Aktive ingredienser: Daptomycin
Cubicin 500 mg pulver til injeksjons- eller infusjonsvæske, oppløsning
Cubicin pakningsinnsatser er tilgjengelige for pakningsstørrelser:- Cubicin 350 mg pulver til injeksjons- eller infusjonsvæske, oppløsning
- Cubicin 500 mg pulver til injeksjons- eller infusjonsvæske, oppløsning
Indikasjoner Hvorfor brukes Cubicin? Hva er den til?
Virkestoffet i Cubicin pulver til injeksjons- eller infusjonsvæske, oppløsning er daptomycin. Daptomycin er et antibakterielt middel som kan stoppe veksten av noen bakterier. Cubicin brukes til voksne og barn og ungdom (i alderen 1 til 17 år) for å behandle infeksjoner i huden og subkutant (under huden) vev. Det brukes også hos voksne til å behandle infeksjoner i vevet som omgir innsiden av hjertet (inkludert hjerteklaffer) forårsaket av en bakterie som kalles Staphyloccocus aureus og for å behandle blodinfeksjoner forårsaket av den samme bakterien når de er assosiert med infeksjoner i huden. og subkutant vev.
Avhengig av hvilken eller hvilke infeksjoner du har, kan legen din også foreskrive andre antibakterielle midler mens du blir behandlet med Cubicin.
Kontraindikasjoner Når Cubicin ikke skal brukes
Du må ikke få Cubicin
Hvis du er allergisk mot daptomycin eller natriumhydroksid eller noen av de andre innholdsstoffene i dette legemidlet (listet opp i avsnitt 6.) Rådfør deg med lege eller sykepleier hvis dette gjelder deg.
Rådfør deg med lege eller sykepleier hvis du tror du kan være allergisk.
Forholdsregler for bruk Hva du må vite før du bruker Cubicin
Snakk med legen din eller sykepleier før du får Cubicin.
- Hvis du har eller har hatt nyreproblemer. Legen din må kanskje justere Cubicin -dosen din (se avsnitt 3 i denne pakningsvedlegget).
- Pasienter behandlet med Cubicin har noen ganger muskelsmerter eller smerter eller svakhet (se avsnitt 4 i dette pakningsvedlegget for mer informasjon). Informer legen din i dette tilfellet. Legen din vil sørge for at du har en blodprøve og vil gi deg råd om du skal fortsette å ta Cubicin. Symptomer forsvinner som regel i løpet av få dager etter at Cubicin er avsluttet.
- Hvis du er overvektig. Det er mulig at nivåene av Cubicin i blodet er høyere enn de som er sett hos personer med gjennomsnittlig vekt, så det kan hende du må overvåkes mer nøye for bivirkninger.
Fortell legen din eller sykepleier før du får Cubicin hvis noe av dette gjelder deg.
Fortell legen din umiddelbart hvis noen av følgende symptomer oppstår:
- Alvorlige, akutte allergiske reaksjoner har forekommet hos pasienter behandlet med nesten alle antibakterielle legemidler, inkludert Cubicin. Fortell legen din eller sykepleieren umiddelbart hvis du opplever symptomer som kan tyde på en allergisk reaksjon som hvesning, pustevansker, hevelse i ansikt, hals og svelg, hudutslett og elveblest, feber (se avsnitt 4 i dette pakningsvedlegget. Illustrerende for mer informasjon).
- Uvanlig prikking eller nummenhet i hender eller føtter, tap av følelse eller bevegelsesbesvær.Hvis dette skjer, må du fortelle legen din som vil avgjøre om behandlingen skal fortsette.
- Diaré, spesielt hvis du merker blod eller slim eller hvis diaréen blir alvorlig eller vedvarende.
- Utseende eller forverring av feber, hoste, pustevansker. Dette kan være tegn på en sjelden, men alvorlig lungesykdom som kalles eosinofil lungebetennelse. Legen din vil kontrollere tilstanden til lungene dine og avgjøre om du skal fortsette behandlingen med Cubicin eller ikke.
Cubicin kan forstyrre laboratorietester utført for å måle blodpropp. Resultatene kan tyde på blodproppvansker, selv om det faktisk ikke er noe problem i det hele tatt. Det er derfor viktig at legen din husker at du bruker Cubicin. Fortell legen din at du blir behandlet med Cubicin.
Legen din vil ta blodprøver for å kontrollere tilstanden til musklene dine både før du starter behandlingen og ofte under behandling med Cubicin.
Barn og ungdom
Cubicin må ikke gis til barn under ett år, da dyreforsøk har indikert at alvorlige bivirkninger kan oppstå i denne aldersgruppen.
Bruk hos eldre
Personer over 65 år kan ta samme dose som voksne, forutsatt at de har normal nyrefunksjon.
Interaksjoner Hvilke medisiner eller matvarer kan endre effekten av Cubicin
Fortell legen din eller sykepleieren dersom du bruker, nylig har brukt eller planlegger å bruke andre legemidler.
Det er spesielt viktig at du kommuniserer hvis du ansetter:
- Legemidler som kalles statiner eller fibrater (for å senke kolesterolet) eller cyklosporin (et legemiddel som brukes i transplantasjoner for å forhindre organavstøtning eller ved andre tilstander som revmatoid artritt eller atopisk dermatitt). Hvis du tar disse legemidlene (og andre som kan påvirke musklene dine) mens du tar Cubicin, kan risikoen for bivirkninger på musklene være høyere. Legen din kan bestemme seg for ikke å foreskrive Cubicin eller slutte å bruke andre medisiner i en viss periode.
- Smertestillende midler kalles ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs) eller COX-2-hemmere (f.eks. Celecoxib). Disse kan forstyrre effekten av Cubicin i nyrene.
- Orale antikoagulantia (f.eks. Warfarin) som er medisiner som forhindrer blod i å størkne. Legen din må kanskje sjekke blødningstiden din.
Advarsler Det er viktig å vite at:
Graviditet og amming
Cubicin gis vanligvis ikke til gravide. Rådfør deg med lege eller apotek før du får dette legemidlet hvis du er gravid eller ammer, tror at du kan være gravid eller planlegger å bli gravid.
Du må ikke amme hvis du bruker Cubicin, da Cubicin kan passere over i morsmelk og derfor kan påvirke barnet.
Kjøring og bruk av maskiner
Cubicin har ingen kjente effekter på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner
Dosering og bruksmåte Hvordan bruke Cubicin: Dosering
Cubicin er vanligvis gitt av legen din eller sykepleieren. Dosen som er gitt avhenger av vekten din og typen infeksjon som behandles. Hos voksne er normal dose 4 mg for hver kilo (kg) kroppsvekt gitt en gang daglig. Dag for hudinfeksjoner eller 6 mg for hvert kg kroppsvekt gitt en gang daglig for en "hjerteinfeksjon eller" blodinfeksjon forbundet med hud- eller hjerteinfeksjon. Hos voksne pasienter injiseres denne dosen direkte i blodet (i venen) eller som en infusjon som varer i omtrent 30 minutter eller som en injeksjon som varer i omtrent 2 minutter. Den samme dosen anbefales for personer over 65 år, forutsatt at de har normal nyrefunksjon.
Barn og ungdom (1 til 17 år)
Dosen for barn og ungdom (1 til 17 år) som skal brukes til behandling av hudinfeksjoner avhenger av pasientens alder.De anbefalte dosene etter alder er vist i tabellen nedenfor:
Hvis du har nedsatt nyrefunksjon, kan du ta Cubicin sjeldnere, for eksempel annenhver dag. Hvis du er i dialyse og neste dose Cubicin skal gis på dialysedagen, vil du vanligvis få Cubicin etter avsluttet dialyse.
Som regel varer et behandlingsforløp fra 1 til 2 uker for hudinfeksjoner. For blod- eller hjerteinfeksjoner og hudinfeksjoner vil legen din bestemme hvor lenge det vil trenge behandling.
Detaljerte instruksjoner for bruk og håndtering finnes på slutten av dette pakningsvedlegget.
Bivirkninger Hva er bivirkningene av Cubicin
Som alle andre legemidler kan dette legemidlet forårsake bivirkninger, men ikke alle får det.
De mest alvorlige bivirkningene er beskrevet nedenfor:
Svært sjeldne alvorlige bivirkninger (kan forekomme hos færre enn 1 av 10 000 pasienter)
I noen tilfeller er det rapportert en overfølsomhetsreaksjon (alvorlig allergisk reaksjon inkludert anafylaksi, angioødem, legemiddelutslett med eosinofili og systemiske symptomer (DRESS)) under administrering av Cubicin. Denne alvorlige allergiske reaksjonen krever øyeblikkelig legehjelp. Fortell legen din eller sykepleieren umiddelbart hvis noen av følgende symptomer oppstår:
- Brystsmerter eller tetthet
- Utslett (hud) med blemmer som noen ganger påvirker munnen og kjønnsorganene,
- Hevelse rundt halsen
- Rask eller svak hjerterytme,
- Hvesenhet,
- Feber,
- Frysninger eller skjelvinger
- Skyller,
- Svimmelhet
- Besvimelse,
- Metallisk smak i munnen.
Informer legen din umiddelbart hvis du merker uforklarlige muskelsmerter, ømhet eller svakhet. I svært sjeldne tilfeller (rapportert hos færre enn 1 av 10 000 pasienter) kan muskelproblemer være alvorlige, inkludert muskelnedbrytning (rabdomyolyse) som kan forårsake nyreskade.
Alvorlige bivirkninger med frekvens ikke kjent (frekvensen kan ikke estimeres ut fra tilgjengelige data)
En sjelden, men potensielt alvorlig lungesykdom, kalt eosinofil lungebetennelse, er rapportert hos pasienter som får Cubicin, i de fleste tilfeller etter mer enn 2 ukers behandling. Symptomer kan være pustevansker, ny eller forverret hoste eller ny eller forverret feber. Fortell legen din eller sykepleieren umiddelbart hvis du opplever disse symptomene.
De hyppigst rapporterte bivirkningene er beskrevet nedenfor:
Vanlige bivirkninger (kan forekomme hos opptil 1 av 10 personer)
- Soppinfeksjoner som oral candidiasis,
- Urinveisinfeksjon,
- Reduksjon i antall røde blodlegemer (anemi),
- Svimmelhet, angst, søvnvansker,
- Hodepine,
- Feber, svakhet (asteni),
- Høyt eller lavt blodtrykk,
- Forstoppelse, magesmerter,
- Diaré, kvalme eller oppkast,
- Flatulens,
- Oppblåsthet eller magespenning,
- Utslett (hud) eller kløe,
- Smerter, kløe eller rødhet på infusjonsstedet,
- Smerter i armer eller ben,
- Økte nivåer av leverenzymer (lever) eller kreatininfosfokinase (CPK) vist i blodprøver.
Andre bivirkninger som kan oppstå etter behandling med Cubicin er beskrevet nedenfor:
Mindre vanlige bivirkninger (kan forekomme hos opptil 1 av 100 personer)
- Blodforstyrrelser (for eksempel en økning i antall små partikler som kalles blodplater, som kan øke blodets tendens til å størkne eller øke nivåene av visse typer hvite blodlegemer),
- Redusert appetitt,
- Prikking eller nummenhet i hender eller føtter, smakendring,
- Rystelser,
- Hjerterytmen endres, rødme,
- Fordøyelsesbesvær (dyspepsi), betennelse i tungen,
- Utslett (hud) forbundet med kløe,
- Muskelsmerter eller svakhet, betennelse i muskler (myositis), leddsmerter,
- Nyreproblemer
- Vaginal betennelse og irritasjon,
- Generell smerte eller svakhet, tretthet (tretthet),
- Blodprøver som viser økte nivåer av blodsukker, serumkreatinin, myoglobin eller laktatdehydrogenase (LDH), forlenget blødningstid eller saltubalanse.
Sjeldne bivirkninger (kan forekomme hos opptil 1 av 1000 personer)
- Gulfarging av hud og øyne,
- Forlengelse av protrombintid.
Frekvens ikke kjent (frekvens kan ikke estimeres ut fra tilgjengelige data)
Kolitt forbundet med bruk av antibakterielle midler, inkludert pseudomembranøs kolitt (alvorlig og vedvarende diaré som inneholder blod og / eller slim, assosiert med magesmerter eller feber).
Rapportering av bivirkninger
Hvis du får bivirkninger, snakk med legen din, apoteket eller sykepleieren. Dette inkluderer mulige bivirkninger som ikke er nevnt i dette pakningsvedlegget. Du kan også rapportere bivirkninger direkte via det nasjonale rapporteringssystemet som er oppført i vedlegg V. Bivirkninger du kan hjelpe gi mer informasjon om sikkerheten til dette legemidlet.
Utløp og oppbevaring
- Hold denne medisinen utilgjengelig for barn.
- Ikke bruk dette legemidlet etter utløpsdatoen som er angitt på esken og etiketten etter Utløpsdato. Utløpsdatoen refererer til den siste dagen i den måneden.
- Oppbevares i kjøleskap (2 ° C - 8 ° C)
Hva Cubicin inneholder
- Den aktive ingrediensen er daptomycin. Ett hetteglass med pulver inneholder 500 mg daptomycin.
- Den andre komponenten er natriumhydroksid.
Beskrivelse av hvordan Cubicin ser ut og innholdet i pakningen
Cubicin pulver til injeksjons- eller infusjonsvæske, oppløsning leveres som et lysegult til lysebrunt lyofilisat eller pulver i et hetteglass med glass. Før administrering blandes det med et løsningsmiddel for å danne en væske.
Cubicin er tilgjengelig i pakninger som inneholder 1 hetteglass eller 5 hetteglass.
Kildepakningsvedlegg: AIFA (Italian Medicines Agency). Innhold publisert i januar 2016. Informasjonen som er tilstede er kanskje ikke oppdatert.
For å få tilgang til den mest oppdaterte versjonen, er det lurt å gå til nettstedet til AIFA (Italian Medicines Agency). Ansvarsfraskrivelse og nyttig informasjon.
01.0 LEGEMIDLETS NAVN
CUBICIN 500 MG PULVER TIL LØSNING FOR INJEKSJON ELLER FOR INFUSJON
02.0 KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING
Hvert hetteglass inneholder 500 mg daptomycin.
Etter rekonstituering med 10 ml natriumklorid 9 mg / ml (0,9%) løsning, inneholder 1 ml 50 mg daptomycin.
For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt.6.1.
03.0 LEGEMIDDELFORM
Pulver til injeksjons- eller infusjonsvæske, oppløsning
Blek gul til lysebrun lyofilisat eller pulver.
04.0 KLINISK INFORMASJON
04.1 Terapeutiske indikasjoner
Cubicin er indisert for behandling av følgende infeksjoner hos voksne (se pkt. 4.4 og 5.1).
- Kompliserte hud- og bløtvevsinfeksjoner (cSSTI).
- Infeksjonsendokarditt i høyre hjerte (RIE) fra Staphylococcus aureus. Det anbefales at beslutningen om bruk av daptomycin tas på bakgrunn av organismenes antibakterielle følsomhet og basert på ekspertuttalelse. Se pkt. 4.4 og 5.1.
- Bakteriemi fra Staphylococcus aureus (SAB) når det er knyttet til RIE eller cSSTI.
Daptomycin er bare aktivt mot grampositive bakterier (se pkt.5.1). Ved blandede infeksjoner, hvor det er mistanke om tilstedeværelse av gramnegative bakterier og / eller visse typer anaerober, bør Cubicin administreres samtidig med ett eller flere passende antibakterielle midler.
Offisielle retningslinjer for riktig bruk av antibakterielle midler bør vurderes.
04.2 Dosering og administrasjonsmåte
Kliniske studier på pasienter ble utført ved å administrere daptomycin som en 30 minutters infusjon. Det er ingen klinisk erfaring hos pasienter med administrasjon av daptomycin som en injeksjon på 2 minutter Denne administrasjonsmåten er kun studert hos friske frivillige.Sammenlignet med de samme dosene gitt som en 30 minutters intravenøs infusjon, var det imidlertid ingen klinisk signifikante forskjeller i farmakokinetikken og sikkerhetsprofilen til daptomycin (se også pkt. 4.8 og 5.2).
Dosering
- cSSTI uten samtidig bakteriemi pga Staphylococcus aureus: Cubicin 4 mg / kg administreres en gang hver 24. time i 7-14 dager eller til infeksjonen er løst (se pkt.5.1).
- cSSTI med samtidig bakteriemi pga Staphylococcus aureus: Cubicin 6 mg / kg administreres en gang hver 24. time. For dosejustering hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon, se nedenfor. Varigheten av behandlingen må kanskje forlenges til mer enn 14 dager, avhengig av mulig risiko for komplikasjoner hos den enkelte pasient.
- Kjent eller mistenkt smittsom endokarditt i høyre hjerte fra Staphylococcus aureus. Cubicin 6 mg / kg administreres en gang hver 24. time. For dosejustering hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon, se nedenfor. Varigheten av behandlingen bør være i samsvar med tilgjengelige offisielle anbefalinger.
Cubicin administreres intravenøst i 0,9% natriumkloridoppløsning (se pkt. 6.6). Administrasjonsfrekvensen bør ikke være mer enn en gang daglig.
Nedsatt nyrefunksjon
Daptomycin elimineres hovedsakelig av nyrene.
I lys av begrenset klinisk erfaring (se tabell og merknader nedenfor) bør Cubicin brukes til pasienter med en hvilken som helst grad av nedsatt nyrefunksjon (Cr Cl kreatinfosfokinase (CPK) bør overvåkes nøye hos alle pasienter med noen grad av nedsatt nyrefunksjon. Nyrefunksjon ( se også avsnitt 4.4 og 5.2).
Dosejusteringer hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon basert på indikasjon og kreatininclearance
Sikkerhet og effekt av doseintervalljustering har ikke blitt evaluert i kontrollerte kliniske studier, og anbefalingene er hentet fra farmakokinetiske studier og farmakokinetiske modelleringsresultater (se pkt. 4.4 og 5.2).
De samme dosejusteringene fra frivillige farmakokinetiske data og farmakokinetisk modellering anbefales for pasienter på hemodialyse (HD) eller kontinuerlig ambulant peritonealdialyse (CAPD). Når det er mulig, bør Cubicin administreres ved slutten av dialysen på dialysedagen (se pkt. 5.2).
Nedsatt leverfunksjon
Ingen dosejustering er nødvendig når Cubicin administreres til pasienter med mild eller moderat nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh klasse B) (se pkt. 5.2). Siden det ikke er tilgjengelige data for pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh klasse C), er det nødvendig med forsiktighet ved administrering av Cubicin til denne pasientpopulasjonen.
Eldre pasienter
De anbefalte dosene bør gis til eldre pasienter, unntatt de med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (se ovenfor og pkt. 4.4).
Pediatrisk populasjon
Sikkerhet og effekt av Cubicin hos barn og ungdom under 18 år er ikke fastslått.Tilgjengelige data er beskrevet i avsnitt 5.2, men det kan ikke gis anbefalinger om dosering.
Administrasjonsmåte
Cubicin administreres ved intravenøs infusjon (se pkt. 6.6) over 30 minutter eller ved intravenøs injeksjon (se pkt. 6.6) over 2 minutter.
04.3 Kontraindikasjoner
Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt.6.1.
04.4 Spesielle advarsler og passende forholdsregler for bruk
Generell
Hvis det oppdages et annet infeksjon enn cSSTI eller RIE etter oppstart av Cubicin -behandling, bør det vurderes å starte alternativ antibakteriell behandling som har vist seg å være effektiv for behandling av den eller de spesifikke infeksjonstypene. (The).
Anafylaktiske og overfølsomhetsreaksjoner
Anafylaktiske og overfølsomhetsreaksjoner er rapportert med Cubicin. Hvis det oppstår en allergisk reaksjon på Cubicin, bør bruk avbrytes og passende behandling iverksettes.
Lungebetennelse
Kliniske studier har vist at Cubicin ikke er effektivt for behandling av lungebetennelse. Cubicin er derfor ikke indisert for behandling av lungebetennelse.
RIE fra Staphylococcus aureus
Kliniske data om bruk av Cubicin ved behandling av RIE fra Staphylococcus aureus er begrenset til 19 pasienter (se "Data fra kliniske studier" i avsnitt 5.1).
Effekten av Cubicin hos pasienter med protetisk ventilinfeksjon eller infeksjonsendokarditt i venstre hjerte er ikke påvist.Staphylococcus aureus.
Dype infeksjoner
Pasienter med dype infeksjoner bør gjennomgå alle nødvendige kirurgiske inngrep (som debridering, fjerning av proteser, ventilbytteoperasjoner) uten forsinkelse.
Enterokokkinfeksjoner
Det er utilstrekkelig bevis for at det kan trekkes konklusjoner om mulig klinisk effekt av Cubicin mot enterokokker, inkludert Enterococcus faecalis Og Enterococcus faecium.
Videre er dosene av daptomycin som kan være tilstrekkelige for behandling av enterokokkinfeksjoner, med eller uten bakteriemi, ikke bestemt. Det er rapportert om feil med daptomycinbehandling ved behandling av enterokokker, i de fleste tilfeller forbundet med bakteriemi. I noen tilfeller har terapeutisk svikt vært relatert til utvalg av organismer med redusert følsomhet eller åpen motstand mot daptomycin (se pkt.5.1).
Ikke-sensitive mikroorganismer
Bruk av antibakterielle midler kan fremme overspredning av ikke-sensitive mikroorganismer. Hvis det oppstår superinfeksjon under behandlingen, bør det treffes passende tiltak for behandlingen.
Diaré forbundet med Clostridium difficile
Diaré assosiert med Cubicin er rapportert Clostridium difficile (CDAD) (se avsnitt 4.8). Ved mistanke om eller bekreftet CDAD kan det være nødvendig å avbryte bruk av Cubicin og starte passende behandling, som klinisk indikert.
Interaksjoner med diagnostiske tester
Feil forlengelse av protrombintid (PT) og forhøyelse av det internasjonale normaliserte forholdet (INR) ble observert når visse rekombinante tromboplastinreagenser ble brukt til testing (se også pkt. 4.5).
Kreatinfosfokinase og myopati
Økninger i plasmakreatinfosfokinase (CPK, MM isoenzym) nivåer assosiert med muskelsmerter og / eller svakhet og tilfeller av myositis, myoglobinemi og rabdomyolyse er rapportert under behandling med Cubicin (se også pkt. 4.5, 4.8 og 5.3). I kliniske studier ble markert økning i plasma -CPK til> 5 ganger maksimalgrensen for normal (ULN) uten muskelsymptomer observert oftere hos pasienter behandlet med Cubicin (1,9%) enn hos de som ble behandlet med legemidler. Sammenligning (0,5%). I lys av disse observasjonene anbefales det:
• å måle plasma CPK ved baseline og deretter med jevne mellomrom (minst en gang i uken) under behandlingen hos alle pasientene.
• å måle CPK oftere (f.eks. Hver 2.-3. Dag minst i løpet av de to første ukene av behandlingen) hos pasienter som har større risiko for å utvikle myopati, f.eks. Hos pasienter med noen grad av nedsatt nyrefunksjon (clearance av kreatinin HMG-CoA reduktase, fibrater og cyklosporin).
• å vurdere, ved starten av daptomycin -behandlingen, muligheten for at pasienter med CPK -verdier som overstiger 5 ganger øvre normalgrense ved baseline har større risiko for ytterligere økning under behandling med daptomycin, siden denne muligheten ikke kan utelukkes ; hvis daptomycin administreres, bør denne pasienttypen overvåkes oftere enn en gang i uken.
• ikke å gi Cubicin til pasienter som tar andre medisiner assosiert med myopati, med mindre fordelen for pasienten anses å oppveie risikoen.
• å underkaste pasientene regelmessige undersøkelser under behandlingen, for å fastslå forekomsten av tegn og symptomer som kan tyde på myopati.
• å overvåke CPK -nivåer annenhver dag hos pasienter med uforklarlig smerte, ømhet, svakhet og muskelkramper; hvis CPK -nivået overstiger 5 ganger den øvre grensen for det normale, bør Cubicin seponeres i tilfelle uforklarlige muskelsymptomer.
Perifer nevropati
Pasienter som viser tegn og symptomer som tyder på perifer nevropati under behandling med Cubicin, bør undersøkes og det bør vurderes å avbryte behandlingen med daptomycin (se pkt. 4.8 og 5.3).
Eosinofil lungebetennelse
Tilfeller av eosinofil lungebetennelse er rapportert hos pasienter som får Cubicin (se pkt. 4.8). I de fleste rapporterte tilfeller knyttet til Cubicin utviklet pasienter feber, dyspné med hypoksisk respirasjonssvikt og diffuse lungeinfiltrater. Flertallet av tilfellene skjedde etter mer enn 2 ukers behandling med Cubicin og forbedret etter seponering av Cubicin og oppstart av steroidbehandling. Tilbakefall av eosinofil lungebetennelse har blitt rapportert etter re-eksponering Pasienter som utvikler disse tegnene og symptomene under behandling med Cubicin bør gjennomgå rask medisinsk undersøkelse, inkludert, hvor det er hensiktsmessig, bronkoalveolar skylling for å utelukke andre årsaker (f.eks. Bakterielle infeksjoner, soppinfeksjoner, parasitter, andre medisiner). Behandling med Cubicin bør avsluttes umiddelbart, og systemisk steroidbehandling bør startes om nødvendig.
Nedsatt nyrefunksjon
Tilfeller av nedsatt nyrefunksjon er rapportert under behandling med Cubicin. Tilstedeværelsen av alvorlig nedsatt nyrefunksjon kan i seg selv disponere pasienten for økte nivåer av daptomycin, noe som igjen kan øke risikoen for å utvikle myopati (se tidligere punkter).
Hos pasienter med kreatininclearance
Før behandling med Cubicin påbegynnes, er det nødvendig med forsiktighet ved administrering av Cubicin til pasienter som allerede har en viss nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance
Overvåking av nyrefunksjonen anbefales også ved samtidig administrering av potensielt nefrotoksiske midler, uavhengig av eksisterende nyrefunksjonsstatus (se også pkt. 4.5).
Fedme
Hos overvektige personer med en kroppsmasseindeks (BMI)> 40 kg / m2, men med en kreatininclearance> 70 ml / min, var AUC0-∞ for daptomycin signifikant høyere (gjennomsnitt større enn 42%) sammenlignet med "identisk kontrollgruppe ikke-overvektige. I lys av det faktum at data om sikkerhet og effekt av daptomycin hos svært overvektige pasienter er begrenset, anbefales forsiktighet ved bruk av det. Imidlertid er det ingen bevis på behovet for dosereduksjon i forhold til dagens kunnskap. 5.2).
04.5 Interaksjoner med andre legemidler og andre former for interaksjon
Metabolismen av daptomycin medieres ikke, eller i liten grad, av cytokrom P450 (CYP450). Det er usannsynlig at daptomycin hemmer eller induserer metabolismen av legemidler som metaboliseres av P450 -systemet.
Cubicin interaksjonsstudier ble utført med aztreonam, tobramycin, warfarin og probenecid. Daptomycin har ingen effekt på farmakokinetikken til warfarin eller probenecid, og heller ikke disse stoffene endrer farmakokinetikken til daptomycin. Farmakokinetikken til daptomycin endres ikke signifikant av aztreonam.
Selv om små endringer i farmakokimetikken til daptomycin og tobramycin ble observert ved samtidig administrering ved intravenøs infusjon som varte i 30 minutter ved bruk av en 2 mg / kg dose Cubicin, var disse endringene ikke statistisk signifikante. Ved godkjente doser av Cubicin er interaksjonen mellom daptomycin og tobramycin ukjent. Forsiktighet anbefales når Cubicin administreres samtidig med tobramycin.
Erfaring med samtidig administrering av Cubicin og warfarin er begrenset. Ingen studier av Cubicin har blitt utført med andre antikoagulantia enn warfarin. Antikoagulasjonsaktivitet hos pasienter som får Cubicin og warfarin bør overvåkes fra begynnelsen i flere dager etter at det er igangsatt behandling med Cubicin.
Erfaring med samtidig administrering av daptomycin og andre legemidler som kan utløse myopati (f.eks. HGM-CoA reduktasehemmere) er begrenset. Noen tilfeller av markert økning i CPK -nivåer og rabdomyolyse har imidlertid blitt observert hos pasienter som tar begge legemidlene samtidig med Cubicin. Det anbefales derfor at bruk av andre legemidler knyttet til myopati midlertidig avbrytes, om mulig, under behandling med Cubicin, med mindre fordelene ved samtidig administrasjon oppveier risikoen. CPK bør måles oftere enn en gang i uken, og pasientene bør må også overvåkes nøye for tegn eller symptomer som tyder på myopati. Se pkt. 4.4, 4.8 og 5.3.
Ettersom daptomycin hovedsakelig elimineres ved nyrefiltrering, kan plasmanivået økes ved samtidig administrering av legemidler som reduserer nyrefiltrering (f.eks. NSAID og COX-2-hemmere). En farmakodynamisk interaksjon kan også forekomme under samtidig administrering, forårsaket av overlappende nyreeffekter. Derfor er forsiktighet nødvendig ved samtidig administrering av daptomycin og andre legemidler som er kjent for å redusere nyrefiltrering.
Under observasjonen etter markedsføring har det vært rapporter om interferens mellom daptomycin og bestemte reagenser som ble brukt i noen analyser for å bestemme protrombintid / internasjonalt normaliseringsforhold (TP / INR). Denne interferensen resulterte i en falsk forlengelse av TP og en økning i INR. Hvis det oppdages uforklarlige abnormiteter i PT / INR hos pasienter som får daptomycin, bør en mulig interaksjon vurderes. in vitro med laboratorietesten. Muligheten for feilaktige resultater kan minimeres ved å utsette prøvetaking for TP- og INR -tester så lenge som mulig til plasma -daptomycinkonsentrasjonen er på de laveste nivåene (se pkt. 4.4).
04.6 Graviditet og amming
Svangerskap
Ingen kliniske data om graviditet er tilgjengelige for daptomycin. Dyrestudier indikerer ikke direkte eller indirekte skadelige effekter med hensyn til graviditet, embryonal / fosterutvikling, fødsel eller postnatal utvikling (se pkt. 5.3).
Cubicin skal ikke brukes under graviditet med mindre det er absolutt nødvendig, dvs. bare hvis den forventede fordelen oppveier den mulige risikoen.
Foringstid
I en enkelt menneskelig casestudie ble Cubicin administrert intravenøst hver dag i 28 dager til en ammende mor i en dose på 500 mg / dag, og på dag ble 27 prøver av pasientens melk samlet om dagen Den høyeste konsentrasjonen av daptomycin målt i morsmelk ble funnet å være 0,045 mcg / ml, noe som tilsvarer en lav konsentrasjon. Derfor, inntil mer erfaring er oppnådd, bør amming avbrytes når Cubicin gis til kvinner som ammer.
Fruktbarhet
Ingen kliniske data om fruktbarhet er tilgjengelige for daptomycin. Dyrestudier indikerer ikke direkte eller indirekte skadelige effekter på fruktbarheten (se pkt. 5.3).
04.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner
Det er ikke utført studier på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner.
Basert på rapporter om bivirkninger, anses det som lite sannsynlig at Cubicin vil påvirke evnen til å kjøre bil og bruke maskiner.
04.8 Bivirkninger
Oppsummering av sikkerhetsprofilen
I kliniske studier ble Cubicin administrert til 2011 personer. Som en del av disse studiene fikk 1.221 forsøkspersoner en daglig dose på 4 mg / kg, hvorav 1108 pasienter og 113 friske frivillige; 460 personer fikk en daglig dose på 6 mg / kg, av disse 304 var pasienter og 156 friske frivillige reaksjoner (dvs. reaksjoner som ifølge undersøkelsen muligens, sannsynligvis eller definitivt er relatert til legemidlet) har blitt rapportert med lignende frekvenser for Cubicin og sammenligningsdoseplanene.
De hyppigst rapporterte bivirkningene (med vanlig frekvens (≥ 1/100, urinveier, candida -infeksjon, anemi, angst, søvnløshet, svimmelhet, hodepine, hypertensjon, hypotensjon, mage -tarm- og magesmerter, kvalme, oppkast, forstoppelse, diaré, flatulens) abdominal oppblåsthet og spenning, unormal leverfunksjonstest (økt alaninaminotransferase (ALAT), aspartataminotransferase (ASAT) eller alkalisk fosfatase (ALP)), utslett, kløe, smerter i ekstremiteter, økt serumkreatinfosfokinase (CPK), reaksjoner på administrasjonsstedet , feber, asteni.
Mindre hyppig rapporterte, men mer alvorlige bivirkninger inkluderer overfølsomhetsreaksjoner, eosinofil lungebetennelse, legemiddelutbrudd med eosinofili og systemiske symptomer (DRESS), angioødem og rabdomyolyse.
Tabell over bivirkninger
Følgende bivirkninger ble rapportert under behandling og oppfølging, med en frekvens som tilsvarer svært vanlig (≥ 1/10); vanlig (≥ 1/100,
Innen hver frekvensklasse rapporteres bivirkninger i synkende alvorlighetsgrad.
Tabell 1 Bivirkninger fra kliniske studier og rapporter etter markedsføring
* Basert på rapporter etter markedsføring. Siden disse reaksjonene rapporteres spontant fra en populasjon med usikker størrelse, er det ikke mulig å definere frekvensen på en pålitelig måte, som derfor er klassifisert som ukjent.
** Se avsnitt 4.4.
1 Selv om den eksakte forekomsten av daptomycin-assosiert eosinofil lungebetennelse ikke er kjent, er antallet spontane rapporter for øyeblikket svært lavt (
2 I noen tilfeller av myopati ledsaget av forhøyet CPK og muskelsymptomer, hadde pasienter også forhøyede transaminaser, muligens relatert til muskuloskeletale effekter. I de fleste tilfeller var forhøyelsen av transaminase grad 1-3 og løste seg etter avsluttet behandling.
3 Når kliniske data fra pasienter var tilgjengelige, ble det funnet at omtrent 50% av tilfellene skjedde i nærvær av eksisterende nedsatt nyrefunksjon eller i nærvær av samtidig behandling med legemidler som er kjent for å indusere rabdomyolyse.
Data om sikkerheten ved administrering av daptomycin ved 2 minutters intravenøs injeksjon er hentet fra to farmakokinetiske studier på friske frivillige. Basert på resultatene av disse studiene, hadde begge administrasjonsmåtene, den 2-minutters intravenøse injeksjonen og den 30-minutters intravenøse infusjonen lignende sikkerhets- og toleranseprofiler. Det var ingen relevante forskjeller i lokal toleranse eller i bivirkningers art og hyppighet.
Rapportering av mistenkte bivirkninger
Rapportering av mistenkte bivirkninger som oppstår etter godkjenning av legemidlet er viktig ettersom det muliggjør kontinuerlig overvåking av nytte / risiko -balansen for legemidlet Helsepersonell bes rapportere alle mistenkte bivirkninger via det nasjonale rapporteringssystemet.
04.9 Overdosering
Ved overdosering anbefales støttende behandling. Daptomycin elimineres sakte fra kroppen ved hemodialyse (ca. 15% av den administrerte dosen elimineres i løpet av 4 timer) eller peritonealdialyse (ca. 11% av den administrerte dosen elimineres i løpet av 48 timer).
05.0 FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER
05.1 Farmakodynamiske egenskaper
Farmakoterapeutisk gruppe: Antibakterier for systemisk bruk, Andre antibakterielle midler, ATC -kode: J01XX09
Virkningsmekanismen
Daptomycin er et naturlig syklisk lipopeptidprodukt, som kun er aktivt mot grampositive bakterier. Virkningsmekanismen er gitt av daptomycins evne til å binde (i nærvær av kalsiumioner) til bakteriemembranene i celler i både proliferative og stasjonære faser, noe som induserer depolarisering og rask inhibering av protein, DNA og proteinsyntese. RNA . Denne handlingen fører til celledød av bakterier med ubetydelig cellelyse.
PK / PD forhold
In vitro Og in vivo i dyremodeller viser daptomycin rask konsentrasjonsavhengig bakteriedrepende virkning mot grampositive organismer. I dyremodeller korrelerer AUC / MIC og Cmax / MIC med effekt og forventet drap av bakterier in vivo ved enkeltdoser som tilsvarer doser på 4 mg / kg / dag og 6 mg / kg / dag hos mennesker.
Motstandsmekanismer
Stammer med redusert følsomhet for daptomycin har blitt rapportert, spesielt under behandling av pasienter med vanskelig å behandle infeksjoner og / eller etter administrering i lengre perioder. Spesielt hos pasienter med Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalisOg Enterococcus faecium, inkludert pasienter med bakteriemi, har det blitt rapportert tilfeller av behandlingssvikt som har vært relatert til utvalg av organismer med redusert følsomhet eller åpen motstand mot daptomycin.
Mekanismen (e) for motstand mot daptomycin er ennå ikke fullt ut kjent.
Brytepunkt
Minste hemmende konsentrasjon (MIC) brytpunkt som er fastlagt av EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) for stafylokokker og streptokokker (unntatt S. pneumoniae) er følsomme ≤ 1 mg / l og resistente> 1 mg / l.
Følsomhet
For utvalgte arter kan prevalensen av resistens variere geografisk og over tid, så data om resistens er ønskelig, spesielt ved behandling av alvorlige infeksjoner. Der det er hensiktsmessig, bør det søkes ekspertråd når den lokale forekomsten av resistens er slik at nytten av midlet, i hvert fall for noen typer infeksjoner, er tvilsom.
Vanlig sensitive arter
Staphylococcus aureus *
Staphylococcus haemolyticus
Koagulase-negative stafylokokker
Streptococcus agalactiae*
Streptococcus dysgalactiae underarter equisimilis*
Streptococcus pyogenes*
Gruppe G streptokokker
Clostridium perfringens
Peptostreptococcus spp
Iboende resistente organismer
Gram-negative organismer
* angir arten det antas at aktivitet er tilfredsstillende demonstrert i kliniske studier.
Klinisk effekt og sikkerhet
I to kliniske studier med kompliserte hud- og bløtvevsinfeksjoner, oppfylte 36% av pasientene behandlet med Cubicin kriteriene for systemisk inflammatorisk respons syndrom (SIRS). Den vanligste smittetypen som ble behandlet var sårinfeksjon (38% av pasientene), mens 21% hadde store abscesser. Når man bestemmer seg for om man skal bruke Cubicin, bør man vurdere disse begrensningene for den behandlede pasientpopulasjonen.
I en åpen, randomisert, kontrollert klinisk studie hos 235 pasienter med Staphylococcus aureus (dvs. minst én positiv blodkultur for Staphylococcus aureus før den første dosen) 19 av 120 pasienter behandlet med Cubicin oppfylte kriteriene for RIE. Av disse 19 pasientene var 11 smittet med Staphylococcus aureus følsom for meticillin og 8 fra Staphylococcus aureus resistent mot meticillin. Suksessrater hos pasienter med RIE er beskrevet i tabellen nedenfor.
Det ble observert manglende respons på behandling på grunn av infeksjoner Staphylococcus aureus vedvarende eller tilbakefall hos 19/120 (15,8%) pasienter behandlet med Cubicin; hos 9/53 (16,7%) pasienter behandlet med vancomycin og hos 2/62 (3,2%) pasienter behandlet med anti-stafylokokker semisyntetisk penicillin. Som en del av disse ikke-responsene ble seks pasienter behandlet med Cubicin og en pasient behandlet med vancomycin infisert medStaphylococcus aureus og hadde utviklet økte daptomycin MICs under eller etter behandlingen (se "Resistansmekanismer" ovenfor). De fleste pasientene som ikke har svart på terapi, på grunn av infeksjon med Staphylococcus aureusvedvarende eller tilbakefall, hadde dyp infeksjon og ikke hadde gjennomgått nødvendig operasjon.
05.2 "Farmakokinetiske egenskaper
Farmakokinetikken til daptomycin er vanligvis lineær og uavhengig av tid ved doser fra 4 til 12 mg / kg administrert som en enkelt daglig dose med 30 minutters intravenøs infusjon i opptil 14 dager hos friske frivillige. Steady state -konsentrasjoner oppnås ved den tredje daglige dosen.
I området med godkjente terapeutiske doser (4 til 6 mg / kg), viser daptomycin administrert ved 2 minutters intravenøs injeksjon også dose proporsjonal farmakokinetikk.
Hos friske frivillige ble tilsvarende eksponering (AUC og Cmax) funnet etter administrering av daptomycin ved 2 minutters intravenøs injeksjon eller 30 minutters intravenøs infusjon. Dyrestudier har vist at daptomycin ikke absorberes signifikant ved oral administrering.
Fordeling
Hos friske voksne frivillige var distribusjonsvolumet av daptomycin ved steady-state ca. 0,1 L / kg og var doseuavhengig. Vevsfordelingsstudier hos rotter viste at daptomycin ser ut til å krysse blod -hjerne- og placentabarrieren bare minimalt etter enkelt- eller flerdose -administrering. Daptomycin binder reversible humane plasmaproteiner på en konsentrasjonsuavhengig måte. Hos friske frivillige og pasienter behandlet med daptomycin var proteinbinding i gjennomsnitt 90%, inkludert personer med nedsatt nyrefunksjon.
Biotransformasjon
I studiene in vitro, daptomycin ble ikke metabolisert av humane levermikrosomale enzymer. Studier in vitro med humane hepatocytter indikerer at daptomycin ikke hemmer eller induserer aktiviteten til følgende humane cytokrom P450 -isoformer: 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 og 3A4. Daptomycin er usannsynlig å hemme eller indusere metabolismen av metaboliserte legemidler fra stoffet P450 system.
Etter infusjon med daptomycin-14C hos friske voksne var plasma radioaktivitet lik konsentrasjonen bestemt ved mikrobiologisk titrering. Inaktive metabolitter ble påvist i urinen, bestemt av forskjellen mellom totale radioaktive konsentrasjoner og mikrobiologisk aktive konsentrasjoner. I en annen studie ble det ikke observert noen metabolitter i plasma, mens ubetydelige mengder av tre oksidative metabolitter og en uidentifisert forbindelse ble funnet i urinen. Metabolismen ble ikke identifisert.
Eliminering
Daptomycin utskilles hovedsakelig via nyrene. Hos mennesker har samtidig administrering av probenecid og daptomycin ingen effekt på farmakokinetikken til daptomycin; denne observasjonen antyder lav eller ingen aktiv tubulær sekresjon av daptomycin.
Etter intravenøs administrering er plasmaclearance for daptomycin omtrent 7-9 ml / t / kg, mens nyreclearance er 4-7 ml / t / kg.
I en massebalansestudie ved bruk av radiomerket materiale ble 78% av den administrerte dosen påvist i urinen basert på total radioaktivitet, mens urinpåvisning av uendret daptomycin var omtrent 50% av dosen. Omtrent 5% av dosen. Radiolabelen som ble administrert ble utskilt i avføringen.
Spesielle populasjoner
Pensjonister
Etter administrering av en enkelt 4 mg / kg intravenøs dose Cubicin som en 30-minutters infusjon, var gjennomsnittlig total clearance av daptomycin omtrent 35% lavere og gjennomsnittlig AUC0-∞ høyere med omtrent 58% hos forsøkspersoner. Eldre (alder ≥ 75 år) år) sammenlignet med de hos friske unge personer (i alderen 18 til 30 år). Det var ingen forskjeller i Cmax. Mest sannsynlig er forskjellene funnet på normal reduksjon i nyrefunksjon observert i befolkningen. eldre.
Ingen dosejustering er nødvendig på grunn av alderen alene, men nyrefunksjonen bør evalueres og dosen reduseres ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon.
Barn og ungdom (alder
Farmakokinetikken til daptomycin etter en enkelt dose på 4 mg / kg Cubicin ble evaluert i tre grupper pediatriske pasienter med påvist eller mistenkt grampositiv infeksjon (2-6 år, 7-11 år og 12-17 år). Farmakokinetikken til daptomycin etter en enkelt dose på 4 mg / ml hos ungdom i alderen 12-17 år er generelt lik den som er sett hos friske voksne personer med normal nyrefunksjon med en trend mot lavere AUC og Cmax hos ungdom. I de yngre gruppene (2-6 år og 7-11 år) var total clearance høyere enn hos ungdom, noe som resulterte i lavere eksponering (Cmax og AUC) og kortere eliminasjonshalveringstid. Effekten ble ikke evaluert i denne studien.
En annen studie ble utført for å evaluere farmakokinetikken til daptomycin etter en enkelt dose på 8 mg / kg eller 10 mg / kg Cubicin som en 1 eller 2 timers infusjon hos barn i alderen 2 til 6 år, med påvist eller mistenkt grampositiv infeksjon som mottok allerede standard antibakteriell behandling.
Etter administrering av enkeltdoser på 8 og 10 mg / kg var gjennomsnittlig eksponering (AUC0-∞) henholdsvis henholdsvis 429 og 550 mcg * time / ml, tilsvarende eksponeringen observert hos voksne for dosen på 4 mg / kg. Kg. ved steady state (495 mcg * time / ml). Farmakokonetikken til daptomycin ser ut til å være lineær over det undersøkte doseområdet. Halveringstid, clearance og distribusjonsvolum var like for begge dosene.
Fedme
Sammenlignet med ikke-overvektige personer, var systemisk eksponering for daptomycin målt ved AUC omtrent 28% høyere hos moderat overvektige (BMI 25-40 kg / m2) og 42% hos de ekstremt fete (kroppsmasseindeks> 40 kg / m2). Det antas imidlertid ikke at dosejustering er nødvendig bare på grunnlag av fedme.
Kjønn
Ingen klinisk signifikante kjønnsrelaterte forskjeller ble observert i daptomycins farmakokinetikk.
Nedsatt nyrefunksjon
Etter administrering av en enkelt 4 mg / kg eller 6 mg / kg intravenøs dose daptomycin som en 30 minutters infusjon til pasienter med varierende grad av nedsatt nyrefunksjon, med redusert nyrefunksjon (kreatininclearance) redusert total clearance (CL) av daptomycin, mens systemisk eksponering (AUC) økte.
Basert på farmakokinetiske data og modellering var daptomycin AUC den første dagen etter administrering av en dose på 6 mg / kg til pasienter på hemodialyse eller kontinuerlig ambulant peritonealdialyse 2 ganger høyere enn den som ble observert hos pasienter med normal nyrefunksjon som fikk samme dose På den andre dagen for administrering av en dose på 6 mg / kg til pasienter på hemodialyse eller kontinuerlig ambulant peritoneal dialyse, var AUC for daptomycin omtrent 1,3 ganger høyere enn den som ble observert etter en andre dose på 6 mg / kg hos pasienter med normal nyrefunksjon. Basert på det foregående, anbefales det at daptomycin gis til pasienter på hemodialyse eller kontinuerlig ambulerende peritonealdialyse hver 48. time, med anbefalt dose for typen infeksjon som behandles (se pkt.4.2).
Nedsatt leverfunksjon
Hos personer med moderat nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh leverfunksjonsnedsettelse B) ble farmakokinetikken til daptomycin ikke endret sammenlignet med kjønn, alder og vekt identiske friske frivillige etter administrering av en enkelt dose på 4 mg / kg. Ingen dosejustering er nødvendig når daptomycin administreres til pasienter med moderat nedsatt leverfunksjon. Farmakokinetikken til daptomycin hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh klassifisering C) er ikke evaluert.
05.3 Prekliniske sikkerhetsdata
I klinisk relevante studier (14-28 dager) var administrering av daptomycin assosiert med milde degenerative / regenerative muskuloskeletale endringer hos rotter og hunder. Mikroskopiske endringer i skjelettmuskulatur var minimale (påvirker omtrent 0,05% av myofibre) og ble ledsaget av forhøyninger i CPK ved høyere doser. Ingen fibrose eller rabdomyolyse ble observert. Avhengig av studiens varighet var alle effekter på muskler, inkludert mikroskopiske endringer, helt reversible innen 1-3 måneder etter at dosen ble stoppet. Ingen funksjonelle eller patologiske endringer i glatt eller hjertemuskulatur ble observert.
Hos rotter og hunder tilsvarer den laveste dosen (LOEL) der myopati observeres eksponeringsnivåer på 0,8 til 2,3 ganger det terapeutiske nivået hos mennesker i en dose på 6 mg / kg (ved intravenøs infusjon på 30 minutter.) For pasienter med normal nyrefunksjon Siden de farmakokonetiske egenskapene (se pkt. 5.2) er sammenlignbare, er sikkerhetsmarginene for begge administrasjonsmåtene svært like.
En hundestudie viste at skjelettmyopati ble redusert etter dosering én gang daglig sammenlignet med den samme totale daglige dosen gitt på brøkdel, noe som tyder på at myopatiske effekter hos dyr hovedsakelig er relatert til intervallet mellom doser.
Neuroperifer effekter ble observert ved doser høyere enn de som er forbundet med muskuloskeletale effekter hos voksne rotter og hunder, og var hovedsakelig relatert til Cmax i plasma. De neuroperiferiske endringene ble preget av minimal eller mild aksonal degenerasjon og ble ofte assosiert med funksjonelle endringer. De mikroskopiske og funksjonelle effektene ble funnet å være helt reversible innen 6 måneder etter dosering. Sikkerhetsmarginene for nevroperifer effekt hos rotter og hunder er henholdsvis 8 og 6 ganger, basert på sammenligning av Cmax-verdier ved NOAEL, med en Cmax oppnådd ved en enkelt daglig dose på 6 mg / kg via en 30- minutt intravenøs infusjon. hos pasienter med normal nyrefunksjon.
Resultatene av studiene in vitro og noen studier in vivo designet for å belyse mekanismen for daptomycin myotoksisitet indikerer at målet for toksisitet er plasmamembranen for spontant kontraherende differensierte muskelceller. Det er ikke identifisert hvilken spesifikk celleoverflatekomponent som er det direkte målet for daptomycin. Mitokondriell skade / tap ble også observert; Imidlertid gjenstår rollen og betydningen av dette beviset for den generelle patologien. Dette beviset var ikke assosiert med en effekt på muskelsammentrekning.
I motsetning til voksne hunder så det ut til at unge hunder var mer følsomme for nevroperifere lesjoner enn skjelettmyopati. Juvenile hunder utviklet neuroperiferale og neurospinale lesjoner ved lavere doser enn de som er forbundet med muskel -skjelett toksisitet.
Reproduksjonstoksisitetstester viste ingen tegn på effekter på fruktbarhet, embryoføtal eller postnatal utvikling. Imidlertid kan daptomycin krysse placentabarrieren hos drektige rotter (se pkt. 5.2). Utskillelsen av daptomycin i melken til ammende dyr er ikke undersøkt.
Langsiktige karsinogenitetsstudier hos gnagere har ikke blitt utført. Daptomycin ble vist å være ikke-mutagent og ikke-klastogent i en serie gentoksisitetstester in vivo Og in vitro.
06.0 LEGEMIDDELOPPLYSNINGER
06.1 Hjelpestoffer
Natriumhydroksid
06.2 Uforlikelighet
Cubicin er fysisk eller kjemisk uforenlig med løsninger som inneholder glukose. Dette legemidlet må ikke blandes med andre legemidler enn de som er nevnt i avsnitt 6.6.
06.3 Gyldighetsperiode
3 år
Etter rekonstituering: Fysisk -kjemisk stabilitet ved bruk av den rekonstituerte oppløsningen i hetteglasset er påvist i 12 timer ved 25 ° C og opptil 48 timer ved 2 ° C - 8 ° C. Kjemisk stabilitet er fastslått for fysikk av fortynnet oppløsningen i infusjonsposer er 12 timer ved 25 ° C eller 24 timer ved 2 ° C - 8 ° C.
For 30 minutters intravenøs infusjon bør den totale lagringsperioden (rekonstituert løsning i hetteglasset og fortynnet oppløsning i infusjonsposen; se pkt. 6.6) ved 25 ° C ikke overstige 12 timer (eller 24 timer ved 2 ° C - 8 ° C ).
For 2 minutters intravenøs injeksjon bør lagringsperioden for den rekonstituerte oppløsningen i hetteglasset (se pkt. 6.6) ikke overstige 12 timer ved 25 ° C (eller 48 timer ved 2 ° C - 8 ° C).
Fra et mikrobiologisk synspunkt bør medisinen imidlertid brukes umiddelbart.
Dette legemidlet inneholder ikke konserveringsmidler eller bakteriostatiske midler. Hvis den ikke brukes umiddelbart, er brukeren ansvarlig for lagringsperioden under bruk som vanligvis ikke bør overstige 24 timer ved 2 ° C - 8 ° C, med mindre rekonstituering / fortynning utføres under aseptisk kontrollerte og validerte forhold.
06.4 Spesielle forholdsregler for lagring
Oppbevares i kjøleskap (2 ° C - 8 ° C).
Lagringsforhold etter rekonstituering og etter rekonstituering og fortynning, se pkt. 6.3.
06.5 Emballasje og innhold i pakningen
Engangs hetteglass med 10 ml type I -glass med type I gummipropp og aluminiumshett med blå plasthette.
Tilgjengelig i pakninger som inneholder 1 hetteglass eller 5 hetteglass.
Det er ikke sikkert at alle pakningsstørrelser blir markedsført.
06.6 Bruksanvisning og håndtering
Daptomycin kan administreres intravenøst som en 30 minutters infusjon eller som en 2 minutters injeksjon (se pkt.4.2 og 5.2). Tilberedning av infusjonsoppløsningen krever ytterligere fortynning som beskrevet nedenfor.
Administrering av Cubicin ved intravenøs infusjon over 30 minutter
En 50 mg / ml konsentrasjon av Cubicin til infusjon oppnås ved å rekonstituere lyofilisatet med 10 ml natriumklorid 9 mg / ml (0,9%) injeksjonsvæske, oppløsning.
Det tar omtrent 15 minutter for lyofilisatet å oppløses. Den ferdig rekonstituerte medisinen har et tydelig utseende, og det kan være noen bobler eller skum rundt kantene på hetteglasset.
Følgende instruksjoner bør følges for å forberede Cubicin for intravenøs infusjon:
Aseptisk teknikk bør brukes under rekonstituering av lyofilisert Cubicin.
1. Fjern hetten av polypropylen for å avsløre den sentrale delen av gummiproppen. Trekk ut 10 ml natriumklorid 9 mg / ml (0,9%) injeksjonsvæske, oppløsning i en sprøyte og injiser sakte i hetteglasset ved å stikke nålen inn i midten av gummiproppen med spissen pekende mot hetteglassveggen.
2. Rist hetteglasset med en forsiktig vridningsbevegelse for å sikre at produktet er helt fuktet av væsken, og la det hvile i 10 minutter.
3. Rist til slutt hetteglasset med en forsiktig roterende bevegelse i noen minutter til en klar rekonstituert løsning er oppnådd. Kraftig risting eller risting av hetteglasset bør unngås for å forhindre skumdannelse.
4. Før bruk bør den rekonstituerte oppløsningen kontrolleres nøye for å sikre at produktet er fullstendig oppløst og inspisert med det blotte øye for fravær av partikler. Fargen på den rekonstituerte Cubicin -løsningen kan variere fra lysegul til lysebrun.
5. Den rekonstituerte oppløsningen må deretter fortynnes med natriumklorid 9 mg / ml (0,9%) løsning for intravenøs infusjon (typisk volum 50 ml).
6. Vend hetteglasset slik at oppløsningen renner ned til proppen. Bruk en ny sprøyte til å sette nålen inn i det inverterte hetteglasset. Behold det inverterte hetteglasset og hold nålespissen nederst i oppløsningen mens du trekker oppløsningen inn i sprøyten. Før du fjerner nålen fra hetteglasset, trekker du stempelet tilbake til enden av sprøytebeholderen for å trekke all oppløsningen ut av det omvendte hetteglasset.
7. Bytt ut nålen med en ny intravenøs infusjonsnål.
8. Tøm luft, store bobler og overflødig oppløsning til den nødvendige dosen er oppnådd.
9. Den rekonstituerte og fortynnede oppløsningen skal deretter injiseres sakte intravenøst i løpet av 30 minutter som beskrevet i avsnitt 4.2.
Følgende midler har vist seg å være kompatible når de legges til kubicinholdige infusjonsvæsker: aztreonam, ceftazidim, ceftriaxon, gentamicin, flukonazol, levofloxacin, dopamin, heparin og lidokain.
Administrering av Cubicin ved intravenøs injeksjon i 2 minutter
Vann bør ikke brukes til rekonstituering av Cubicin for intravenøs injeksjon. Cubicin må bare rekonstitueres med natriumklorid 9 mg / ml (0,9%).
En 50 mg / ml konsentrasjon av Cubicin til injeksjon oppnås ved å rekonstituere lyofilisatet med 10 ml natriumklorid 9 mg / ml (0,9%) injeksjonsvæske, oppløsning.
Det tar omtrent 15 minutter for lyofilisatet å oppløses. Den ferdig rekonstituerte medisinen er klar i utseende og kan ha noen bobler eller skum rundt kantene på hetteglasset. Følgende instruksjoner må følges for å forberede Cubicin for intravenøs injeksjon: Aseptisk teknikk bør brukes under rekonstituering av lyofilisert Cubicin.
1. Fjern hetten av polypropylen for å avsløre den sentrale delen av gummiproppen. Trekk ut 10 ml natriumklorid 9 mg / ml (0,9%) injeksjonsvæske, oppløsning i en sprøyte og injiser sakte i hetteglasset ved å stikke nålen inn i midten av gummiproppen med spissen pekende mot hetteglassveggen.
2. Rist hetteglasset med en forsiktig vridningsbevegelse for å sikre at produktet er helt fuktet av væsken, og la det hvile i 10 minutter.
3. Rist til slutt hetteglasset med en forsiktig roterende bevegelse i noen minutter til en klar rekonstituert løsning er oppnådd. Kraftig risting eller risting av hetteglasset bør unngås for å forhindre skumdannelse.
4. Før bruk bør den rekonstituerte oppløsningen kontrolleres nøye for å sikre at produktet er fullstendig oppløst og inspisert med det blotte øye for fravær av partikler. Fargen på den rekonstituerte Cubicin -løsningen kan variere fra lysegul til lysebrun.
5. Vend hetteglasset slik at oppløsningen renner ned til proppen. Bruk en ny sprøyte til å sette nålen inn i det inverterte hetteglasset. Behold det inverterte hetteglasset og legg kanylespissen nederst i oppløsningen mens du trekker oppløsningen inn i sprøyten. Før du fjerner nålen fra hetteglasset, trekker du stempelet tilbake til enden av sprøytebeholderen for å trekke all oppløsningen ut av det omvendte hetteglasset.
6. Bytt ut nålen med en ny nål for intravenøs injeksjon.
7. Tøm luft, store bobler og overflødig oppløsning til den nødvendige dosen er oppnådd.
8. Den rekonstituerte oppløsningen skal injiseres sakte intravenøst i løpet av 2 minutter som beskrevet i avsnitt 4.2.
Cubicin hetteglass er kun til engangsbruk.
Fra et mikrobiologisk synspunkt bør legemidlet brukes umiddelbart (se pkt. 6.3).
Ubrukte medisiner og avfall fra denne medisinen må kastes i henhold til lokale forskrifter.
07.0 INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSE
Novartis Europharm Limited
Wimblehurst Road
Horsham
West Sussex, RH12 5AB
Storbritannia
08.0 NUMMER FOR MARKEDSFØRINGSTILLATELSE
EU/1/05/328/002
037151026
EU/1/05/328/004
09.0 DATO FOR FØRSTE GODKJENNELSE ELLER FORNYELSE AV GODKJENNINGEN
Dato for første godkjenning: 19. januar 2006
Dato for siste fornyelse: 19. januar 2011
10.0 DATO FOR REVISJON AV TEKSTEN
D.CCE april 2015