REVATIO - PAKNINGSVEDLEGG - BROSJYRER

Main / brosjyrer / 2021

Revatio - pakningsvedlegg

Indikasjoner Kontraindikasjoner Forholdsregler ved bruk Interaksjoner Advarsler Dosering og bruksmåte Overdosering Bivirkninger Holdbarhet og lagring

Aktive ingredienser: Sildenafil

Revatio 20 mg filmdrasjerte tabletter

Revatio pakningsvedlegg er tilgjengelige for pakningsstørrelser:

Revatio 20 mg filmdrasjerte tabletter
Revatio 0,8 mg / ml injeksjonsvæske, oppløsning
Revatio 10 mg / ml pulver til oral suspensjon

Hvorfor brukes Revatio? Hva er den til?

Revatio inneholder virkestoffet sildenafil som tilhører en klasse medisiner som kalles fosfodiesterase type 5 (PDE5) -hemmere.

Revatio reduserer blodtrykket i blodårene i lungene ved å utvide blodårene i lungene. Revatio brukes til å behandle voksne og barn og ungdom i alderen 1 til 17 år med høyt trykk i blodårene i lungene (pulmonal arteriell hypertensjon).

Kontraindikasjoner Når Revatio ikke skal brukes

Bruk ikke Revatio:

dersom du er allergisk mot sildenafil eller noen av de andre innholdsstoffene i dette legemidlet
hvis du tar medisiner som inneholder nitrater eller hvis du tar stoffer som frigjør nitrogenoksid, for eksempel amylnitrat ("poppers"). Disse medisinene brukes ofte for å lindre angrep av brystsmerter (eller "angina pectoris"). Revatio kan forårsake en betydelig økning i effekten av disse legemidlene. Fortell legen din dersom du bruker noen av disse legemidlene. Rådfør deg med lege eller apotek hvis du er usikker
hvis du tar riociguat. Denne medisinen brukes til å behandle "pulmonal arteriell hypertensjon (dvs. høyt blodtrykk i lungene) og kronisk tromboembolisk pulmonal hypertensjon (dvs. høyt blodtrykk i lungene sekundært til blodpropper). PDE5 -hemmere har vist seg å like Revatio, de øker blodtrykkssenkende effekt av dette legemidlet. Fortell legen din dersom du tar riociguat eller er usikker.
hvis du nylig har hatt slag, hjerteinfarkt eller hvis du har hatt alvorlig leversykdom eller svært lavt blodtrykk (<90/50 mmHg).
hvis du tar et legemiddel for å behandle soppinfeksjoner, for eksempel ketokonazol eller itrakonazol eller medisiner som inneholder ritonavir (mot HIV).
hvis du noen gang har hatt synstap forårsaket av et problem med blodstrømmen til nerven i øyet som kalles ikke-arterittisk iskemisk optisk nevropati (NAION).

Forholdsregler for bruk Hva du må vite før du bruker Revatio

Snakk med legen din før du bruker Revatio hvis:

sykdommen skyldes obstruksjon eller innsnevring av en lungevene i stedet for en "arterie.
har et alvorlig hjerteproblem.
du har hjertekammerproblemer.
har høyt blodtrykk i blodårene i lungene.
har lavt blodtrykk mens du er i ro.
du mister store mengder kroppsvæsker (dehydrering), som kan oppstå når du svetter mye eller når du ikke drikker nok væske. Dette kan skje hvis du er syk med feber, oppkast eller diaré.
har en sjelden arvelig øyesykdom (retinitis pigmentosa).
har en "abnormitet i røde blodlegemer (sigdcelleanemi), en blodcelletumor (leukemi), en benmargssvulst (multippelt myelom) eller en hvilken som helst sykdom eller misdannelse av penis.
du har magesår, en blødningsforstyrrelse (som hemofili) eller et neseblødningsproblem.
du tar medisiner for erektil dysfunksjon.

Når den brukes til behandling av erektil dysfunksjon (ED), med PDE5 -hemmere, inkludert sildenafil, har følgende visuelle bivirkninger blitt rapportert, med frekvens ikke kjent: delvis, plutselig, midlertidig eller permanent syn eller tap av syn på ett eller begge øyne .

Hvis du opplever plutselig nedsatt eller tap av syn, må du slutte å ta Revatio og kontakte legen din umiddelbart.

Det er rapportert om langvarige og noen ganger smertefulle ereksjoner hos menn etter å ha tatt sildenfil. Hvis du har en ereksjon som varer kontinuerlig i mer enn 4 timer, må du slutte å ta Revatio og kontakte legen din umiddelbart.

Spesielle forholdsregler for pasienter med nyre- eller leverproblemer

Hvis du har nyre- eller leverproblemer, bør du fortelle legen din ettersom dosen din kanskje må justeres.

Barn

Revatio skal ikke gis til barn under 1 år.

Interaksjoner Hvilke medisiner eller matvarer kan endre effekten av Revatio

Fortell legen din eller apoteket dersom du bruker, nylig har brukt eller planlegger å bruke andre legemidler.

Medisiner som inneholder nitrater eller stoffer som frigjør nitrogenoksid, for eksempel amylnitrat ("poppers"). Disse legemidlene brukes ofte for å lindre angina pectoris eller "brystsmerter" (se avsnitt 2. Hva du må vite før du bruker Revatio).
Fortell legen din eller apoteket dersom du allerede tar riociguat.
Behandlinger for pulmonal arteriell hypertensjon (f.eks. Bosentan, iloprost) spør legen din eller apoteket om råd før du tar Revatio.
Legemidler som inneholder johannesurt (urtemedisin), rifampicin (brukes til å behandle bakterielle infeksjoner), karbamazepin, fenytoin og fenobarbital (også brukt mot epilepsi).
Legemidler som hemmer blodpropp (f.eks. Warfarin), selv om det ikke er vist bivirkninger.
Legemidler som inneholder erytromycin, klaritromycin, telitromycin (dette er antibiotika som brukes til å behandle noen bakterielle infeksjoner), saquinavir (for HIV) eller nefazodon (for depresjon), da en dosejustering kan være nødvendig.
Alfa-blokkeringsterapi (f.eks. Doxazosin) for behandling av høyt blodtrykk eller problemer med prostata, ettersom kombinasjonen av de to medisinene kan forårsake symptomer som kan føre til lavere blodtrykk (f.eks. Svimmelhet, svimmelhet).

Advarsler Det er viktig å vite at:

Revatio med mat og drikke

Du bør ikke drikke grapefruktjuice mens du blir behandlet med Revatio.

Graviditet og amming

Rådfør deg med lege eller apotek før du bruker dette legemidlet hvis du er gravid eller ammer, tror at du kan være gravid eller planlegger å bli gravid.

Revatio skal ikke tas under graviditet med mindre det er absolutt nødvendig. Revatio skal ikke gis til kvinner i fertil alder med mindre de bruker tilstrekkelige prevensjonsmetoder.

Slutt å amme når du starter behandling med Revatio. Revatio bør ikke gis til kvinner som ammer fordi det ikke er kjent om medisinen går over i morsmelk.

Kjøring og bruk av maskiner

Revatio kan forårsake svimmelhet og kan påvirke synet. Før du kjører og bruker maskiner må du være oppmerksom på hvordan du reagerer på dette legemidlet.

Revatio inneholder laktose

Hvis legen din har fortalt deg at du ikke tåler noen sukkerarter, må du kontakte legen din før du tar denne medisinen.

Dose, metode og administrasjonstidspunkt Hvordan bruke Revatio: Dosering

Ta alltid dette legemidlet nøyaktig slik legen din har fortalt deg. Rådfør deg med lege eller apotek hvis du er i tvil.

For voksne er den anbefalte dosen 20 mg tre ganger daglig (tatt 6-8 timer fra hverandre) med eller uten mat.

Bruk hos barn og ungdom

For barn og ungdom i alderen 1 til 17 år er anbefalt dose 10 mg tre ganger daglig for barn og ungdom ≤ 20 kg eller 20 mg tre ganger daglig for barn og ungdom> 20 kg, som skal tas med eller uten mat. Høyere doser bør ikke brukes til barn. Denne medisinen bør bare brukes ved administrering av 20 mg tre ganger daglig. Andre farmasøytiske former kan være mer passende for administrering til pasienter som veier ≤ 20 kg og andre yngre pasienter som ikke klarer å svelge tabletter.

Dersom du har glemt å ta Revatio

Hvis du har glemt å ta Revatio, ta den glemte dosen så snart du husker det, og fortsett deretter å ta medisinen til vanlig tid. Ikke ta en dobbel dose for å gjøre opp for en glemt dose.

Dersom du slutter å ta Revatio

Plutselig kan behandlingen med Revatio forverre symptomene dine. Ikke slutte å ta Revatio med mindre legen din sier det. Legen din kan fortelle deg å redusere dosen din i løpet av noen dager før du stopper behandlingen helt.

Spør lege eller apotek hvis du har ytterligere spørsmål om bruken av dette legemidlet.

Overdosering Hva du skal gjøre hvis du har tatt for mye Revatio

Du bør ikke ta mer medisin enn legen din har foreskrevet.

Hvis du tar mer medisin enn foreskrevet, må du kontakte legen din umiddelbart. Å ta mer Revatio enn du burde, kan øke risikoen for kjente bivirkninger.

Bivirkninger Hva er bivirkningene av Revatio

Som alle andre legemidler kan Revatio ha bivirkninger, men ikke alle får det.

Hvis du opplever noen av følgende bivirkninger, bør du slutte å ta Revatio og kontakte legen din umiddelbart:

hvis du opplever plutselig nedsatt eller tap av syn (frekvens ikke kjent)
hvis du får ereksjon som varer kontinuerlig i mer enn 4 timer. Langvarige og noen ganger smertefulle ereksjoner er rapportert med sildenafil med frekvens som ikke er kjent.

Voksne

Svært ofte rapporterte bivirkninger (kan forekomme hos flere enn 1 av 10 personer) var hodepine, rødme i ansiktet, fordøyelsesbesvær, diaré og smerter i armer eller ben.

Vanlige rapporterte bivirkninger (kan forekomme hos opptil 1 av 10 personer) inkluderer: subkutane infeksjoner, influensasymptomer, bihulebetennelse, redusert antall røde blodlegemer (anemi), væskeretensjon, søvnforstyrrelser, angst, hodepine, tremor, nålestikk, brenning følelse, redusert berøringssans, blødning i øyets bakside, effekter på synet, tåkesyn og lysfølsomhet, effekter på fargeoppfattelse, øyeirritasjon, betennelse / rødhet i øynene, svimmelhet, bronkitt, neseblødning, økt neseutslipp hoste, tett nese, betennelse i magen, gastroenteritt, halsbrann, hemorroider, oppblåsthet i magen, tørr munn, hårtap, rødhet i huden, nattesvette, muskelsmerter, ryggsmerter og økt kroppstemperatur.

Uvanlig rapporterte bivirkninger (kan forekomme hos opptil 1 av 100 personer) inkluderer: nedsatt synsskarphet, dobbeltsyn, unormal følelse i øyet, penisblødning, blod i sæd og / eller urin og overdreven utvikling av mannlig bryst.

Utslett, "plutselig nedgang eller tap av hørsel" og reduksjon i blodtrykk, med ukjent frekvens (frekvensen kan ikke estimeres ut fra tilgjengelige data), er også rapportert.

Barn og ungdom

Følgende alvorlige bivirkninger har blitt rapportert ofte (kan forekomme hos opptil 1 av 10 personer): lungebetennelse, hjertesvikt, høyre hjertesvikt, hjerte-relatert sjokk, høyt blodtrykk i lungene, brystsmerter, besvimelse, luftveisinfeksjon, bronkitt , viral mage- og tarminfeksjon, urinveisinfeksjon og tannkaries.

Følgende alvorlige bivirkninger ble ansett som behandlingsrelaterte og ble rapportert uvanlig (kan ramme opptil 1 av 100 personer): allergiske reaksjoner (som hudutslett, hevelse i ansikt, lepper og tunge, hvesenhet, pustevansker eller svelging), kramper , uregelmessig hjerterytme, nedsatt hørsel, kortpustethet, betennelse i fordøyelsessystemet, tungpustethet på grunn av pusteproblemer.

Svært ofte rapporterte bivirkninger (kan ramme flere enn 1 av 10 personer) var: hodepine, oppkast, halsinfeksjon, feber, diaré, influensa og neseblod.

Vanlige rapporterte bivirkninger (kan forekomme hos opptil 1 av 10 personer) var: kvalme, økt ereksjon, lungebetennelse og rennende nese.

Rapportering av bivirkninger

Rådfør deg med lege eller apotek dersom du får bivirkninger, inkludert mulige bivirkninger som ikke er nevnt i dette pakningsvedlegget. Du kan også melde fra om bivirkninger direkte via det nasjonale rapporteringssystemet. Ved å rapportere bivirkninger kan du hjelpe til med å gi mer informasjon om sikkerheten til dette legemidlet.

Utløp og oppbevaring

Hold denne medisinen utilgjengelig for barn.

Ikke bruk dette legemidlet etter utløpsdatoen som er angitt på pakningen, etter Utløpsdatoen. Utløpsdatoen refererer til den siste dagen i måneden.

Må ikke oppbevares over 30 ° C. Oppbevares i originalpakningen for å beskytte medisinen mot fuktighet.

Ikke kast medisiner i avløpsvann eller husholdningsavfall. Spør apoteket om hvordan du skal kaste medisiner du ikke bruker lenger. Dette vil bidra til å beskytte miljøet.

Annen informasjon

Hva Revatio inneholder

Den aktive ingrediensen er sildenafil. Hver tablett inneholder 20 mg sildenafil (som sitrat).
Hjelpestoffene er:

Intern del: mikrokrystallinsk cellulose, kalsiumhydrogenfosfat (vannfri), kroskarmellosenatrium, magnesiumstearat. Belegg: hypromellose, titandioksid (E171), laktosemonohydrat, glyseroltriacetat.

Hvordan Revatio ser ut og innholdet i pakningen

Revatio tabletter er hvite, filmdrasjerte og har en rund form. Tablettene er merket "PFIZER" på den ene siden og "RVT 20" på den andre. Tablettene er tilgjengelig i blisterpakninger med 90 tabletter og blisterpakninger med 300 tabletter. Ikke alle pakningsstørrelser er nødvendig.

Kildepakningsvedlegg: AIFA (Italian Medicines Agency). Innhold publisert i januar 2016. Informasjonen som er tilstede er kanskje ikke oppdatert.
For å få tilgang til den mest oppdaterte versjonen, er det lurt å gå til nettstedet til AIFA (Italian Medicines Agency). Ansvarsfraskrivelse og nyttig informasjon.

Mer informasjon om Revatio finner du i kategorien "Sammendrag av egenskaper". 01.0 LEGEMIDLETS NAVN 02.0 KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING 03.0 LÆGEMIDDELFORM 04.0 KLINISKE OPPLYSNINGER 04.1 Terapeutiske indikasjoner 04.2 Dosering og administrasjonsmåte 04.3 Kontraindikasjoner 04.4 Spesielle advarsler og passende forsiktighetsregler 04.5 Interaksjoner med andre legemidler og andre former for interaksjon0.6 og amming0.4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner04.8 Bivirkninger04.9 Overdosering0.0.0 FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER0.5.1 Farmakodynamiske egenskaper0.2.2 Farmakokinetiske egenskaper0.3.3 Prekliniske sikkerhetsdata0.0.0 INFORMASJON FARMACEUTISKE 06.1 Hjelpestoffer 06.2 Uforlikeligheter 06.3 for lagring 06.5 Innpakningens art og emballasjens innhold 06.6 Instruksjoner for bruk og håndtering 07.0 INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSE08 .0 MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER 09.0 DATO FØRSTE GODKJENNELSE ELLER FORNYELSE AV GODKJENNELSE 10.0 DATO FOR REVISJON AV TEKSTEN 11.0 FOR RADIOParma, HELE DATA OM INTERN STRÅLINGSDOSIMETRI 12.0 FOR RADIO -NØDVENDIGE DETALJERTE INSTRUKSJONER OM ESTEMPORANEA PREPARASJON

01.0 LEGEMIDLETS NAVN

REVATIO 20 MG -TABLETTER LAGET MED FILM

02.0 KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hver filmdrasjerte tablett inneholder 20 mg sildenafil (i form av sitrat).

Hjelpestoff (er) med kjent effekt

Hver tablett inneholder også 0,7 mg laktose.

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt.6.1.

03.0 LEGEMIDDELFORM

Filmdrasjerte tabletter.

Hvite, runde og bikonvekse filmdrasjerte tabletter preget med "PFIZER" på den ene siden og "RVT 20" på den andre.

04.0 KLINISK INFORMASJON

04.1 Terapeutiske indikasjoner

Voksne

Behandling av voksne pasienter med WHO funksjonell klasse II og III pulmonal arteriell hypertensjon for å forbedre treningskapasiteten Det er påvist effekt ved primær pulmonal hypertensjon og pulmonal hypertensjon assosiert med vevssykdom.

Pediatrisk populasjon

Behandling av pediatriske pasienter i alderen 1-17 år med pulmonal arteriell hypertensjon. Effekt med hensyn til forbedring av treningskapasiteten eller lungehemodynamikk er påvist ved primær pulmonal hypertensjon og pulmonal hypertensjon assosiert med medfødt hjertesykdom (se pkt.5.1).

04.2 Dosering og administrasjonsmåte

Behandlingen bør bare startes og overvåkes av en lege med erfaring i behandling av pulmonal arteriell hypertensjon.I tilfelle av klinisk forverring til tross for behandling med Revatio, bør behandlingsalternativer vurderes.

Dosering

Voksne

Den anbefalte dosen er 20 mg tre ganger daglig (TID). For pasienter som glemmer å ta Revatio, bør leger råde å ta en dose så snart som mulig og deretter fortsette med normal dose. Pasienter bør ikke ta en dobbel dose for å gjøre opp for en glemt dose.

Pediatrisk populasjon (1 til 17 år)

For pediatriske pasienter i alderen 1-17 år er anbefalt dose hos pasienter ≤ 20 kg 10 mg tre ganger daglig og for pasienter> 20 kg er det 20 mg tre ganger daglig. Hos barn med pulmonal arteriell hypertensjon (Lungearteriell hypertensjon, PAH) doser høyere enn anbefalt bør ikke brukes (se også pkt.4.4 og 5.1). 20 mg tabletter bør ikke brukes i tilfeller der 10 mg skal administreres tre ganger daglig (TID) til yngre pasienter. Andre farmasøytiske former er tilgjengelige for administrering til pasienter som veier ≤ 20 kg og andre yngre pasienter som ikke klarer å svelge tabletter.

Pasienter som behandles med andre medisiner

Generelt bør dosejusteringer bare gjøres etter en "nøye nytte-risiko-vurdering. En dosereduksjon til 20 mg to ganger daglig bør vurderes ved administrering av sildenafil til pasienter som allerede behandles med legemiddelhemmere. CYP3A4, for eksempel erytromycin eller saquinavir. En dosereduksjon til 20 mg en gang daglig anbefales ved samtidig administrering med mer potente CYP3A4-hemmere, for eksempel klaritromycin, telitromycin og nefazodon. For bruk av sildenafil med flere hemmere. Kraftig CYP3A4, se pkt. 4.3. Dosejusteringer kan være nødvendig når sildenafil administreres samtidig med CYP3A4-induktorer (se pkt. 4.5).

Spesielle populasjoner

Eldre (≥ 65 år)

Dosejusteringer er ikke nødvendig hos eldre pasienter. Klinisk effekt målt ved distanse på 6 minutter kan være lavere hos eldre pasienter.

Nedsatt nyrefunksjon

Hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon, inkludert de med alvorlig nedsatt funksjon (kreatininclearance

Nedsatt leverfunksjon

Hos pasienter med nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh klasse A og B) er det ikke nødvendig med justeringer av startdosen. En dosereduksjon til 20 mg to ganger daglig bør bare vurderes etter en grundig risiko-nytte-vurdering hvis behandlingen ikke tolereres godt.

Revatio er kontraindisert hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh klasse C) (se pkt. 4.3).

Pediatrisk populasjon

Sikkerhet og effekt av Revatio hos barn under 1 år er ikke fastslått Det er ingen tilgjengelige data.

Avbryt behandling

Begrensede data tyder på at brå seponering av Revatio ikke er forbundet med plutselig forverring av pulmonal arteriell hypertensjon, men i tilfelle plutselig klinisk forverring ved seponering av legemidlet, anbefales en gradvis dosereduksjon. Intensiv overvåking anbefales under utsettelsesperioden.

Administrasjonsmåte

Revatio er kun til bruk nå | e. Tablettene skal tas med omtrent 6 til 8 timers mellomrom, på full eller tom mage.

04.3 Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt.6.1.

Samtidig administrering med nitrogenoksidgivere (for eksempel amylnitrat) eller med nitrater i enhver form er kontraindisert på grunn av de hypotensive effektene av nitrater (se pkt.5.1).

Samtidig administrering av PDE5-hemmere, inkludert sildenafil, og guanylatsyklase-stimulanter, for eksempel riociguat, er kontraindisert da det kan føre til symptomatisk hypotensjon (se pkt. 4.5).

Kombinasjon med mer potente CYP3A4 -hemmere (f.eks. Ketokonazol, itrakonazol, ritonavir) (se pkt. 4.5).

Pasienter som har mistet synet på det ene øyet på grunn av ikke-arterittisk fremre iskemisk optisk nevropati (Ikke-arterittisk fremre iskemisk optisk nevropati, NAION), uavhengig av om denne hendelsen var relatert til tidligere bruk av en PDE5 -hemmer (se pkt. 4.4).

Sikkerheten til sildenafil er ikke undersøkt i følgende pasientundergrupper, og bruken av den er derfor kontraindisert:

Alvorlig nedsatt leverfunksjon,

Nyere historie med slag eller hjerteinfarkt,

Alvorlig hypotensjon (blodtrykk

04.4 Spesielle advarsler og passende forholdsregler for bruk

Effekten av Revatio er ikke fastslått hos pasienter med alvorlig pulmonal arteriell hypertensjon (funksjonell klasse IV). Hvis den kliniske situasjonen forverres, bør behandlinger som anbefales i den alvorlige fasen av sykdommen (f.eks. Epoprostenol) vurderes (se Fordelen / risikobalanse for sildenafil er ikke etablert hos pasienter med WHO funksjonell klasse I pulmonal arteriell hypertensjon.

Studier har blitt utført med sildenafil i former for pulmonal arteriell hypertensjon (Lungearteriell hypertensjon, PAH) relatert til primær (idiopatisk) sykdom, og i former for PAH assosiert med bindevevssykdom eller medfødt hjertesykdom (se pkt.5.1). Bruk av sildenafil i andre former for PAH anbefales ikke.

I den langvarige forlengelsesstudien for barn ble det observert en økning i dødsfall hos pasienter som fikk høyere doser enn anbefalt. Derfor bør høyere doser enn anbefalt ikke brukes til pediatriske pasienter med PAH (se også pkt.4.2 og 5.1).

Retinitt pigmentosa

Sikkerheten ved bruk av sildenafil er ikke undersøkt hos pasienter med kjente arvelige degenerative lidelser i netthinnen, som f.eks. retinitt pigmentosa (et mindretall av disse pasientene har genetiske lidelser i retinale fosfodiesteraser) og derfor anbefales ikke bruk.

Vasodilaterende handling

Ved forskrivning av sildenafil bør leger nøye vurdere om de milde til moderate vasodilatoriske effektene av sildenafil kan ha negative konsekvenser hos pasienter med visse underliggende tilstander, f.eks. Hypotensive pasienter, væskemangel, med alvorlig strømningsobstruksjon. Venstre ventrikkel eller autonom dysfunksjon (se avsnitt 4.4).

Kardiovaskulære risikofaktorer

I perioden etter markedsføring av sildenafil hos mannlige personer med erektil dysfunksjon, er det rapportert om alvorlige kardiovaskulære hendelser, inkludert hjerteinfarkt, ustabil angina, plutselig hjertedød, ventrikulære arytmier, cerebrovaskulær blødning, forbigående iskemisk anfall, hypertensjon og hypotensjon i tidsforening. "Bruk av sildenafil. De fleste, men ikke alle, av disse pasientene hadde allerede eksisterende kardiovaskulære risikofaktorer. Mange hendelser har blitt rapportert å forekomme under eller kort tid etter samleie og noen like etter sildenafil" i fravær av seksuell aktivitet. Det er ikke mulig å avgjøre om disse hendelsene er direkte relatert til disse eller andre faktorer.

Priapisme

Sildenafil bør brukes med forsiktighet hos pasienter med anatomiske deformasjoner av penis (f.eks. Angulasjon, kavernøs fibrose eller Peyronies sykdom) eller hos pasienter med tilstander som kan disponere for priapisme (f.eks. Sigdcelleanemi, myelomatose eller leukemi).

Langvarig ereksjon og priapisme er rapportert etter markedsføring med sildenafil. Hvis ereksjonen vedvarer i mer enn 4 timer, bør pasienten oppsøke lege umiddelbart. Hvis priapisme ikke behandles umiddelbart, kan penisvevskade oppstå. Og permanent tap av erektil funksjon (se pkt. 4.8).

Vasoklusiv krise hos pasienter med sigdcelleanemi

Sildenafil bør ikke brukes til pasienter med pulmonal hypertensjon sekundært til sigdcelleanemi. I en klinisk studie ble tilfeller av vasokokklusive anfall som krever sykehusinnleggelse rapportert oftere av pasienter som tok Revatio enn de som fikk placebo, noe som førte til for tidlig seponering av denne studien.

Hendelser knyttet til visuell funksjon

Tilfeller av synsforstyrrelser har blitt rapportert spontant i forbindelse med bruk av sildenafil og andre PDE5 -hemmere.Tilfeller av ikke-arterittisk fremre iskemisk optisk nevropati, en sjelden tilstand, har blitt rapportert både spontant og i en observasjonsstudie i forbindelse med bruk av sildenafil og andre PDE5-hemmere (se pkt. 4.8) I nærvær av plutselige forstyrrelser. , Revatio bør stoppes umiddelbart og alternativ behandling vurderes (se pkt. 4.3).

Alfa -blokkere

Det må utvises forsiktighet når sildenafil administreres til pasienter behandlet med en alfablokker da samtidig administrering kan forårsake symptomatisk hypotensjon hos mottakelige personer (se pkt. 4.5). For å minimere utviklingen av postural hypotensjon, bør pasientene hemodynamisk stabiliseres med alfa-blokkering før behandling med sildenafil påbegynnes. Leger bør informere pasientene om hva de skal gjøre hvis de har symptomer på postural hypotensjon.

Blødningsforstyrrelser

Studier på humane blodplater indikerer at sildenafil potenserer antitrombocyttvirkningen av natriumnitroprussid in vitro. Det finnes ingen informasjon om sikkerheten ved administrering av sildenafil hos pasienter med blødningsforstyrrelser eller med aktivt magesår.

Derfor bør sildenafil bare gis til disse pasientene etter en "grundig risiko-nytte-vurdering.

Vitamin K -antagonister

Hos pasienter med pulmonal arteriell hypertensjon kan det oppstå økt risiko for blødning når sildenafilbehandling startes hos pasienter som allerede tar en vitamin K -antagonist, spesielt hos pasienter med pulmonal arteriell hypertensjon sekundært til bindevevssykdom.

Veno-okklusiv sykdom

Det er ingen data tilgjengelig om sildenafil hos pasienter med pulmonal hypertensjon assosiert med lungeveno-okklusiv sykdom. Imidlertid har tilfeller av livstruende lungeødem blitt rapportert med vasodilatatorer (hovedsakelig prostacyklin) som ble brukt hos disse pasientene. Skulle derfor tegn på lungeødem oppstå når sildenafil administreres til pasienter med pulmonal hypertensjon, bør muligheten for assosiert veno-okklusiv sykdom vurderes.

Galaktoseintoleranse

Laktosemonohydrat er tilstede i filmbelegget av tablettene. Pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, Lapp-laktasemangel eller glukose-galaktosemalabsorpsjon bør ikke ta denne medisinen.

Bruk av sildenafil med bosentan

Effekten av sildenafil hos pasienter som allerede får bosentan er ikke påvist med sikkerhet (se pkt. 4.5 og 5.1).

Samtidig bruk med andre PDE5 -hemmere

Sikkerhet og effekt av sildenafil når det administreres sammen med andre PDE5 -hemmere, inkludert Viagra, er ikke undersøkt hos pasienter med pulmonal arteriell hypertensjon.

Samtidig bruk av slike legemidler anbefales derfor ikke (se pkt. 4.5).

04.5 Interaksjoner med andre legemidler og andre former for interaksjon

Effekter av andre legemidler på sildenafil

utdanning in vitro

Sildenafil metaboliseres hovedsakelig av cytokrom P450 (CYP) isoenzymer 3A4 (hovedvei) og 2C9 (sekundær rute). Derfor kan hemmere av disse isoenzymer redusere clearance av sildenafil og indusere av disse isoenzymer kan øke clearance av sildenafil. Se avsnitt 4.2 og 4.3 for doseringsanbefalinger.

utdanning in vivo

Samtidig administrering av oral sildenafil og intravenøs epoprostenol ble evaluert (se pkt. 4.8 og 5.1).

Effekten og sikkerheten til sildenafil administrert sammen med andre behandlinger for pulmonal arteriell hypertensjon (f.eks. Ambrisentan, iloprost) er ikke undersøkt i kontrollerte kliniske studier. Derfor anbefales forsiktighet ved samtidig administrering.

Sikkerhet og effekt av sildenafil ved samtidig administrering med andre PDE-5-hemmere er ikke undersøkt hos pasienter med pulmonal arteriell hypertensjon (se pkt. 4.4).

Befolkningsfarmakokinetisk analyse utført i kliniske studier av pulmonal arteriell hypertensjon indikerer en reduksjon i sildenafil-clearance og / eller en økning i oral biotilgjengelighet ved administrering sammen med CYP3A4-substrater og etter kombinasjon av CYP3A4-substrater med betablokkere. Dette var de eneste faktorene med en statistisk signifikant innvirkning på sildenafils farmakokinetikk hos pasienter med pulmonal arteriell hypertensjon. Eksponering for sildenafil hos pasienter som fikk CYP3A4-substrater og CYP3A4-substrater pluss betablokkere var henholdsvis 43% og 66% høyere enn hos pasienter som ikke fikk disse stoffklassene. Sildenafil var 5 ganger større med 80 mg tre ganger daglig dose enn eksponering oppnådd med 20 mg tre ganger daglig dose. Dette konsentrasjonsområdet tilsvarer "økningen i sildenafileksponering" observert i kliniske studier. interaksjoner spesielt utført med CYP3A4 -hemmere (med utelukkelse av de mest potente av CYP3A4 -hemmere, f.eks. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir).

Indusere av CYP3A4 ser ut til å ha en signifikant innvirkning på farmakokinetikken til sildenafil hos pasienter med pulmonal arteriell hypertensjon, og dette ble bekreftet i interaksjonsstudien in vivo utført med bosentan, en CYP3A4 -induktor.

Samtidig administrering av bosentan (moderat induktor av CYP3A4, CYP2C9 og muligens også CYP2C19) 125 mg to ganger daglig og sildenafil 80 mg tre ganger daglig (kl. stabil), utført i 6 dager hos friske frivillige, resulterte i en reduksjon på 63% i AUC for sildenafil. sildenafil 20 mg tre ganger daglig tilsatt til en stabil dose bosentan (62,5 mg - 125 mg to ganger daglig) indikerte en reduksjon i sildenafileksponering ved samtidig administrering bosentan, tilsvarende det som ble observert hos friske frivillige (se pkt. 4.4 og 5.1).

Sildenafils effekt bør overvåkes nøye hos pasienter som samtidig bruker sterke CYP3A4 -induktorer, for eksempel karbamazepin, fenytoin, fenobarbital, johannesurt og rifampicin.

Samtidig administrering av ritonavir, en HIV-proteasehemmer og svært spesifikk cytokrom P450-hemmer, ved steady state (500 mg to ganger daglig) og sildenafil (100 mg enkeltdose), resulterte i en økning på 300 % (4 ganger) sildenafil Cmax og en 1000% (11 ganger) økning i plasma sildenafil AUC. Etter 24 timer var sildenafil plasmanivåer fortsatt omtrent 200 ng / ml, sammenlignet med omtrent 5 ng / ml oppdaget da sildenafil ble administrert alene. Dette funnet er i samsvar med markerte effekter som ritonavir har på et bredt spekter av cytokrom P450-substrater Basert på disse farmakokinetiske resultatene, er samtidig administrering av sildenafil og ritonavir kontraindisert hos pasienter med pulmonal arteriell hypertensjon (se pkt. 4.3).

Jevn administrering (1200 mg tre ganger daglig) av saquinavir, en HIV-proteasehemmer og hemmer av CYP3A4 og sildenafil (100 mg enkeltdose) resulterte i en 140% økning i sildenafil Cmax. Og en 210% økning i sildenafil AUC Sildenafil endret ikke farmakokinetikken til saquinavir For doseringsanbefalinger, se pkt.4.2.

Når en enkelt 100 mg dose sildenafil ble gitt samtidig med erytromycin, en moderat CYP3A4-hemmer, ved steady state (500 mg to ganger daglig i 5 dager) var det en økning på 182% i systemisk eksponering for sildenafil (AUC). Se avsnitt 4.2 for doseringsanbefalinger. Hos friske mannlige frivillige var det ingen effekt av azitromycin (500 mg / dag i 3 dager) på AUC, Cmax, Tmax, elimineringskonstant eller halveringstid for sildenafil eller dets viktigste sirkulerende metabolitt. Ingen justering av metabolitten i sirkulasjon er nødvendig Dosering. Samtidig administrering av cimetidin (800 mg), en cytokrom P450-hemmer og ikke-spesifikk CYP3A4-hemmer og sildenafil (50 mg) hos friske frivillige, resulterte i en 56% økning i plasmakonsentrasjonen av sildenafil. En dosejustering.

De mer potente av CYP3A4 -hemmere som ketokonazol og itrakonazol forventes å ha effekter som ligner på ritonavir (se pkt. 4.3). hemmere som saquinavir eller erytromycin, mens det antas en 7 ganger økning i legemiddeleksponering. Derfor anbefales dosejusteringer når CYP3A4 -hemmere brukes (se pkt.4.2).

Befolkningsfarmakokinetisk analyse hos pasienter med pulmonal arteriell hypertensjon antydet at samtidig administrering av betablokkere og CYP3A4-substrater kan føre til ytterligere økning i sildenafileksponering sammenlignet med da CYP3A4-substrater ble administrert alene.

Grapefruktjuice er en svak hemmer av CYP3A4 i tarmveggmetabolismen og kan derfor resultere i beskjedne økninger i plasmanivået av sildenafil. Ingen dosejustering er nødvendig, men samtidig bruk av sildenafil og grapefruktjuice anbefales ikke.

Enkeltdose administrering av antacida (magnesiumhydroksid / aluminiumhydroksid) endret ikke biotilgjengeligheten av sildenafil.

Samtidig administrering av orale prevensjonsmidler (etinyløstradiol 30 mikrogram og levonorgestrel 150 mikrogram) endret ikke farmakokinetikken til sildenafil.

Nicorandil er en hybrid som fungerer som nitrat og som medisin som aktiverer kaliumkanaler. Som nitrat kan det forårsake alvorlige interaksjoner når det gis sammen med sildenafil (se pkt. 4.3).

Virkninger av sildenafil på andre legemidler

utdanning in vitro

Sildenafil er en svak hemmer av cytokrom P450 isoenzymer: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 og 3A4 (IC50> 150 μM).

Det er ingen data om interaksjoner mellom sildenafil og uspesifikke fosfodiesterasehemmere, for eksempel teofyllin eller dipyridamol.

utdanning in vivo

Ingen signifikante interaksjoner ble observert når sildenafil (50 mg) ble administrert samtidig med tolbutamid (250 mg) eller warfarin (40 mg), som begge metaboliseres av CYP2C9.

Sildenafil hadde ingen signifikant effekt på atorvastatineksponering (11% økning i AUC), noe som tyder på at sildenafil ikke har noen klinisk relevant effekt på CYP3A4. Det ble ikke observert noen interaksjoner mellom sildenafil (enkeltdose på 100 mg) og acenokumarol.

Sildenafil (50 mg) forsterket ikke økningen i blødningstiden forårsaket av acetylsalisylsyre (150 mg).

Sildenafil (50 mg) forsterket ikke de hypotensive effektene av alkohol hos friske frivillige med maksimale alkoholnivåer i blodet på 80 mg / dl.

I en studie utført hos friske frivillige resulterte sildenafil ved steady state (80 mg tre ganger daglig) i en 50% økning i "AUC for bosentan (125 mg to ganger daglig)." En populasjonsfarmakokinetisk analyse i en studie på voksne PAH -pasienter ved bakgrunnsterapi med bosentan (62,5 mg - 125 mg to ganger daglig) indikerte en økning (20% (95% KI: 9,8 - 30,8) i AUC for bosentan ved samtidig administrering med sildenafil ved steady state (20 mg tre ganger daglig), som er lavere enn det som ble observert hos friske frivillige ved samtidig administrering med sildenafil 80 mg tre ganger daglig (se pkt. 4.4 og 5.1).

I en spesifikk interaksjonsstudie, hvor sildenafil (100 mg) ble gitt samtidig med amlodipin hos hypertensive pasienter, var den ytterligere reduksjonen i systolisk systolisk blodtrykk 8 mmHg. Den tilsvarende tilleggsreduksjonen i diastolisk blodtrykk i liggende stilling var 7 mmHg Disse ytterligere blodtrykksreduksjonene var sammenlignbare med de som ble sett da sildenafil ble administrert alene til friske frivillige.

I tre spesifikke interaksjonsstudier ble alfa-blokkerer doxazosin (4 mg og 8 mg) og sildenafil (25 mg, 50 mg eller 100 mg) administrert samtidig til pasienter med godartet prostatahypertrofi (BPH) stabilisert med terapi. I disse studiepopulasjonene ble ytterligere gjennomsnittlig reduksjon i henholdsvis systolisk og diastolisk blodtrykk på henholdsvis 7/7 mmHg, 9/5 mmHg og 8/4 mmHg, og gjennomsnittlig tilleggsreduksjon i henholdsvis stående blodtrykk. 6/6 mmHg, 11/4 mmHg og 4/5 mmHg Da sildenafil og doxazosin ble gitt sammen til pasienter stabilisert med doxazosinbehandling, har det vært sjeldne rapporter om pasienter som opplever symptomatisk postural hypotensjon.

Disse tilfellene inkluderte svimmelhet og svimmelhet, men ikke synkope. Samtidig administrering av sildenafil og alfa-blokkere til behandlede pasienter kan forårsake symptomatisk hypotensjon hos mottakelige personer (se pkt. 4.4).

Sildenafil (100 mg enkeltdose) endret ikke steady state -farmakokinetikken til HIV -proteasehemmeren, saquinavir, som er et substrat / hemmer av CYP3A4.

I samsvar med de etablerte effektene på nitrogenoksid / cGMP-banen (se pkt.5.1), har sildenafil blitt observert for å forsterke de hypotensive effektene av nitrater, og derfor er samtidig administrering med nitrogenoksidgivere eller nitrater i enhver form kontraindisert (se pkt.4.3) .

Riociguat: Prekliniske studier har vist en additiv systemisk blodtrykkssenkende effekt når PDE5 -hemmere ble kombinert med riociguat. Kliniske studier har vist at riociguat øker den hypotensive effekten av PDE5 -hemmere Det var ingen tegn på en gunstig klinisk effekt av kombinasjonen i populasjonen som ble undersøkt. Samtidig bruk av riociguat og PDE5 -hemmere, inkludert sildenafil, er kontraindisert (se pkt. 4.3).

Sildenafil hadde ikke en klinisk signifikant innvirkning på plasmanivået av orale prevensjonsmidler (etinyløstradiol 30 mcg og levonorgestrel 150 mcg).

Pediatrisk populasjon

Interaksjonsstudier har bare blitt utført hos voksne.

04.6 Graviditet og amming

Kvinner i fertil alder og prevensjon hos menn og kvinner

På grunn av mangel på data om effekten av Revatio hos gravide, anbefales Revatio ikke for kvinner i fertil alder med mindre de også bruker tilstrekkelige prevensjonsmidler.

Svangerskap

Ingen data er tilgjengelig om bruk av sildenafil hos gravide Dyrestudier indikerer ikke direkte eller indirekte skadelige effekter med hensyn til graviditet og embryonal / fosterutvikling. Dyrestudier har vist toksisitet ved postnatal utvikling (se pkt. 5.3).

På grunn av mangel på data, bør Revatio ikke brukes til gravide med mindre det er strengt nødvendig.

Foringstid

Det er ikke kjent om sildenafil går over i morsmelk. Revatio skal ikke gis til kvinner som ammer.

Fruktbarhet

Ikke-kliniske data avslørte ingen spesiell fare for mennesker basert på konvensjonelle fertilitetsstudier (se pkt. 5.3).

04.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Revatio påvirker moderat evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner.

Ettersom svimmelhet og forstyrret syn ble rapportert i kliniske studier med sildenafil, bør pasientene være klar over hvordan de reagerer på Revatio før de kjører bil eller bruker maskiner.

04.8 Bivirkninger

Oppsummering av sikkerhetsprofilen

I den sentrale placebokontrollerte studien av Revatio ved pulmonal arteriell hypertensjon ble totalt 207 pasienter randomisert til og behandlet med Revatio i doser på 20 mg, 40 mg eller 80 mg TID, og 70 pasienter ble randomisert til placebo. Varighet på behandling var var 12 uker. Hos pasienter behandlet med sildenafil i doser på 20 mg, 40 mg og 80 mg TID, var den totale frekvensen av behandlingsavbrudd henholdsvis 2,9%, 3,0% og 8,5% sammenlignet med 2,9% med placebo. Av de 277 pasientene behandlet i den sentrale studien, ble 259 registrert i en langtidsforlengelsesstudie. Doser på opptil 80 mg tre ganger daglig ble administrert (4 ganger anbefalt dose på 20 mg). tre ganger om dagen) og etter 3 år ble 87% av 183 pasienter som gjennomgikk studiebehandling tok Revatio 80 mg TID.

I en placebokontrollert studie utført med Revatio som et tillegg til intravenøs epoprostenol ved pulmonal arteriell hypertensjon, ble totalt 134 pasienter behandlet med Revatio (forhåndsinnstilt titrering fra 20 mg til 40 mg og deretter til 80 mg, tre ganger daglig, basert på toleranse) og epoprostenol og 131 pasienter ble behandlet med placebo og epoprostenol. Behandlingsvarigheten var 16 uker. Den totale hyppigheten av seponering av behandlingen hos pasienter behandlet med sildenafil / epoprostenol på grunn av bivirkninger var 5,2% sammenlignet med 10,7% hos pasienter behandlet med placebo / epoprostenol. Tidligere urapporterte bivirkninger, som forekom hyppigere i behandlingsgruppen sildenafil / epoprostenol, var okulær hyperemi, tåkesyn, nesestopp, nattesvette, ryggsmerter og munntørrhet. Kjente bivirkninger som hodepine, rødme i ansiktet, smerter i ekstremiteter og ødem ble observert oftere hos pasienter behandlet med sildenafil / epoprostenol enn hos pasienter behandlet med placebo / epoprostenol. Av fagene som fullførte den første studien, var 242 påmeldt i en langsiktig forlengelsesstudie. Doser på opptil 80 mg TID ble administrert, og etter 3 år tok 68% av 133 pasienter som gjennomgikk studiebehandling Revatio 80 mg TID.

I de to placebokontrollerte studiene var bivirkningene generelt milde til moderate i alvorlighetsgrad. De vanligste rapporterte bivirkningene i forbindelse med bruk av Revatio (prosentandel større enn eller lik 10%) sammenlignet med placebo var hodepine, rødme, dyspepsi, diaré og smerter i ekstremiteter.

Tabell over bivirkninger

Bivirkninger som forekom hos> 1% hos pasienter behandlet med Revatio og som var hyppigere (forskjell> 1%) med Revatio i den sentrale pivotale studien eller de samlede dataene for Revatio, som dekker både placebokontrollerte studier av pulmonal arteriell hypertensjon, kl. doser på 20, 40 eller 80 mg TID, er oppført i tabellen nedenfor gruppert etter klasse og frekvens (veldig vanlig (≥ 1/10), vanlig (≥ 1/100 til

Innenfor hver frekvensgruppe presenteres bivirkninger etter synkende alvorlighetsgrad.

Erfaringsrapporter etter markedsføring er oppført i kursiv.

MedDRA System Organ Class (V.14.0) Bivirkning Infeksjoner og angrep felles cellulitt, influensa, bronkitt, bihulebetennelse, rhinitt, gastroenteritt Forstyrrelser i blod og lymfesystem felles anemi Metabolisme og ernæringsforstyrrelser felles væskeretensjon Psykiatriske lidelser felles søvnløshet, angst Nervesystemet lidelser Veldig vanlig hodepine felles migrene, tremor, parestesi, brennende følelse, hypoestesi Øyesykdommer felles netthinneblødning, synshemming, uskarpt syn, fotofobi, kromatopsi, cyanopsi, øyeirritasjon, okulær hyperemi Uvanlig redusert synsskarphet, diplopi, unormal følelse i øynene Ikke kjent Ikke-arterittisk fremre iskemisk optisk nevropati (NAION) *, retinal vaskulær okklusjon *, synsfeltdefekt * Øre- og labyrintforstyrrelser felles svimmelhet Ikke kjent plutselig hørselstap Vaskulære patologier Veldig vanlig rødme i ansiktet Ikke kjent hypotensjon Sykdommer i luftveiene, thorax og mediastinum felles epistaxis, hoste, nesestopp Gastrointestinale lidelser Veldig vanlig diaré, dyspepsi felles gastritt, gastroøsofageal reflukssykdom, hemorroider, oppblåsthet i magen, tørr munn Hud- og subkutant vevssykdom felles alopecia, erytem, nattesvette Ikke kjent utslett Muskel- og bindevevssykdommer Veldig vanlig smerter i ekstremiteter felles myalgi, ryggsmerter hematuri Nyrer og urinveier Uvanlig hematuri Sykdommer i reproduktive system og bryst Uvanlig penisblødning, hematospermi, gynekomasti Ikke kjent priapisme, økt ereksjon Generelle lidelser og tilstander på administrasjonsstedet felles feber

* Disse bivirkningene / reaksjonene er rapportert hos pasienter som får sildenafil for mannlig erektil dysfunksjon (DEM).

Pediatrisk populasjon

I den placebokontrollerte studien av Revatio hos pasienter i alderen 1-17 år med pulmonal arteriell hypertensjon ble totalt 174 pasienter behandlet tre ganger daglig med lavdose Revatio-behandlinger (10 mg hos pasienter> 20 kg; ingen pasienter ≤ 20 kg fikk lav dose), middels (10 mg hos pasienter ≥ 8-20 kg, 20 mg hos pasienter ≥ 20-45 kg, 40 mg hos pasienter> 45 kg) eller høy (20 mg hos pasienter ≥ 8-20 kg; 40 mg hos pasienter ≥ 20-45 kg; 80 mg hos pasienter> 45 kg), og 60 ble behandlet med placebo.

Bivirkningsprofilen som ble observert i denne pediatriske studien var generelt i samsvar med den hos voksne (se tabellen ovenfor).De vanligste bivirkningene som forekom (med en frekvens ≥ 1%) hos pasienter behandlet med Revatio (kombinerte doser) og med en frekvens> 1% hos pasienter behandlet med placebo var feber, øvre luftveisinfeksjoner (11,5% hver), oppkast ( 10,9%), økt ereksjon (inkludert spontan penis ereksjon hos menn) (9,0%), kvalme, bronkitt (4,6% hver), faryngitt (4,0%), rhinoré (3,4%) og lungebetennelse, rhinitt (2,9% hver).

Av de 234 pediatriske pasientene som ble behandlet i den kortsiktige placebokontrollerte studien, gikk 220 inn i den langsiktige forlengelsesstudien. Personer som mottok aktiv sildenafilbehandling fortsatte med det samme behandlingsregimet, mens de i placebogruppen i korttidsstudien ble randomisert på nytt til sildenafilbehandling. De vanligste bivirkningene som ble rapportert i løpet av kort- og langtidsstudiene var generelt lik de som ble observert i den kortsiktige studien. Bivirkninger rapportert hos> 10%av de 229 sildenafilbehandlede personene (kombinert dosegruppe, inkludert 9 pasienter som ikke fortsatte i langtidsstudien) var: infeksjon i øvre luftveier (31%), hodepine (26%), oppkast (22%), bronkitt (20%), faryngitt (18%), pyreksi (17%), diaré (15%), influensa og epistaxis (12%hver). De fleste av disse bivirkningene ble ansett å være milde til moderate i alvorlighetsgrad.

Alvorlige bivirkninger ble rapportert hos 94 (41%) av 229 pasienter som fikk sildenafil. Av de 94 pasientene som rapporterte en alvorlig bivirkning, var 14/55 forsøkspersoner (25,5%) i lavdosegruppen, 35/74 forsøkspersoner (47,3%) i middels dosegruppe og 45/100 forsøkspersoner (45%) til høye dosegruppe. De vanligste alvorlige bivirkningene som ble rapportert med en frekvens ≥1% hos pasienter som fikk sildenafil (kombinerte doser) var: lungebetennelse (7,4%), hjertesvikt, pulmonal hypertensjon (5,2% hver), infeksjon i øvre luftveier (3,1%), høyre ventrikelsvikt, gastroenteritt (2,6% hver), synkope, bronkitt, bronkopneumoni, pulmonal arteriell hypertensjon (2,2% hver), brystsmerter, tannkaries (1,7% hver), kardiogent sjokk, viral gastroenteritt, urinveisinfeksjon (1,3% hver) .

Følgende alvorlige bivirkninger ble ansett som behandlingsrelaterte: enterokolitt, anfall, overfølsomhet, stridor, hypoksi, sensorineuralt hørselstap og ventrikulær arytmi.

Rapportering av mistenkte bivirkninger

Rapportering av mistenkte bivirkninger som oppstår etter godkjenning av legemidlet er viktig ettersom det muliggjør kontinuerlig overvåking av nytte / risiko -balansen for legemidlet Helsepersonell bes rapportere alle mistenkte bivirkninger via det nasjonale rapporteringssystemet.

04.9 Overdosering

I frivillige studier med enkeltdoser på opptil 800 mg var bivirkningene lik de som ble sett med lavere doser, men forekomsten og alvorlighetsgraden av hendelsene ble økt. Med enkeltdoser på 200 mg økte forekomsten av bivirkninger (hodepine, rødme, svimmelhet, dyspepsi, nesestopp og synsforstyrrelser).

Ved overdosering bør nødvendige standard støttende tiltak iverksettes.

Hemodialyse fremskynder ikke renal clearance fordi sildenafil er sterkt bundet til plasmaproteiner og ikke elimineres i urinen.

05.0 FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

05.1 Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: Urologi, Legemidler brukt ved erektil dysfunksjon, ATC -kode: G04B E03

Virkningsmekanismen

Sildenafil er en potent selektiv hemmer av cGMP-spesifikk fosfodiesterase type 5 (PDE5), enzymet som er ansvarlig for nedbrytning av cGMP.I tillegg til tilstedeværelsen av dette enzymet i penisens carvenøse kropp, er PDE5 også til stede i glattmusklen av fartøyene Derfor øker sildenafil cGMP i lungevaskulære glatte muskelceller som resulterer i avslapning.For pasienter med pulmonal arteriell hypertensjon kan dette føre til vasodilatasjon av lungevaskulær seng og i mindre grad vasodilatasjon av systemisk sirkulasjon.

Farmakodynamiske effekter

Studier in vitro viste at sildenafil har en selektivitet for PDE5. Effekten er høyere for PDE5 enn for andre fosfodiesteraser. Den har en 10 ganger høyere selektivitet enn den for PDE6, som er involvert i fototransduksjon av netthinnen. Den har en selektivitet 80 ganger høyere enn for PDE1 og over 700 ganger for PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 og 11. Spesielt er selektiviteten til sildenafil for PDE5 4000 ganger høyere enn for PDE3, det spesifikke cAMP fosfodiesterase isoenzymet som er involvert i kontrollen av hjertets kontraktilitet.

Sildenafil forårsaker milde og forbigående reduksjoner i systemisk blodtrykk, som i de fleste tilfeller ikke gir utslag i kliniske effekter. Etter kronisk administrering av 80 mg tre ganger daglig hos pasienter med systemisk hypertensjon var gjennomsnittlig endring i systolisk og diastolisk trykk fra baseline en reduksjon på henholdsvis 9,4 mmHg og 9,1 mmHg. Etter kronisk administrering av 80 mg tre ganger daglig hos pasienter med lungelidelse arteriell hypertensjon ble det observert mindre effekter av blodtrykksreduksjon (reduksjon i både systolisk og diastolisk blodtrykk med 2 mmHg). Ved anbefalt dose på 20 mg tre ganger daglig ble det ikke sett noen reduksjon i systolisk blodtrykk eller diastolisk.

Administrering av orale enkeltdoser av sildenafil opptil 100 mg til friske frivillige ga ingen klinisk relevante effekter på EKG.Etter kronisk administrering av 80 mg tre ganger daglig til pasienter med pulmonal arteriell hypertensjon, ble det ikke rapportert klinisk relevante effekter til EKG.

I en studie om de hemodynamiske effektene av en enkelt oral dose på 100 mg sildenafil hos 14 pasienter med alvorlig koronarsykdom (Koronararteriesykdom, CAD) (stenose av minst en "kranspulsår> 70%), gjennomsnittlige hvilende systoliske og diastoliske blodtrykksverdier redusert med henholdsvis 7% og 6% fra baseline. Gjennomsnittlig systolisk lungetrykk redusert med 9% Sildenafil endret ikke hjerteeffekt og svekket ikke blodsirkulasjonen gjennom stenotiske kranspulsårer.

Hos noen forsøkspersoner ble det ved hjelp av Farnsworth-Munsell 100 HUE-testen, en "time etter administrering av en 100 mg dose, oppdaget små og forbigående endringer i fargeoppfattelse (blå / grønn), uten åpenbare effekter. 2 timer etter administrasjon. Det antas at mekanismen som ligger til grunn for denne endringen i fargeoppfatning er relatert til inhibering av PDE6, som er involvert i fototransduksjonskaskaden i netthinnen. Sildenafil endrer ikke synsskarpheten eller fargesansen.I en placebokontrollert studie hos et lite antall pasienter (n = 9) med dokumentert tidlig aldersrelatert makuladegenerasjon, viste bruk av sildenafil (enkeltdose på 100 mg) ingen klinisk signifikant betydning endringer i synstester utført (synsskarphet, Amsler reticle, evne til å oppfatte farger med simulering av trafikklys, Humphrey perimetri og fotostress).

Klinisk effekt og sikkerhet

Effekt hos voksne pasienter med pulmonal arteriell hypertensjon (PAH)

En randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie ble utført på 278 pasienter med primær pulmonal arteriell hypertensjon, pulmonal arteriell hypertensjon assosiert med bindevevssykdom og pulmonal arteriell hypertensjon etter kirurgisk reparasjon av medfødte hjerteskader. Randomisert til en av fire behandlingsgrupper : placebo, sildenafil 20 mg, sildenafil 40 mg eller sildenafil 80 mg, tre ganger daglig. Av de 278 randomiserte pasientene mottok 277 minst en dose studiemedisin. Studiepopulasjonen besto av 68 (25%) menn og 209 ( 75%) kvinner med en gjennomsnittsalder på 49 år (rekkevidde: 18-81 år) og med en 6-minutters distansemåling ved baseline mellom 100 og 450 meter (inkludert) (gjennomsnitt = 344 meter). Primær pulmonal hypertensjon ble diagnostisert hos 175 pasienter (63%), pulmonal arteriell hypertensjon med bindevevssykdom ble diagnostisert hos 84 pasienter (30%), og pulmonal arteriell hypertensjon etter operasjon ble diagnostisert hos 18 pasienter (7%) som reparerte medfødte hjerte misdannelser . De fleste pasientene var i WHO Functional Class II (107/277; 39%) eller III (160/277; 58%) med en gjennomsnittlig gangavstand på 6 minutter ved baseline på henholdsvis 378 og 326 meter; færre pasienter var i klasse I (1/277; 0,4%) eller IV (9/277; 3%). Pasienter med venstre ventrikkelutstøtningsfraksjon venstre ventrikkel

Sildenafil (eller placebo) ble lagt til i pasientens bakgrunnsterapi, som kunne ha inkludert en kombinasjon av antikoagulantia, digoksin, kalsiumkanalblokkere, diuretika eller oksygen. Bruk av prostacyklin, prostacyklinanaloger og endotelinreseptorantagonister var ikke tillatt som tilleggsbehandling og tillegg av arginin var heller ikke tillatt. Pasienter som ikke reagerte på tidligere behandling med bosentan ble ekskludert fra studien.

Det primære effektpunktet var endringen fra baseline i 6 minutters gangavstand (6MWD) etter 12 uker. En statistisk signifikant økning i 6MWD ble observert i alle 3. sildenafilbehandlede grupper sammenlignet med placebo. De placebokorrigerte økningene i 6MWD var 45 meter (s

Når den ble analysert av WHOs funksjonsklasse, ble det observert en statistisk signifikant økning i 6MWD i dosegruppen på 20 mg. For klasse II og III ble det observert placebokorrigerte økninger på henholdsvis 49 meter (p = 0,0007) og 45 meter (p = 0,0031).

Forbedringen i 6MWD var tydelig etter 4 ukers behandling og denne effekten ble opprettholdt i uke 8 og 12. Resultatene var generelt konsistente i undergruppene basert på etiologi (primær pulmonal arteriell hypertensjon og assosiert med bindevevssykdom), WHOs funksjonsklasse, kjønn , rase, geografisk område, gjennomsnittlig pulmonal arterielt trykk (betyr pulmonal arterielt trykk - mPAP) og pulmonal vaskulær motstandsindeks (Pulmonal vaskulær motstandsindeks - PVRI).

Pasienter med alle doser sildenafil oppnådde statistisk signifikante reduksjoner i gjennomsnittlig pulmonal arterielt trykk (mPAP) og pulmonal vaskulær resistens (PVR) sammenlignet med pasienter behandlet med placebo. Effekten av placebokorrigert behandling på mPAP var - 2,7 mmHg (p = 0,04), - 3,0 mmHg (p = 0,01) og - 5,1 mmHg (p

En større andel av pasientene som fikk hver av sildenafil -dosene (dvs. 28%, 36% og 42% av pasientene som tok sildenafil i doser på henholdsvis 20 mg, 40 mg og 80 mg TID) viste forbedring til minst én WHO -funksjonsklasse på 12 uker, sammenlignet med placebo (7%). De respektive oddsforholdene var 2,92 (p = 0,0087), 4,32 (p = 0,0004) og 5,75 (p

Langsiktige overlevelsesdata i den naive befolkningen

Pasienter påmeldt i den sentrale studien var kvalifisert for å delta i en åpen, langsiktig forlengelsesstudie. Etter 3 år tok 87% av pasientene en dose på 80 mg TID. Totalt 207 pasienter ble behandlet med Revatio i hovedstudien og deres langsiktige overlevelse ble evaluert i minimum 3 år.I denne populasjonen ble Kaplan -Mier overlevelsesestimater etter 1, 2 og 3 år var henholdsvis 96%, 91%og 82%. Hos pasienter med WHO funksjonell klasse II ved baseline var overlevelse ved 1, 2 og 3 år 99%, 91%og 84 %, henholdsvis, og for pasienter med WHO funksjonell klasse III ved baseline var det henholdsvis 94%, 90%og 81%.

Effekt hos voksne pasienter med pulmonal arteriell hypertensjon (når Revatio brukes i kombinasjon med epoprostenol)

En randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie ble utført på 267 pasienter med intravenøs epoprostenolstabilisert pulmonal arteriell hypertensjon. Pasienter med pulmonal arteriell hypertensjon inkluderte de med primær pulmonal arteriell hypertensjon (212/267; 79%) og med pulmonal arteriell hypertensjon assosiert. med bindevevssykdom (55/267; 21%). De fleste pasientene var WHO Functional Class II (68/267; 26%) eller III (175/267; 66%); en rekke pasienter var funksjonell klasse I (3/ 267; 1%) eller IV (16/267; 6%) ved baseline; for et lite antall pasienter (5/267; 2%) var ikke WHOs funksjonsklasse merknad.

Pasientene ble randomisert til placebo- eller sildenafilbehandling (med forhåndsbestemt titrering som startet ved 20 mg og økte til 40 mg opptil 80 mg, tre ganger om dagen, basert på toleranse) når de ble brukt i kombinasjon med epoprostenol intravenøst.

Det primære effektpunktet var endringen fra baseline til uke 16 i 6-minutters gangavstandstesten. Det var en statistisk signifikant klinisk fordel med sildenafil over placebo i en 6-minutters gangavstand. Placebokorrigert gjennomsnittlig økning over en distanse på 26 meter ble observert til fordel for sildenafil (95% KI: 10,8, 41,2) (p = 0,0009) For pasienter med en baseline gangavstand ≥ 325 meter var behandlingseffekten 38,4 meter til fordel for sildenafil; for pasienter med en distanse som gikk på baseline

Pasienter behandlet med sildenafil oppnådde en statistisk signifikant reduksjon i gjennomsnittlig pulmonalt blodtrykk (mPAP) sammenlignet med pasienter behandlet med placebo. En placebokorrigert gjennomsnittlig behandlingseffekt på -3,9 mmHg ble observert til fordel for sildenafil (95% KI: -5,7; -2,1) (p = 0,00003). Et sekundært endepunkt er tiden til klinisk forverring, definert som tiden fra randomisering til begynnelsen av den første kliniske forverringen (død, lungetransplantasjon, oppstart av bosentanbehandling eller klinisk forverring som krever endring av epoprostenolbehandling). Behandling med sildenafil forlenget signifikant tiden til klinisk forverring av pulmonal arteriell hypertensjon sammenlignet med placebo (p = 0,0074) .Klinisk forverring hendte hos 23 pasienter i placebogruppen (17,6%). Sammenlignet med 8 pasienter i sildenafilbehandlingsgruppen (6,0 %).

Langsiktige overlevelsesdata i bakgrunnsstudien med epoprostenol

Pasienter som var påmeldt epoprostenol-tilleggsbehandlingsstudien var kvalifisert for påmelding til en åpen langtids forlengelsesstudie. Etter 3 år tok 68% av pasientene en dose på 80 mg TID. Totalt ble 134 pasienter behandlet med Revatio i den første studien og deres langsiktige overlevelse ble vurdert i minimum 3 år. I denne populasjonen var 1, 2 og 3-årige Kaplan-Meier overlevelsesestimater henholdsvis 92%, 81% og 74% .

Effekt og sikkerhet hos voksne pasienter med PAH (bruk i kombinasjon med bosentan)

En randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie ble utført på 103 klinisk stabile personer med PAH (WHO funksjonell klasse II og III) som hadde vært på bosentan i minst tre måneder. Pasienter med PAH inkluderte personer med PAH og PAH assosiert med bindevevssykdom. Pasientene ble randomisert til enten placebo eller sildenafil (20 mg tre ganger daglig) i kombinasjon med bosentan (62,5-125 mg to ganger daglig).

Det primære effektpunktet var en endring i 6MWD fra baseline ved uke 12. Resultatene indikerer at det ikke er noen signifikant forskjell i gjennomsnittlig endring fra baseline i 6MWD mellom sildenafil (20 mg tre ganger daglig) og placebo (13, 62 m (95 % KI: -3,89 til 31,12) og 14,08 m (henholdsvis 95% KI: -1,78 til 29,95)).

Forskjeller i 6MWD ble observert mellom pasienter med primær PAH og pasienter med PAH assosiert med bindevevssykdom. For personer med primær PAH (67 personer) var gjennomsnittlige endringer fra baseline 26,39 m (95% KI: 10,70 til 42,08) og 11,84 m (95% KI: -8,83 til 32,52) for henholdsvis sildenafil- og placebogruppene. For personer med PAH assosiert med bindevevssykdom (36 personer), var imidlertid gjennomsnittlige endringer fra baseline -18,32 m (95% KI: -65,66 til 29,02) og 17,50 m (95% KI: -9,41 til 44,41), for henholdsvis sildenafil- og placebogruppene.

Totalt sett var bivirkninger generelt like mellom de to behandlingsgruppene (sildenafil pluss bosentan vs. bosentan alene) og i samsvar med den kjente sikkerhetsprofilen til sildenafil tatt som monoterapi (se pkt. 4.4 og 4.5).

Pediatrisk populasjon

Totalt 234 personer mellom 1 og 17 år ble behandlet i en randomisert, dobbeltblind, multisenter, placebokontrollert, parallellgruppe, variabel dose studie. Emner (38% menn og 62% kvinner) hadde en kroppsvekt ≥ 8 kg, og hadde primær pulmonal hypertensjon (PPH) [33%], eller pulmonal arteriell hypertensjon (PAH) sekundært til medfødt hjertesykdom [systemisk-pulmonal shunt 37% , kirurgisk reparasjon 30%]. I denne studien var 63 av 234 pasienter (27%) i alderen og 171 av 234 pasienter (73%) var 7 år eller eldre (lav dose sildenafil = 40; middels dose = 38; og høy dose = 49; placebo = 44). De fleste fagene tilhørte WHO funksjonell klasse I (75/234; 32%) eller klasse II (120/234; 51%) ved baseline; færre pasienter tilhørte klasse III (35/234; 15%) eller klasse IV (1/ 234; 0,4%); for noen pasienter (3/234; 1,3%) var WHOs funksjonsklasse ikke kjent.

Pasientene hadde aldri mottatt spesifikk behandling for PAH, og bruk av prostacyklin, prostacyklinanaloger og endotelinreseptorantagonister var ikke tillatt i studien, og det var heller ikke tilskudd med arginin, nitrater, alfablokkere og potente hemmere. Av CYP450 3A4. Hensikten med studien var å evaluere effekten av 16 ukers kronisk oral sildenafilbehandling hos pediatriske pasienter for å forbedre treningsevnen, ifølge testen.

Kardiopulmonal trening (Kardiopulmonal treningstest, CPET) hos pasienter som utviklet nok til å tillate testing (n = 115). Sekundære endepunkter inkluderer hemodynamisk overvåking, symptomvurdering, WHO funksjonsklasse, endringer i bakgrunnsbehandling og livskvalitetsmålinger.

Emner ble fordelt i en av tre sildenafilbehandlingsgrupper: de ble gitt Revatio tre ganger daglig ved lave (10 mg), middels (10-40 mg) eller høye (20-80 mg) doser eller placebo. De faktiske dosene administrert i en gruppe var avhengig av kroppsvekt (se pkt. 4.8). Andelen pasienter som ble behandlet med støttende medisiner ved baseline (antikoagulantia, digoksin, kalsiumkanalblokkere, diuretika og / eller oksygen) var lik i kombinasjonsbehandlingsgruppen sildenafil (47,7%) og i placebobehandlingsgruppen (41,7%).

Det primære endepunktet var den placebokorrigerte prosentvise endringen i topp VO2 fra baseline til uke 16, basert på CPET i de kombinerte dosegruppene (tabell 2.) Totalt 106 av 234 personer (45 %), som inkluderte barn ≥ 7 år av alder som utviklet nok til å tillate testing. Oksygenforbrukte barn (VO2) var sammenlignbare i alle sildenafilbehandlingsgrupper (17,37 til 18,03 ml / kg / min), og noe høyere for placebobehandlingsgruppen (20,02 ml / kg / min). Resultatene av hovedanalysen (kombinerte dosegrupper versus placebo) var ikke statistisk signifikante (p = 0,056) (se tabell 2.) Den estimerte forskjellen mellom gjennomsnittlig dose sildenafil og placebo var 11,33 % (95 % KI: 1,72 til 20,94 ) (se tabell 2).

Tabell 2: Placebokorrigert prosentendring i topp VO2 fra baseline av aktive behandlingsgrupper

Behandlingsgruppe Estimert forskjell 95% konfidensintervall Lav dose (n = 24) 3,81 -6,11; 13,73 Gjennomsnittlig dose (n = 26) 11,33 1,72; 20,94 Høy dose (n = 27) 7,98 -1,64; 17,60 Kombinert dosegruppe (n = 77) 7,71 (p = 0,056) -0,19; 15,60

n = 29 for placebogruppen

Estimater basert på ANCOVA med justeringer for VO2 -kovariater, topplinje, etiologi og kroppsvektgrupper

Doserelaterte forbedringer ble observert med pulmonal vaskulær resistensindeks (Pulmonal vaskulær motstandsindeks, PVRI) og gjennomsnittlig pulmonal arterielt trykk (betyr pulmonal arterielt trykk, mPAP). Middels og høy dose sildenafilgrupper viste begge reduksjoner i PVRI sammenlignet med placebo på henholdsvis 18% (95% KI: 2% til 32%) og 27% (95% KI: 14% til 39%); mens lavdosegruppen ikke viste noen signifikant forskjell sammenlignet med placebo (2% forskjell). Middels og høy dose sildenafilgrupper viste endringer i mPAP fra baseline sammenlignet med placebo på henholdsvis -3,5 mmHg (95% KI: -8,9, 1,9) og -7,3 mmHg (95% IC: -12,4; -2,1); mens lavdosegruppen viste en liten forskjell sammenlignet med placebo (forskjell på 1,6 mmHg). Med hjerteindeksen ble det observert forbedringer i alle tre sildenafilgruppene sammenlignet med placebo, henholdsvis 10%, 4% og 15% for lav-, middels- og høydosegruppene.

Betydelige forbedringer i funksjonell klasse ble bare påvist hos personer med høy sildenafil dose sammenlignet med placebo. Oddsforholdene for lav-, middels og høy dose sildenafilgrupper i forhold til placebo var 0,6 (95% KI: 0,18, 2,01), 2,25 (95% KI: 0,75, 6)., 69) og 4,52 (95% KI: 1,56; 13,10).

Langsiktig data om forlengelsesstudier

Av de 234 pediatriske pasientene som ble behandlet i den kortsiktige placebokontrollerte studien, gikk 220 inn i den langsiktige forlengelsesstudien. Personer som ble tildelt placebogruppen i den kortsiktige studien ble randomisert på nytt til sildenafilbehandling; forsøkspersoner som veide ≤ 20 kg kom inn i mellom- eller høydosegruppene (1: 1), mens forsøkspersoner som veide> 20 kg gikk inn i lav-, middels- eller høydosegruppene (1: 1: 1). Av de 229 pasientene som totalt mottok sildenafil, var 55, 74 og 100 personer i henholdsvis lav-, middels- og høydosegrupper. I løpet av kort- og langtidsstudiene varierte den totale behandlingsvarigheten fra dobbeltblind oppstart for hvert individ fra 3 til 3 129 dager.I sildenafilbehandlingsgruppene var median varighet av sildenafilbehandling 1.696 dager (eksklusive 5 personer som fikk dobbeltblind placebo og som ikke ble behandlet i den langsiktige forlengelsesstudien).

Kaplan-Meier 3-års overlevelsesestimater hos pasienter> 20 kg i vekt ved baseline var henholdsvis 94%, 93%og 85%i lav-, middels- og høydosegruppene; for pasienter ≤ 20 kg i vekt ved baseline var estimatene for overlevelse 94% og 93% for personer i henholdsvis middels og høy dose grupper (se pkt. 4.4 og 4.8).

Totalt 42 dødsfall ble rapportert under studien, både under behandling og rapportert under oppfølging av overlevelse. 37 dødsfall skjedde før dataovervåkingskomiteens beslutning om å skalere dosen hos pasienter til en lavere dose, basert på ubalansen i dødelighetsdata funnet med økende sildenafildoser. Blant disse 37 dødsfallene var antallet (%) dødsfall 5/55 (9,1%), 10/74 (13,5%) og 22/100 (22%) i henholdsvis lav, middels og høy dose. 5 dødsfall Dødsårsakene var relatert til pulmonal arteriell hypertensjon. Doser høyere enn anbefalt bør ikke brukes hos barn med pulmonal arteriell hypertensjon (se pkt.4.2 og 4.4).

Peak VO2 ble vurdert 1 år etter oppstart av den placebokontrollerte studien. Av de sildenafilbehandlede individene som utviklet seg for å tillate CPET, viste 59/114 forsøkspersoner (52%) ingen forverring av Peak VO2 siden oppstart av sildenafilbehandling. På samme måte hadde 191 av 229 personer (83%) som mottok sildenafil enten opprettholdt eller forbedret sin WHO-funksjonsklasse ved 1-årsvurderingen.

Det europeiske legemiddelkontoret (European Medicines Agency) har utsatt forpliktelsen til å levere resultatene av studier av Revatio hos nyfødte med pulmonal arteriell hypertensjon (PAH) (se pkt. 4.2 for informasjon om pediatrisk bruk).

05.2 Farmakokinetiske egenskaper

Absorpsjon

Sildenafil absorberes raskt. Maksimal plasmakonsentrasjon oppnås innen 30 til 120 minutter (median 60 minutter) etter oral administrering i fastende tilstand. Gjennomsnittlig absolutt biotilgjengelighet etter oral administrering er 41% (område 25-63%). Etter oral administrering tre ganger daglig, øker AUC og C proporsjonalt over doseområdet 20-40 mg. Etter oral administrering av 80 mg tre ganger daglig ble det observert en økning i plasmanivået av sildenafil større enn en dose proporsjonal økning. Hos pasienter med pulmonal arteriell hypertensjon var oral biotilgjengelighet av sildenafil etter administrering av 80 mg tre ganger daglig i gjennomsnitt 43% (90% KI: 27% -60%) høyere enn ved lavere doser.

Når sildenafil tas til måltider, reduseres absorpsjonshastigheten med en gjennomsnittlig forsinkelse på T på 60 minutter og en gjennomsnittlig reduksjon i C på 29%. Imidlertid ble absorpsjonsgraden ikke signifikant påvirket (AUC redusert med 11%).

Fordeling

Gjennomsnittlig steady state distribusjonsvolum for sildenafil (Vss), dvs. vevsdistribusjon, er 105 l. Etter bruk av orale doser på 20 mg tre ganger daglig, er gjennomsnittet til maksimal total plasmakonsentrasjon av sildenafil ved steady state omtrent 113 ng / ml.

Sildenafil og dets viktigste sirkulerende metabolitt N-desmetyl er 96% bundet til plasmaproteiner. Proteinbinding er uavhengig av totale legemiddelkonsentrasjoner.

Biotransformasjon

Sildenafil metaboliseres hovedsakelig av hepatiske mikrosomale isoenzymer CYP3A4 (hovedvei) og CYP2C9 (sekundær rute). Hovedmetabolitten er avledet fra N-demetylering av sildenafil. Denne metabolitten har en selektivitetsprofil for fosfodiesterase som ligner den på sildenafil og en potens in vitro for PDE5 omtrent 50% av det for uendret legemiddel.

N-desmetylmetabolitten metaboliseres ytterligere, med en terminal halveringstid på ca. 4 timer.

Hos pasienter med pulmonal arteriell hypertensjon er plasmakonsentrasjonene av N-desmetylmetabolitten omtrent 72% av sildenafils mengde etter administrering av 20 mg tre ganger daglig (noe som resulterer i et 36% bidrag til de farmakologiske effektene av sildenafil). Den resulterende effekten på effekt er ikke kjent.

Eliminering

Total kroppsklarering av sildenafil er 41 l / t og terminal halveringstid er 3-5 timer. Etter oral eller intravenøs administrering elimineres sildenafil som metabolitter, hovedsakelig i avføring (ca. 80% av administrert oral dose). Og til en mindre grad i urinen (ca. 13% av den administrerte orale dosen).

Farmakokinetikk spesielt for pasientgrupper

Pensjonister

En reduksjon i clearance av sildenafil ble observert hos eldre friske frivillige (≥ 65 år), med plasmakonsentrasjoner av sildenafil og den aktive metabolitten N-desmetyl omtrent 90% høyere enn hos yngre friske frivillige (18-45 år).) På grunn av aldersrelaterte forskjeller i plasmaproteinbinding, var den tilsvarende økningen i frie sildenafil-plasmakonsentrasjoner omtrent 40%.

Nedsatt nyrefunksjon

Hos frivillige med mild til moderat nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance = 30-80 ml / min) ble det ikke observert noen endringer i farmakokinetikken til sildenafil etter administrering av en enkelt oral dose på 50 mg. Hos frivillige med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance

I tillegg ble AUC og Cmax for N-desmetylmetabolitten signifikant økt med henholdsvis 200% og 79% hos personer med alvorlig nedsatt nyrefunksjon sammenlignet med personer med normal nyrefunksjon.

Nedsatt leverfunksjon

Hos frivillige med mild til moderat levercirrhose (Child-Pugh A og B) ble det observert en reduksjon i sildenafilklarering, noe som resulterte i en økning i AUC (85%) og Cmax (47%), sammenlignet med eldre frivillige. ikke har nedsatt leverfunksjon. I tillegg ble AUC og Cmax for N-desmetylmetabolitten signifikant økt med henholdsvis 154% og 87% hos pasienter med skrumplever sammenlignet med personer med normal leverfunksjon Farmakokinetikken til sildenafil hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon er ikke undersøkt.

Befolkningens farmakokinetikk

Hos pasienter med pulmonal arteriell hypertensjon var gjennomsnittlige steady state-konsentrasjoner 20-50% høyere over det studerte doseområdet på 20-80 mg tre ganger daglig sammenlignet med friske frivillige. To ganger Cmin sammenlignet med friske frivillige. Begge disse dataene antyder lavere clearance og / eller høyere oral biotilgjengelighet av sildenafil hos pasienter med pulmonal arteriell hypertensjon sammenlignet med friske frivillige.

Pediatrisk populasjon

Fra analysen av den farmakokinetiske profilen til sildenafil hos pasienter som er involvert i pediatriske kliniske studier, ble kroppsvekt vist å være en god prediktor for legemiddeleksponering hos barn. Plasmahalveringstiden for sildenafil ble beregnet til å variere fra 4,2 til 4,4 timer i kroppsvektområdet på 10 til 70 kg og viste ingen forskjeller som kan synes klinisk relevante. Cmax etter en enkel 20 mg oral sildenafil oral dose ble estimert til 49, 104 og 165 ng / ml for henholdsvis 70, 20 og 10 kg pasienter. C etter en enkelt oral dose på 10 mg sildenafil ble estimert til 24, 53 og 85 ng / ml for henholdsvis 70, 20 og 10 kg pasienter. Tmax ble beregnet til ca. 1 time og var nesten uavhengig av kroppsvekt.

05.3 Prekliniske sikkerhetsdata

Ikke-kliniske data viser ingen spesiell fare for mennesker basert på konvensjonelle studier av sikkerhetsfarmakologi, toksisitet ved gjentatt dosering, gentoksisitet og kreftfremkallende potensial, reproduksjon og utviklingstoksisitet.

Hos unger av mus som ble behandlet med 60 mg / kg sildenafil før og etter fødsel, en reduksjon i valpestørrelse, en reduksjon i valpens vekt på dag 1 og en reduksjon i overlevelse på dag 4 med en "legemiddeleksponering omtrent femti ganger forventet eksponering for mennesker ved 20 mg tre ganger daglig dose. Effekter i ikke-kliniske studier ble observert ved eksponering som ble vurdert tilstrekkelig over den maksimale eksponeringen for mennesker, og dette indikerer liten relevans for klinisk bruk.

Det var ingen bivirkninger, med mulig relevans for klinisk bruk, hos dyr ved klinisk relevante eksponeringsnivåer som ikke også ble observert i kliniske studier.