrediensen er lenalidomid. Hver kapsel inneholder 15 mg lenalidomid.
- Andre innholdsstoffer er:
- kapselinnhold: vannfri laktose, mikrokrystallinsk cellulose, kroskarmellosenatrium og magnesiumstearat
- kapselskall: gelatin, titandioksid (E171) og indigokarmin (E132)
- skriftfarge: skjellakk, propylenglykol, kaliumhydroksid og svart jernoksid (E172).
Revlimid 20 mg harde kapsler:
- Den aktive ingrediensen er lenalidomid. Hver kapsel inneholder 20 mg lenalidomid.
- Andre innholdsstoffer er:
- kapselinnhold: vannfri laktose, mikrokrystallinsk cellulose, kroskarmellosenatrium og magnesiumstearat
- kapselskall: gelatin, titandioksid (E171), indigokarmin (E132) og gult jernoksid (E172)
- skriftfarge: skjellakk, propylenglykol, kaliumhydroksid og svart jernoksid (E172).
Revlimid 25 mg harde kapsler:
- Den aktive ingrediensen er lenalidomid. Hver kapsel inneholder 25 mg lenalidomid.
- Andre innholdsstoffer er:
- kapselinnhold: vannfri laktose, mikrokrystallinsk cellulose, kroskarmellosenatrium og magnesiumstearat
- kapselskall: gelatin og titandioksid (E171)
- skriftfarge: skjellakk, propylenglykol, kaliumhydroksid og svart jernoksid (E172).
Hvordan Revlimid ser ut og innholdet i pakningen
Revlimid 2,5 mg harde kapsler er blågrønne / hvite, merket "REV 2,5 mg".
Kapslene leveres i pakninger som hver inneholder en eller tre blemmer. Hver blister inneholder syv kapsler, totalt 7 eller 21 kapsler per pakke.
Revlimid 5 mg harde kapsler er hvite, merket "REV 5 mg".
Kapslene leveres i pakninger som hver inneholder en eller tre blemmer. Hver blister inneholder syv kapsler, totalt 7 eller 21 kapsler per pakke.
Revlimid 7,5 mg harde kapsler er lysegule / hvite, merket "REV 7,5 mg".
Kapslene leveres i pakninger som hver inneholder tre blemmer. Hver blister inneholder syv kapsler, totalt 21 kapsler per pakke.
Revlimid 10 mg harde kapsler er blågrønne / lysegule, merket "REV 10 mg".
Kapslene leveres i pakninger som hver inneholder tre blemmer. Hver blister inneholder syv kapsler, totalt 21 kapsler per pakke.
Revlimid 15 mg harde kapsler er lyseblå / hvite, merket "REV 15 mg".
Kapslene leveres i pakninger som hver inneholder tre blemmer. Hver blister inneholder syv kapsler, totalt 21 kapsler per pakke.
Revlimid 20 mg harde kapsler er blågrønne / lyseblå, merket "REV 20 mg".
Kapslene leveres i pakninger som hver inneholder tre blemmer. Hver blister inneholder syv kapsler, totalt 21 kapsler per pakke.
Revlimid 25 mg harde kapsler er hvite, merket "REV 25 mg".
Kapslene leveres i pakninger som hver inneholder tre blemmer. Hver blister inneholder syv kapsler, totalt 21 kapsler per pakke.
Kildepakningsvedlegg: AIFA (Italian Medicines Agency). Innhold publisert i januar 2016. Informasjonen som er tilstede er kanskje ikke oppdatert.
For å få tilgang til den mest oppdaterte versjonen, er det lurt å gå til nettstedet til AIFA (Italian Medicines Agency). Ansvarsfraskrivelse og nyttig informasjon.
01.0 LEGEMIDLETS NAVN -
REVLIMID 10 MG HARDE KAPSULER
▼ Legemiddel underlagt ytterligere overvåking. Dette vil tillate rask identifisering av ny sikkerhetsinformasjon. Helsepersonell oppfordres til å rapportere alle mistenkte bivirkninger. Se avsnitt 4.8 for informasjon om hvordan du rapporterer bivirkninger.
02.0 KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING -
Hver kapsel inneholder 10 mg lenalidomid.
Hjelpestoffer med kjente effekter:
Hver kapsel inneholder 294 mg vannfri laktose.
For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt.6.1.
03.0 LEGEMIDDELFORM -
Hard kapsel.
Blågrønne / lysegule kapsler, størrelse 0,21,7 mm, merket "REV 10 mg".
04.0 KLINISK INFORMASJON -
04.1 Terapeutiske indikasjoner -
Multippelt myelom
Revlimid er indisert for behandling av voksne pasienter med tidligere ubehandlet myelomatose som ikke er kvalifisert for transplantasjon (se pkt.4.2).
Revlimid, i kombinasjon med deksametason, er indisert for behandling av voksne pasienter med myelomatose som har fått minst én tidligere behandling.
Myelodysplastiske syndromer
Revlimid er indisert for behandling av pasienter med transfusjonsavhengig anemi på grunn av myelodysplastiske syndromer med lav eller middels risiko (MDS) forbundet med isolert 5q sletting-cytogenetisk abnormitet, når andre behandlingsalternativer er utilstrekkelige eller utilstrekkelige.
Mantelcellelymfom
Revlimid er indisert for behandling av voksne pasienter med tilbakefall eller ildfast mantelcellelymfom (se pkt. 4.4 og 5.1).
04.2 Dosering og administrasjonsmåte -
Behandling med Revlimid bør overvåkes av en lege med erfaring i bruk av kreftbehandlinger (se pkt. 4.4, karyotype).
Dosering
Nydiagnostisert myelomatose
Lenalidomid i kombinasjon med deksametason fram til sykdomsprogresjon, hos ikke-pasienter kvalifisert for transplantasjon
Behandling med lenalidomid bør ikke startes hvis det absolutte nøytrofile antallet (Absolutt
Antall nøytrofile, ANC) er
Anbefalt dose
Den anbefalte startdosen av lenalidomid er 25 mg oralt en gang daglig på dagene 1-21 av gjentatte 28-dagers sykluser. Den anbefalte dosen av deksametason er 40 mg oralt en gang daglig på dag 1, 8, 15 og 22 av gjentatte 28-dagers sykluser. Pasienter kan fortsette behandling med lenalidomid og deksametason til sykdomsprogresjon eller intoleranse utvikler seg.
Dosen kan fortsette eller modifiseres basert på kliniske funn og laboratoriefunn (se pkt. 4.4). For pasienter ≥ 75 år er startdosen med deksametason 20 mg / dag på dag 1, 8, 15 og 22 i hver 28-dagers behandlingssyklus. Den anbefalte dosen lenalidomid for pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon er 10 mg én gang daglig.
Anbefalte dosejusteringer under behandling og ved gjenopptakelse av behandlingen
Som oppsummert i tabellene nedenfor, anbefales dosejusteringer for behandling av grad 3 eller 4 trombocytopeni og nøytropeni, eller for behandling av andre grad 3 eller 4 toksisiteter som antas å være relatert til lenalidomid.
• Nivåer av dosereduksjon
• Trombocytopeni
a Hvis det oppstår dosebegrensende toksisitet (Dosebegrensende toksisitet, DLT)> Dag 15 i en syklus, vil doseringen av lenalidomid bli stoppet i minst resten av den nåværende 28 -dagers syklusen.
• Nøytropeni
Ved nøytropeni bør legen vurdere bruk av vekstfaktorer i pasientbehandling.
Hvis lenalidomiddosen er redusert på grunn av hematologisk DLT, kan lenalidomiddosen gjeninnføres ved neste høyere dosinnivå (opp til startdosen), etter den behandlende legens skjønn, hvis fortsatt behandling med lenalidomid / deksametason ga forbedret bein margfunksjon (fravær av DLT i minst 2 påfølgende sykluser og ANC ≥ 1500 / mcl, med blodplatetall ≥ 100 000 / mcl, ved starten av en ny syklus med gjeldende dose).
Lenalidomid i kombinasjon med melfalan og prednison, etterfulgt av vedlikeholdsmonoterapi, i pasienter som ikke er kvalifisert for transplantasjon
Lenalidomidbehandling bør ikke startes hvis ANC er det
Anbefalt dose
Den anbefalte startdosen er lenalidomid 10 mg / dag oralt på dagene 1-21 av gjentatte 28-dagers sykluser i opptil 9 sykluser, melfalan 0,18 mg / kg oralt på dag 1-4 av gjentatte sykluser på 28 dager, prednison 2 mg / kg oralt på dag 1-4 av gjentatte 28-dagers sykluser. Pasienter som fullfører 9 sykluser eller ikke kan fullføre kombinasjonsbehandling på grunn av intoleranse, bør behandles med lenalidomid monoterapi, 10 mg / dag oralt, på dager 1-21 gjentatte sykluser. 28 dager til sykdomsutvikling. Dosen kan fortsette eller modifiseres basert på kliniske funn og laboratoriefunn (se pkt. 4.4).
Anbefalte dosejusteringer under behandling og ved gjenopptakelse av behandlingen
Som oppsummert i tabellene nedenfor, anbefales dosejusteringer for behandling av trombocytopeni eller nøytropeni av grad 3 eller 4, eller for behandling av annen grad 3 eller 4 -toksisitet som antas å være relatert til lenalidomid.
• Nivåer av dosereduksjon
Hvis nøytropeni er den eneste toksisiteten ved en hvilken som helst dosering, tilsett granulocyttkolonistimulerende faktor (G-CSF) og oppretthold lenalidomiddoseringen..
• Trombocytopeni
• Nøytropeni
a Hvis personen ikke har mottatt G-CSF-terapi, start G-CSF-terapien. På dag 1 i den neste syklusen, fortsett GCSF etter behov og oppretthold dosen av melfalan hvis nøytropeni var den eneste DLT. Ellers reduser du ett dosenivå i starten av neste syklus.
Ved nøytropeni bør bruk av vekstfaktorer i pasientbehandling vurderes.
Multipelt myelom med minst en tidligere behandling
Anbefalt dose
Den anbefalte startdosen er 25 mg lenalidomid oralt en gang daglig på dagene 1-21 av gjentatte 28-dagers sykluser. Den anbefalte dosen av deksametason er 40 mg oralt en gang daglig på dagene 1-4, 9-12 og 17-20 i hver 28-dagers syklus for de første 4 behandlingssyklusene og 40 mg en gang daglig deretter. Dag på dagene 1-4 hver 28. dag.
Dosen kan fortsette eller modifiseres basert på kliniske funn og laboratoriefunn (se pkt. 4.4). Leger bør nøye vurdere dosen av deksametason som skal brukes, med tanke på pasientens tilstand og sykdomsstatus.
Behandling med lenalidomid bør ikke startes hvis ANC er benmarg av plasmaceller, hvis antall blodplater er
Anbefalte dosejusteringer under behandling og ved gjenopptakelse av behandlingen
Som oppsummert i tabellene nedenfor, anbefales dosejusteringer for behandling av grad 3 eller 4 nøytropeni eller trombocytopeni, eller for behandling av toksisitet av grad 3 eller 4 som antas å være relatert til lenalidomid.
• Nivåer av dosereduksjon
• Trombocytopeni
• Nøytropeni
Ved nøytropeni bør bruk av vekstfaktorer i pasientbehandling vurderes.
Myelodysplastiske syndromer
Lenalidomidbehandling bør ikke startes hvis ANC er det
Anbefalt dose
Den anbefalte startdosen er 10 mg lenalidomid oralt en gang daglig på dagene 1-21 av gjentatte 28-dagers sykluser. Dosen kan fortsette eller modifiseres basert på kliniske funn og laboratoriefunn (se pkt. 4.4).
Anbefalte dosejusteringer under behandling og ved gjenopptakelse av behandlingen
Som oppsummert i tabellene nedenfor, anbefales dosejusteringer for behandling av grad 3 eller 4 nøytropeni eller trombocytopeni, eller for behandling av toksisitet av grad 3 eller 4 som antas å være relatert til lenalidomid.
• Nivåer av dosereduksjon
For pasienter som starter med en 10 mg dose og opplever trombocytopeni eller nøytropeni:
• Trombocytopeni
• Nøytropeni
Suspensjon av lenalidomid
Pasienter som ikke har minst en mild erytroidrespons innen 4 måneder etter behandlingsstart, demonstrert ved en reduksjon på minst 50% i transfusjonskrav eller, hvis de ikke får transfusjoner, med en økning på 1 g / dl i hemoglobin, bør stoppe lenalidomid behandling.
Mantelcellelymfom
Anbefalt dose
Den anbefalte startdosen er 25 mg lenalidomid oralt en gang daglig på dagene 1-21 av gjentatte 28-dagers sykluser.
Analysen fortsetter eller modifiseres basert på kliniske funn og laboratoriefunn (se pkt. 4.4).
Anbefalte dosejusteringer under behandling og ved gjenopptakelse av behandlingen
Som oppsummert i tabellene nedenfor, anbefales dosejusteringer for behandling av grad 3 eller 4 nøytropeni eller trombocytopeni, eller for behandling av grad 3 eller 4 toksisitet som antas å være relatert til lenalidomid.
• Nivåer av dosereduksjon
1 - I land der 2,5 mg kapsel er tilgjengelig.
• Trombocytopeni
• Nøytropeni
• Tumorblussreaksjon
Behandling med lenalidomid kan fortsette hos pasienter med Tumorblussreaksjon, Grad 1 eller 2 sluttvederlag, uten avbrudd eller endring, etter skjønn av legen. Hos pasienter med TFR grad 3 eller 4, bør lenalidomidbehandling holdes tilbake til TFR reduseres til ≤ grad 1; For symptombehandling kan pasienter behandles i henhold til retningslinjer for grad 1 og 2 TFR (se pkt. 4.4).
Alle pasienter
For andre grad 3 eller 4 toksiske effekter som antas å være relatert til lenalidomid, bør behandlingen avsluttes og gjenopptas ved neste lavere dose bare når toksisiteten er redusert til ≤ grad 2 etter legens skjønn.
Avbrytelse eller seponering av lenalidomid bør vurderes ved hudutslett grad 2 eller 3. Behandling med lenalidomid bør avbrytes ved angioødem, utslett i grad 4, eksfolierende eller bululøst utslett, eller ved mistanke om Stevens-Johnson (SSJ) eller giftig epidermal nekrolyse (NET), og bør ikke gjenopptas etter seponering på grunn av disse reaksjonene.
Spesielle populasjoner
Pediatrisk populasjon
Revlimid bør ikke brukes til barn og ungdom fra fødsel til 18 år på grunn av sikkerhetshensyn (se pkt. 4.4).
Eldre pasienter
Tilgjengelige farmakokinetiske data er beskrevet i avsnitt 5.2. Lenalidomid har blitt brukt i kliniske studier hos pasienter med myelomatose opp til 91 år, hos pasienter med myelodysplastiske syndromer opp til 95 år og hos pasienter med mantelcellelymfom opp til 88 år (se pkt.5.1).
Hos nydiagnostiserte myelomatose pasienter 75 år og eldre behandlet med lenalidomid, var det en høyere forekomst av alvorlige bivirkninger og bivirkninger som førte til seponering av behandlingen (se pkt. 4.4). vurderes nøye før behandling vurderes (se pkt. 4.4).
• Nydiagnostisert myelomatose
For pasienter over 75 år behandlet med lenalidomid i kombinasjon med deksametason er startdosen med deksametason 20 mg / dag på dag 1, 8, 15 og 22 i hver 28-dagers behandlingssyklus.
Det foreslås ingen dosejusteringer for pasienter over 75 år behandlet med lenalidomid i kombinasjon med melfalan og prednison.
I kliniske studier med nydiagnostisert myelomatose hos transplanterte pasienter, ble lenalidomid kombinasjonsbehandling mindre tolerert hos pasienter over 75 år enn hos den yngre befolkningen. Blant disse pasientene var prosentandelen som avbrøt behandlingen på grunn av intoleranse (grad 3 eller 4 bivirkninger og alvorlige bivirkninger) høyere enn hos pasienter i alderen
• Multippelt myelom tidligere behandlet med minst én terapi
Andelen pasienter med multippelt myelom i alderen 65 år eller eldre var ikke signifikant forskjellig mellom lenalidomid / dexametason- og placebo / dexametason -gruppene. Generelt ble det ikke observert noen forskjeller i sikkerhet og effekt mellom disse pasientene og yngre pasienter, selv om en større predisposisjon for eldre pasienter ikke kan utelukkes.
• Myelodysplastiske syndromer
For pasienter med myelodysplastiske syndromer behandlet med lenalidomid, ble det ikke observert noen generell forskjell i sikkerhet og effekt mellom pasienter over 65 år og yngre pasienter.
• Mantelcellelymfom
For pasienter med mantelcellelymfom behandlet med lenalidomid, ble det ikke observert noen generell forskjell i sikkerhet og effekt mellom pasienter i alderen 65 år og eldre og pasienter under 65 år.
Siden eldre pasienter er mer sannsynlig å ha nedsatt nyrefunksjon, bør det utvises spesiell forsiktighet ved dosevalg og nyrefunksjonskontroll bør utføres som en forholdsregel.
Pasienter med nyreinsuffisiens
Lenalidomid utskilles vesentlig via nyrene; hos pasienter med høyere grad av nyreinsuffisiens kan toleransen for behandlingen endres (se pkt. 4.4). Spesiell forsiktighet bør utvises ved valg av dosering og monitorering av nyrefunksjon er tilrådelig.
Ingen dosejustering er nødvendig hos pasienter med mild nyreinsuffisiens og myelomatose, myelodysplastiske syndromer eller mantelcellelymfom. Hos pasienter med moderat eller alvorlig nyreinsuffisiens eller nyresykdom i sluttstadiet, ved oppstart av behandlingen og gjennom hele behandlingstiden, anbefales følgende dosejusteringer: Det er ingen fase III-kliniske studierfaringer hos pasienter med endestase-nyresykdom (ESRD) ) (CLcr -dialyse).
• Multippelt myelom
1 Dosen kan økes til 15 mg én gang daglig etter 2 sykluser hvis pasienten ikke reagerer på behandlingen, men tolererer medisinen.
2 I land der 7,5 mg kapsel er tilgjengelig.
• Myelodysplastiske syndromer
* Anbefalte dosereduksjonsnivåer under behandling og ved behandlingens gjenopptakelse, for å håndtere nøytropeni eller trombocytopeni av grad 3 eller 4, eller annen grad 3 eller 4 -toksisitet som er ansett som relatert til lenalidomid, som beskrevet ovenfor.
• Mantelcellelymfom
1 Dosen kan økes til 15 mg én gang daglig etter 2 sykluser hvis pasienten ikke reagerer på behandlingen, men tolererer medisinen.
2 I land der 7,5 mg kapsel er tilgjengelig.
Etter oppstart av lenalidomidbehandling, bør påfølgende dosejustering av lenalidomid hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon baseres på toleransen for behandlingen for den enkelte pasient, som beskrevet ovenfor.
Pasienter med nedsatt leverfunksjon
Lenalidomid er ikke formelt studert hos pasienter med nedsatt leverfunksjon, og det er ingen spesifikke doseringsanbefalinger.
Administrasjonsmåte
Oral bruk.
Revlimid kapsler bør tas på angitte dager, omtrent på samme tid. Kapslene må ikke åpnes, knuses eller tygges.Kapslene skal svelges hele, helst med vann, med eller uten mat. Pasienten kan ta en glemt dose hvis det har gått mindre enn 12 timer siden den planlagte tiden for å ta den. Hvis det derimot har gått mer enn 12 timer, bør pasienten ikke ta den glemte dosen, men vente på den vanlige neste dag for å ta neste dose.
Det anbefales å bruke trykk på bare den ene siden av kapslen for å fjerne den fra blisteren, og dermed redusere risikoen for å deformere eller bryte den.
04.3 Kontraindikasjoner -
• Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1.
• Gravide kvinner.
• Kvinner i fertil alder, med mindre alle vilkårene i programmet for forebygging av graviditet er oppfylt (se pkt. 4.4 og 4.6).
04.4 Spesielle advarsler og passende forholdsregler for bruk -
Forholdsregler ved graviditet
Lenalidomid er strukturelt relatert til talidomid, et aktivt stoff med kjent teratogen effekt hos mennesker, som forårsaker alvorlige livstruende fødselsskader Lenalidomid induserte misdannelser hos aper som ligner de som er beskrevet for talidomid (se avsnitt 4.6 og 5.3). En teratogen effekt av lenalidomid forventes hos mennesker under graviditet.
Vilkårene i programmet for forebygging av graviditet må være oppfylt for alle pasienter, med mindre det er klare bevis på at pasienten ikke kan bli gravid.
Kriterier for å fastslå at en kvinne ikke er i fertil alder
En kvinnelig pasient eller partner til en mannlig pasient anses å bli gravid med mindre hun oppfyller minst ett av følgende kriterier:
• Alder ≥ 50 år og naturlig amenoré * i ≥ 1 år
• For tidlig eggstokkesvikt bekreftet av en gynekolog
• Tidligere bilateral salpingo-oophorektomi eller hysterektomi
• XY -genotype, Turners syndrom, uterin agenese.
* Amenoré etter kreftbehandling eller under amming utelukker ikke potensiell fruktbarhet.
Orientering
Lenalidomid er kontraindisert for kvinner i fertil alder med mindre alle følgende betingelser er oppfylt:
• Pasienten er klar over at det er forventet en teratogen risiko for fosteret
• Pasienten er klar over behovet for å bruke effektive prevensjonsmetoder, uten avbrudd, 4 uker før behandling starter, for hele behandlingsvarigheten og opptil 4 uker etter avsluttet behandling.
• Selv i tilfelle amenoré, må en pasient i fertil alder følge alle anbefalinger for effektiv prevensjon
• Pasienten må være i stand til å følge effektive prevensjonstiltak
• Pasienten er informert og klar over de potensielle konsekvensene av graviditet og behovet for å søke øyeblikkelig lege hvis det er fare for graviditet
• Pasienten er klar over behovet for å starte behandlingen så snart lenalidomid blir utdelt etter en negativ graviditetstest
• Pasienten er klar over behovet og godtar å gjennomgå graviditetstester hver fjerde uke, bortsett fra i tilfeller av bekreftet sterilisering ved tubal ligering
• Pasienten erkjenner at hun er klar over risikoen og nødvendige forholdsregler knyttet til bruk av lenalidomid
For mannlige pasienter som tar lenalidomid, har farmakokinetiske studier vist at lenalidomid under behandling er tilstede på ekstremt lave nivåer av sæd og er ikke påviselig hos sæd hos friske personer 3 dager etter at stoffet er stoppet (se avsnitt 5.2). Som en forholdsregel må alle mannlige pasienter som tar lenalidomid oppfylle følgende betingelser:
• Vær oppmerksom på den forventede teratogene risikoen for seksuell aktivitet med en kvinne som er gravid eller i fertil alder
• Vær oppmerksom på behovet for å bruke kondom ved seksuell aktivitet med en gravid eller potensielt fruktbar kvinne som ikke bruker effektiv prevensjon (selv om mannen har hatt vasektomi) under behandlingen og i 1 uke etter doseavbrudd og / eller behandling avvikling.
• Vær oppmerksom på at hvis partneren blir gravid mens pasienten tar Revlimid eller kort tid etter at Revlimid -behandlingen er avsluttet, bør de umiddelbart informere legen og henvise partneren til en spesialist eller teratolog som kan evaluere situasjonen og gi en mening.
Når det gjelder kvinner i fertil alder, må legen sikre at:
• Pasienten oppfyller kravene i programmet for forebygging av graviditet, inkludert bekreftelse på at hun har et tilstrekkelig forståelsesnivå
• Pasienten har godtatt betingelsene nevnt ovenfor
Prevensjon
Kvinner i fertil alder bør bruke effektiv prevensjon i 4 uker før behandling, under behandling og opptil 4 uker etter behandling med lenalidomid, og også ved doseavbrudd, med mindre pasienten forplikter seg til å observere en "absolutt og kontinuerlig avholdenhet, bekreftet måned Hvis det ikke allerede er startet effektiv prevensjonsbehandling, bør pasienten henvises til en spesialist for å etablere en effektiv prevensjonsmetode.
Nedenfor er eksempler på prevensjonsmetoder som anses som tilstrekkelige:
• Anlegg
• Intrauterint system (IUS) som frigjør Levonorgestrel
• Medroksyprogesteronacetatdepot
• Tubalsterilisering
• Seksuell omgang bare med en vasektomisert mannlig partner; vasektomi må bekreftes av to negative sædanalyser
• Progestogen-bare piller for å hemme eggløsning (f.eks. Desogestrel)
På grunn av den økte risikoen for venøs tromboembolisme hos pasienter med myelomatose som tar lenalidomid i kombinasjonsregimer, og i mindre grad hos pasienter med myelodysplastiske syndrom og mantelcellelymfom som tar lenalidomid alene, anbefales ikke bruk av orale prevensjonsmidler. også avsnitt 4.5). Hvis pasienten for tiden tar et kombinert p -piller, bør hun erstatte prevensjonsmetoden med en av de ovennevnte. Risikoen for venøs tromboemboli forblir i 4-6 uker etter seponering av det kombinerte orale prevensjonsmiddelet. Effekten av prevensjonssteroider kan reduseres under samtidig behandling med deksametason (se pkt. 4.5).
Levonorgestrel-frigivende intrauterine implantater og systemer er forbundet med økt risiko for infeksjon ved innsetting, samt uregelmessig vaginal blødning. Antibiotisk profylakse bør vurderes, spesielt hos pasienter med nøytropeni.
Kobberfrigivende intrauterine enheter anbefales vanligvis ikke på grunn av den potensielle infeksjonsrisikoen fra tidspunktet for innsetting og på grunn av menstruasjonstap, som kan påvirke pasienter med nøytropeni eller trombocytopeni negativt.
Graviditetstest
I samsvar med lokal praksis, bør pasienter i fertil alder utføres graviditetstester med en minimumsfølsomhet på 25 mIU / ml under medisinsk tilsyn, som beskrevet nedenfor. Denne plikten gjelder også for pasienter i fertil alder som utøver absolutt og kontinuerlig avholdenhet. Ideelt sett bør graviditetstest, resept og utlevering av medisinen skje samme dag. Lenalidomid skal utleveres til pasienter i fertil alder innen 7 dager etter reseptdatoen.
Før du starter behandlingen
Når pasienten har brukt effektiv prevensjon i minst 4 uker, bør en medisinsk overvåket graviditetstest utføres under konsultasjonen der lenalidomid er foreskrevet, eller i 3 dager før besøket til legen. Testen må sikre at pasienten ikke er gravid før behandling med lenalidomid startes.
Oppfølging og avslutning av behandlingen
En medisinsk overvåket graviditetstest bør gjentas hver fjerde uke, inkludert 4 uker etter avsluttet behandling, bortsett fra i tilfeller av bekreftet tubal sterilisering. Disse graviditetstestene bør utføres samme dag som legen har resept eller i tre dager før legebesøket.
Mannlige pasienter
Under behandlingen er lenalidomid tilstede på ekstremt lave nivåer av sæd og kan ikke påvises hos sæd hos friske pasienter 3 dager etter seponering av legemidlet (se pkt. 5.2). Som en forholdsregel og under hensyntagen til spesielle pasientpopulasjoner med forlenget elimineringstid, for eksempel pasienter med nedsatt nyrefunksjon, bør alle mannlige pasienter som tar lenalidomid bruke kondom under hele behandlingsvarigheten, mens behandlingen avsluttes. Opp til en uke etter avsluttet behandling behandling hvis partneren din er gravid eller i fertil alder og ikke bruker effektiv prevensjon (selv om mannen har hatt vasektomi).
Ytterligere forholdsregler for bruk
Pasienter bør instrueres om aldri å gi denne medisinen til andre mennesker og å returnere ubrukte kapsler til apoteket ved slutten av behandlingen.
Pasienter bør ikke donere blod under lenalidomidbehandling og i minst en uke etter at behandlingen er avsluttet.
Utdanningsmateriell, reseptbelagte og utleveringsbegrensninger
For å hjelpe pasienter med å unngå fosterets eksponering for lenalidomid, vil innehaveren av markedsføringstillatelsen gi utdanningsmateriell til medisinsk personell for å forsterke advarslene om lenalidomids forventede teratogenisitet, for å gi råd om prevensjon før behandling starter og veilede om behovet for en graviditetstest . Legen må informere mannlige og kvinnelige pasienter om den teratogene risikoen og strenge graviditetsforebyggende tiltak, som angitt i programmet for forebygging av graviditet, og gi pasientene passende utdanningshefte, pasientkort og / eller tilsvarende instrument i samsvar med tiltakene som er iverksatt på nasjonalt nivå. Et nasjonalt distribusjonskontrollsystem er implementert i samarbeid med hver nasjonal kompetent myndighet. Dette systemet gir bruk av pasientkort og / eller tilsvarende instrument, for kontroll av resept og utlevering, og innsamling av detaljerte data relatert til indikasjonen, for å kontrollere bruken nøye off-label av medisinen på nasjonalt territorium. Ideelt sett bør graviditetstesten, utstedelse av resept og utlevering av medisinen skje samme dag.Lenalidomid skal gis til pasienter i fertil alder innen 7 dager fra reseptdatoen og etter et negativt resultat av en medisinsk overvåket graviditetstest.
Ytterligere spesielle advarsler og forsiktighetsregler for bruk
Kardiovaskulære lidelser
Hjerteinfarkt
Tilfeller av hjerteinfarkt har blitt observert hos pasienter som får lenalidomid, spesielt hos personer med kjente risikofaktorer, og i løpet av de første 12 månedene når de gis i kombinasjon med deksametason. Pasienter med kjente risikofaktorer, inkludert de med tidligere trombose, bør overvåkes nøye, og tiltak bør iverksettes for å prøve å minimere alle modifiserbare risikofaktorer (f.eks. Røyking, hypertensjon og hyperlipidemi).
Venøse og arterielle tromboemboliske hendelser
Hos pasienter med myelomatose er kombinasjonen av lenalidomid og deksametason assosiert med en økt risiko for venøs tromboemboli (hovedsakelig dyp venetrombose og lungeemboli) og arteriell tromboembolisme (hovedsakelig hjerteinfarkt og cerebrovaskulær hendelse). Venøs tromboembolisme har blitt observert til en mindre grad med lenalidomid i kombinasjon med melfalan og prednison ved nydiagnostisert myelomatose og som monoterapi ved myelodysplastiske syndromer Se pkt. 4.5 og 4.8.
Hos pasienter med myelodysplastiske syndromer og mantelcellelymfom har behandling med lenalidomid alene også blitt assosiert med en risiko for venøs tromboembolisme (hovedsakelig dyp venetrombose og lungeemboli), men i mindre grad enn hos pasienter med myelomatose - se avsnitt 4.5 og 4.8.
Derfor bør pasienter med kjente risikofaktorer for tromboemboli - inkludert tidligere trombose - overvåkes nøye. Det bør iverksettes tiltak for å minimere alle modifiserbare risikofaktorer (f.eks. Røyking, hypertensjon og hyperlipidemi). Hos disse pasientene kan samtidig administrering av erytropoietiske midler eller tidligere tromboemboliske hendelser også øke risikoen for trombose. Det anbefales derfor, hos pasienter med myelomatose som tar lenalidomid og deksametason, at erytropoetiske midler eller andre midler som kan øke risikoen for trombose, som f.eks. hormonbehandling. Hvis hemoglobinkonsentrasjonen øker utover 12 g / dl, bør bruk av erytropoietiske midler avbrytes.
Pasienter og leger bør være oppmerksom på behovet for å ta hensyn til tegn og symptomer på tromboemboli. Pasienter bør oppsøke lege hvis symptomer som kortpustethet, brystsmerter, hevelse i nedre eller øvre lemmer oppstår. For profylaktiske formål bør inntak av antitrombotiske legemidler anbefales, spesielt hos pasienter med ytterligere trombotiske risikofaktorer Beslutningen om å ta profylaktiske antitrombotiske tiltak bør tas etter nøye vurdering av risikofaktorene for hver enkelt pasient.
Hvis pasienten opplever en tromboembolisk hendelse, bør behandlingen avbrytes og standard antikoagulant terapi startes. Når pasienten er stabilisert på antikoagulant terapi og alle komplikasjoner av den tromboemboliske hendelsen er løst, kan lenalidomidbehandling gjenopptas med den opprinnelige dosen etter en nytte / risiko-vurdering. Pasienten bør fortsette antikoagulasjonsbehandling under behandlingen. Behandling med lenalidomid.
Neutropeni og trombocytopeni
De viktigste dosebegrensende toksisitetene til lenalidomid inkluderer nøytropeni og trombocytopeni. For å overvåke mulig forekomst av cytopeni, bør det utføres et komplett antall blodlegemer, inkludert antall hvite blodlegemer inkludert differensial, blodplatetall, hemoglobin og hematokrit, i begynnelsen, en gang i uken, i løpet av de første 8 ukene av behandlingen. lenalidomid, og en gang i måneden deretter. Hos pasienter med mantelcellelymfom bør overvåkingsplanen være annenhver uke i syklus 3 og 4 og ved starten av hver syklus deretter. En dosereduksjon kan være nødvendig (se pkt.4.2). Ved nøytropeni bør legen vurdere bruk av vekstfaktorer i pasientbehandling. Pasienter bør rådes til å rapportere feberepisoder umiddelbart. Forsiktighet anbefales ved samtidig administrering av lenalidomid med andre myelosuppressive midler.
• Nydiagnostisert myelomatose hos pasienter behandlet med lenalidomid i kombinasjon med lavdose deksametason
Grad 4 nøytropeni ble observert i mindre grad i lenalidomid i kombinasjon med lavdose deksametasonbehandlingsarmer sammenlignet med komparatorarmen (8,5% i Rd [kontinuerlig behandling] og Rd18 [behandling i 18 sykluser på fire uker], sammenlignet med 15 % i armen melfalan / prednison / talidomid, se pkt.4.8). Episoder av febril nøytropeni av grad 4 var i samsvar med komparatorarmen (0,6% hos pasienter behandlet med lenalidomid / dexametason Rd og Rd18, sammenlignet med 0,7% hos pasienter i melphalan / prednison / thalidomid -armen, se pkt. 4.8). Pasienter bør rådes til å rapportere feberepisoder umiddelbart, og dosereduksjon kan være nødvendig (se pkt.4.2).
Trombocytopeni av grad 3 eller 4 ble observert i mindre grad i Rd- og Rd18 -armen enn i komparatorarmen (henholdsvis 8,1% vs 11,1%). Pasienter og leger bør observere tegn og symptomer på blødning, inkludert petechiae og epistaxis, spesielt hos pasienter som samtidig får behandling som kan forårsake blødning (se pkt. 4.8, Blødningsforstyrrelser).
• Nydiagnostisert myelomatose hos pasienter behandlet med lenalidomid i kombinasjon med melfalan og prednison
I kliniske studier med pasienter med nydiagnostisert myelomatose, er kombinasjonen av lenalidomid med melfalan og prednison assosiert med en høyere forekomst av grad 4 nøytropeni (34,1% hos pasienter i melfalan-, prednison- og lenalidomidarmen etterfulgt av lenalidomid [MPR + R] og melfalan, prednison og lenalidomid etterfulgt av placebo [MPR + p], sammenlignet med 7,8% av pasientene som ble behandlet med MPp + p; se pkt. 4.8). Grad 4 febrile nøytropeni -episoder ble ikke observert ofte (1,7% hos pasienter behandlet med MPR + R / MPR + p, sammenlignet med 0,0% hos pasienter behandlet med MPp + p; se pkt.4.8).
Hos pasienter med myelomatose er kombinasjonen lenalidomid med melfalan og prednison assosiert med en høyere forekomst av grad 3 og grad 4 trombocytopeni (40,4% hos pasienter behandlet med MMR + R / MMR + p, sammenlignet med 13,7% hos pasienter behandlet med MPp + p; se pkt. 4.8) Pasienter og leger bør være på vakt for tegn og symptomer på blødning, inkludert petechiae og epistaxis, spesielt hos pasienter som behandles samtidig med legemidler som øker predisposisjonen for blødning (se pkt. 4.8, Blødningsforstyrrelser).
• Multipelt myelom med minst en tidligere behandling
Hos pasienter med myelomatose som får minst én tidligere behandling, er kombinasjonen av lenalidomid og deksametason assosiert med en høyere forekomst av grad 4 nøytropeni (5,1% av pasientene som ble behandlet med lenalidomid / deksametason sammenlignet med 0,6% av pasientene som ble behandlet med placebo / deksametason; Episoder av febril nøytropeni grad 4 ble observert sjeldent (hos 0,6% av pasientene som ble behandlet med lenalidomid / deksametason sammenlignet med 0,0% av pasientene som ble behandlet med placebo / deksametason; se pkt. 4.8) Pasienter bør rådes til å rapportere febrile episoder umiddelbart . Dosereduksjon kan være nødvendig (se pkt. 4.2) Ved nøytropeni bør leger vurdere å bruke vekstfaktorer i pasientbehandling.
Hos pasienter med myelomatose er kombinasjonen av lenalidomid og deksametason assosiert med en høyere forekomst av grad 3 og grad 4 trombocytopeni (henholdsvis 9,9% og 1,4%, høyere forekomst av trombocytopeni av grad 3). 3 og grad 4 (9,9% og 1,4% av pasientene som ble behandlet med henholdsvis lenalidomid / deksametason sammenlignet med 2,3% og 0,0% av pasientene som ble behandlet med placebo / deksametason; se pkt. 4.8) Pasienter og leger bør overvåke tegn og symptomer på blødning, inkludert petechiae og epistaxis, spesielt hos pasienter samtidig behandling med legemidler som kan forårsake blødning (se pkt.4.8, Blødningsforstyrrelser).
• Myelodysplastiske syndromer
Hos pasienter med myelodysplastiske syndromer er lenalidomidbehandling assosiert med en høyere forekomst av grad 3 og 4 nøytropeni og trombocytopeni enn hos pasienter behandlet med placebo (se pkt. 4.8).
• Mantelcellelymfom
Hos pasienter med mantelcellelymfom er lenalidomidbehandling assosiert med en høyere forekomst av grad 3 og 4 nøytropeni enn hos pasienter i kontrollarmen (se pkt. 4.8).
Infeksjon med eller uten nøytropeni
Pasienter med myelomatose er utsatt for å utvikle infeksjoner, inkludert lungebetennelse. En høyere infeksjonsrate ble observert under behandling med lenalidomid i kombinasjon med deksametason enn med MPT. Grad ≥ 3 infeksjoner forekom i forbindelse med nøytropeni hos mindre enn en tredjedel av pasientene. Pasienter med kjente risikofaktorer for infeksjoner bør overvåkes nøye. Alle pasienter bør rådes til å konsultere legen sin umiddelbart ved første tegn på infeksjon (f.eks. Hoste, feber, etc.) for å gi mulighet for rask intervensjon for å redusere alvorlighetsgraden.
Nyresvikt
Lenalidomid utskilles vesentlig via nyrene. Derfor bør pasienter med nyreinsuffisiens være spesielt forsiktige med valg av dose, og det er tilrådelig å overvåke nyrefunksjonen (se pkt. 4.2).
Lidelser i skjoldbruskkjertelen
Tilfeller av hypotyreose og hypertyreose har blitt observert. Før behandling påbegynnes, anbefales optimal kontroll av komorbiditeter som påvirker skjoldbruskkjertelfunksjonen. Det anbefales at skjoldbruskfunksjonen overvåkes ved baseline og under behandling.
Perifer nevropati
Lenalidomid er strukturelt relatert til talidomid, som er kjent for å forårsake alvorlig perifer nevropati. Det var ingen økning i perifer nevropati observert ved langvarig bruk av lenalidomid for behandling av nydiagnostisert myelomatose.
Tumor Flare Reaction og Tumor Lysis Syndrome
Siden lenalidomid utviser anti-neoplastisk aktivitet, kan komplikasjoner av tumorlysesyndrom (Svulstlysysyndrom, TLS). TLS og Tumorblussreaksjon (TFR) ble ofte observert hos pasienter med kronisk lymfatisk leukemi (CLL) og uvanlig observert hos pasienter med lymfomer behandlet med lenalidomid. Tilfeller av TLS med dødelig utgang er rapportert under behandling med lenalidomid.Pasienter med risiko for TLS og TFR er de med høy svulstbyrde før behandling. Forsiktighet bør utvises når lenalidomidbehandling startes hos disse pasientene. Det anbefales at slike pasienter overvåkes nøye, spesielt under den første syklusen eller eskalering av dosen, og at passende forholdsregler tas. Det har vært sjeldne rapporter om TLS hos pasienter med MM behandlet med lenalidomid, mens det ikke er rapportert tilfeller hos pasienter med MDS behandlet med lenalidomid.
Svulstmasse
• Mantelcellelymfom
Lenalidomid anbefales ikke for behandling av pasienter med høy svulstbyrde hvis alternative behandlingsalternativer er tilgjengelige.
Tidlig død
I studie MCL-002 var det en generell tydelig økning i tidlige dødsfall (innen 20 uker). Pasienter med høy svulstbyrde ved baseline har høyere risiko for tidlig død: det var 16/81 (20%) tidlige dødsfall i lenalidomidarmen og 2/28 (7%) tidlige dødsfall i kontrollarmen. Etter 52 uker var de tilsvarende tallene 32/81 (40%) og 6/28 (21%) (se pkt.5.1).
Bivirkninger
I studie MCL-002 under behandlingssyklus 1 ble 11/81 (14%) pasienter med høy svulstbyrde trukket tilbake fra lenalidomidbehandling, sammenlignet med 1/28 (4%) i kontrollgruppen. Hovedårsaken til avsluttet behandling for pasienter med høy svulstbyrde under behandlingssyklus 1 i lenalidomid -armen skyldtes bivirkninger, 7/11 (64%).
Pasienter med høy svulstbyrde bør derfor overvåkes nøye for bivirkninger (se pkt. 4.8), inkludert tegn på Tumorblussreaksjon (TFR). For dosejusteringer ved TFR, se pkt.4.2.
En forhøyet svulstmasse ble definert som minst en lesjon ≥ 5 cm i diameter eller 3 lesjoner ≥ 3 cm.
Tumorblussreaksjon
• Mantelcellelymfom
Nøye overvåking og evaluering for TFR anbefales. Pasienter med forhøyet MIPI (Mantel Cell Lymphoma International Prognostic Index) ved diagnose eller sykdom preget av store svulstmasser (minst én lesjon som er ≥ 7 cm i lengste diameter) ved baseline kan være i fare for TFR. Der Tumorblussreaksjon kan simulere sykdomsprogresjon (PD). Pasienter i studier MCL-002 og MCL-001 som opplevde TFR grad 1 og 2 ble behandlet med kortikosteroider, ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs) og / eller narkotiske smertestillende midler for behandling av symptomer på TFR. Beslutningen om å vedta terapeutiske tiltak for TFR må tas etter en "grundig klinisk vurdering av den enkelte pasient (se pkt. 4.2).
Allergiske reaksjoner
Tilfeller av allergiske / overfølsomhetsreaksjoner er rapportert hos pasienter behandlet med lenalidomid (se pkt. 4.8). Det anbefales å nøye overvåke pasienter som har hatt tidligere allergiske reaksjoner mot talidomid, ettersom en mulig kryssreaksjon mellom lenalidomid og talidomid er rapportert i litteraturen.
Alvorlige hudreaksjoner
Tilfeller av SSJ og NET er rapportert. Behandling med lenalidomid bør avbrytes ved eksfolierende eller bululøst utslett, eller hvis det er mistanke om SSJ eller NET, og bør ikke gjenopptas etter seponering på grunn av disse reaksjonene. Avbrudd eller seponering av lenalidomid bør vurderes for andre former for hudreaksjoner avhengig av alvorlighetsgrad.Pasienter med tidligere alvorlig utslett forbundet med talidomidbehandling bør ikke få lenalidomid.
Laktoseintoleranse
Revlimid kapsler inneholder laktose. Pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, Lapp-laktasemangel eller glukose-galaktosemalabsorpsjon bør ikke ta denne medisinen.
Ubrukte kapsler
Pasienter bør rådes til aldri å gi denne medisinen til andre mennesker og å returnere ubrukte kapsler til apoteket ved slutten av behandlingen.
Andre primære svulster
En økning i andre primære svulster (Andre primær Malignitet, SPM) hos myelompasienter tidligere behandlet med lenalidomid / deksametason (3,98 per 100 personår) kontra kontroller (1,38 per 100 personår). Ikke-invasive SPM består av kreft i basalceller eller plateepitelceller.
De fleste invasive SPMene var solide svulster.
I kliniske studier av nydiagnostiserte pasienter med myelomatose som ikke var kvalifisert for transplantasjon, ble det observert en 4,9 ganger økning i forekomst av hematologisk PMS (tilfeller av AML, MDS) hos pasienter behandlet med lenalidomid i kombinasjon med melfalan og prednison til progresjon (1,75 pr. 100 årsverk), sammenlignet med melfalan i kombinasjon med prednison (0,36 per 100 per årsverk).
En 2,12 ganger økning i forekomsten av fast SPM ble observert hos pasienter behandlet med lenalidomid (9 sykluser) i kombinasjon med melfalan og prednison (1,57 per 100 årsverk), sammenlignet med melfalan i kombinasjon med prednison (0,74 per 100 pr. årsverk).
Hos pasienter behandlet med lenalidomid i kombinasjon med deksametason fram til progresjon eller i 18 måneder, var forekomsten av hematologisk PMS (0,16 per 100 personår) ikke økt sammenlignet med talidomid i kombinasjon med melfalan og prednison (0,79 per 100 årsverk) .
En 1,3 ganger økning i forekomsten av solid PMS ble observert hos pasienter behandlet med lenalidomid i kombinasjon med deksametason fram til progresjon eller i 18 måneder (1,58 per 100 personår) sammenlignet med talidomid i kombinasjon med melfalan og prednison (1,19 per 100 årsverk).
I kliniske studier med nydiagnostiserte pasienter med myelomatose som er kvalifisert for transplantasjon, er det observert en økt forekomst av hematologisk PMS hos pasienter behandlet med lenalidomid umiddelbart etter høydose melphalan og autolog stamcelletransplantasjon (Autolog stamcelletransplantasjon, ASCT), sammenlignet med placebobehandlede pasienter (henholdsvis 1,27 til 1,56 og 0,46 til 0,53 per 100 personår). Tilfeller av ondartede B-celletumorer (inkludert Hodgkins lymfom) observert i kliniske studier var hos pasienter behandlet med lenalidomid i post-ASCT-innstillingen.
Risikoen for hematologisk PMS bør vurderes før behandling med Revlimid startes i kombinasjon med melfalan eller i perioden umiddelbart etter høydose melfalan og ASCT. Leger bør nøye evaluere pasienter før og under behandlingen, ved bruk av standard kreftscreening for PMS, og sette i gang behandling som anvist.
Progress til akutt myeloid leukemi (AML) ved myelodysplastisk syndrom (MDS) i fare lav eller middels-1
• Karyotype
Baseline-variabler, inkludert komplekse cytogenetiske abnormiteter, er assosiert med progresjon til AML hos transfusjonsavhengige personer med isolert 5q slettingsunormalitet. I en kombinert analyse av to kliniske studier utført med Revlimid i MDS med lav eller middels risiko 1, hadde personer med komplekse cytogenetiske abnormiteter den høyeste kumulative risikoen for progresjon til AML estimert til 2 år (38,6%). Estimert 2-års progresjonsrate til AML hos pasienter med isolert 5q slettingsabnormalitet var 13,8%, sammenlignet med 17,3% for pasienter med isolert 5q slettingabnormalitet og en "ytterligere cytogenetisk abnormitet.
Følgelig er nytte / risiko -forholdet til Revlimid ikke kjent når MDS er assosiert med isolert 5q slettingabnormalitet og komplekse cytogenetiske abnormiteter.
• TP53 -status
En TP53-mutasjon er tilstede hos 20-25% av MDS-pasientene med lavrisiko 5q isolert slettingsanomali og er forbundet med en høyere risiko for progresjon til AML. I en "post-hoc-analyse av en klinisk studie (MDS-004) utført med Revlimid i MDS med lav eller middels risiko 1, var den estimerte 2-års progresjonshastigheten til AML 27,5% hos pasienter med positiv IHC-p53 (1 % cut-off for sterk kjernefarging, ved bruk av immunhistokjemisk evaluering av p53-protein som surrogat for TP53-mutasjonsstatus) og 3,6% hos pasienter med IHC-p53 negativ (p = 0,0038) (se pkt. 4.8).
Progress til andre maligniteter i mantelcellelymfom
Ved mantelcellelymfom er AML, ondartede B-celletumorer og ikke-melanom hudkreft (NMSC) potensielle risikoer.
Leverlidelser
Tilfeller av leversvikt, inkludert dødelig utfall, har blitt observert hos pasienter behandlet med lenalidomid i kombinasjonsbehandling: akutt leversvikt, toksisk hepatitt, cytolytisk hepatitt, kolestatisk hepatitt og blandet cytolytisk / kolestatisk hepatitt. Mekanismene for alvorlig legemiddelindusert hepatotoksisitet er fortsatt ukjente, selv om risikofaktorer i noen tilfeller kan være eksisterende virussykdom, forhøyede leverenzymer ved baseline og muligens behandling med antibiotika.
Abnormiteter i leverfunksjonstester ble ofte observert og var generelt asymptomatiske og reversible ved seponering av behandlingen. Når parametrene er tilbake til baseline, kan det vurderes å gjenoppta behandlingen med en lavere dose.
Lenalidomid utskilles via nyrene. Det er viktig å justere dosen hos pasienter med nyreinsuffisiens for å unngå å nå plasmanivåer som kan øke risikoen for viktigere hematologiske bivirkninger eller hepatotoksisitet. Overvåking av leverfunksjon anbefales, spesielt ved tidligere eller samtidig viral leverinfeksjon eller når lenalidomid administreres i kombinasjon med legemidler som er kjent for å være forbundet med nedsatt leverfunksjon.
Pasienter med nydiagnostisert myelomatose
Det var en høyere grad av intoleranse (grad 3 eller 4 bivirkninger, alvorlige bivirkninger, seponering av behandlingen) hos pasienter> 75 år, ISS -stadium (Internasjonalt iscenesettelsessystem) III, ytelsesstatus (PS) ≤ 2 vurdert i henhold til ECOG -kriterier (Eastern Cooperative Oncology Group) eller CLcr
Grå stær
Katarakt har blitt observert oftere hos pasienter behandlet med lenalidomid i kombinasjon med deksametason, spesielt når de brukes over en lengre periode. Det anbefales å periodisk overvåke den visuelle evnen.
04.5 Interaksjoner med andre legemidler og andre former for interaksjon -
Erytropoietiske midler eller andre midler som kan øke risikoen for trombose, for eksempel hormonbehandling, bør brukes med forsiktighet hos pasienter med myelomatose som tar lenalidomid og deksametason (se pkt. 4.4 og 4.8). tar lenalidomid og deksametason (se pkt. 4.4 og 4.8).
Orale prevensjonsmidler
Interaksjonsstudier med orale prevensjonsmidler er ikke utført. Lenalidomid er ikke en enzyminduser. I et studio in vitro utført med humane hepatocytter, lenalidomid, testet i forskjellige konsentrasjoner, induserte ikke CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 og CYP3A4 / 5.Derfor, hvis lenalidomid administreres alene, forventes ikke induksjon som fører til redusert effekt av legemidler, inkludert hormonelle prevensjonsmidler. Imidlertid er deksametason kjent for å være en svak til moderat inducer av CYP3A4 og sannsynligvis påvirke andre enzymer og transportproteiner. Det er ikke utelukket at effekten av orale prevensjonsmidler kan reduseres under behandlingen.
Effektive tiltak må iverksettes for å unngå graviditet (se pkt. 4.4 og 4.6).
Warfarin
Samtidig administrering av 10 mg gjentatte doser lenalidomid hadde ingen effekt på enkeltdosefarmakokinetikken til R- og S-warfarin. Samtidig administrering av en enkelt dose på 25 mg warfarin hadde ingen effekt på lenalidomids farmakokinetikk. Imidlertid er det ikke kjent om det er en "interaksjon under" klinisk bruk (samtidig behandling med deksametason). Dexametason er en svak til moderat enzyminduktor og virkningen på warfarin er ukjent. Det anbefales å følge nøye med på warfarinkonsentrasjonen under behandlingen.
Digoksin
Samtidig administrering av lenalidomid 10 mg / dag økte plasmakonsentrasjonen av digoksin med 14% (0,5 mg, enkeltdose) med et KI (konfidensintervall) på 90% [0,52% -28,2%]. Det er ikke kjent om effekten vil variere i den terapeutiske situasjonen (høyere doser lenalidomid og samtidig behandling med deksametason). Derfor anbefales det å overvåke digoksinkonsentrasjonen under behandling med lenalidomid.
Statiner
Når statiner administreres sammen med lenalidomid, er det økt risiko for rabdomyolyse, som ganske enkelt kan være additiv. Forbedret klinisk og laboratorieovervåking er nødvendig, spesielt i løpet av de første ukene av behandlingen.
Deksametason
Samtidig administrering av enkelt- eller flere doser deksametason (40 mg / dag) har ingen klinisk relevant effekt på flerdose-farmakokinetikken til lenalidomid (25 mg / dag).
Interaksjoner med P-glykoprotein (P-gp) -hemmere
In vitro, Lenalidomid er et substrat for P-gp, men er ikke en P-gp-hemmer. Samtidig administrering av flere doser av den potente P-gp-hemmeren, kinidin (600 mg, to ganger daglig) eller den moderat virkende P-gp-hemmeren / substratet temsirolimus (25 mg), har ingen klinisk relevant effekt på farmakokinetikken til lenalidomid (25 mg) Samtidig administrering av lenalidomid endrer ikke farmakokinetikken til temsirolimus.
04.6 Graviditet og amming -
Kvinner i fertil alder / prevensjon hos menn og kvinner
Kvinner i fertil alder må bruke effektiv prevensjon. Hvis graviditet oppstår under behandling med lenalidomid, bør behandlingen avsluttes og pasienten bør gå til en spesialist eller erfaren teratologi som kan vurdere situasjonen og gi en mening. Hvis partneren til en mannlig pasient som tar lenalidomid er gravid, bør partneren rådes til å gå til en spesialist lege eller lege med erfaring innen teratologi som kan vurdere situasjonen og gi en mening.
Under behandlingen er lenalidomid tilstede på ekstremt lave nivåer av sæd og kan ikke påvises hos sæd hos friske pasienter 3 dager etter seponering av legemidlet (se pkt. 5.2). Som en forholdsregel og under hensyntagen til spesielle pasientpopulasjoner med forlenget elimineringstid, for eksempel pasienter med nedsatt nyrefunksjon, bør alle mannlige pasienter som tar lenalidomid bruke kondom under hele behandlingsvarigheten, under dosestopp og opptil en uke etter avsluttet behandling hvis partneren din er gravid eller i fertil alder og bruker ikke prevensjonsmetoder.
Svangerskap
Lenalidomid er strukturelt relatert til talidomid, et aktivt stoff med en kjent teratogen effekt hos mennesker, som forårsaker alvorlige livstruende fødselsskader.
Lenalidomid induserte misdannelser hos aper som ligner de som er beskrevet for talidomid (se pkt. 5.3). Derfor forventes en teratogen effekt av lenalidomid, og lenalidomid er kontraindisert under graviditet (se pkt. 4.3).
Foringstid
Siden det ikke er kjent om lenalidomid skilles ut i morsmelk hos mennesker, anbefales det å avbryte ammingen under behandling med lenalidomid.
Fruktbarhet
En fruktbarhetsstudie utført på rotter med doser av lenalidomid opp til 500 mg / kg (ca. 200 til 500 ganger dosene på henholdsvis 25 mg og 10 mg, brukt til mennesker og beregnet basert på kroppsoverflate), viste ingen bivirkninger på fruktbarhet eller mors toksisitet.
04.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner -
Lenalidomide har en mild eller moderat effekt på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Tretthet, svimmelhet, søvnighet, svimmelhet og tåkesyn er rapportert under behandling med lenalidomid. Forsiktighet anbefales derfor når du kjører kjøretøy eller bruker maskiner.
04.8 Bivirkninger -
Oppsummering av sikkerhetsprofilen
Nydiagnostisert myelomatose hos pasienter behandlet med lenalidomid i kombinasjon med lavdose deksametason
De hyppigst observerte (≥ 5%) alvorlige bivirkningene med lenalidomid i kombinasjon med lavdose deksametason (Rd og Rd18), sammenlignet med melfalan, prednison og talidomid (MPT), var:
• Lungebetennelse (9,8%)
• Nyresvikt (inkludert akutt) (6,3%)
Bivirkninger observert oftere med Rd eller Rd18 enn ved MPT var: diaré (45,5%), tretthet (32,8%), ryggsmerter (32,0%), asteni (28,2%), søvnløshet (27,6%), utslett (24,3%) , nedsatt appetitt (23,1%), hoste (22,7%), feber (21,4%) og muskelspasmer (20,5%).
Nydiagnostiserte pasienter med myelomatose som ble behandlet med lenalidomid i kombinasjon med melfalan og prednison
De hyppigst observerte alvorlige bivirkningene (≥ 5%) med melfalan, prednison og lenalidomid etterfulgt av vedlikeholdsbehandling med lenalidomid (MPR + R) eller melfalan, prednison og lenalidomid etterfulgt av placebo (MPR + p), sammenlignet med melfalan, prednison og placebo etterfulgt av placebo (MPp + p), var:
• Febral nøytropeni (6,0%)
• Anemi (5,3%)
Bivirkningene som ble observert oftere med MPR + R eller MPR + p enn med MPp + p var: nøytropeni (83,3%), anemi (70,7%), trombocytopeni (70,0%), leukopeni (38, 8%), forstoppelse (34,0) %), diaré (33,3%), utslett (28,9%), feber (27,0%), perifert ødem (25,0%), hoste (24,0%), nedsatt appetitt (23,7%) og asteni (22,0%).
Multipelt myelom med minst en tidligere behandling
I to fase III placebokontrollerte studier ble 353 pasienter med myelomatose utsatt for kombinert lenalidomid / deksametasonbehandling og 351 for kombinert placebo / deksametasonbehandling.
De mest alvorlige bivirkningene som ble observert oftere med lenalidomid / dexamethason -kombinasjonen enn med placebo / dexamethason -kombinasjonen var:
• Venøs tromboemboli (dyp venetrombose, lungeemboli) (se pkt. 4.4)
• Grad 4 nøytropeni (se pkt. 4.4).
Bivirkningene som forekom hyppigere med lenalidomid og deksametason, sammenlignet med placebo og deksametason, ved kombinering av kliniske studier med myelomatose (MM-009 og MM-010), var tretthet (43,9%), nøytropeni (42,2%), forstoppelse ( 40,5%), diaré (38,5%), muskelkramper (33,4%), anemi (31,4%), trombocytopeni (21,5%) og utslett (21, 2%).
Myelodysplastiske syndromer
Den overordnede sikkerhetsprofilen til Revlimid hos pasienter med myelodysplastiske syndromer er basert på data fra totalt 286 pasienter inkludert i en fase II- og en fase III -studie (se pkt.5.1). I fase II var alle 148 pasientene i behandling med lenalidomid. I fase III-studien ble 69 pasienter behandlet med lenalidomid 5 mg, 69 pasienter ble behandlet med lenalidomid 10 mg, og 67 pasienter fikk placebo i den dobbeltblindede fasen av studien.
De fleste bivirkningene hadde en tendens til å forekomme i løpet av de første 16 ukene med lenalidomidbehandling.
Alvorlige bivirkninger inkluderer:
• Venøs tromboemboli (dyp venetrombose, lungeemboli) (se pkt. 4.4)
• Grad 3 eller 4 nøytropeni, febril nøytropeni og grad 3 eller 4 trombocytopeni (se pkt. 4.4).
De mest observerte bivirkningene som forekom hyppigere i lenalidomidgruppene enn i kontroll (placebo) -armen i fase III -studien var nøytropeni (76,8%), trombocytopeni (46,4%)., Diaré (34,8%), forstoppelse ( 19,6%), kvalme (19,6%), kløe (25,4%), utslett (18,1%), tretthet (18,1%) og muskelspasmer (16,7%).
Mantelcellelymfom
Den overordnede sikkerhetsprofilen til Revlimid hos pasienter med mantelcellelymfom er basert på data fra 254 pasienter inkludert i en randomisert, kontrollert fase II-studie, MCL-002 (se pkt.5.1).
I tillegg ble bivirkningene (ADR) observert i den støttende studien MCL-001 inkludert i tabell 3.
De hyppigst observerte alvorlige bivirkningene i studie MCL-002 (med en forskjell på minst 2 prosentpoeng) i lenalidomid-armen kontra kontrollarmen var:
• Nøytropeni (3,6%)
• Lungeemboli (3,6%)
• Diaré (3,6%)
De mest observerte bivirkningene som forekom hyppigere i lenalidomidarmen enn i kontrollarmen i studie MCL-002 var nøytropeni (50,9%), anemi (28,7%), diaré (22, 8%), tretthet (21,0%) , forstoppelse (17,4%), pyreksi (16,8%) og utslett (inkludert allergisk dermatitt) (16,2%).
I studie MCL-002 var det en generell tydelig økning i tidlige dødsfall (innen 20 uker). Pasienter med høy svulstbyrde ved baseline har høyere risiko for tidlig død: 16/81 (20%) tidlige dødsfall i lenalidomidarmen og 2/28 (7%) tidlige dødsfall i kontrollarmen. Etter 52 uker var de tilsvarende tallene 32/81 (39,5%) og 6/28 (21%) (se avsnitt 5.1).
Under behandlingssyklus 1 ble 11/81 (14%) pasienter med høy svulstbyrde trukket tilbake fra lenalidomidbehandling, sammenlignet med 1/28 (4%) i kontrollgruppen. Hovedårsaken til avsluttet behandling for pasienter med høy svulstbyrde under behandlingssyklus 1 i lenalidomid -armen skyldtes bivirkninger, 7/11 (64%).
En forhøyet svulstmasse ble definert som minst en lesjon ≥ 5 cm i diameter eller 3 lesjoner ≥ 3 cm.
Oppsummert liste over bivirkninger
Sammendragstabell for kombinasjonsterapi
Bivirkninger observert hos pasienter behandlet for myelomatose er oppført nedenfor etter systemorganklasse og frekvens. Innen hver frekvensklasse er bivirkninger rapportert etter synkende alvorlighetsgrad.Frekvenser er definert som følger: veldig vanlig (≥ 1/10); vanlig (≥ 1/100,
Tabellen nedenfor ble satt sammen basert på data samlet inn under studier av multiple myelomer med kombinasjonsterapi. Dataene ble ikke oppdatert med tanke på lengre behandlingstid i lenalidomidholdige armer som fortsatte fram til sykdomsprogresjon, sammenlignet med komparatorarmene i de sentrale multiple myelomstudiene (se pkt. 5.1).
Bivirkninger ble plassert i passende kategori i tabellen nedenfor, i henhold til den høyeste forekomsten som er observert i noen av de sentrale kliniske studiene.
Tabell 1: Bivirkninger rapportert i kliniske studier hos pasienter med myelomatose behandlet med lenalidomid i kombinasjon med deksametason, eller med melfalan og prednison
^ Se avsnitt 4.8 Beskrivelse av utvalgte bivirkninger
* Plateepitelcellekreft ble observert i kliniske studier med myelompasienter som tidligere ble behandlet med lenalidomid / deksametason sammenlignet med kontroller
** Squamous cell skin cancer ble observert i en klinisk studie hos nydiagnostiserte myelompasienter med lenalidomid / deksametason sammenlignet med kontroller
Sammendragstabell for monoterapi
Bivirkninger observert hos pasienter behandlet for myelodysplastiske syndromer og mantelcellelymfom er listet nedenfor etter systemorganklasse og frekvens.
Innenfor hver frekvensklasse er bivirkninger listet opp i avtagende alvorlighetsgrad.Frekvens er definert som: svært vanlig (≥ 1/10), vanlig (≥ 1/100,
Følgende tabeller er blitt samlet basert på data samlet inn under hovedstudiene i monoterapi for myelodysplastiske syndromer og mantelcellelymfom.
Bivirkninger ble plassert i passende kategori i tabellene nedenfor, i henhold til den høyeste forekomsten som er observert i noen av de sentrale kliniske studiene.
Tabell 2: Bivirkninger rapportert i kliniske studier på pasienter med myelodysplastiske syndromer behandlet med lenalidomid
^ Se avsnitt 4.8 Beskrivelse av utvalgte bivirkninger
♦ Bivirkninger observert som alvorlige i kliniske studier av myelodysplastiske syndromer.
≈ Humørsvingninger ble observert som en vanlig alvorlig bivirkning i fase III myelodysplastiske syndromstudier; ble ikke rapportert som en grad 3 eller 4 bivirkning.
Algoritme søkt om oppføring av produktresumé: Alle bivirkningsreaksjoner (bivirkninger) fanget opp av fase III -studie -algoritmen er inkludert i den europeiske preparatomtalen. For disse bivirkningene ble det utført en tilleggskontroll av frekvensen av bivirkninger som ble oppnådd av fase II -studie -algoritmen, og hvis frekvensen av bivirkninger i fase II -studien var høyere enn den som ble registrert i fase III -studien, ble hendelsen inkludert i den europeiske HLR med frekvensen observert i fase II -studien.
Algoritme brukt for myelodysplastiske syndromer:
• Fase III-studie av myelodysplastiske syndromer (dobbeltblind sikkerhetspopulasjon, forskjell mellom lenalidomid 5/10 mg og placebo for første dosering med forekomst hos minst 2 personer))
o Alle bivirkninger som oppstår under behandling hos ≥ 5% av pasientene behandlet med lenalidomid og en forskjell på minst 2% i prosent mellom lenalidomid og placebo
o Alle grad 3 eller 4 bivirkninger som oppstår under behandling hos 1% av pasientene behandlet med lenalidomid og en forskjell på minst 1% i prosent mellom lenalidomid og placebo
o Alle alvorlige bivirkninger som oppstår under behandling hos 1% av pasientene behandlet med lenalidomid og en forskjell på minst 1% i prosent mellom lenalidomid og placebo
• Fase II -studie om myelodysplastiske syndromer
o Alle bivirkninger som oppstår under behandling hos ≥ 5% av pasientene som ble behandlet med lenalidomid o Alle bivirkninger av grad 3 eller 4 som forekom under behandling hos 1% av pasientene som ble behandlet med lenalidomid o Alle alvorlige bivirkninger som forekom under behandling hos 1% av pasientene som ble behandlet med lenalidomid
Tabell 3: Bivirkninger rapportert i kliniske studier hos pasienter med mantelcellelymfom behandlet med lenalidomid
^ Se avsnitt 4.8 Beskrivelse av utvalgte bivirkninger
♦ Bivirkninger observert som alvorlige i kliniske studier med mantelcellelymfom.
Algoritme brukt for mantelcellelymfom:
• Fase II kontrollert studie av mantelcellelymfom
o Alle bivirkninger som oppstår under behandling hos ≥ 5% av pasientene i lenalidomidarmen og en forskjell på minst 2% i prosent mellom lenalidomid og kontrollarm
o Alle grad 3 eller 4 bivirkninger som oppstår under behandling hos ≥ 1% av pasientene i lenalidomidarmen og en forskjell på minst 1,0% i prosent mellom lenalidomid og kontrollarm
o Alle alvorlige bivirkninger som oppstår under behandling hos ≥ 1% av pasientene i lenalidomidarmen og en forskjell på minst 1,0% i prosent mellom lenalidomid og kontrollarm
• Fase II enkeltarmstudie i mantelcellelymfom
o Alle bivirkninger som oppstår under behandling hos ≥ 5% av pasientene
o Alle grad 3 eller 4 bivirkninger som oppstår under behandlingen rapportert hos 2 eller flere personer
Sammendragstabell over bivirkninger etter markedsføring
I tillegg til de nevnte bivirkningene som er identifisert fra de sentrale kliniske studiene, er følgende tabell blitt satt sammen basert på data samlet inn etter markedsføring.
Tabell 4: Bivirkninger rapportert ved bruk etter markedsføring hos pasienter behandlet med lenalidomid
^ Se avsnitt 4.8 Beskrivelse av utvalgte bivirkninger
Beskrivelse av utvalgte bivirkninger
Teratogenisitet
Lenalidomid er strukturelt relatert til talidomid, et aktivt stoff med kjent teratogen effekt hos mennesker, som forårsaker alvorlige livstruende fødselsskader Lenalidomid induserte misdannelser hos aper som ligner de som er beskrevet for talidomid (se avsnitt 4.6 og 5.3). En teratogen effekt av lenalidomid forventes hos mennesker under graviditet.
Neutropeni og trombocytopeni
• Nydiagnostiserte pasienter med myelomatose som ble behandlet med lenalidomid i kombinasjon med lav dose deksametason
Hos pasienter med nydiagnostisert multippelt myelom er kombinasjonen av lenalidomid med lavdose deksametason assosiert med en redusert forekomst av grad 4 nøytropeni (8,5% i Rd og Rd18, sammenlignet med 15% ved MPT). Febril nøytropeni grad 4 ble observert sjeldent (0,6%, sammenlignet med 0,7% i MPT).
Hos pasienter med nydiagnostisert multippelt myelom er kombinasjonen av lenalidomid med lavdose deksametason assosiert med en redusert forekomst av grad 3 og 4 trombocytopeni (8,1% i Rd og Rd18, sammenlignet med 11% i MPT).
• Nydiagnostiserte pasienter med myelomatose som ble behandlet med lenalidomid i kombinasjon med melfalan og prednison
Hos pasienter med nydiagnostisert myelomatose er kombinasjonen av lenalidomid med melfalan og prednison assosiert med en høyere forekomst av grad 4 nøytropeni (34,1% i MMR + R / MPR + p, sammenlignet med 7,8% i MPp + p) En høyere forekomst av febril nøytropeni av grad 4 ble observert (1,7% i MPR + R / MPR + p, sammenlignet med 0,0% i MPp + p).
Hos pasienter med nydiagnostisert myelomatose er kombinasjonen av lenalidomid med melfalan og prednison assosiert med en høyere forekomst av grad 3 og grad 4 trombocytopeni (40,4% hos pasienter behandlet med MMR + R / MMR + p, sammenlignet med 13,7% hos pasienter behandlet med MPp + p).
• Multipelt myelom med minst en tidligere behandling
Hos pasienter med myelomatose er kombinasjonen av lenalidomid og deksametason assosiert med en høyere forekomst av grad 4 nøytropeni (5,1% av pasientene som ble behandlet med lenalidomid / deksametason kontra 0,6% av placebo / deksametasonbehandlede. Episoder av febril nøytropeni av grad 4 ble observert sjelden ( hos 0,6% av pasientene behandlet med lenalidomid / deksametason mot 0,0% av pasientene behandlet med placebo / deksametason).
Hos pasienter med myelomatose er kombinasjonen av lenalidomid og deksametason assosiert med en høyere forekomst av grad 3 og grad 4 trombocytopeni (hos 9,9% og 1,4% av pasientene som ble behandlet med henholdsvis lenalidomid / deksametason. Sammenlignet med 2,3% og 0,0% av henholdsvis pasienter behandlet med placebo / deksametason).
• Myelodysplastiske syndromer
Hos pasienter med myelodysplastiske syndromer er lenalidomid assosiert med en høyere forekomst av grad 3 eller 4 nøytropeni (74,6% av lenalidomidbehandlede pasienter mot 14,9% av placebobehandlede pasienter i fase III-studien). Grad 3 eller 4 febrile nøytropeni -episoder ble observert hos 2,2% av pasientene som ble behandlet med lenalidomid, sammenlignet med 0,0% av pasientene som ble behandlet med placebo. Lenalidomid er assosiert med en høyere forekomst av grad 3 eller 4 trombocytopeni (37% hos lenalidomidbehandlede pasienter mot 1,5% hos placebobehandlede pasienter i fase III-studien).
• Mantelcellelymfom
Hos pasienter med mantelcellelymfom er lenalidomid assosiert med en høyere forekomst av grad 3 eller 4 nøytropeni (43,7% av pasientene behandlet med lenalidomid sammenlignet med 33,7% av pasientene i kontrollarmen i fase III -studien). Grad 3 eller 4 febrile nøytropeni -episoder ble observert hos 6,0% av pasientene behandlet med lenalidomid sammenlignet med 2,4% av pasientene i kontrollarmen.
Venøs tromboembolisme
En økt risiko for dyp venetrombose (DVT) og lungeemboli (PE) er forbundet med bruk av lenalidomid og deksametason hos pasienter med myelomatose og, i mindre grad, hos pasienter behandlet med melfalan og prednison eller som monoterapi hos pasienter med syndromer. myelodysplastisk og mantelcellelymfom behandlet med lenalidomid (se pkt. 4.5) Hos disse pasientene kan samtidig administrering av erytropoetiske midler eller en tidligere historie med DVT også øke risikoen for trombose.
Hjerteinfarkt
Tilfeller av hjerteinfarkt har blitt observert hos pasienter som får lenalidomid, spesielt hos personer med kjente risikofaktorer.
Blødningsforstyrrelser
Blødningsforstyrrelser er oppført under forskjellige klassifiseringer basert på det involverte organet: patologier i blodet og lymfesystemet; patologier i nervesystemet (intrakraniell blødning); respiratoriske, thorax- og mediastinale patologier (epistaxis); gastrointestinale patologier (gingival blødning, hemorroide blødninger, rektal blødning); nyre- og urinpatologier (hematuri); traumer, forgiftning og prosedyrekomplikasjoner (kontusjon); vaskulære patologier (ekkymose).
Allergiske reaksjoner
Tilfeller av allergiske / overfølsomhetsreaksjoner er rapportert. En mulig kryssreaksjon mellom lenalidomid og talidomid er rapportert i litteraturen.
Alvorlige hudreaksjoner
Tilfeller av SSJ og NTE er rapportert. Pasienter som tidligere har hatt alvorlig utslett forbundet med talidomidbehandling, bør ikke få lenalidomid.
Andre primære svulster
* I kliniske studier med myelompasienter tidligere behandlet med lenalidomid / deksametason kontra kontroller, hovedsakelig bestående av kreft i basalceller eller plateepitelceller.
Akutt myeloid leukemi
• Multippelt myelom
I kliniske studier med nylig diagnostisert multippelt myelom har tilfeller av AML blitt observert hos pasienter behandlet med lenalidomid i kombinasjon med melfalan, eller kort tid etter høydose melfalan og ASCT (se pkt. 4.4).Denne økningen ble ikke observert i kliniske studier hos nydiagnostiserte pasienter med myelomatose som ble behandlet med lenalidomid i kombinasjon med lavdose deksametason, sammenlignet med talidomid i kombinasjon med melfalan og prednison.
• Myelodysplastiske syndromer
Baseline-variabler, inkludert komplekse cytogenetiske abnormiteter og TP53-mutasjon, er assosiert med progresjon til AML hos transfusjonsavhengige personer med isolert 5q-slettingsunormalitet (se pkt. 4.4). Den kumulative risikoen for progresjon til AML anslått til 2 år var 13,8% hos pasienter med isolert 5q slettingabnormalitet, sammenlignet med 17,3% for pasienter med isolert 5q slettingabnormalitet og en "ytterligere cytogenetisk abnormitet., Og 38,6% hos pasienter med kompleks karyotype.
I en "post-hoc-analyse av en klinisk studie utført med Revlimid i myelodysplastiske syndromer, var den estimerte 2-årige progresjonen til AML 27,5% hos IHC-p53-positive pasienter og 3,6% hos IHC-p53-positive pasienter. IHC-p53 -negativ (p = 0,0038). I IHC-p53-positive pasienter ble det observert en lavere progresjonshastighet til AML blant de som oppnådde transfusjonsuavhengighetsrespons (11,1%), sammenlignet med ikke-respondere (34,8%).
Leverlidelser
Følgende bivirkninger etter markedsføring er observert (frekvens ikke kjent): akutt leversvikt og kolestase (begge livstruende), giftig hepatitt, cytolytisk hepatitt, blandet cytolytisk / kolestatisk hepatitt.
Rabdomyolyse
Sjeldne tilfeller av rabdomyolyse har blitt observert, noen av dem når lenalidomid ble administrert med et statin.
Lidelser i skjoldbruskkjertelen
Tilfeller av hypotyreose og hypertyreose har blitt observert (se pkt. 4.4 Skjoldbrusk).
Tumor Flare Reaction og Tumor Lysis Syndrome
I studie MCL-002 opplevde omtrent 10% av pasientene behandlet med lenalidomid TFR, sammenlignet med 0% i kontrollarmen. De fleste hendelsene skjedde i syklus 1, alle ble bedømt som behandlingsrelaterte, og de fleste rapportene var grad 1 eller 2. Pasienter med høyt MIPI ved diagnose og sykdom preget av store svulstmasser (minst en lesjon som er ≥ 7 cm i lengste diameter ) ved baseline kan være i fare for TFR. I studie MCL-002 ble TLS rapportert for en pasient i hver av de to behandlingsarmene. I støtteundersøkelsen MCL-001 opplevde omtrent 10% av emnene TFR; alle rapportene var grad 1 eller 2 i alvorlighetsgrad, og alle ble bedømt som behandlingsrelaterte. De fleste hendelsene skjedde i syklus 1. Det var ingen rapporter om TLS i studie MCL-001 (se pkt. 4.4).
Gastrointestinale lidelser
Gastrointestinale perforasjoner, som kan føre til septiske komplikasjoner og kan være forbundet med et dødelig utfall, har blitt observert under lenalidomidbehandling.
Rapportering av mistenkte bivirkninger
Rapportering av mistenkte bivirkninger som oppstår etter godkjenning av legemidlet er viktig, da det muliggjør kontinuerlig overvåking av nytte / risiko -balansen for legemidlet Helsepersonell bes rapportere alle mistenkte bivirkninger via det nasjonale rapporteringssystemet. I "Vedlegg V .
04.9 Overdosering -
Det er ingen spesifikk erfaring med behandling av overdosering med lenalidomid hos pasienter, selv om noen pasienter ble utsatt for doser på opptil 150 mg i enkelte doseringsstudier, og i enkeltdosestudier ble noen pasienter utsatt for doser på opptil 400 mg. I disse studiene var dosebegrensende toksisitet hovedsakelig hematologisk. Ved overdosering anbefales støttende behandling.
05.0 FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER -
05.1 "Farmakodynamiske egenskaper -
Farmakoterapeutisk gruppe: andre immunsuppressive midler.
ATC -kode: L04 AX04.
Virkningsmekanismen
Lenalidomids virkningsmekanisme inkluderer anti-neoplastiske, antiangiogene, pro-erytropoietiske og immunmodulerende egenskaper. Spesielt hemmer lenalidomid spredning av spesifikke hematopoetiske tumorceller (inkludert kreftplasmaceller i MM og de med kromosom 5-sletting). forbedrer T-cellemediert immunitet og naturlige killer (NK) celler og øker antall NKT-celler; hemmer angiogenese ved å blokkere migrasjon og vedheft av endotelceller og dannelse av mikrokar; øker produksjonen av føtalt hemoglobin med CD34 + hematopoietiske stamceller, og hemmer produksjonen av proinflammatoriske cytokiner (f.eks. TNF-α og IL-6) av monocytter.
I MDS med isolert 5q sletteanomali har lenalidomid vist å selektivt hemme den unormale klonen, noe som øker apoptose av Del (5q) celler.
Lenalidomid binder seg direkte til cereblon, en komponent i et cullin-RING E3 ubiquitin ligase enzymkompleks, som inkluderer deoksyribonukleinsyre (DNA) skadebindende protein 1 (DDB1,DNA-skade-bindende protein-1), cullin 4 (CUL4) og avlivningsregulator 1 (Roc1). I nærvær av lenalidomid binder cereblon seg til substratproteiner Aiolos og Ikaros, som er lymfoide transkripsjonsfaktorer, noe som forårsaker ubiquitinering og påfølgende nedbrytning, med påfølgende cytotoksiske og immunmodulerende effekter.
Klinisk effekt og sikkerhet
Lenalidomid har blitt evaluert i to fase III -studier med nydiagnostisert myelomatose og i to fase III -studier ved tilbakefall av ildfast myelomatose, som beskrevet nedenfor.
Meg Og L eller m et nylig diagnostisert multiplum
Lenalidomid i kombinasjon med deksametason hos pasienter som ikke er kvalifisert for stamcelletransplantasjon
Effekten og sikkerheten til lenalidomid ble evaluert i en multisenter, randomisert, åpen, trearmet fase III-studie (MM-020) hos pasienter som var 65 år eller eldre eller, hvis de var under 65 år, som var ikke kvalifisert for stamcelletransplantasjon på grunn av pasientbeslutning eller utilgjengelighet av stamcelletransplantasjon av kostnader eller andre årsaker. Studien (MM-020) sammenlignet lenalidomid og deksametason (Rd) administrert i 2 forskjellige behandlingstider (f.eks. Fram til sykdomsprogresjon [Rd arm] eller opptil atten 28-dagers sykluser [72 uker, Rd18 arm]) med melfalan, prednison og talidomid (MPT) i opptil tolv 42-dagers (72-ukers) sykluser. Pasientene ble randomisert (1: 1: 1) til en av 3 behandlingsarmer. Ved randomisering ble pasientene stratifisert etter alder (≤ 75 år vs> 75 år), stadium (ISS -trinn I og II mot trinn III) og land.
Pasienter i armene Rd og Rd18 fikk lenalidomid 25 mg en gang daglig på dag 1 til 21 av 28-dagers sykluser, ifølge protokollarmen. Dexametason 40 mg ble administrert en gang daglig på dag 1, 8, 15 og 22 i hver 28-dagers behandlingssyklus. Startdose og diett for Rd og Rd18 ble justert for alder og nyrefunksjon (se pkt. 4.2). Pasienter> 75 år fikk en deksametason-dose på 20 mg en gang daglig på dag 1, 8, 15 og 22 av hver 28-dagers behandlingssyklus Alle pasientene gjennomgikk antikoagulant profylakse (lavmolekylær heparin, warfarin, heparin, lavdose aspirin) under studien.
Det primære effektpunktet i studien var progresjonsfri overlevelse (Progress Gratis overlevelse, PFS). Totalt ble 1623 pasienter registrert i studien: 535 pasienter randomisert til Rd, 541 pasienter randomisert til Rd18 og 547 pasienter randomisert til MPT. Pasientdemografiske og sykdomsrelaterte egenskaper ved baseline var godt balansert på tvers av alle 3 armene. Samlet sett hadde studiepersonene avansert sykdom: Av den totale studiepopulasjonen var 41% i ISS stadium III, 9% hadde alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance [CLcr]
I en oppdatert analyse av PFS, PFS2 og total overlevelse (OS) ved bruk av skjæringsdato 3. mars 2014, hvor median oppfølgingstid for alle gjenlevende personer var 45,5 måneder, presenteres resultatene av studien i Tabell 5.
Tabell 5: Sammendrag av generelle effektdata
AMT = anti-myelomterapi; CI = konfidensintervall; CR = fullstendig respons; d = lav dose deksametason; HR = fareforhold; IMWG = International Myeloma Working Group; IRAC = Independent Response Adjudication Committee; M = melfalan; maks = maksimum; min = minimum; NS = ikke estimerbar; OS = total overlevelse; P = prednison; PFS = progresjonsfri overlevelse; PR = delvis respons; R = lenalidomid; Rd = Rd administrert inntil dokumentert sykdomsprogresjon; Rd18 = Rd administrert i ≥ 18 sykluser; SE = standard feil; T = talidomid; VGPR = optimal delvis respons; vs = kontra.
a Medianen er basert på Kaplan-Meier-estimatet.
b 95% KI om medianen.
c Basert på Cox proporsjonale faremodellen som sammenligner farefunksjonene knyttet til de angitte behandlingsarmene.
d p-verdien er basert på den ikke-stratifiserte log-rank-testen av forskjellene i Kaplan-Meier-kurver mellom de angitte behandlingsarmene.
e Utforskende endepunkt (PFS2)
f Medianen er den univariate statistikken uten korreksjon av trunkering.
g Forbedret vurdering av den dømte responsen under behandlingsfasen av studien (for definisjonene av hver responskategori Dato-skjæringsdato = 24. mai 2013).
h Skjæringsdato = 24. mai 2013
Lenalidomid i kombinasjon med melfalan og prednison, etterfulgt av vedlikeholdsmonoterapi, i pasienter som ikke er kvalifisert for transplantasjon
Sikkerhet og effekt av lenalidomid (MPR) ble evaluert i en multisenter, randomisert, dobbeltblind, 3-armers fase III-studie (MM-015) hos pasienter 65 år eller eldre og med serumkreatinin. 75 år) og stadium (ISS trinn I og II vs trinn III).
Denne studien undersøkte bruken av MMR kombinasjonsterapi (melfalan 0,18 mg / kg oralt på dag 1-4 av gjentatte 28-dagers sykluser, prednison 2 mg / kg oralt på dager 1-4 av gjentatte 28-dagers sykluser, og lenalidomid 10 mg / dag oralt på dagene 1-21 av gjentatte 28-dagers sykluser), for induksjonsterapi, opptil maksimalt 9 sykluser.Pasienter som hadde fullført 9 sykluser, eller som ikke var i stand til å fullføre 9 sykluser på grunn av intoleranse, byttet til monoterapi vedlikehold, startet med lenalidomid 10 mg oralt på dagene 1-21 av gjentatte 28 sykluser. Dager, inntil sykdommen utviklet seg
Det primære effektpunktet i studien var progresjonsfri overlevelse (PFS). Totalt ble 459 pasienter registrert i studien: 152 pasienter randomisert til MMR + R, 153 pasienter randomisert til MMR + p og 154 pasienter randomisert til MPp + p Pasientdemografiske og sykdomsrelaterte egenskaper ved baseline var godt balansert på tvers av alle 3 armene, spesielt hadde omtrent 50% av pasientene som var registrert i hver arm følgende egenskaper: ISS stadium III og kreatininclearance
I en "analyse av PFS, PFS2 og OS ved bruk av skjæringsdato for april 2013, som median oppfølgingstid for alle gjenlevende personer var 62,4 måneder, er studieresultatene presentert i tabell 6..
Tabell 6: Sammendrag av generelle effektdata
CI = konfidensintervall; CR = fullstendig respons; HR = fareforhold; M = melfalan; NS = ikke estimerbar; OS = total overlevelse; p = placebo; P = prednison;
PD = progressiv sykdom; PR = delvis respons; R = lenalidomid; SD = stabil sykdom; VGPR = optimal delvis respons.
a Medianen er basert på Kaplan-Meier-estimatet.
¤ PFS2 (et undersøkende endepunkt) ble definert for alle pasienter (ITT) som tiden fra randomisering til initiering av tredjelinjes antimyelombehandling eller død av en hvilken som helst årsak, for alle randomiserte pasienter
Støttende studier av nydiagnostisert myelomatose
En åpen, randomisert, multisenter fase III-studie (ECOG E4A03) ble utført på 445 pasienter med nydiagnostisert myelomatose; 222 pasienter ble randomisert til lenalidomid / lav dose dexametason -armen og 223 ble randomisert til lenalidomid / standard dose dexametason -armen. Pasienter randomisert i lenalidomid / standarddose deksametason -armen fikk lenalidomid 25 mg / dag på dagene 1 til 21, hver 28. dag, pluss deksametason 40 mg / dag på dagene 1 til 4, 9 til 12 og 17 hver 20. dag, for de fire første syklusene. Pasienter randomisert til lenalidomid / lavdose deksametasonarm fikk lenalidomid 25 mg / dag på dag 1 til 21, hver 28. dag, pluss lavdose deksametason 40 mg / dag på dag 1, 8, 15 og 22, hver 28. dag . I lenalidomid / lav dose dexametason -gruppen opplevde 20 pasienter (9,1%) minst én dose avbrudd sammenlignet med 65 pasienter (29,3%) i lenalidomid / standard dose dexametason -armen.
I en post-hoc-analyse ble den laveste dødeligheten observert i armen lenalidomid / lav dose dexametason, 6,8% (15/220), sammenlignet med lenalidomid / standard dose deksametasonarm 19,3% (43/223), hos den nylig diagnostiserte multiple myelom pasientpopulasjon, med en median oppfølging på 72,3 uker.
Med utvidet oppfølging har imidlertid forskjellen i total overlevelse til fordel for lavdose lenalidomid / deksametason en tendens til å minske.
Multipelt myelom med minst en tidligere behandling
Effekten og sikkerheten til lenalidomid ble evaluert i to fase III multisenter, randomiserte, dobbeltblindede, placebokontrollerte, parallelle gruppe (MM-009 og MM-010) studier av lenalidomid i kombinasjon med deksametason versus Dexamethason monoterapi hos tidligere behandlede pasienter med multippelt myelom. Av de 353 pasientene som er inkludert i studier MM-009 og MM-010 behandlet med lenalidomid / deksametason, var 45,6% 65 år eller eldre. Av de 704 pasientene som ble evaluert i studier MM-009 og MM-010, var 44,6% var 65 år eller eldre.
I begge studiene fikk pasientene i lenalidomid / dexametason (len / des) -gruppen lenalidomid 25 mg oralt en gang daglig på dag 1 til 21 og en identisk utseende placebokapsel en gang daglig. Dager 22 til 28 av hver 28-dagers syklus Pasienter i placebo / deksametason (placebo / des) gruppen tok 1 kapsel placebo på dag 1 til 28 i hver 28-dagers syklus. Pasienter i begge gruppene tok 40 mg deksametason oralt en gang daglig på dag 1 til 4, 9 til 12 og
17 til 20 av hver 28-dagers syklus, for de fire første behandlingssyklusene. Etter de fire første behandlingsforløpene ble deksametason-dosen redusert til 40 mg oralt en gang daglig på dag 1 til 4 i hver 28-dagers syklus. I begge studiene skulle behandlingen fortsette til sykdomsutviklingen Dosejusteringer var tillatt i begge studiene basert på kliniske funn og laboratoriefunn.
Det primære effektpunktet i begge studiene var tid til sykdomsprogresjon (TTP, tid til progresjon). Totalt 353 pasienter ble evaluert i studie MM-009: 177 i lenalidomid / dexamethason-gruppen og 176 i placebo / dexamethason-gruppen. Totalt 351 pasienter ble evaluert i studie MM-010: 176 i lenalidomid / dexamethason-gruppen og 175 i placebo / dexamethason-gruppen.
I begge studiene hadde lenalidomid / dexamethason- og placebo / dexamethason-gruppene sammenlignbare innledende demografiske og sykdomsrelaterte egenskaper. Begge pasientpopulasjonene hadde en median alder på 63 år, med et sammenlignbart forhold mellom mannlige og kvinnelige pasienter.Eastern Cooperative Oncology Group), både antall og type tidligere behandlinger var sammenlignbare i begge grupper.
Analyserer midlertidige forhåndsplanlagt for begge studiene viste at kombinasjonsbehandlingen med lenalidomid / deksametason viste en statistisk signifikant forbedring (p
Det ble utført en "effektanalyse av utvidet oppfølging for en median på 130,7 uker. Tabell 7 viser resultatene av effektanalysene av oppfølgingen-felles studier MM-009 og MM-010.
I denne samlede utvidede oppfølgingsanalysen var median TTP 60,1 uker (95% KI: 44,3, 73,1) hos pasienter behandlet med lenalidomid / deksametason (N = 353) sammenlignet med medianen 20, 1 uke (95% KI: 17.7, 20.3) hos pasienter behandlet med placebo / deksametason (N = 351). Median progresjonsfri overlevelse var 48,1 uker (95% KI: 36,4, 62,1) hos pasienter behandlet med lenalidomid / deksametason sammenlignet med en median tid på 20,0 uker (95% KI: 16, 1, 20,1) hos pasienter behandlet med placebo / deksametason . Median behandlingstid var 44,0 uker (min: 0,1, maks: 254,9) for lenalidomid / deksametason og 23,1 uker (min: 0,3, maks: 238,1) for placebo / deksametason. I begge studiene er den komplette svarprosenten (CR, komplett svar), delvis respons (PR, delvis svar) og generell respons (CR + PR) i lenalidomid / deksametason -gruppen forble signifikant høyere enn i deksametason / placebogruppen. Median total overlevelse i den utvidede oppfølgingsanalysen av fellesstudiene er 164,3 uker (95% KI: 145,1, 192,6) hos pasienter behandlet med lenalidomid / deksametason sammenlignet med 136,4 uker (95% KI: 113,1, 161,7) hos pasienter behandlet med placebo / deksametason. Til tross for at 170 av de 351 pasientene som ble randomisert til placebo / deksametasonbehandling, fikk lenalidomidbehandling etter sykdomsprogresjon eller etter blindhet, viste den samlede samlede overlevelsesanalysen en statistisk signifikant overlevelsesfordel for lenalidomid / dexametason -gruppen sammenlignet med placebo / deksametasongruppe (fareforhold = 0,833, 95% CI = [0,687, 1,009], p = 0,045).
Tabell 7: Sammendrag av resultatene av effektanalyser ved skjæringsdato for forlenget oppfølging-Felles studier MM-009 og MM-010 (respektive skjæringsdatoer: 23. juli 2008 og 2. mars 2008)
a: Tosidig univariat analyse som sammenligner overlevelseskurver mellom behandlingsgrupper. b: To-tailed chi-square test med kontinuitetskorreksjon.
Myelodysplastiske syndromer
Effekten og sikkerheten til lenalidomid ble evaluert hos pasienter med transfusjonsavhengig anemi på grunn av myelodysplastiske syndromer med lav eller mellomliggende risiko forbundet med 5q sletting av cytogenetisk abnormitet, med eller uten andre cytogenetiske abnormiteter, i to hovedstudier.: Fase III, multisenter , randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert, 3-armers, to-dose oral lenalidomid (10 mg og 5 mg) versus placebo-studie (MDS-004); og en fase II, multisenter, enkeltarm, åpen etikett, på lenalidomid (10 mg) (MDS-003).
Resultatene nedenfor representerer intensjonen til å behandle populasjonen som er studert i MDS-003 og MDS-004; resultater for delpopulasjonen med isolert 5q -sletting er vist separat (se avsnitt 4.1 for godkjent indikasjon).
I studie MDS-004, der 205 pasienter ble like randomisert til behandling med lenalidomid 10 mg, 5 mg eller placebo, besto den primære effektanalysen av å sammenligne transfusjonsuavhengighetsresponsrate i lenalidomid 10 mg armer og 5 mg sammenlignet med placebo. arm (dobbeltblind fase fra 16 til 52 uker og åpen fase opp til totalt 156 uker). Hos pasienter som ikke viste minst en mild erytroidrespons etter 16 uker, ble behandlingen stoppet. Pasienter med tegn på kl. minst en mild erytroidrespons kan fortsette behandlingen til erythroid -tilbakefall, sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet.Pasienter som først fikk placebo eller lenalidomid 5 mg og ikke oppnådde minst en mild erytroidrespons etter 16 ukers behandling, fikk bytte fra placebo til lenalidomid 5 mg eller fortsette behandlingen med lenalidomid i en høyere dose (fra 5 mg ved 10 mg ).
I studie MDS-003, der 148 pasienter ble behandlet med lenalidomid i en dose på 10 mg, besto den primære effektanalysen av en evaluering av effekten av lenalidomidbehandlinger for å oppnå hematopoetisk forbedring hos personer med myelodysplastiske syndrom. Lav eller middels risiko- 1.
Tabell 8: Oppsummering av effektresultater-MDS-004 (dobbeltblind fase) og MDS-003, populasjon som skal behandles med hensikt
† Emner behandlet med lenalidomid 10 mg 21 i 28-dagers syklusen
†† Emner behandlet med lenalidomid 5 mg 28 av 28-dagers syklusen
* De fleste pasientene i placebogruppen avbrøt dobbeltblind behandling på grunn av mangel på effekt etter 16 ukers behandling, før de gikk inn i den åpne fasen
#Tilknyttet en økning i Hgb på ≥ 1 g / dL
∞ Ikke nådd (median ble ikke nådd)
I studie MDS-004 oppnådde en signifikant høyere prosentandel av pasientene med myelodysplastiske syndromer det primære endepunktet for transfusjonsuavhengighet (> 182 dager) med lenalidomid 10 mg, sammenlignet med placebo (55,1% vs. 6,0%) Blant de 47 pasientene med cytogenetisk abnormitet .
Del (5q) isolert og behandlet med 10 mg lenalidomid, 27 pasienter (57,4%) oppnådde uavhengighet fra erytrocyttransfusjoner.
Mediantiden til transfusjonsuavhengighet i lenalidomid 10 mg -armen var 4,6 uker. Medianvarigheten av transfusjonsuavhengighet ble ikke oppnådd i noen av behandlingsarmene, men forventes å overstige 2 år for behandlede personer med lenalidomid Median økning i hemoglobin (Hgb) fra baseline i 10 mg -armen var 6,4 g / dL.
Ytterligere studieendpunkter inkluderte cytogenetisk respons (større og mindre cytogenetiske responser i 10 mg-armen ble observert hos henholdsvis 30,0% og 24,0% av pasientene), helse-relatert livskvalitet (HRQoL) og progresjon til akutt myeloid leukemi. Resultatene av cytogenetisk respons og HRQoL var i samsvar med resultatene fra det primære endepunktet og til fordel for behandling med lenalidomid fremfor placebo.
I studie MDS-003 oppnådde en høy prosentandel av pasientene med myelodysplastiske syndrom transfusjonsuavhengighet (> 182 dager) med lenalidomid 10 mg (58,1%). Median tid til transfusjonsuavhengighet var 4,1 uker. Median varighet av transfusjonsuavhengighet var 114,4 uker. Median økning i hemoglobin (Hgb) var 5,6 g / dl.
Store og mindre cytogenetiske responser ble observert hos henholdsvis 40,9% og 30,7% av pasientene.
En stor prosentandel av pasientene som var påmeldt MDS-003 (72,9%) og MDS-004 (52,7%) hadde tidligere blitt behandlet med erytropoiesestimulerende midler.
Mantelcellelymfom
Effekten og sikkerheten til lenalidomid hos pasienter med mantelcellelymfom ble evaluert i en fase II, multisenter, randomisert, åpen studie sammenlignet med etterforskers valg av monoterapi hos pasienter som var ildfaste mot siste behandling eller som hadde presentert fra ett til tre tilbakefall ( Studer MCL-002).
Pasienter minst 18 år med histologisk bekreftet mantelcellelymfom og målbar sykdom på CT ble registrert. Pasientene måtte ha fått tilstrekkelig behandling på forhånd med minst ett tidligere kombinert cellegiftbehandling. I tillegg måtte pasientene være ikke kvalifisert for intensiv cellegift og / eller transplantasjon på tidspunktet for inkludering av studien. Pasientene ble randomisert 2: 1 til lenalidomid eller kontrollarmen. Etterforskers valg av behandling ble avgjort tidligere. Av randomisering og besto av monoterapi med klorambucil, cytarabin, rituximab, fludarabin eller gemcitabin.
Lenalidomid ble administrert oralt, i en dose på 25 mg en gang daglig i de første 21 dagene (G1 til G21) av gjentatte 28-dagers sykluser til progresjon eller uakseptabel toksisitet. Pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon skulle få en lavere startdose med lenalidomid (10 mg per dag) med samme tidsplan.
Baseline demografi var sammenlignbar mellom lenalidomid og kontrollarmer. Begge pasientpopulasjonene hadde en medianalder på 68,5 år, med et sammenlignbart forhold mellom mannlige og kvinnelige pasienter. Både ytelsesstatusen vurdert av ECOG -kriterier og antall tidligere behandlinger var sammenlignbare i begge gruppene.
Det primære effektpunktet i MCL-002 var progresjonsfri overlevelse (PFS).
Effektresultater for Intent-to-Treat (ITT) -populasjonen ble evaluert av Independent Review Commission (Uavhengig gjennomgangskomité, IRC) og presenteres i tabellen nedenfor.
Tabell 9: Sammendrag av effektresultater-MCL-002-studie, populasjon som er til hensikt å behandle
CI = konfidensintervall; CRR = fullstendig svarprosent; CR = fullstendig respons; CRu = fullstendig respons ikke bekreftet; DMC = dataovervåkningskomité; ITT = intention-to-treat; HR = fareforhold; KM = Kaplan-Meier; MIPI = Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index; NP = ikke relevant; ORR = total svarprosent; PD = progressiv sykdom; PFS = progresjonsfri overlevelse; PR = delvis respons; SCT = stamcelletransplantasjon; SD = stabil sykdom; SE = standard feil.
a Medianen er basert på KM -estimatet.
b Området ble beregnet til 95% CI med hensyn til median overlevelsestid.
e Gjennomsnittet og medianen er den univariate statistikken uten avkortningskorreksjon.
d Stratifiseringsvariabler inkluderte tid fra diagnose til første dose (
e Sekvensiell testing var basert på et veid gjennomsnitt av log -rank -teststatistikken, ved bruk av den ikke -stratifiserte logg -rank -testen for økning av prøvestørrelse og den ikke -stratifiserte log -rank -testen fra primæranalysen. Vektene er basert på hendelsene som ble observert på datoen for det tredje møtet i RCD og er basert på forskjellen mellom hendelsene som ble observert og hendelsene som ble forventet på tidspunktet for den primære analysen.
Den tilhørende sekvensielle HR og den tilsvarende 95% KI presenteres.
I studie MCL-002 i ITT-populasjonen var det en samlet tydelig økning i dødsfall innen 20 uker i lenalidomidarmen, 22/170 (13%), sammenlignet med 6/84 (7%) i kontrollarmen. Hos pasienter med høy svulstbyrde var de tilsvarende tallene 16/81 (20%) og 2/28 (7%) (se pkt. 4.4).
Pediatrisk populasjon
Det europeiske legemiddelkontoret (European Medicines Agency) har frafalt forpliktelsen til å levere resultatene av studier med Revlimid i alle undergrupper av den pediatriske populasjonen for myelomatose, myelodysplastiske syndromer og mantelcellelymfom (se pkt. 4.2 for informasjon om "pediatrisk bruk").
05.2 "Farmakokinetiske egenskaper -
Lenalidomid har et asymmetrisk karbonatom; derfor eksisterer molekylet i de optisk aktive formene S (-) og R (+). Lenalidomid produseres som en racemisk blanding. Lenalidomid er generelt mer løselig i organiske løsningsmidler, men har den høyeste løseligheten i 0,1 N HCl -løsning.
Absorpsjon
Lenalidomid absorberes raskt etter oral administrering hos friske frivillige, under faste forhold, og når maksimal plasmakonsentrasjon mellom 0,5 og 2 timer etter dosering. Både hos pasienter og friske frivillige er maksimal konsentrasjon (Cmax) og l "område under konsentrasjon-tidskurven ( AUC) øker proporsjonalt med økende dose. Gjentatte doser forårsaker ikke signifikant legemiddelakkumulering.I plasma er den relative konsentrasjonen av S- og R-enantiomerene av lenalidomid henholdsvis omtrent 56% og 44%.
Samtidig administrering av et høyt kaloriinnhold med høyt fettinnhold til friske frivillige reduserer absorpsjonsgraden, noe som resulterer i en nedgang på omtrent 20% i området under AUC og en 50% reduksjon i Cmax i plasma. Imidlertid ble medisinen administrert uten hensyn til matinntak i de sentrale multiple myeloma- og myelodysplastiske syndromregistreringsstudiene der sikkerhet og effekt av lenalidomid ble fastslått. Derfor kan lenalidomid administreres med eller uten mat.
Befolkningsfarmakokinetiske analyser indikerer at absorpsjonshastigheten for oral lenalidomid er lik blant pasienter med myelomatose, pasienter med myelodysplastiske syndromer og pasienter med mantelcellelymfom.
Fordeling
In vitro, 14C-merket lenalidomid er dårlig bundet til plasmaproteiner, med en gjennomsnittlig verdi på henholdsvis 23% og 29% hos pasienter med myelomatose og friske frivillige.
Lenalidomid er tilstede i sæd (
Biotransformasjon og eliminering
Resultatene av menneskelige metabolisme -studier utført in vitro indikerer at lenalidomid ikke metaboliseres av cytokrom P450 -enzymer, noe som tyder på at administrering av lenalidomid sammen med legemidler som hemmer cytokrom P450 -enzymer, neppe vil produsere metabolske legemiddelinteraksjoner hos mennesker. in vitro indikerer at lenalidomid ikke har noen hemmende effekt på CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A eller UGT1A1. Derfor er det usannsynlig at lenalidomid forårsaker klinisk relevante legemiddelinteraksjoner når det administreres samtidig med substrater av disse enzymene.
utdanning in vitro indikerer at lenalidomid ikke er et substrat for humant brystkreftresistensprotein (BCRP), multiresistente proteintransportører (MRP) MRP1, MRP2 eller MRP3, organiske aniontransportører (OAT) OAT1 og OAT3, polypeptid organiske aniontransportører (OATP) OATP1B1, organiske kationtransportører (OCT) OCT1 og OCT2, drug and toxin extrusion protein (MATE) MATE1 og nye organiske kationtransportører (OCTN) OCTN1 og OCTN2.
utdanning in vitro indikerer at lenalidomid ikke har noen hemmende effekt på eksportpumpen for menneskelig gallsalt (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 og OCT2.
Mesteparten av lenalidomid elimineres ved urinutskillelse Bidraget fra nyreskillet til total clearance hos personer med normal nyrefunksjon var 90%, mens 4% av lenalidomid ble eliminert i avføring.
Lenalidomid metaboliseres dårlig, så 82% av dosen utskilles uendret i urinen. Hydroksylenalidomid og N-acetyl-lenalidomid utgjør henholdsvis 4,59% og 1,83% av den utskillede dosen. Renal clearance av lenalidomid overstiger glomerulær filtreringshastighet, derfor utskilles det i hvert fall til en viss grad aktivt.
Ved doser på 5 til 25 mg / dag er plasmahalveringstiden ca. 3 timer hos friske frivillige og varierer fra 3 til 5 timer hos pasienter med myelomatose, myelodysplastiske syndromer eller mantelcellelymfom.
Eldre pasienter
Det er ikke utført spesifikke kliniske studier for å evaluere farmakokinetikken til lenalidomid hos eldre pasienter. Befolkningsfarmakokinetiske analyser inkluderte pasienter i alderen 39 til 85 år og indikerer at alderen ikke påvirker clearance (plasmakonsentrasjon) av lenalidomid. Siden eldre pasienter er mer sannsynlig å ha nedsatt nyrefunksjon, anbefales det å være forsiktig ved dosevalg og Overvåking av nyrefunksjon anbefales som en forholdsregel.
Nyresvikt
Farmakokinetikken til lenalidomid ble studert hos personer med nedsatt nyrefunksjon forårsaket av ikke-ondartede sykdommer. I denne studien ble to metoder brukt for klassifisering av nyrefunksjon: urin kreatininclearance målt over 24 timer og kreatininclearance estimert med Cockcroft-Gault-formelen. Resultatene indikerer at etter hvert som nyrefunksjonen reduseres (halveringstiden til lenalidomid økte fra ca. 3,5 timer hos personer med kreatininclearance> 50 ml / min til mer enn 9 timer hos personer med nedsatt nyrefunksjon
Leverinsuffisiens
Befolkningens farmakokinetiske analyser inkluderte pasienter med mild leverinsuffisiens (N = 16, totalt bilirubin> 1 til ≤ 1,5 x ULN (øvre normalgrense) eller ASAT> ULN) og indikerer at "mild leverinsuffisiens ikke påvirker clearance (plasmakonsentrasjon) av lenalidomid Ingen data er tilgjengelige om pasienter med moderat til alvorlig nedsatt leverfunksjon.
Andre iboende faktorer
Befolkningsfarmakokinetiske analyser indikerer at kroppsvekt (33-135 kg), kjønn, rase og type hematologisk malignitet (MM, MDS eller MCL) ikke har noen klinisk relevant effekt på lenalidomid-clearance hos voksne pasienter.
05.3 Prekliniske sikkerhetsdata -
En embryo-fosterutviklingsstudie ble utført på aper behandlet med lenalidomid i doser fra 0,5 til 4 mg / kg / dag. Resultatene av denne studien indikerte at lenalidomid forårsaker ytre misdannelser, inkludert ikke-patent anal åpning og misdannelser i øvre og nedre ekstremiteter (deler av ekstremiteter som er buet, forkortet, misdannet, malrotert og / eller fraværende, oligo og / eller polydactyly) hos avkom. av kvinnelige apekatter som mottok stoffet under svangerskapet.
Ulike viscerale effekter har også blitt observert hos individuelle fostre (misfarging, røde foci i forskjellige organer, liten fargeløs masse over atrioventrikulær ventil, liten galleblære, misdannet membran).
Lenalidomid viser en potensiell risiko for akutt toksisitet; hos gnagere var minimale dødelige doser etter oral administrering> 2000 mg / kg / dag. Gjentatt oral administrering av 75, 150 og 300 mg / kg / dag i opptil 26 uker resulterte i en reversibel behandlingsrelatert økning i nyrebekkenmineralisering hos rotter, hovedsakelig hunner, ved alle doseringsnivåer. Nivået på ingen observerbare bivirkninger (NOAEL, ingen observert bivirkningsnivå) ble ansett å være mindre enn 75 mg / kg / dag, og er omtrent 25 ganger større enn daglig eksponering for mennesker basert på AUC -verdier. Hos aper ga gjentatt oral administrering av 4 og 6 mg / kg / dag i perioder opptil 20 uker betydelig dødelighet og toksisitet (markert vekttap, redusert antall hvite blodlegemer, røde blodlegemer og blodplater, blødninger i flere organer, betennelse i mage -tarmkanalen, atrofi av lymfatisk vev og benmarg). Også hos aper ga gjentatt oral administrering av 1 og 2 mg / kg / dag, i perioder opptil 1 år, reversible endringer i benmargscellularitet, en liten reduksjon i myelo-erytroidcelleforholdet og tymisk atrofi. En liten nedgang i antall hvite blodlegemer ble observert til 1 mg / kg / dag, noe som tilsvarer omtrent den samme dosen hos mennesker, basert på AUC -sammenligning.
Mutagenisitetsstudier utført in vitro (bakteriell mutasjon, humane lymfocytter, murint lymfom, transformasjon til embryonale celler i syriske hamster) og in vivo (rotte mikronukleustest) avslørte ingen legemiddelrelaterte effekter verken på gennivå eller på kromosomnivå. Kreftfremkallende studier har ikke blitt utført med lenalidomid.
Utviklingstoksisitet har tidligere blitt studert hos kaniner. I disse studiene ble kaniner gitt oralt 3, 10 og 20 mg / kg / dag lenalidomid. Fraværet av mellomlappen i lungen ble observert ved en dose på 10 og 20 mg / kg / dag, med en korrelasjon med dosen, og ektopisk nyre i dosen på 20 mg / kg / dag. Selv om disse forholdene ble observert ved doser som er giftige for moren, kan de skyldes direkte effekt Ved doser på 10 og 20 mg / kg / dag har endringer i bløtvev og skjelett også blitt observert hos fostre.
06.0 LEGEMIDDELOPPLYSNINGER -
06.1 Hjelpestoffer -
Kapselinnhold
Vannfri laktose
Mikrokrystallinsk cellulose
Kroskarmellosenatrium
Magnesiumstearat
Kapselskall
Gelé
Titandioksid (E171)
Indigo karmin (E132)
Gult jernoksid (E172)
Blekk av ordlyden
Shellac
Propylenglykol
Svart jernoksid (E172)
Kaliumhydroksyd
06.2 Uforlikelighet "-
Ikke relevant.
06.3 Gyldighetsperiode "-
3 år.
06.4 Spesielle forholdsregler ved lagring -
Denne medisinen krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser.
06.5 Emballasje og innhold i emballasje -
Polyvinylklorid (PVC) / polyklorotrifluoretylen (PCTFE) / aluminiumsfolieblister som inneholder 7 harde kapsler.
Pakke med 21 kapsler.
06.6 Bruksanvisning og håndtering -
Ubrukte medisiner og avfall fra denne medisinen må kastes i henhold til lokale forskrifter.
07.0 INNEHAVER AV "MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN" -
Celgene Europe Limited
1 Longwalk Road
Stockley Park
Uxbridge
UB11 1DB
Storbritannia
08.0 MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER -
EU/1/07/391/002
038016022
09.0 DATO FOR FØRSTE GODKJENNELSE ELLER FORNYELSE AV GODKJENNINGEN -
Dato for første godkjenning: 14. juni 2007
Dato for siste fornyelse: 14. juni 2012
10.0 DATO FOR REVISJON AV TEKSTEN -
D.CCE september 2016
11.0 FOR RADIOMEDLEM, FULLSTØTTE DATA OM DEN INTERNE RADIASJONSDOSIMETRI -
12.0 FOR RADIOMEDLEM, YTTERLIGERE DETALJERTE INSTRUKSJONER OM EKSPORARISK FORBEREDELSE OG KVALITETSKONTROLL -
