Aktive ingredienser: Sorafenib
Nexavar 200 mg filmdrasjerte tabletter
Hvorfor brukes Nexavar? Hva er den til?
Nexavar brukes til behandling av hepatokarsinom.
Nexavar brukes også til å behandle nyrekreft (avansert nyrecellekarsinom) når det er på et avansert stadium og når standardterapi ikke har hjulpet å stoppe det eller anses uegnet.
Nexavar brukes til å behandle kreft i skjoldbruskkjertelen (differensiert kreft i skjoldbruskkjertelen).
Nexavar er en såkalt multikinasehemmer. Det virker ved å bremse veksthastigheten til kreftceller og blokkere blodtilførselen som gjør at kreftceller kan vokse.
Kontraindikasjoner Når Nexavar ikke skal brukes
Ikke ta Nexavar
- dersom du er allergisk mot sorafenib eller noen av de andre innholdsstoffene i dette legemidlet (listet opp i avsnitt 6).
Forholdsregler for bruk Hva du trenger å vite før du bruker Nexavar
Rådfør deg med lege eller apotek før du bruker Nexavar.
Vær spesielt forsiktig med Nexavar
- Hvis det oppstår hudproblemer. Nexavar kan forårsake utslett og hudreaksjoner, spesielt på hender og føtter. Disse effektene kan vanligvis behandles av legen. Ellers kan legen avbryte behandlingen eller stoppe den helt.
- Hvis du har høyt blodtrykk. Nexavar kan forårsake en økning i blodtrykket; legen din vil sjekke blodtrykket ditt regelmessig og kan foreskrive medisiner for å behandle høyt blodtrykk.
- Hvis du har blødningsproblemer eller tar warfarin eller fenprokomon. Behandling med Nexavar kan føre til økt risiko for blødning. Hvis du tar warfarin eller fenprokomon, medisiner som tynner blodet for å forhindre blodpropp, kan det være økt risiko for blødning.
- Hvis du har brystsmerter eller hjerteproblemer. Legen din kan beslutte å stoppe behandlingen eller stoppe den helt.
- Hvis du har en hjertesykdom, for eksempel en "elektrisk signalforstyrrelse kalt" QT -forlengelse ".
- Hvis du skal opereres eller nettopp har blitt operert. Nexavar kan påvirke sårheling. Hvis du skal opereres, vil behandlingen med Nexavar sannsynligvis bli stoppet. Legen din vil da bestemme når den skal tas tilbake.
- Hvis du blir behandlet med irinotecan eller docetaxel, som også er legemidler mot kreft, kan Nexavar øke effekten og spesielt bivirkningene av disse legemidlene.
- Hvis du tar neomycin eller andre antibiotika. Effektiviteten av Nexavar kan reduseres - hvis du har alvorlig leversvikt Du kan få forverrede bivirkninger når du tar dette legemidlet.
- Hvis du har nedsatt nyrefunksjon. Legen din vil overvåke vann- og elektrolyttbalansen din.
- Fruktbarhet. Nexavar kan redusere fruktbarheten hos både menn og kvinner. Snakk med legen din hvis dette gjelder deg.
- Gastrointestinal perforering kan forekomme under behandlingen (se avsnitt 4: Mulige bivirkninger). I dette tilfellet vil legen stoppe behandlingen.
- Hvis du har kreft i skjoldbruskkjertelen, vil legen din sjekke nivåene av kalsium og skjoldbruskkjertelhormon i blodet.
Fortell legen din dersom noe av dette gjelder deg. Du kan trenge behandling for disse problemene, eller legen din kan endre dosen av Nexavar eller stoppe behandlingen helt (se også avsnitt 4: Mulige bivirkninger).
Barn og ungdom
Nexavar har ennå ikke blitt studert hos barn og ungdom.
Interaksjoner Hvilke medisiner eller matvarer kan endre effekten av Nexavar
Noen medisiner kan påvirke Nexavar eller bli påvirket av det. Fortell legen din eller apoteket dersom du bruker, nylig har brukt eller planlegger å bruke noen av legemidlene på denne listen eller andre legemidler, inkludert reseptfrie:
- Rifampicin, neomycin eller andre medisiner som brukes til å behandle infeksjoner (antibiotika)
- Hypericum perforatum, også kjent som "johannesurt", en urtebehandling for depresjon
- Fenytoin, karbamazepin eller fenobarbital, behandling for epilepsi og andre sykdommer
- Dexamethason, et kortikosteroid som brukes mot forskjellige sykdommer
- Warfarin eller fenprokomon, antikoagulantia som brukes for å forhindre blodpropp
- Doxorubicin, capecitabin, docetaxel, paclitaxel og irinotecan, brukt til behandling av kreft.
- Digoksin, brukt til behandling av mild eller moderat hjertesvikt
Advarsler Det er viktig å vite at:
Graviditet og amming
Unngå å bli gravid mens du blir behandlet med Nexavar. Hvis du er i fertil alder, må du bruke effektiv prevensjon under behandling med Nexavar. Hvis du blir gravid mens du blir behandlet med Nexavar, må du fortelle legen din umiddelbart som vil avgjøre om behandlingen skal fortsette eller stoppes.
Du bør ikke amme babyen din mens du blir behandlet med Nexavar, da dette legemidlet kan forstyrre babyens vekst og utvikling.
Kjøring og bruk av maskiner
Det er ingen grunn til å tro at Nexavar vil påvirke evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner.
Dose, metode og administrasjonstidspunkt Hvordan bruke Nexavar: Dosering
Den anbefalte dosen Nexavar for voksne er to 200 mg tabletter to ganger daglig.
Disse tilsvarer en daglig dose på 800 mg, eller fire tabletter per dag. Ta Nexavar tabletter med et glass vann, mellom måltider eller med mat til lite til middels fett. Ikke ta dette legemidlet med veldig fet mat, da dette kan redusere effekten. Hvis du planlegger å spise veldig fet mat, ta tablettene minst 1 time før eller 2 timer etter lunsj. Ta alltid dette legemidlet nøyaktig slik legen din har fortalt deg. Rådfør deg med lege eller apotek hvis du er i tvil.
Det er viktig å ta denne medisinen på omtrent samme tid hver dag for å holde konsentrasjonen i blodet konstant.
Denne medisinen tas vanligvis så lenge kliniske fordeler er notert, og det er ingen utålelige bivirkninger.
Overdosering Hva du skal gjøre hvis du har tatt for mye Nexavar
Dersom du tar for mye Nexavar
Fortell legen din umiddelbart hvis du eller noen andre har tatt mer enn foreskrevet dose. Å ta for mye Nexavar gjør bivirkninger mer sannsynlige eller mer alvorlige, spesielt diaré og hudreaksjoner. Legen din kan fortelle deg å slutte å ta denne medisinen.
Dersom du har glemt å ta Nexavar
Hvis du har glemt å ta en dose, ta den så snart du husker det. Hvis din neste dose er kort tid, glem den glemte dosen og fortsett med frekvensen
Bivirkninger Hva er bivirkningene av Nexavar
Som alle andre legemidler kan dette legemidlet forårsake bivirkninger, men ikke alle får det. Denne medisinen kan også endre resultatene av noen blodprøver.
Veldig vanlig:
kan ramme mer enn 1 av 10 personer
- diaré
- ubehag (kvalme)
- føler deg svak eller sliten (tretthet)
- smerte (inkludert smerter i munnen, magen, hodepine, beinpine, kreftsmerter)
- hårtap (alopecia)
- rødhet eller smerter i håndflatene eller fotsålene (hud-fot-hudreaksjon)
- kløe eller utslett
- Han retched
- blødning (inkludert blødning i hjernen, tarmveggen og luftveiene)
- høyt blodtrykk eller forhøyet blodtrykk (hypertensjon)
- infeksjoner
- tap av matlyst (anoreksi)
- forstoppelse
- leddsmerter (artralgi)
- feber
- vekttap
- tørrhet i huden
Felles:
kan ramme opptil 1 av 10 personer
- influensalignende sykdom
- fordøyelsesbesvær (dyspepsi)
- problemer med å svelge (dysfagi)
- betennelse eller munntørrhet, smerter i tungen (stomatitt og betennelse i slimhinnen)
- lave nivåer av kalsium i blodet (hypokalsemi)
- lave kaliumnivåer i blodet (hypokalemi)
- muskelsmerter (myalgi)
- følsomhetsforstyrrelser i fingre og tær, inkludert prikking og nummenhet (perifer sensorisk nevropati)
- depresjon
- ereksjonsproblemer (impotens)
- stemmeendringer (dysfoni)
- kviser
- betent, tørr eller flassende hud (dermatitt, hudskalling)
- hjertefeil
- hjerteinfarkt (hjerteinfarkt) eller brystsmerter
- tinnitus (ringing i ørene)
- nyresvikt
- høye proteinnivåer i urinen (proteinuri)
- generell svakhet eller tap av styrke (asteni)
- redusert antall hvite blodlegemer (leukopeni og nøytropeni)
- redusert antall røde blodlegemer (anemi)
- lavt antall blodplater i blodet (trombocytopeni)
- betennelse i hårsekkene (follikulitt)
- redusert skjoldbruskaktivitet (hypotyreose)
- lave nivåer av natrium i blodet (hyponatremi)
- endringer i smakssansen (dysgeusi)
- rødhet i ansiktet og ofte andre områder av huden (rødme)
- rennende nese (rennende nese)
- halsbrann (gastroøsofageal reflukssykdom)
- hudkreft (keratoakantom / plateepitelhudkreft)
- fortykning av det ytre laget av huden (hyperkeratose)
- plutselig ufrivillig sammentrekning av en muskel (muskelspasmer)
Uvanlig:
kan ramme opptil 1 av 100 mennesker
- magebetennelse (gastritt)
- magesmerter på grunn av pankreatitt, betennelse i galleblæren og / eller gallegangene
- gulfarging av hud eller øyne (gulsott) forårsaket av høye nivåer av gallepigmenter (hyperbilirubinemi)
- allergiske reaksjoner (inkludert hudreaksjoner og elveblest)
- dehydrering
- brystforstørrelse (gynekomasti)
- pustevansker (lungesykdom)
- eksem
- overdreven skjoldbruskaktivitet (hypertyreose)
- flere hudutslett (erythema multiforme)
- høyt blodtrykk
- gastrointestinal perforering
- reversibelt ødem på baksiden av hjernen som kan være forbundet med hodepine, endret bevissthet, anfall og visuelle symptomer inkludert synstap (posterior reversibel leukoencephalopati)
- plutselig, alvorlig allergisk reaksjon (anafylaktisk reaksjon)
Sjelden:
kan ramme opptil 1 av 1000 mennesker
- allergisk reaksjon med hevelse i huden (f.eks. ansikt, tunge) som kan forårsake puste- og svelgevansker (angioødem)
- unormal hjerterytme (QT -forlengelse)
- Betennelse i leveren, som kan føre til kvalme, oppkast, magesmerter og gulsott (stoffindusert hepatitt)
- et "solbrenthet-lignende utslett på huden som tidligere har vært utsatt for strålebehandling og kan være alvorlig (aktinisk-lignende dermatitt)
- alvorlige hudreaksjoner og / eller slimhinner som kan inkludere smertefulle blemmer og feber, med løsrivelse av store hudområder (Stevens-Johnsons syndrom og toksisk epidermal nekrolyse)
- unormal muskelskade som kan føre til nyreproblemer (rabdomyolyse)
- nyreskade som fører til at store mengder protein går tapt i urinen (nefrotisk syndrom)
- betennelse i blodårene i huden som kan manifestere seg som utslett (leukocytoklastisk vaskulitt)
Ikke kjent:
frekvensen kan ikke estimeres ut fra tilgjengelige data
- nedsatt hjernefunksjon som kan være assosiert med f.eks. søvnighet, atferdsendringer eller forvirring (encefalopati)
Rapportering av bivirkninger
Rådfør deg med lege eller apotek dersom du får bivirkninger, inkludert mulige bivirkninger som ikke er nevnt i dette pakningsvedlegget. Du kan også rapportere bivirkninger direkte via det nasjonale rapporteringssystemet som er oppført i vedlegg V. Ved å rapportere bivirkninger kan du hjelpe til med å gi mer informasjon om sikkerheten til dette legemidlet.
Utløp og oppbevaring
Hold denne medisinen utilgjengelig for barn.
Ikke bruk dette legemidlet etter utløpsdatoen som er angitt på esken etter EXP og på hver blister etter EXP. Utløpsdatoen refererer til den siste dagen i den måneden.
Ikke oppbevar dette legemidlet over 25 ° C.
Ikke kast medisiner i avløpsvann eller husholdningsavfall. Spør apoteket om hvordan du skal kaste medisiner du ikke bruker lenger. Dette vil bidra til å beskytte miljøet.
Hva Nexavar inneholder
- Den aktive ingrediensen er sorafenib. Hver filmdrasjerte tablett inneholder 200 mg sorafenib (som tosylat).
- Andre innholdsstoffer er: Tablettkjerne: kroskarmellosenatrium, mikrokrystallinsk cellulose, hypromellose, natriumlaurylsulfat og magnesiumstearat. Tablettbelegg: hypromellose, makrogol, titandioksid (E 171) og rødt jernoksid (E 172)
Hvordan Nexavar ser ut og innholdet i pakningen
Nexavar 200 mg filmdrasjerte tabletter er røde og runde, med Bayer-krysset på den ene siden og "200" på den andre siden. De er presentert i esker med 112 tabletter, som inneholder fire klare kalenderblister på 28 tabletter hver.
Kildepakningsvedlegg: AIFA (Italian Medicines Agency). Innhold publisert i januar 2016. Informasjonen som er tilstede er kanskje ikke oppdatert.
For å få tilgang til den mest oppdaterte versjonen, er det lurt å gå til nettstedet til AIFA (Italian Medicines Agency). Ansvarsfraskrivelse og nyttig informasjon.
01.0 LEGEMIDLETS NAVN
NEXAVAR 200 MG
02.0 KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING
Hver filmdrasjerte tablett inneholder 200 mg sorafenib (som tosylat).
For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt.6.1.
03.0 LEGEMIDDELFORM
Filmdrasjert tablett (tablett).
Røde, runde, bikonvekse, filmdrasjerte tabletter merket med et Bayer-kryss på den ene siden og "200" på den andre.
04.0 KLINISK INFORMASJON
04.1 Terapeutiske indikasjoner
Hepatokarsinom
Nexavar er indisert for behandling av hepatocellulært karsinom (se pkt.5.1).
Nyrecellekarsinom
Nexavar er indisert for behandling av pasienter med avansert nyrecellekarsinom som har mislyktes tidligere med interferon alfa- eller interleukin-2-behandling, eller som anses som ikke kvalifisert for slik behandling.
Differensiert kreft i skjoldbruskkjertelen
Nexavar er indisert for behandling av pasienter med lokalt avansert eller metastatisk, progressiv, radiojod ildfast differensiert skjoldbruskkjertelkreft (papillær / follikulær / Hürthle -celle).
04.2 Dosering og administrasjonsmåte
Behandling med Nexavar bør være under oppsyn av en lege med erfaring i bruk av kreftbehandling.
Dosering
Den anbefalte dosen Nexavar for voksne er 400 mg sorafenib (to 200 mg tabletter) to ganger daglig (tilsvarer en total daglig dose på 800 mg).
Behandlingen bør fortsette så lenge klinisk fordel er observert, eller til uakseptabel toksisitet vises.
Justering av doseringen
Håndtering av mistenkte bivirkninger kan kreve midlertidig avbrudd eller dosereduksjon av sorafenibbehandling.
Når en dosereduksjon er nødvendig under behandlingen av hepatocellulært karsinom (hepatocellulært karsinom, HCC) og nyrecellekarsinom (nyrecellekarsinom, RCC), bør dosen av Nexavar reduseres til to 200 mg sorafenib tabletter en gang daglig (se pkt. 4.4).
Når en dosereduksjon er nødvendig under behandlingen av differensiert skjoldbruskkjertelkreft (differensiert skjoldbruskkjertelkarsinom, DTC), bør Nexavar -dosen reduseres til 600 mg sorafenib per dag i delte doser (to 200 mg tabletter og en 200 mg tablett med 12 timers mellomrom).
Hvis det er nødvendig med ytterligere dosereduksjon, kan Nexavar reduseres til 400 mg sorafenib per dag i delte doser (to 200 mg tabletter med tolv timers mellomrom) og om nødvendig reduseres ytterligere til en 200 mg tablett én gang daglig Etter forbedring av ikke-hematologiske bivirkninger, kan dosen av Nexavar økes.
Pediatrisk populasjon
Sikkerhet og effekt av Nexavar hos eldre barn og ungdom
Eldre befolkning
Ingen dosejustering er nødvendig for eldre (pasienter over 65 år).
Nedsatt nyrefunksjon
Ingen dosejustering er nødvendig for pasienter med mild, moderat eller alvorlig nedsatt nyrefunksjon. Ingen data er tilgjengelige for pasienter i dialyse (se pkt. 5.2).
Overvåkning av vann og elektrolyttbalanse er tilrådelig hos pasienter med risiko for nyreinsuffisiens.
Nedsatt leverfunksjon
Ingen dosejustering er nødvendig for pasienter med Child Pugh A eller B (mild til moderat) nedsatt leverfunksjon. Det er ingen data tilgjengelig om pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon ved Child Pugh C (se pkt. 4.4 og 5.2).
Administrasjonsmåte
For oral bruk
Sorafenib bør administreres mellom måltidene eller et måltid med lite eller moderat fett. Hvis pasienten har til hensikt å spise et fettrikt måltid, bør sorafenib -tabletter tas minst en time før eller to timer etter måltidet. Tablettene skal svelges med et glass vann.
04.3 Kontraindikasjoner
Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt.6.1.
04.4 Spesielle advarsler og passende forholdsregler for bruk
Dermatologisk toksisitet
Hud-fot hudreaksjon (palmar-plantar erytrodysestesi) e utslett representerer de vanligste bivirkningene av sorafenib. Utslett og hånd-fot hudreaksjon er vanligvis grad 1 og 2, ifølge i Vanlige toksisitetskriterier (CTC), og vises vanligvis i løpet av de første seks ukene av sorafenib -behandling. Håndtering av dermatologisk toksisitet kan omfatte lokale behandlinger for å lindre symptomer, midlertidig avbrudd i behandlingen og / eller endring i doseringen av sorafenib, eller i alvorlige eller vedvarende tilfeller, definitiv avbrudd i administrasjonen (se pkt. 4.8).
Hypertensjon
En høyere forekomst av arteriell hypertensjon ble observert hos pasienter behandlet med sorafenib. Hos disse pasientene var hypertensjonen vanligvis mild til moderat, forekom i de tidlige behandlingsstadiene og reagerte på standard antihypertensiv behandling. Blodtrykket bør overvåkes regelmessig og behandles etter behov i henhold til gjeldende medisinsk praksis. Ved alvorlig eller vedvarende hypertensjon eller hypertensiv krise, til tross for at antihypertensiv behandling påbegynnes, anbefales det å vurdere permanent sorafenib -administrasjon (se pkt. 4.8).
Blødning
Risikoen for blødning kan øke etter administrering av sorafenib. Hvis en blødningsepisode krever medisinsk inngrep, anbefales det å vurdere permanent sorafenib -administrasjon (se pkt. 4.8).
Hjerteiskemi og / eller hjerteinfarkt
I en dobbeltblind, randomisert, placebokontrollert studie (studie 1, se pkt. 5.1) var forekomsten av behandlingsstartende hjerteinfarkt eller iskemi høyere i sorafenibgruppen (4,9%) enn i behandlingsgruppen. Med placebo (0,4 I studie 3 (se pkt. 5.1) var forekomsten av behandlingsstartende hjerteinfarkt eller iskemi 2,7% hos pasienter behandlet med sorafenib og 1,3% hos pasienter behandlet med placebo. Pasienter med ustabil koronarsykdom eller med nylig hjerteinfarkt ble ekskludert fra disse studiene. Behovet for midlertidig eller permanent seponering av sorafenib -behandling bør vurderes hos pasienter som utvikler hjerteisemi og / eller infarkt (se pkt. 4.8).
QT -intervallforlengelse
Sorafenib har vist seg å forlenge QT / QTc -intervallet (se pkt. 5.1), noe som kan føre til økt risiko for ventrikulær arytmi. Bruk sorafenib med forsiktighet hos pasienter som har eller kan utvikle QTc -forlengelse, for eksempel pasienter med medfødt lang QT. Syndrom, de som behandles med en høy kumulativ dose antracykliner, pasienter som tar visse antiarytmiske legemidler eller andre legemidler som kan føre til QT -forlengelse, og de med elektrolyttforstyrrelser, for eksempel hypokalemi, hypokalsemi eller hypomagnesemi Når sorafenib brukes hos disse pasientene, periodisk elektrokardiografi og elektrolyttmålinger (magnesium, kalium og kalsium) bør utføres i løpet av behandlingsperioden.
Mage -tarmperforering
Gastrointestinal perforering er en uvanlig hendelse og er rapportert hos mindre enn 1% av pasientene som tar sorafenib. I noen tilfeller var det ingen tilknytning til åpenbar intra-abdominal svulst. Ved gastrointestinal perforasjon bør administrering av sorafenib seponeres (se pkt. 4.8).
Nedsatt leverfunksjon
Det er ingen data tilgjengelig for pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child Pugh C). Hos slike pasienter kan eksponeringen økes ettersom sorafenib hovedsakelig elimineres via leveren (se pkt. 4.2 og 5.2).
Samtidig administrering av warfarin
Sjeldne blødningsepisoder eller en økning i INR (Internasjonalt normalisert
Forhold) er rapportert hos noen pasienter som tar warfarin under behandling med sorafenib. Pasienter på warfarin- eller fenprocoumon -behandling bør monitoreres regelmessig for endringer i protrombintid, INR eller klinisk relevante blødningsepisoder (se pkt. 4.5 og 4.8).
Komplikasjoner ved sårheling
Det er ikke utført noen formelle studier om effekten av sorafenib på sårheling. Midlertidig suspensjon av sorafenibbehandling anbefales av forsiktighetshensyn hos pasienter som gjennomgår en større operasjon. Klinisk erfaring med når behandling skal startes på nytt etter større kirurgi er begrenset. Derfor bør beslutningen om å gjenoppta sorafenib -behandling etter større kirurgi baseres på en klinisk vurdering av tilstrekkelig sårheling.
Eldre befolkning
Tilfeller av nyresvikt er rapportert. Derfor bør det vurderes å overvåke nyrefunksjonen.
Interaksjon mellom legemidler
Forsiktighet utvises ved administrering av sorafenib med stoffer som metaboliseres og / eller elimineres hovedsakelig via UGT1A1 (f.eks. Irinotecan) eller UGT1A9 (se pkt. 4.5).
Forsiktighet anbefales ved samtidig administrering av sorafenib og docetaxel (se pkt. 4.5).
Kombinasjonen med neomycin eller med andre antibiotika som kan forårsake alvorlige økologiske forstyrrelser i gastrointestinal mikroflora kan føre til redusert biotilgjengelighet av sorafenib (se pkt. 4.5). Risikoen for å redusere plasmakonsentrasjonen av sorafenib bør vurderes før start. et behandlingsforløp med antibiotika.
Høyere dødelighet ble observert hos pasienter med plateepitel-lungekreft behandlet med sorafenib i kombinasjon med platinabasert cellegift.
I to randomiserte kliniske studier, som studerte pasienter med ikke-småcellet lungekreft (Ikke-småcellet lungekreft, NSCLC), hazard ratio (HR) for total overlevelse i en undergruppe av pasienter med plateepitel lungekreft var 1,81 (95% KI 1,19, 2,74) hos pasienter behandlet med sorafenib i tillegg til paklitaksel / karboplatinbehandling og 1,22 (95% KI 0,82; 1,80) hos pasienter behandlet med sorafenib i tillegg til behandling med gemcitabin / cisplatin. Ingen dominerende dødsårsak ble observert, men en økt forekomst av respirasjonssvikt, blødning og infeksjon ble observert hos pasienter behandlet med sorafenib i tillegg til platinabasert behandling.
Patologiske spesifikke advarsler
Differensiert skjoldbruskkjertelkarsinom (DTC)
Før behandling påbegynnes, anbefales leger å nøye evaluere individuell pasientprognose basert på maksimal lesjonsstørrelse (se pkt.5.1), sykdomsrelaterte symptomer (se pkt.5.1) og progresjonshastighet.
Håndtering av mistenkte bivirkninger kan nødvendiggjøre et "midlertidig avbrudd eller dosereduksjon av sorafenib -terapi. I studie 5 (se pkt. 5.1) avbrøt 37% av pasientene behandlingen midlertidig og 35% reduserte dosen allerede i syklus 1 av behandling med sorafenib.
Dosereduksjon var bare delvis effektiv for å lindre bivirkninger. Gjentatte nytte- og risikovurderinger anbefales derfor, tatt i betraktning antitumoraktivitet og toleranse.
Blødning i DTC
På grunn av den potensielle risikoen for blødning, må trakeal, bronkial og esophageal infiltrasjon behandles med lokal terapi før sorafenib administreres til pasienter med DTC.
Hypokalsemi i DTC
Når du bruker sorafenib hos pasienter med DTC, anbefales nøye overvåking av kalsiumnivået i blodet. I kliniske studier var hypokalsemi hyppigere og mer alvorlig hos pasienter med DTC, spesielt hos pasienter med en historie med hypoparatyreoidisme, sammenlignet med pasienter med nyrecellekarsinom eller hepatokarsinom. Grad 3 og 4 hypokalsemi forekom. Manifestert hos 6,8% og 3,4% av sorafenib-behandlede pasienter med DTC (se pkt. 4.8). Alvorlig hypokalsemi bør korrigeres for å forhindre komplikasjoner som forlengelse av QT -intervall eller torsades de pointes (se avsnittet om forlengelse av QT -intervall).
Undertrykkelse av TSH i DTC
I studie 5 (se pkt. 5.1) ble det observert økninger i TSH -nivåer større enn 0,5 mU / L hos pasienter behandlet med sorafenib. Tett overvåking av TSH -nivåer anbefales ved bruk av sorafenib hos pasienter med DTC.
Nyrecellekarsinom
Høyrisikopasienter, som definert av MSKCC prognostiske gruppen (Memorial Sloan Kettering Cancer Center), ble ikke inkludert i fase III-studien med nyrecellekarsinom (se studie 1 i avsnitt 5.1), og nytte-risiko-forholdet hos disse pasientene er ikke fastslått.
04.5 Interaksjoner med andre legemidler og andre former for interaksjon
Indusere av metabolske enzymer
Administrering av rifampicin i 5 dager før administrering av en enkelt dose sorafenib resulterte i en gjennomsnittlig reduksjon av sorafenib AUC på 37%. Andre induktorer av CYP3A4 og / eller glukuronidering (f.eks. hypericum perforatum også kjent som "johannesurt", fenytoin, karbamazepin, fenobarbital og deksametason) kan øke metabolismen av sorafenib og dermed redusere konsentrasjonen.
CYP3A4 -hemmere
Ketokonazol, en kraftig CYP3A4 -hemmer, administrert en gang daglig i 7 dager til friske mannlige frivillige, endret ikke gjennomsnittlig AUC for en enkelt dose på 50 mg sorafenib. Disse dataene tyder på at de kliniske farmakokinetiske interaksjonene av sorafenib med CYP3A4 -hemmere er usannsynlige.
CYP2B6, CYP2C8 og CYP2C9 underlag
In vitro sorafenib hemmer CYP2B6, CYP2C8 og CYP2C9 med nesten like stor styrke. I kliniske farmakokinetiske studier resulterte imidlertid ikke samtidig administrering av sorafenib 400 mg to ganger daglig med cyklofosfamid, et CYP2B6-substrat eller paklitaksel, et CYP2C8-substrat, ikke i klinisk signifikant inhibering. Disse dataene tyder på at sorafenib ved anbefalt dose på 400 mg to ganger daglig, er kanskje ikke en hemmer in vivo CYP2B6 eller CYP2C8.
Samtidig behandling med sorafenib og warfarin, et substrat for CYP2C9, førte ikke til endringer i gjennomsnittlig PT-INR sammenlignet med placebo. Derfor også risikoen for en "inhibering in vivo klinisk relevant CYP2C9 av sorafenib kan betraktes som lav. Pasienter som tar warfarin eller fenprocoumon, bør imidlertid ha INR overvåket regelmessig (se pkt. 4.4).
CYP3A4, CYP2D6 og CYP2C19 underlag
Samtidig administrering av sorafenib og midazolam, dekstrometorfan eller omeprazol, som er substrater for henholdsvis cytokromene CYP3A4, CYP2D6 og CYP2C19, påvirker ikke eksponeringen for disse stoffene. cytokrom P450, derfor er det lite sannsynlig at kliniske farmakokinetiske interaksjoner mellom sorafenib og substrater av disse enzymene.
UGT1A1 og UGT1A9 underlag
In vitro, sorafenib hemmet glukuronidering av UGT1A1 og UGT1A9. Den kliniske relevansen av dette funnet er ukjent (se nedenfor og pkt. 4.4).
utdanning in vitro om induksjon av enzymer i CYP -systemet
CYP1A2 og CYP3A4 aktivitetene ble ikke endret etter eksponering av humane hepatocyttkulturer for sorafenib, noe som indikerer at sorafenib usannsynlig er en induktor for CYP1A2 og CYP3A4.
Substrater for P-gp
In vitro, sorafenib har vist seg å hemme transportproteinet p-glykoprotein (P-gp). Ved samtidig behandling med sorafenib kan en økning i plasmakonsentrasjonen av substrater for P-gp, for eksempel digoksin, ikke utelukkes.
Forening med andre antineoplastiske midler
I kliniske studier ble sorafenib administrert med en rekke andre antineoplastiske midler ved vanlig dosering, inkludert gemcitabin, cisplatin, oksaliplatin, paklitaksel, karboplatin, capecitabin, doxorubicin, irinotecan, docetaxel og cyklofosfamid. Sorafenib hadde ingen klinisk relevant effekt på farmakokinetikken til gemcitabin, cisplatin, karboplatin, oksaliplatin eller cyklofosfamid.
Paclitaxel / karboplatin
• Administrering av paklitaksel (225 mg / m2) og karboplatin (AUC = 6) med sorafenib (≤ 400 mg to ganger daglig), med en 3-dagers avbrytelse av administrasjonen av sorafenib (de to foregående dagene og administrasjonsdagen for paklitaksel / karboplatin ), hadde ingen signifikant effekt på farmakokinetikken til paklitaksel.
• Samtidig administrering av paklitaksel (225 mg / m2, en gang hver 3. uke) og karboplatin (AUC = 6) med sorafenib (400 mg to ganger daglig, uten avbrudd av sorafenib dosering) resulterte i en 47% økning i sorafenib eksponering, 29% økning i paklitakseleksponering og 50% økning i 6-OH paklitakseleksponering Farmakokinetikken til karboplatin ble ikke påvirket.
Disse dataene indikerer at det ikke er nødvendig med dosejustering når paklitaksel og karboplatin administreres samtidig med sorafenib med en 3-dagers avbrudd av administrering av sorafenib (de to dagene før og dagen for paklitaksel / karboplatinadministrasjon). Merk den kliniske relevansen av økt eksponering for sorafenib og paklitaxel like etter samtidig administrering av sorafenib uten doseringsavbrudd.
Capecitabin
Samtidig administrering av capecitabin (750-1050 mg / m2 to ganger daglig, dag 1-14 hver 21. dag) og sorafenib (200 eller 400 mg to ganger daglig uten doseringsavbrudd) resulterte ikke i signifikante endringer i eksponeringen for sorafenib, men en 15 -50% økning i capecitabin-eksponering og 0-52% økning i 5-FU-eksponering. Den kliniske relevansen av disse små, beskjedne økningene i eksponering for 5-FU er ukjent. Capecitabin og 5-FU ved samtidig administrering med sorafenib.
Doxorubicin / Irinotecan
Samtidig behandling med sorafenib resulterte i en 21% økning i AUC for doxorubicin. Ved administrering med irinotecan, hvis metabolitt SN-38 senere metaboliseres via UGT1A1-banen, var det en økning på 67-120% i "AUC for SN-38 og 26 - 42% i AUC for irinotecan. " Den kliniske relevansen av disse dataene er ukjent (se pkt. 4.4).
Docetaxel
Docetaxel (en dose på 75 eller 100 mg / m2 hver 21. dag) administrert samtidig med sorafenib (200 mg eller 400 mg to ganger daglig på dag 2 til 19 i et 21-dagers behandlingsforløp, med et avbrudd på 3 dager som tilsvarer docetaxel administrasjon) resulterte i en økning i docetaxel AUC og Cmax på henholdsvis 36 - 80% og 16 - 32%. Forsiktighet anbefales ved samtidig administrering med sorafenib og docetaxel (se pkt. 4.4).
Forening med andre agenter
Neomycin
Kombinasjonen med neomycin, et ikke-systemisk antimikrobielt middel som brukes til å utrydde mage-tarmfloraen, forstyrrer den enterohepatiske resirkulasjonen av sorafenib (se pkt. 5.2, Biotransformasjon og metabolisme), noe som resulterer i redusert eksponering for sorafenib. Hos friske frivillige behandlet med neomycin i 5 dager, reduserte gjennomsnittlig sorafenib -eksponering med 54%. Effekten av andre antibiotika er ikke undersøkt, men vil mest sannsynlig avhenge av deres evne til å forstyrre mikroorganismer med glukuronidaseaktivitet.
04.6 Graviditet og amming
Svangerskap
Det er ingen data om bruk av sorafenib hos gravide. Dyrestudier har vist reproduksjonstoksisitet, inkludert misdannelser (se pkt. 5.3). Sorafenib og dets metabolitter har vist seg å passere morkaken hos rotter. Og sorafenib forventes å forårsake skadelige effekter Sorafenib skal ikke brukes under graviditet med mindre det er klart nødvendig, og bare etter nøye vurdering av mors behov og risiko for fosteret.
Kvinner i fertil alder bør bruke effektiv prevensjon under behandlingen.
Foringstid
Det er ukjent om sorafenib skilles ut i morsmelk. Hos dyr utskilles sorafenib og / eller dets metabolitter i melk. Siden sorafenib kan svekke veksten og utviklingen av det nyfødte barnet (se pkt. 5.3), bør kvinner avbryte ammingen under behandling med sorafenib.
Fruktbarhet
Dyrestudier viser at sorafenib kan svekke fruktbarheten hos menn og kvinner (se pkt. 5.3).
04.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner
Det er ikke utført studier på evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner. Det er ingen grunn til å tro at sorafenib påvirker evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner.
04.8 Bivirkninger
De viktigste alvorlige bivirkningene var myokardiskemi og infarkt, gastrointestinal perforering, legemiddelhepatitt, blødning og hypertensjon eller hypertensiv krise.
De vanligste bivirkningene var diaré, asteni, alopecia, infeksjon, hånd-fot hudreaksjon (tilsvarer i MedDRA "palmar-plantar erythrodysaesthesia syndrom") og utslett.
Bivirkninger rapportert i forskjellige kliniske studier eller etter markedsføring er listet i tabell 1, sortert etter MedDRA og frekvens. Frekvenser er definert som følger: svært vanlige (≥1 / 10), vanlige (≥1 / 100,
Innenfor hver frekvensklasse presenteres uønskede effekter i synkende alvorlighetsrekkefølge.
Tabell 1: Generelle bivirkninger rapportert hos pasienter i forskjellige kliniske studier eller ved bruk etter markedsføring.
* Bivirkninger kan være livstruende eller dødelige. Disse hendelsene er enten uvanlige eller sjeldnere enn uvanlige.
** Hud-fot hudreaksjon tilsvarer palmar-plantar erytrodysestesi syndrom i MedDRA
Lær mer om noen bivirkninger
Kongestiv hjertesvikt
i en klinisk studie sponset av selskap ble hjertesvikt rapportert som en bivirkning hos 1,9% av pasientene som ble behandlet med sorafenib (N = 2276). I studie 11213 (RCC) ble det rapportert om bivirkninger i samsvar med kongestiv hjertesvikt hos 1,7% av pasientene som ble behandlet med sorafenib og 0,7% av de placebobehandlede pasientene. I studie 100554 (HCC) ble slike hendelser rapportert hos 0,99% av pasientene som ble behandlet med sorafenib og 1,1% av de placebobehandlede pasientene.
Tilleggsinformasjon for spesielle populasjoner
I kliniske studier har visse bivirkninger, for eksempel hud-fotreaksjon, diaré, alopecia, vekttap, hypertensjon, hypokalsemi og keratoakantom / plateepitelkarsinom, forekommet med en betydelig høyere frekvens hos pasienter med differensiert kreft i skjoldbruskkjertelen sammenlignet med pasienter inkludert i nyre- eller hepatocellulære cellekarsinomstudier.
Endringer i laboratorietester hos pasienter med HCC (studie 3) og RCC (studie 1)
Det er rapportert en økning i lipase og amylase veldig ofte. En økning i lipase av grad 3 eller 4 Vanlige toksisitetskriterierAdvers Events (CTCAE) forekom hos 11% og 9% av pasientene i sorafenib -gruppen i henholdsvis studie 1 (RCC) og studie 3 (HCC), mot 7% og 9% av pasientene i Sorafenib -gruppen. Behandlet med placebo. En CTCAE grad 3 eller 4 amylaseforhøyelse forekom hos 1% og 2% av pasientene i sorafenib -gruppen i henholdsvis studie 1 og studie 3, mot 3% av pasientene i begge placebogruppene. Klinisk pankreatitt ble rapportert hos 2 av 451 pasienter behandlet med sorafenib (CTCAE grad 4) i studie 1, hos 1 av 297 pasienter behandlet med sorafenib (CTCAE grad 2) i studie 3 og hos 1 av 451 pasienter (CTCAE grad 2) behandlet med placebo i studie 1.
Hypofosfatemi er et svært vanlig laboratoriefunn, og ble observert hos henholdsvis 45% og 35% av sorafenibbehandlede pasienter i henholdsvis studie 1 og studie 3, mot 12% og 11% av placebobehandlede pasienter. CTCAE grad 3 hypofosfatemi (1-2 mg / dL) forekom i studie 1 hos 13% av pasientene som ble behandlet med sorafenib og hos 3% av de placebobehandlede pasientene, mens det i studie 3 forekom hos 11% av pasientene som ble behandlet med sorafenib og hos 2% av pasientene behandlet med placebo Ingen tilfeller av CTCAE grad 4 hypofosfatemi er rapportert (etiologi av hypofosfatemi assosiert med sorafenib er ukjent.
CTCAE grad 3 eller 4 laboratorieavvik, inkludert lymfopeni og nøytropeni, ble observert hos ≥ 5% av pasientene som ble behandlet med sorafenib.
Hypokalsemi ble observert hos 12% og 26,5% av sorafenibbehandlede pasienter sammenlignet med 7,5% og 14,8% av pasientene i placebogruppen i henholdsvis studie 1 og studie 3. Tilfeller av hypokalsemi var milde (CTCAE grad 1 og 2). A CTCAE grad 3 hypokalsemi (6,0 - 7,0 mg / dL) forekom hos 1,1% og 1,8% av pasientene som ble behandlet med sorafenib og hos 0,2% og 1,1% av pasientene i placebogruppen, og en CTCAE grad 4 hypokalsemi (
I studie 1 og 3 ble det observert en reduksjon i kalium hos henholdsvis 5,4% og 9,5% av pasientene som ble behandlet med sorafenib, sammenlignet med 0,7% og 5,9% av pasientene som fikk placebo. De fleste tilfeller av hypokalemi var milde (CTCAE grad 1). I disse studiene forekom CTCAE grad 3 hypokalemi hos 1,1% og 0,4% av sorafenibbehandlede pasienter og 0,2% og 0,7% av pasientene i placebogruppen. Tilfeller av CTCAE grad 4 hypokalemi.
Endringer i laboratorietester hos pasienter med DTC (studie 5)
Hypokalsemi ble observert hos 35,7% av pasientene som ble behandlet med sorafenib sammenlignet med 11,0% av pasientene i placebogruppen. De fleste tilfeller av hypokalsemi var milde. CTCAE grad 3 hypokalsemi forekom hos 6,8% av sorafenib-behandlede pasienter og 1,9% av pasientene i placebogruppen, mens CTCAE grad 4 hypokalsemi forekom hos 3,4% av pasientene. Pasienter behandlet med sorafenib og hos 1,0% av pasientene i placebogruppen.
Andre klinisk relevante laboratorieendringer observert i studie 5 er vist i tabell 2.
Tabell 2: Behandlingsfremkallende laboratorieavvik rapportert hos DTC-pasienter (studie 5) i dobbeltblind fase
* Vanlige terminologi -kriterier for uønskede hendelser (CTCAE), versjon 3.0
** Etiologien til sorafenib -assosiert hypofosfatemi er ukjent.
Rapportering av mistenkte bivirkninger
Rapportering av mistenkte bivirkninger som oppstår etter godkjenning av legemidlet er viktig, ettersom det muliggjør kontinuerlig overvåking av nytte / risiko -forholdet til legemidlet Helsepersonell blir bedt om å rapportere alle mistenkte bivirkninger via Det italienske legemiddelkontoret, nettsted : www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Overdosering
Det er ingen spesifikke behandlinger ved overdosering av sorafenib. Den høyeste dosen av sorafenib som er studert klinisk er 800 mg to ganger daglig. Bivirkninger observert etter denne doseringen var hovedsakelig diaré og dermatologiske reaksjoner. Hvis det er mistanke om overdosering, bør sorafenib seponeres og støttende behandling startes om nødvendig.
05.0 FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER
05.1 Farmakodynamiske egenskaper
Farmakoterapeutisk gruppe: antineoplastiske midler, proteinkinasehemmere.
ATC -kode: L01XE05.
Sorafenib er en kinasehemmer som har vist både anti-proliferative og anti-angiogene egenskaper in vitro og in vivo.
Virkningsmekanisme og farmakodynamisk effekt
Sorafenib er en kinasehemmer som hemmer spredning av kreftceller in vitro. Sorafenib hemmer veksten av et bredt spekter av humane svulster som er transplantert til atymiske mus, noe som også resulterer i en reduksjon i tumorangiogenese.Sorafenib hemmer aktiviteten til mål som er tilstede i tumorcellen (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT og FLT- 3) og i blodårene i svulsten (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 og PDGFR-ß). RAF-kinaser er serin / treoninkinaser, mens c-KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 og PDGFR-ß er reseptortyrosinkinaser.
Klinisk effekt
Sikkerhet og klinisk effekt av sorafenib har blitt studert hos pasienter med hepatocellulært karsinom (hepatocellulært karsinomHCC) hos pasienter med avansert nyrecellekarsinom (nyrecellekarsinom, RCC) og hos pasienter med differensiert kreft i skjoldbruskkjertelen (differensiert skjoldbruskkjertelkarsinom, DTC).
Hepatokarsinom
Studie 3 (studie 100554) var en multisenter, randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert, internasjonal klinisk fase III-studie med 602 pasienter med hepatocellulær kreft. Baseline demografi og sykdomsegenskaper var sammenlignbare mellom sorafenib- og placebogruppene med hensyn til Estern Cooperative Oncology Group (ECOG) klassifisering (grad 0: 54% versus 54%; grad 1: 38% mot 39%; grad 2: 8% versus 7%), til TNM -klassifiseringen (trinn I:
Studien ble avsluttet etter at en planlagt midlertidig Total Survival (OS) analyse overskred den forhåndsdefinerte effektgrensen. Denne OS-analysen viste en statistisk signifikant økning i OS for sorafenib-behandlede pasienter sammenlignet med placebobehandlede pasienter (HR: 0,69, p = 0,00058, se tabell 3).
I denne studien er data på pasienter med Child Pugh B nedsatt leverfunksjon begrenset, og bare én Child Pugh C -pasient ble inkludert.
Tabell 3: Effektresultater fra studie 3 (studie 100554) ved hepatokarsinom
CI = konfidensintervall, HR = Hazard ratio (sorafenib over placebo)
* statistisk signifikant ettersom p-verdien var under standard O "grenseverdi, satt til 0,0077
** uavhengig radiologisk gjennomgang
En andre fase III, internasjonal, multisenter, randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie (studie 4, 11849) evaluerte den kliniske fordelen av sorafenib hos 226 pasienter med avansert leverkreft. Denne studien, utført i Kina, Korea og Taiwan, bekreftet resultatene av studie 3 med hensyn til den gunstige nytte-risiko-profilen til sorafenib (HR (OS): 0,68, p = 0,01414).
I de forhåndsdefinerte stratifiseringsfaktorene (ECOG -klassifisering, tilstedeværelse eller fravær av makroskopisk vaskulær invasjon og / eller ekstrahepatisk spredning av svulsten) i studie 3 og 4, var HR konsekvent til fordel for sorafenib fremfor placebo. Undersøkende undergruppeanalyser antydet en mindre uttalt behandlingseffekt hos pasienter med fjerne metastaser allerede ved baseline.
Nyrecellekarsinom
Toleransen og effekten av sorafenib ved behandling av avansert nyrecellekarsinom (RCC) ble studert i to kliniske studier:
Studie 1 (studie 11213) var en multisenter, randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert fase III-studie med 903 pasienter. Bare pasienter med rencelle renale svulster og med lav og middels risikofaktor i henhold til MSKCC ble registrert. De endepunktprimær var total overlevelse (OS, alt i alt overlevelse) og progresjonsfri overlevelse (PFS, Progress Gratis Overlevelse).
Omtrent halvparten av pasientene hadde sin generelle tilstand lik 0 på ECOG -skalaen, og halvparten av pasientene tilhørte den prognostiske gruppen med lav score i henhold til MSKCC -klassifiseringen.
PFS ble vurdert i henhold til RECIST -kriterier med en blindet uavhengig radiologisk gjennomgang. PFS -analyse ble utført på 342 hendelser hos 769 pasienter. Median PFS -verdien var 167 dager hos sorafenibbehandlede pasienter sammenlignet med 84 dager hos pasienter som fikk placebo (HR = 0,44; 95% KI: 0,35 - 0,55; p
En "analyse midlertidige (andre analyse midlertidige) for total overlevelse (alt i alt overlevelse) ble utført på 367 dødsfall hos 903 pasienter. Den nominelle alfa -verdien for denne analysen var 0,0094. Median overlevelse var 19,3 måneder hos sorafenib-behandlede pasienter, sammenlignet med 15,9 måneder hos pasienter randomisert til placebo (HR = 0,77; 95% KI: 0,63-0,95; p = 0,015). På tidspunktet for analysen byttet omtrent 200 pasienter fra placebogruppen til sorafenib -gruppen.
Studie 2 var en fase II -studie med randomisert seponering av behandling hos pasienter med metastatisk kreft, inkludert RCC. Pasienter med stabil sykdom og på sorafenib -behandling ble randomisert til placebo eller til fortsettelse av sorafenib -behandling. PFS hos pasienter med RCC var signifikant større (163 dager) for sorafenib-behandlede pasienter enn det som ble observert hos pasienter som fikk placebo (41 dager) (p = 0,0001, HR = 0,29).
Differensiert skjoldbruskkjertelkarsinom (DTC)
Studie 5 (studie 14295) var en internasjonal, multisenter, randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert fase III-studie utført på 417 pasienter med lokalt avansert eller metastatisk radiojod ildfast DTC. Progressjonsfri overlevelse (PFS), bestemt av blindet uavhengig radiologisk vurdering basert på RECIST-kriterier, var studiens primære endepunkt. Sekundære endepunkter inkluderte total overlevelse (OS), tumorresponsrate og varighet av respons Etter progresjon kunne pasientene motta åpen sorafenib.
Pasienter ble inkludert i studien hvis de utviklet seg innen 14 måneder før registrering og hvis de hadde en DTC ildfast for radiojod (radioaktivt jod, RAI). DTC ildfast mot RAI ble definert som tilstedeværelsen av en ikke-jodforsterkende lesjon på RAI-scintigrafi, eller kumulativ administrering av RAI ≥ 22,2 GBq, eller progresjon etter RAI-behandling i løpet av de foregående 16 månedene. Registrering eller etter to behandlinger med RAI utført kl. en maksimal avstand på 16 måneder fra hverandre.
Baseline demografi og pasientegenskaper var godt balansert i de to behandlingsgruppene. Metastaser var tilstede i lungene hos 86%, i lymfeknuter hos 51% og i beinet hos 27% av pasientene. Median kumulativ radiojodaktivitet administrert før registrering var omtrent 14,8 GBq. De fleste pasientene hadde papillært karsinom (56,8%), fulgt av follikulært karsinom (25,4%) og dårlig differensiert karsinom (9,6%).
Median tid til PFS var 10,8 måneder i sorafenib -gruppen, sammenlignet med 5,8 måneder i placebogruppen. (HR = 0,587; 95% konfidensintervall (KI): 0,454, 0,758; p ensidig
Effekten av sorafenib på PFS var konstant uavhengig av geografisk region, alder over eller under 60 år, kjønn, histologi og tilstedeværelse eller fravær av beinmetastaser.
I en samlet overlevelsesanalyse utført 9 måneder etter skjæringsdatoen for den endelige PFS-analysen, var det ingen statistisk signifikant forskjell i total overlevelse mellom behandlingsgruppene (HR 0,884; KI 95 %: 0,633; 1,236, ensidig p- verdi på 0,236). Median OS ble ikke oppnådd i sorafenib-armen mens det var 36,5 måneder i placebo-armen. Hundre og femtisju pasienter (75%) randomisert til placebo og 61 pasienter (30%) randomisert til sorafenib fikk åpen sorafenib.
Median behandlingstid i dobbeltblind fase var 46 uker (område 0,3-135) for pasienter som fikk sorafenib og 28 uker (område 1,7-132) for pasienter som fikk placebo.
Ingen fullstendig respons ble observert (fullstendig svar, CR) i henhold til RECIST -kriterier. Den totale svarprosenten (CR + delvis respons, delvis svar (PR)), bestemt av uavhengig radiologisk evaluering, var høyere i sorafenib -gruppen (24 pasienter, 12,2%) sammenlignet med placebogruppen (1 pasient, 0,5%), p ensidig
En post-post analyse av undergrupper basert på maksimal tumorstørrelse viste en behandlingseffekt på PFS til fordel for sorafenib sammenlignet med placebo hos pasienter med maksimal tumorlesjonsstørrelse på 1,5 cm eller mer (HR 0,54 (95% KI: 0,41-0,71)) , mens en numerisk lavere effekt ble registrert hos pasienter med maksimal svulstskader størrelse mindre enn 1,5 cm (HR 0,87 (95% KI: 0,40 -1,89)).
En post-hoc-analyse basert på kreftrelaterte symptomer på skjoldbruskkjertelen som var tilstede ved grunnlinjeforhold viste en behandlingseffekt på PFS til fordel for sorafenib fremfor placebo hos både symptomatiske og asymptomatiske pasienter. HR-verdi for fri overlevelse var 0,39 (95% KI: 0,21- 0,72) for pasienter med symptomer ved baseline og 0,60 (95% KI: 0,45 - 0,81) for pasienter uten symptomer ved basale tilstander.
Forlengelse av QT -intervallet
I en klinisk farmakologisk studie ble QT / QTc målt hos 31 pasienter ved baseline (forbehandling) og etter behandling. Etter en 28-dagers behandlingssyklus, på tidspunktet for maksimal sorafenibkonsentrasjon, ble QTcB forlenget med 4 ± 19 msek og QTcF med 9 ± 18 msek, sammenlignet med baseline for placebogruppen. Ingen pasient viste en QTcB- eller QTcF-verdi> 500 msek under EKG-overvåking etter behandling (se pkt. 4.4).
Pediatrisk populasjon
Det europeiske legemiddelkontoret (European Medicines Agency) har frafalt forpliktelsen til å levere resultatene av studier i alle undergrupper av den pediatriske populasjonen for nyre- og nyrebekkenkreft (unntatt nefroblastom, nefroblastomatose, klarcellet sarkom, mesoblastisk nefrom, nyremedulært karsinom og rabdoid svulst i nyrene) leverkarsinom og intrahepatisk gallegang (unntatt hepatoblastom) og differensiert skjoldbruskkjertelkarsinom (se pkt. 4.2 for informasjon om pediatrisk bruk).
05.2 "Farmakokinetiske egenskaper
Absorpsjon og distribusjon
Etter administrering av sorafenib -tabletter er gjennomsnittlig relativ biotilgjengelighet 38 - 49% sammenlignet med en oral løsning. Absolutt biotilgjengelighet er ukjent. Etter oral administrering når sorafenib maksimale plasmanivåer på omtrent 3 timer. Når det gis sammen med et fettrikt måltid, reduseres absorpsjonen av sorafenib med omtrent 30% sammenlignet med administrering i fastende tilstand.
Gjennomsnittlig Cmax og AUC øker mindre enn proporsjonalt med doser over 400 mg to ganger daglig. Plasmaproteinbinding av sorafenib in vitro er 99,5%.
Gjentatt dosering av sorafenib i 7 dager resulterte i 2,5 til 7 ganger akkumulering sammenlignet med enkelt administrering. Jevn tilstand av sorafenib oppnås innen 7 dager, med et forhold mellom gjennomsnittlig topp og lav plasmakonsentrasjon på mindre enn 2.
Likevektskonsentrasjoner av sorafenib administrert med 400 mg to ganger daglig ble bestemt hos pasienter med DTC, RCC og HCC Den høyeste gjennomsnittlige konsentrasjonen ble observert hos pasienter med DTC (omtrent det dobbelte av det som ble observert hos pasienter med RCC og HCC), men variasjonen var høy for alle svulsttyper Årsaken til denne høyere konsentrasjonen hos DTC -pasienter er ukjent.
Biotransformasjon og eliminering
Eliminasjonshalveringstiden for sorafenib er omtrent 25 til 48 timer. Sorafenib metaboliseres hovedsakelig i leveren via CYP3A4-mediert oksidativ metabolisme og UGT1A9-mediert glukuronokonjugering. Konjugert sorafenib kan frigjøres i mage -tarmkanalen av glukuronidaseaktiviteten til noen bakterier, og dermed tillate reabsorpsjon av den ukonjugerte aktive ingrediensen. Kombinasjonen med neomycin har blitt observert å forstyrre denne prosessen, noe som reduserer gjennomsnittlig biotilgjengelighet for sorafenib med 54%.
Sorafenib står for omtrent 70 - 85% av analytene som sirkulerer i steady -state plasma. Åtte metabolitter av sorafenib er identifisert, hvorav fem er funnet i plasma. Den viktigste metabolitten av sorafenib som sirkulerer i plasma, pyridin N-oksid, viser styrkein vitro ligner på sorafenib. Denne metabolitten står for omtrent 9 - 16% av analytene som sirkulerer ved steady state.
Etter oral administrering av en 100 mg dose av sorafenib løsning, ble 96% av dosen gjenopprettet innen 14 dager: 77% i avføring og 19% i urinen som glukuronatmetabolitter. Uendret sorafenib, som representerer 51% av dosen, ble gjenopprettet i avføring, men ikke i urinen, noe som indikerer at galleutskillelse av det umetaboliserte virkestoffet kan bidra til eliminering av sorafenib.
Farmakokinetikk i bestemte kategorier av pasienter
Analyse av demografiske data viste at det ikke er noen sammenheng mellom farmakokinetikk og alder (opptil 65 år), kjønn eller kroppsvekt.
Pediatrisk populasjon
Det er ikke utført studier for å bekrefte farmakokinetikken til sorafenib hos pediatriske pasienter.
Løp
Det er ingen klinisk relevante forskjeller i farmakokinetikk mellom kaukasiske og asiatiske individer.
Nedsatt nyrefunksjon
I fire kliniske fase I-studier var sorafenib-eksponering ved steady-state hos pasienter med mild eller moderat nedsatt nyrefunksjon lik den som ble funnet hos pasienter med normal nyrefunksjon.I en klinisk farmakologisk studie (400 mg enkeltdose sorafenib) ble det ikke observert noen sammenheng mellom sorafenib -eksponering og nyrefunksjon hos personer med normal nyrefunksjon eller mild, moderat eller alvorlig nedsatt nyrefunksjon. Ingen data er tilgjengelige om pasienter som trenger dialyse.
Nedsatt leverfunksjon
Hos pasienter med hepatocellulært karsinom (HCC) og med nedsatt leverfunksjon vurdert som Child-Pugh A eller B (mild til moderat), var eksponeringsverdiene sammenlignbare og innenfor området som ble observert hos pasienter uten nedsatt leverfunksjon. Farmakokinetikken til sorafenib hos Child-Pugh A- og B-pasienter uten HCC var lik den som ble sett hos friske frivillige. Det er ingen data for pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh C). Sorafenib elimineres hovedsakelig via leveren, og eksponeringen kan øke i denne pasientpopulasjonen.
05.3 Prekliniske sikkerhetsdata
Den prekliniske sikkerhetsprofilen til sorafenib ble evaluert hos mus, rotter, hunder og kaniner.
Studier av toksisitet ved gjentatte doser har avslørt endringer i forskjellige organer (degenerasjon og regenerering) ved eksponeringer under dosene som ble brukt i kliniske studier (basert på en sammenligning av AUC).
Etter gjentatt dosering hos unge og voksende hunder, ble det observert effekter på bein og tenner ved eksponeringer under dosene som ble brukt i kliniske studier. Disse effektene besto av ujevn fortykning av lårbens vekstplate, medullær hypoplasi i nærheten av de endrede vekstplatene og endringer i sammensetningen av dentinet. Lignende effekter ble ikke indusert hos den voksne hunden.
Standardprogrammet for gentoksisitetsstudier ble utført og positive resultater ble oppnådd da en økning i kromosomale strukturelle aberrasjoner ble observert i en analyse. in vitro i pattedyrceller (kinesiske hamster eggstokkene) for måling av klastogenisitet i nærvær av metabolsk aktivering. Sorafenib var ikke genotoksisk i Ames -testen eller mikronukleustesten in vivo i musen. Et mellomprodukt i produksjonsprosessen, som også er tilstede i det endelige aktive stoffet (in vitro på bakterieceller (Ames -test).I tillegg inkluderte mengden sorafenib som ble testet i det standard genotoksiske batteriet 0,34% PAPE.
Kreftfremkallende studier har ikke blitt utført med sorafenib.
Det er ikke utført spesifikke dyreforsøk med sorafenib for å evaluere effekten på fruktbarhet. Det er imidlertid forventet en negativ effekt på mannlig og kvinnelig fruktbarhet, da dyreforsøk med gjentatte doser har vist endringer i mannlige og kvinnelige reproduktive organer ved eksponeringer under dosene som ble brukt i kliniske studier (basert på AUC). Endringene besto vanligvis av tegn på degenerasjon og forsinket utvikling av testiklene, epididymis, prostata og sædblærer hos rotter Hunnrotter viste sentral nekrose av corpora lutei og blokkering av follikulær utvikling i eggstokkene. Hunder viste tubulær degenerasjon i eggstokkene. testikler og oligospermi.
Sorafenib har vist seg å være embryotoksisk og teratogent når det administreres til rotter og kaniner ved eksponeringer under dosene som ble brukt i kliniske studier. De observerte effektene inkluderer en nedgang i kroppsvekt hos mor og foster, en økning i antall fosterresorpsjoner og et økt antall eksterne og viscerale misdannelser.
Miljørisikovurderingsstudier har vist at sorafenibtosylat er potensielt persistent, bioakkumulerende og giftig for miljøet. Informasjon om miljørisikovurderingen er tilgjengelig i European Public Assessment Report (EPAR) for dette legemidlet (se avsnitt 6.6).
06.0 LEGEMIDDELOPPLYSNINGER
06.1 Hjelpestoffer
Kjernen på nettbrettet:
Kroskarmellosenatrium
Mikrokrystallinsk cellulose
Hypromellose
Natriumlaurylsulfat
Magnesiumstearat
Tablettbelegg:
Hypromellose
Makrogol
Titandioksid (E 171)
Rødt jernoksid (E 172)
06.2 Uforlikelighet
Ikke relevant.
06.3 Gyldighetsperiode
3 år.
06.4 Spesielle forholdsregler for lagring
Må ikke oppbevares over 25 ° C.
06.5 Emballasje og innhold i pakningen
Kartong som inneholder 112 filmdrasjerte tabletter (4 x 28) i gjennomsiktig blister (PP / aluminium).
06.6 Bruksanvisning og håndtering
Dette legemidlet kan utgjøre en potensiell risiko for miljøet. Ubrukt legemiddel og avfall fra dette legemidlet må kastes i henhold til lokale forskrifter.
07.0 INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSE
Bayer Pharma AG
13342 Berlin
Tyskland
08.0 NUMMER FOR MARKEDSFØRINGSTILLATELSE
EU/1/06/342/001
037154010
09.0 DATO FOR FØRSTE GODKJENNELSE ELLER FORNYELSE AV GODKJENNINGEN
Dato for første godkjenning: 19. juli 2006
Dato for siste fornyelse: 21. juli 2011
10.0 DATO FOR REVISJON AV TEKSTEN
05/2014
