Aktive ingredienser: Sunitinib
SUTENT 12,5 mg harde kapsler
SUTENT 25 mg harde kapsler
SUTENT 37,5 mg harde kapsler
SUTENT 50 mg harde kapsler
Indikasjoner Hvorfor brukes Sutent? Hva er den til?
Sutent inneholder virkestoffet sunitinib, som er en proteinkinasehemmer. Det brukes til å behandle kreft ved å forhindre aktiviteten til en bestemt gruppe proteiner som er kjent for å være involvert i vekst og spredning av kreftceller.
Sutent vil bare bli foreskrevet av en lege som har erfaring med bruk av kreftmedisiner.
Sutent brukes til å behandle voksne med følgende typer kreft:
- Gastrointestinal stromal kreft (GIST), en type kreft i mage og tarm, i tilfeller der imatinib (en annen kreftmedisin) ikke lenger virker eller ikke lenger kan tas.
- Metastatisk nyrekreft (MRCC), en type nyrekreft som har spredt seg til andre deler av kroppen.
- Bukspyttkjertelneuroendokrine svulster (pNET) (svulster i de hormonproduserende cellene i bukspyttkjertelen) som utvikler seg eller ikke kan resekteres
. Spør legen din hvis du ikke er sikker på hvordan Sutent virker eller hvorfor dette legemidlet er foreskrevet for deg.
Kontraindikasjoner Når Sutent ikke skal brukes
Ikke ta Sutent:
- Hvis du er allergisk mot sunitinib eller noen av de andre innholdsstoffene i dette legemidlet (listet opp i avsnitt 6).
Forholdsregler for bruk Det du trenger å vite før du bruker Sutent
Fortell legen din før du bruker Sutent:
- Hvis du har høyt blodtrykk. Sutent kan føre til at blodtrykket ditt stiger.Legen din kan sjekke blodtrykket ditt mens du bruker Sutent, og må ta medisiner for å senke blodtrykket om nødvendig.
- Hvis du har eller har hatt blodproblemer, blødningsproblemer eller blåmerker. Behandling med Sutent kan ha økt risiko for blødning, endringer i antall visse blodceller hvis mangel fører til anemi eller påvirker blodets evne til å koagulere. Risikoen for blødning kan være høyere hvis du tar warfarin eller acenocoumarol, medisiner som tynner blodet for å forhindre blodpropp. Fortell legen din dersom du opplever blødning mens du bruker Sutent.
- Hvis du har hjerteproblemer. Sutent kan forårsake hjerteproblemer. Fortell legen din dersom du føler deg veldig sliten, har kortpustethet eller har hovne føtter og ankler.
- Hvis du opplever unormale endringer i hjerterytmen. Sutent kan forårsake endringer i hjerterytmen. Mens du blir behandlet med Sutent, kan legen din få utført et elektrokardiogram for å vurdere omfanget av disse endringene. Fortell legen din dersom du føler deg svimmel, besvimer eller får unormale hjerteslag mens du tar Sutent.
- Hvis du nylig har hatt problemer med blodpropp i venene og / eller arteriene (typer blodårer), inkludert slag, hjerteinfarkt, emboli eller trombose. Kontakt legen din umiddelbart hvis du opplever symptomer som tetthet i brystet eller smerter, smerter i armer, rygg, nakke eller kjeven, kortpustethet, nummenhet eller svakhet på den ene siden av kroppen, rystende gange, smerter under behandling med Sutent. Hodepine eller svimmelhet.
- Hvis du har problemer med skjoldbruskkjertelen. Sutent kan forårsake problemer med skjoldbruskkjertelen. Fortell legen din dersom du blir lettere sliten mens du bruker Sutent, vanligvis føler deg kaldere enn andre mennesker, eller stemmen din går ned. Skjoldbruskfunksjonen bør kontrolleres før du bruker Sutent og regelmessig mens du tar medisinen. Hvis skjoldbruskkjertelen ikke produserer nok skjoldbruskhormon, kan det være nødvendig å ta et nytt skjoldbruskhormon.
- Hvis du har eller har hatt problemer med bukspyttkjertelen eller galleblæren. Fortell legen din dersom du får noen av følgende tegn og symptomer: magesmerter (øvre del av magen), kvalme, oppkast og feber Disse kan skyldes betennelse i bukspyttkjertelen eller galleblæren.
- Hvis du har eller har hatt leverproblemer. Fortell legen din dersom du opplever noen av følgende tegn og symptomer på leverproblemer under behandling med Sutent: kløe, guling av hud eller øyne, mørk urin og smerter eller ubehag i øvre høyre del av magen. Legen din bør utføre tester. for å kontrollere leverfunksjonen før og under behandling med Sutent, og som er klinisk hensiktsmessig.
- Hvis du har eller har hatt nyreproblemer. Legen vil overvåke funksjonen til nyrene.
- Hvis du er i ferd med å operere deg eller har blitt operert nylig. Sutent kan påvirke måten sårene leges på. Vanligvis må du slutte å bruke Sutent hvis du skal operere. Legen din vil bestemme når Sutent -behandlingen skal startes igjen.
- Det er lurt å ta en tannsjekk før du starter behandlingen med Sutent.
- hvis du har eller har hatt smerter i munnen, tennene og / eller kjeven, hevelse eller sår i munnen, nummenhet eller en følelse av tyngde i kjeven, eller tennene løsner, må du fortelle det til lege og tannlege umiddelbart.
- hvis du gjennomgår invasiv tannbehandling eller tannkirurgi, må du fortelle legen din at du blir behandlet med Sutent, spesielt hvis du også tar intravenøse bisfosfonater eller har tatt dem tidligere.Bisfosfonater er medisiner som brukes for å forhindre beinkomplikasjoner som kan ha blitt foreskrevet for et annet medisinsk problem.
- Hvis du har eller noen gang har hatt lidelser i hud og subkutant vev. 'Gangrenøs pyoderma' (smertefull sårdannelse i huden) eller 'nekrotiserende fasciitt' (en raskt spredende 'hud- / bløtvevsinfeksjon som kan være dødelig) kan oppstå under behandling med dette legemidlet. Seponering av behandlingen. Alvorlige hudreaksjoner (Stevens-Johnson syndrom, toksisk epidermal nekrolyse, erythema multiforme) har blitt rapportert ved bruk av sunitinib, som opprinnelig dukket opp på stammen som rødlige målformede flekker eller sirkulære flekker, ofte med blemmer i midten. Reaksjonen kan utvikle seg til utbredt blemmer eller peeling av huden, og kan være dødelig. Kontakt lege umiddelbart hvis du får utslett eller noen av disse hudsymptomene.
- Hvis du har eller har hatt anfall. Fortell legen din så snart som mulig hvis du har høyt blodtrykk, hodepine, synstap.
- Hvis du har diabetes. Blodsukkernivået bør kontrolleres regelmessig hos diabetespasienter for å se om doseringen av diabetesmedisiner må endres for å minimere risikoen for lavt blodsukker.
Barn og ungdom
Sutent er ikke indisert for pasienter under 18 år. Sutent har ikke blitt studert hos barn og ungdom.
Interaksjoner Hvilke medisiner eller matvarer kan endre effekten av Sutent
Fortell legen din eller apoteket dersom du bruker, nylig har brukt eller planlegger å bruke andre legemidler, dette gjelder også reseptfrie legemidler eller reseptfrie legemidler.
Noen medisiner kan endre nivåene av Sutent i kroppen. Du bør fortelle legen din dersom du bruker medisiner som inneholder følgende virkestoffer:
- ketokonazol, itrakonazol - brukes til å behandle soppinfeksjoner
- erytromycin, klaritromycin, rifampicin - brukes til å behandle infeksjoner
- ritonavir - brukes til å behandle AIDS
- deksametason - et kortikosteroid som brukes under flere forhold
- fenytoin, karbamazepin, fenobarbital - brukes til å behandle epilepsi og andre nevrologiske tilstander
- urtepreparater som inneholder johannesurt (Hypericum perforatum) - brukes til å behandle depresjon og angst
Sutent med mat og drikke
Inntak av grapefruktjuice bør unngås under behandling med Sutent.
Advarsler Det er viktig å vite at:
Graviditet og amming
Fortell legen din dersom du er gravid eller mistenker at du er gravid.
Sutent skal ikke brukes under graviditet med mindre det er strengt nødvendig. Legen din vil diskutere med deg mulige farer ved Sutent -behandling under graviditet.
Hvis graviditet er mulig, må du bruke en pålitelig prevensjonsmetode mens du blir behandlet med Sutent.
Fortell legen din dersom du ammer. Du bør ikke amme mens du blir behandlet med Sutent.
Kjøring og bruk av maskiner
Hvis du føler deg svimmel eller uvanlig sliten, må du være spesielt forsiktig når du kjører bil eller bruker maskiner.
Dose, metode og administrasjonstidspunkt Slik bruker du Sutent: Dosering
Ta alltid dette legemidlet nøyaktig slik legen din har fortalt deg.
Rådfør deg med lege hvis du er i tvil. Legen din vil foreskrive riktig dose for deg, basert på hvilken type kreft du må behandle. Hvis du blir behandlet for GIST eller MRCC, er den vanlige dosen 50 mg en gang daglig som skal tas i 28 dager (4 uker), etterfulgt av 14 dager (2 uker) hvile (uten medisinering), i sykluser på 6 uker. Hvis du blir behandlet for pNET, er den vanlige dosen 37,5 mg en gang daglig, uten hviletid. Legen din vil finne ut dosen du trenger og når du skal stoppe behandlingen med Sutent. Sutent kan tas med eller uten mat.
Overdosering Hva du skal gjøre hvis du har tatt for mye Sutent
Dersom du tar for mye av Sutent
Snakk med legen din umiddelbart hvis du har tatt for mange kapsler ved et uhell. Legehjelp kan være nødvendig
Dersom du har glemt å ta Sutent
Ikke ta en dobbel dose for å gjøre opp for en glemt dose.
Bivirkninger Hva er bivirkningene av Sutent
Som alle andre legemidler kan dette legemidlet forårsake bivirkninger, men ikke alle får det.
Kontakt legen din umiddelbart hvis du opplever noen av disse alvorlige bivirkningene (se også Hva du trenger å vite før du bruker Sutent):
Hjerteproblemer. Fortell legen din dersom du føler deg veldig sliten, har kortpustethet eller har hovne føtter og ankler. Dette kan være symptomer på hjerteproblemer som hjertesvikt og problemer med hjertemuskler (kardiomyopati).
Lunge- eller pusteproblemer. Fortell legen din dersom du opplever hoste, brystsmerter, plutselig kortpustethet eller hoste opp blod. Dette kan være symptomer på lungeemboli som oppstår når blodpropper reiser til lungene.
Nyreproblemer. Fortell legen din dersom du opplever en "endret frekvens eller mangel på vannlating, som kan være symptomer på" nyresvikt.
Blør. Fortell legen din umiddelbart hvis du opplever noen av følgende symptomer eller et alvorlig blødningsproblem mens du bruker Sutent: hoven, smertefull mage (mage); oppkast med blod; mørke, klissete avføring; hodepine eller endringer i mental status, hoste opp blod eller sputum med blod fra lungene eller luftveiene.
Ødeleggelse av svulsten som forårsaker tarmperforering Fortell legen din dersom du har sterke tarmsmerter, feber, kvalme, oppkast, blod i avføringen eller endringer i tarmvaner.
Andre bivirkninger som kan oppstå med Sutent er:
Svært vanlige bivirkninger (kan forekomme hos flere enn 1 av 10 personer)
- Reduksjon i antall blodplater, røde blodlegemer og / eller hvite blodlegemer (f.eks. Nøytrofiler).
- Kortpustethet
- Høyt blodtrykk.
- Overdreven tretthet, tap av styrke.
- Hevelse forårsaket av væske under huden og rundt øynene, dype allergiske utslett.
- Munnsmerter / irritasjon, ømhet / betennelse / munntørrhet, smakforstyrrelser, mageforstyrrelser, kvalme, oppkast, diaré, forstoppelse, magesmerter / hevelse, tap / nedsatt appetitt.
- Redusert aktivitet i skjoldbruskkjertelen (hypothyroidisme).
- Svimmelhet
- Hodepine.
- Neseblod.
- Ryggsmerter, leddsmerter.
- Smerter i armer og ben.
- Gulfarging av huden / misfarging av huden, overdreven pigmentering av huden, misfarging av håret, utslett på håndflatene og fotsålene, utslett, tørr hud.
- Hoste.
- Feber.
- Vanskeligheter med å sovne.
Vanlige bivirkninger (kan forekomme hos 1 til 10 av 100 personer)
- Koageldannelse i blodårene.
- Utilstrekkelig blodtilførsel til hjertemuskelen på grunn av obstruksjon eller innsnevring av kranspulsårene.
- Brystsmerter.
- Redusert blodmengde pumpet av hjertet.
- Væskeretensjon også rundt lungene.
- Infeksjoner.
- Redusert blodsukkernivå. Hvis du opplever tegn og symptomer på lavt blodsukker: Fortell legen din så snart som mulig hvis du opplever tretthet, hjertebank, svette, sult og bevissthetstap.
- Tap av protein i urinen, noe som noen ganger fører til hevelse.
- Influensa syndrom.
- Unormale blodprøver, inkludert lever- og bukspyttkjertelenzymnivåer.
- Høye nivåer av urinsyre i blodet.
- Hemorroider, rektal smerte, tannkjøttblødning, problemer med å svelge eller manglende evne til å svelge.
- Brennende eller smertefull følelse i tungen, betennelse i fordøyelseskanalen, overflødig gass i magen eller tarmen.
- Vekttap.
- Muskuloskeletale smerter (smerter i muskler og bein), muskelsvakhet, muskeltretthet, muskelsmerter, muskelspasmer.
- Nasal tørrhet, nesestopp.
- Overdreven rive.
- Endringer i hudfølsomhet, tørr hud, kløe, peeling og betennelse i huden, blemmer, akne, misfarging av negler, hårtap.
- Unormale opplevelser i ekstremiteter.
- Overdreven reduksjon / økning i følsomhet, spesielt for berøring.
- Svie i magen.
- Dehydrering.
- Rødhet i ansiktet.
- Endring i fargen på urinen.
- Depresjon.
- Frysninger.
Mindre vanlige bivirkninger (kan forekomme hos 1 til 10 av 1000 personer)
- Bløtvevsinfeksjoner, inkludert i den anogenitale regionen, potensielt livstruende.Kontakt legen din umiddelbart hvis du opplever symptomer på infeksjon rundt et hudsår, inkludert feber, smerte, rødhet, hevelse eller drenering av pus eller blod.
- Slag.
- Hjerteinfarkt forårsaket av en avbrutt eller redusert blodtilførsel til hjertet.
- Endringer i hjertets elektriske aktivitet eller endret hjerterytme.
- Væske rundt hjertet (perikardial effusjon).
- Leverinsuffisiens.
- Smerter i magen (magen) forårsaket av "betennelse i bukspyttkjertelen.
- Ødeleggelse av svulsten forårsaker perforering av tarmen.
- Betennelse (hevelse og rødhet) i galleblæren med eller uten tilhørende steiner.
- Unormal kommunikasjonskanal mellom to kroppshulrom eller med huden.
- Smerter i munnen, tennene og / eller kjeven, hevelse eller irritasjon i munnen, nummenhet eller tyngdefølelse i kjeven, eller tenner som løsner. Dette kan være tegn og symptomer på kjevebeinskade (osteonekrose). Informer legen din og tannlegen umiddelbart hvis du får noen av disse tegnene og symptomene.
- Overdreven produksjon av skjoldbruskhormoner som resulterer i økt metabolisme. Problemer med sårheling etter operasjonen.
- Økning i et muskelenzym i blodet (kreatinfosfokinase).
- Upassende og overdreven reaksjon på allergener.
Sjeldne bivirkninger (kan forekomme hos 1 til 10 av 10 000 personer)
- Alvorlige reaksjoner i hud og / eller slimhinner (Stevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse, erythema multiforme).
- Tumor Lysis Syndrome (TLS) - TLS omfatter et sett med metabolske komplikasjoner som kan oppstå under kreftbehandling. De er forårsaket av nedbrytningsprodukter fra berørte kreftceller og kan omfatte: kvalme, kortpustethet, uregelmessig hjerterytme, muskelkramper, kramper, grumsete urin og tretthet forbundet med unormale laboratorietestresultater (høye nivåer av kalium, urinsyre og fosforsyre og lave blodkalsiumnivåer) som kan føre til endringer i nyrefunksjon og akutt nyresvikt.
- Unormal nedbrytning av muskler som kan forårsake nyreproblemer (rabdomyolyse).
- Nedsatt hjernefunksjon som kan føre til en rekke symptomer, for eksempel hodepine, forvirring, anfall og tap av syn (posterior reversibel leukoencephalopathy syndrom).
- Smertefull sårdannelse i huden (gangrenøs pyodermi).
- Betennelse i leveren (hepatitt).
- Betennelse i skjoldbruskkjertelen.
Rapportering av bivirkninger
Snakk med legen din dersom du får bivirkninger, inkludert mulige bivirkninger som ikke er nevnt i dette pakningsvedlegget. Du kan også rapportere bivirkninger direkte via det nasjonale rapporteringssystemet som er oppført i vedlegg V. Ved å rapportere bivirkninger kan du hjelpe til med å gi mer informasjon om sikkerheten til dette legemidlet.
Utløp og oppbevaring
- Hold denne medisinen utilgjengelig for barn.
- Bruk ikke dette legemidlet etter utløpsdatoen som er angitt på esken og etiketten etter "Utløpsdato". Utløpsdatoen refererer til siste dag i måneden.
- Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser.
- Ikke bruk dette legemidlet hvis du merker at pakningen er skadet eller viser tegn på manipulasjon.
Ikke kast medisiner i avløpsvann eller husholdningsavfall. Spør apoteket om hvordan du skal kaste medisiner du ikke bruker lenger. Dette vil bidra til å beskytte miljøet.
Hva Sutent inneholder
Sutent 12,5 mg harde kapsler
Den aktive ingrediensen er sunitinib. Hver kapsel inneholder sunitinibmalat tilsvarende 12,5 mg sunitinib.
Andre innholdsstoffer er:
- Kapselinnhold: mannitol (E421), kroskarmellosenatrium, povidon (K-25) og magnesiumstearat.
- Kapselskall: gelatin, rødt jernoksid (E172) og titandioksid (E171).
- Blekk: skjellakk, propylenglykol, natriumhydroksid, povidon og titandioksid (E171).
Sutent 25 mg harde kapsler
Den aktive ingrediensen er sunitinib. Hver kapsel inneholder sunitinibmalat tilsvarende 25 mg sunitinib.
Andre innholdsstoffer er:
- Kapselinnhold: mannitol (E421), kroskarmellosenatrium, povidon (K-25) og magnesiumstearat.
- Kapselskall: gelatin, titandioksid (E171), gult jernoksid (E172), rødt jernoksid (E172), svart jernoksid (E172).
- Blekk: skjellakk, propylenglykol, natriumhydroksid, povidon og titandioksid (E171)
Sutent 37,5 mg harde kapsler
Den aktive ingrediensen er sunitinib. Hver kapsel inneholder sunitinibmalat tilsvarende 37,5 mg sunitinib.
Andre innholdsstoffer er:
- Kapselinnhold: mannitol (E421), kroskarmellosenatrium, povidon (K-25) og magnesiumstearat.
- Kapselskall: gelatin, titandioksid (E171), gult jernoksid (E172).
- Blekk: skjellakk, propylenglykol, kaliumhydroksid, svart jernoksid (E172).
Sutent 50 mg harde kapsler
Den aktive ingrediensen er sunitinib. Hver kapsel inneholder sunitinibmalat tilsvarende 50 mg sunitinib.
Andre innholdsstoffer er:
- Kapselinnhold: mannitol (E421), kroskarmellosenatrium, povidon (K-25) og magnesiumstearat.
- Kapselskall: gelatin, titandioksid (E171), gult jernoksid (E172), rødt jernoksid (E172) og svart jernoksid (E172).
- Blekk: skjellakk, propylenglykol, natriumhydroksid, povidon og titandioksid (E171).
Beskrivelse av hvordan Sutent ser ut og innholdet i pakningen
Sutent 12,5 mg er tilgjengelig som harde gelatinkapsler med en oransje hette og kropp, med "Pfizer" med hvitt blekk på hetten og "STN 12,5 mg" på kroppen, som inneholder fargede granulater. Gul-oransje.
Sutent 25 mg er tilgjengelig som harde gelatinkapsler med karamellhette og oransje, med "Pfizer" med hvitt blekk på hetten og "STN 25 mg" på kroppen, som inneholder fargede granulater. Gul-oransje.
Sutent 37,5 mg er tilgjengelig som harde gelatinkapsler med gul hette og kropp, med "Pfizer" med svart blekk på hetten og "STN 37,5 mg" på kroppen, som inneholder fargede granulater. Gul-oransje.
Sutent 50 mg er tilgjengelig som harde gelatinekapsler med karamellfarget hette og kropp, med "Pfizer" med hvitt blekk på hetten og "STN 50 mg" på kroppen, som inneholder guloransje granulat.. Den er tilgjengelig i flasker med 30 kapsler og perforerte endoseblister som inneholder 28 x 1 kapsler.
Det er ikke sikkert at alle pakningsstørrelser blir markedsført.
Kildepakningsvedlegg: AIFA (Italian Medicines Agency). Innhold publisert i januar 2016. Informasjonen som er tilstede er kanskje ikke oppdatert.
For å få tilgang til den mest oppdaterte versjonen, er det lurt å gå til nettstedet til AIFA (Italian Medicines Agency). Ansvarsfraskrivelse og nyttig informasjon.
01.0 LEGEMIDLETS NAVN
SUTENT 12,5 MG HARDE KAPPSULER
02.0 KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING
Hver kapsel inneholder sunitinibmalat, tilsvarende 12,5 mg sunitinib.
For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt.6.1.
03.0 LEGEMIDDELFORM
Hard kapsel.
Gelatinekapsler med oransje hette og kropp, merket med hvitt blekk "Pfizer" på lokket, "STN 12,5 mg" på kroppen og som inneholder gulorange granulater.
04.0 KLINISK INFORMASJON
04.1 Terapeutiske indikasjoner
Stromal svulst i mage -tarmkanalen (GIST)
SUTENT er indisert for behandling av ikke -resekterbar og / eller metastatisk gastrointestinal stromalkreft (GIST) hos voksne etter sviktende behandling med imatinib på grunn av resistens eller intoleranse.
Metastatisk nyrecellekarsinom (MRCC)
SUTENT er indisert for behandling av avansert / metastatisk nyrecellekarsinom (MRCC) hos voksne.
Bukspyttkjertel nevroendokrine svulster (pNET)
SUTENT er indisert for behandling av godt differensierte, ikke-resekterbare eller metastatiske bukspyttkjertel-nevroendokrine svulster (pNET) ved sykdom som utvikler seg hos voksne.
Erfaring med SUTENT som et førstelinjemedisin er begrenset (se pkt.5.1).
04.2 Dosering og administrasjonsmåte
Sunitinib -behandling bør startes av en lege med erfaring i administrering av kreftmidler.
Dosering
For GIST og MRCC er den anbefalte dosen SUTENT 50 mg som skal tas oralt en gang om dagen, i 4 uker på rad, etterfulgt av 2 ukers hvile (plan 4/2) for å gjennomføre et fullt forløp på 6 uker.
For pNET er den anbefalte dosen SUTENT 37,5 mg som skal tas oralt en gang daglig, uten en planlagt hviletid.
Dosejustering
Sikkerhet og toleranse
For GIST og MRCC kan doseendringer i trinn på 12,5 mg gjøres basert på pasientsikkerhet og toleranse. Den daglige dosen bør ikke overstige 75 mg, og den bør heller ikke reduseres til under 25 mg.
For pNET kan dosendringer i trinn på 12,5 mg gjøres basert på pasientsikkerhet og toleranse. Maksimal dose administrert i fase 3 pNET -studien var 50 mg per dag.
Det kan være nødvendig å stoppe inntaket av noen doser basert på den enkelte pasients sikkerhet og toleranse.
CYP3A4 -hemmere / induktorer
Samtidig administrering av sunitinib med potente CYP3A4-induktorer, for eksempel rifampicin, bør unngås (se pkt. 4.4. Og 4.5). Hvis dette ikke er mulig, må dosen sunitinib må økes i trinn på 12,5 mg (opptil 87,5 mg / dag for GIST og MRCC eller 62,5 mg / dag for pNET) basert på nøye overvåking av tolerabilitet.
Samtidig administrering av sunitinib med potente CYP3A4-hemmere, slik som ketokonazol, bør unngås (se pkt. 4.4 og 4.5). Hvis dette ikke er mulig, må dosen av sunitinib må reduseres til en minimumsdose på 37,5 mg per dag for GIST og MRCC eller 25 mg per dag for pNET, basert på nøye overvåking av toleranse.
Valget av et alternativt samtidig legemiddel uten noe eller minimalt potensial for å indusere eller hemme CYP3A4 bør vurderes.
Spesielle populasjoner
Pediatrisk populasjon
Sikkerhet og effekt av sunitinib hos pasienter under 18 år er ikke fastslått.
Ingen data er tilgjengelige.
Det er ingen indikasjon på spesifikk bruk av sunitinib hos barn fra fødsel til 6 år ved behandling av ikke -resekterbar og / eller metastatisk GIST etter svikt i behandling med imatinib på grunn av resistens eller intoleranse. Det er ingen indikasjon for spesifikk bruk av sunitinib hos den pediatriske populasjonen ved behandling av MRCC og ved behandling av godt differensierte, ikke-resekterbare eller metastatiske pNET i sykdomsprogresjon.
Bruk av sunitinib hos den pediatriske populasjonen anbefales ikke.
Eldre pasienter (≥ 65 år)
Omtrent en tredjedel av pasientene som ble registrert i kliniske studier som fikk sunitinib var 65 år eller eldre. Ingen signifikante forskjeller i sikkerhet og effekt ble observert mellom yngre og eldre personer.
Nedsatt leverfunksjon
Ingen initial dosejustering er nødvendig når sunitinib administreres til pasienter med mild eller moderat nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh stadium A og B). Bruk av sunitinib hos personer med alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh stadium C) er ikke undersøkt, derfor anbefales ikke bruk hos pasienter med nedsatt leverfunksjon (se pkt. 5.2).
Nedsatt nyrefunksjon
Ingen initialdosejustering er nødvendig når sunitinib administreres til pasienter med nedsatt nyrefunksjon (moderat til alvorlig) eller nyresykdom i sluttstadiet (ESRD) som gjennomgår hemodialyse. Påfølgende dosejusteringer bør gjøres basert på den enkelte pasients sikkerhet og toleranse (se pkt. 5.2).
Administrasjonsmåte
SUTENT er til oral administrering. Det kan tas med eller uten mat.
Hvis en dose ikke tas, bør det ikke gis en tilleggsdose. Pasienten bør ta den vanlige foreskrevne dosen dagen etter.
04.3 Kontraindikasjoner
Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt.6.1.
04.4 Spesielle advarsler og passende forholdsregler for bruk
Samtidig administrering med sterke CYP3A4-induktorer bør unngås, da det kan redusere plasmakonsentrasjonen av sunitinib (se pkt. 4.2 og 4.5).
Samtidig administrering med potente CYP3A4-hemmere bør unngås, da det kan øke plasmakonsentrasjonen av sunitinib (se pkt. 4.2 og 4.5).
Hud- og vevssykdommer
Misfarging av huden, som kan skyldes fargen på det aktive stoffet (gul), er en svært vanlig bivirkning som forekommer hos omtrent 30% av pasientene. Pasienter bør informeres om at de under behandling med sunitinib kan misfarge håret eller Andre mulige dermatologiske effekter kan omfatte tørrhet, fortykning eller sprekker i huden, blemmer eller sporadisk utslett på håndflatene eller fotsålene.
Ovennevnte reaksjoner var ikke kumulative, var generelt reversible og førte vanligvis ikke til seponering av behandlingen. Tilfeller av gangrenøs pyodermi, generelt reversibel etter seponering av legemidlet, er rapportert Alvorlige hudreaksjoner er rapportert, inkludert tilfeller av erythema multiforme ( EM) og tilfeller som kan tilskrives Stevens-Johnsons syndrom (SJS) og toksisk epidermal nekrolyse (NET), noen av dem dødelige. Med tegn eller symptomer på SJS, NET eller EM (f.eks. Hudutslett ofte med blemmer eller slimhinner) behandling med sunitinib bør avbrytes. Hvis diagnosen SJS eller NET bekreftes, bør behandlingen ikke gjenopptas. I noen tilfeller av mistenkt EM, etter at reaksjonen er oppløst, har pasientene gjeninnført sunitinib -behandling ved lavere doser; noen av disse pasientene mottok også samtidig behandling med kortikosteroider eller antiseptika taminer.
Blødning og blødning forårsaket av svulster
Blødningshendelser, noen med dødelig utgang, inkludert gastrointestinal, respiratorisk, urin og hjerneblødning er rapportert etter markedsføring.
Blødningsepisoder forekom hos 18% av pasientene som ble behandlet med sunitinib sammenlignet med 17% av pasientene i placebogruppen i en GIST fase 3. Studie. Pasienter med MRCC på sunitinib har aldri tidligere behandlet med sunitinib rapportert hendelser som blødde i 39% av tilfellene sammenlignet med 11% av pasienter behandlet med IFN-α. Sytten (4,5%) pasienter på sunitinib sammenlignet med 5 (1,7%) pasienter på IFN-α opplevde blødningsepisoder grad 3 eller høyere. 26 prosent av pasientene som fikk sunitinib for cytokin-ildfast MRCC rapporterte blødningsepisoder. Blødningshendelser, unntatt epistaxis, forekom hos 21,7% av pasientene behandlet med sunitinib sammenlignet med 9,85% av pasientene i placebogruppen i fase 3 pNET -studien. Rutinemessig evaluering av denne hendelsen bør omfatte et fullstendig blodtall og en fysisk undersøkelse.
Epistaxis var den vanligste bivirkningen av hemoragisk reaksjon, etter å ha blitt rapportert hos omtrent halvparten av pasientene med solide svulster som rapporterte blødningshendelser. Noen av disse epistaxis -episodene var alvorlige, men svært sjelden dødelige.
Svulstblødninger, noen ganger assosiert med tumornekrose, er rapportert; noen av disse blødningshendelsene var dødelige.
I kliniske studier forekom "svulstblødning hos omtrent 2% av pasientene med GIST. Disse hendelsene kan oppstå plutselig, og ved lungekreft kan de oppstå i form av" alvorlig og livstruende hemoptyse eller som lungeblødning. Tilfeller av lungeblødning, noen med dødelig utgang, har blitt observert i kliniske studier og er også rapportert etter markedsføring hos pasienter behandlet med sunitinib for MRCC, GIST og lungekreft. SUTENT er ikke godkjent for bruk hos pasienter med lungekreft.
Pasienter på samtidig behandling med antikoagulantia (f.eks.warfarin, acenocoumarol) kan periodisk overvåkes med fullstendig blodtelling (blodplater), koagulasjonsfaktorer (PT / INR) og fysisk undersøkelse.
Gastrointestinale lidelser
Diaré, kvalme / oppkast, magesmerter, dyspepsi og stomatitt / orale smerter var de hyppigst rapporterte gastrointestinale bivirkningene; Tilfeller av spiserør har også blitt rapportert (se pkt. 4.8).
Støttende behandling for gastrointestinale bivirkninger som krever behandling kan omfatte medisiner med anti-emetiske, antidiarrheal eller antacida egenskaper.
Alvorlige, noen ganger dødelige, gastrointestinale komplikasjoner, inkludert gastrointestinal perforering, har oppstått hos pasienter med intra-abdominal malignitet behandlet med sunitinib. I fase 3 GIST -studien forekom dødelig gastrointestinal blødning hos 0,98% av pasientene som ble behandlet med placebo.
Hypertensjon
Hypertensjon var en svært vanlig bivirkning rapportert i kliniske studier. Dosen sunitinib ble redusert eller administrasjonen midlertidig suspendert hos omtrent 2,7% av pasientene som hypertensjon oppstod i. Hos ingen av disse pasientene ble sunitinib avbrutt permanent. Alvorlig hypertensjon (> 200 mmHg systolisk eller 110 mmHg diastolisk) forekom hos 4,7% av pasientene med solide svulster. Hos MRCC og tidligere ubehandlede pasienter ble det rapportert tilfeller av hypertensjon hos 33, 9% av pasientene på sunitinib sammenlignet med 3,6% av pasientene på IFN-α. alvorlig hypertensjon forekom hos 12% av tidligere ubehandlede pasienter i sunitinib-gruppen og hos mindre enn 1% av pasientene i IFN-α-gruppen. I fase 3 pNET -studien ble det rapportert hypertensjon hos 26,5% av pasientene som tok sunitinib sammenlignet med 4,9% av pasientene i placebogruppen. Episoder med alvorlig hypertensjon forekom hos pasienter med pNET hos 10%. Av pasientene behandlet med sunitinib og 3% av de som ble behandlet med placebo. Pasientene bør screenes for hypertensjon og overvåkes på riktig måte. Midlertidig suspensjon av behandlingen anbefales hos pasienter med alvorlig ukontrollert hypertensjon med medikamentell behandling. Behandlingen kan fortsette når hypertensjon er tilstrekkelig kontrollert.
Hematologiske lidelser
En absolutt reduksjon i grad 3 og 4 nøytrofile teller ble observert hos henholdsvis 10% og 1,7% av pasientene som deltok i fase 3 GIST -studien, og hos 16% og 1,6% av pasientene inkludert i studien. Fase 3 MRCC og hos 13 % og 2,4% av pasientene som er inkludert i fase 3 pNET -studien. Reduksjon i antall blodplater i grad 3 og 4 ble rapportert hos henholdsvis 3,7% og 0,4% av pasientene. pasienter som deltok i fase 3 GIST -studien, i 8,2% og 1,1% av pasientene som er inkludert i fase 3 MRCC -studien og i 3,7% og 1,2% av pasientene som er inkludert i fase 3 -studien på pNET.
De ovennevnte hendelsene var ikke kumulative, var generelt reversible og førte vanligvis ikke til seponering av behandlingen.Ingen av disse hendelsene i fase 3-studiene var dødelig, men sjeldne hematologiske hendelser har blitt rapportert etter markedsføringsfasen av produktet. Dødelig, inkludert blødning assosiert med trombocytopeni og nøytropene infeksjoner.
Det er observert anemi både i tidlige og sene stadier av sunitinib -behandling; grad 3 og 4 er rapportert.
Fullstendig blodtelling bør utføres ved starten av hver behandlingssyklus hos pasienter som får sunitinib.
Hjertepatologier
Kardiovaskulære hendelser, noen av dem dødelige, inkludert hjertesvikt, kardiomyopati, myokardiskemi og hjerteinfarkt, er rapportert hos pasienter behandlet med sunitinib. Disse dataene indikerer at sunitinib øker risikoen for kardiomyopati. Ingen spesifikke ytterligere risikofaktorer for sunitinib-indusert kardiomyopati annet enn den spesifikke effekten av legemidlet er identifisert hos behandlede pasienter Sunitinib bør brukes med forsiktighet hos pasienter som er utsatt for disse hendelsene eller som tidligere har hatt slike hendelser.
I kliniske studier forekom nedgang i venstre ventrikkels utstøtningsfraksjon (LVEF) ≥ 20% og under den nedre grensen for normal forekomst hos ca. 2% av sunitinib-behandlede GIST-pasienter, 4% av pasientene med MRCC som var ildfast for cytokiner behandlet med sunitinib og hos 2 % av placebobehandlede GIST-pasienter. Disse reduksjonene i LVEF ser ikke ut til å være progressive og forbedres ofte med fortsatt behandling. I studien som ble utført på pasienter med MRCC og aldri tidligere behandlet, hadde 27% av pasientene behandlet med sunitinib og 15% av de som ble behandlet med IFN-α en LVEF-verdi under den nedre grensen for normal. Til to pasienter (
Hos pasienter med GIST ble det rapportert episoder med "hjertesvikt", "kongestiv hjertesvikt" eller "venstre ventrikelsvikt" hos 1,2% av pasientene som ble behandlet med sunitinib og hos 1% av pasientene som ble behandlet med placebo I den sentrale studien i fase 3 på GIST (n = 312), forekom behandlingsrelaterte dødelige hjertereaksjoner hos 1% av pasientene i begge studiearmene (sunitinib og placebo-arm). I en fase 2-studie av pasienter med cytokin-ildfast MRCC, rapporterte 0,9 % av pasientene behandlingsrelatert dødelig hjerteinfarkt og i en fase 3-studie av pasienter med MRCC og aldri tidligere behandlet, 0,6 % av pasientene i IFN-α-armen og 0% av pasientene i sunitinib -armen rapporterte dødelige hjertehendelser. I fase 3 pNET-studien hadde en pasient (1%) som tok sunitinib behandlingsrelatert dødelig hjertesvikt. En mulig sammenheng mellom tyrosinkinase -reseptor (RTK) -hemming og hjertefunksjon er uklar.
Pasienter som har rapportert hjertehendelser innen 12 måneder før administrering av sunitinib, for eksempel hjerteinfarkt (inkludert alvorlig / ustabil angina), koronar / perifer bypass -kirurgi, symptomatisk CHF, cerebrovaskulær hendelse eller forbigående iskemisk angrep eller lungeemboli, ble ekskludert fra kliniske studier med sunitinib. Det er ikke kjent om pasienter med slike tilstander kan ha økt risiko for å utvikle legemiddelrelatert dysfunksjon i venstre ventrikkel.
Nøye overvåking for kliniske tegn og symptomer på kongestiv hjertesvikt bør utføres, spesielt hos pasienter med hjerterisikofaktorer og / eller med en historie med koronarsykdom.
Leger rådes til å veie denne risikoen opp mot de potensielle fordelene med stoffet. Disse pasientene bør overvåkes nøye for kliniske tegn og symptomer på kongestiv hjertesvikt under behandling med sunitinib. Baseline og periodiske evalueringer av utkastningsfraksjon i venstre ventrikkel bør også vurderes når pasienten behandles med sunitinib. Hos pasienter uten kardiale risikofaktorer, bør en vurdering av ventrikkels utstøtningsfraksjon ved baseline fortsatt vurderes.
Ved tilstedeværelse av kliniske manifestasjoner av CHF, anbefales det å avbryte behandlingen med sunitinib. Administrasjon av Sunitinib bør avbrytes og / eller dosen reduseres hos pasienter uten kliniske tegn på kongestiv hjertesvikt, men med en reduksjon i utkastningsfraksjonen mellom 20% og 50% fra baseline.
Forlengelse av QT -intervallet
Data fra prekliniske studier (in vitro Og in vivo), utført med doser høyere enn de som er anbefalt hos mennesker, indikerer at sunitinib kan hemme prosessene for hjerte -repolarisering (f.eks. forlengelse av QT -intervallet).
Økninger i QTc -intervallet til mer enn 500 msek skjedde med en hastighet på 0,5%, og endringer fra baseline på mer enn 60 msek forekom hos 1,1% av 450 pasienter med solide svulster; begge disse parameterne blir anerkjent som potensielt betydelige variasjoner. Ved konsentrasjoner som tilsvarer omtrent to ganger terapeutiske konsentrasjoner, ble det funnet at sunitinib forlenget QTcF -intervallet (korrigert i henhold til Fredericas formel).
QT-intervallforlengelse ble studert i en studie som involverte 24 pasienter i alderen 20-87 år, med avanserte maligniteter. Resultatene av denne studien viste at sunitinib hadde en effekt på QTc-intervallet (definert som placebojustert gjennomsnittlig endring> 10 msek, med en øvre grense på 90% CI> 15 msek) ved terapeutisk konsentrasjon (dag 3) ved bruk av 24-timers baseline-korreksjonsmetode, og ved konsentrasjoner over til terapeutiske (dag 9) ved bruk av begge korreksjonsmetodene ved baseline. Ingen pasienter rapporterte en QTc -verdi> 500 msek.Selv om det ble observert en effekt på QTcF-intervallet på dag 3 24 timer etter dosering (dvs. med forventet terapeutisk plasmakonsentrasjon etter anbefalt startdose på 50 mg) med 24-timers baseline-korreksjonsmetode, er den kliniske betydningen av dette funnet uklart .
Ved å bruke omfattende serielle EKG -vurderinger som tilsvarer terapeutisk eksponering eller eksponering over terapeutisk, ble det ikke observert at noen av pasientene i den evaluerbare eller ITT -populasjonen hadde en forlengelse av det "alvorlige" QTc -intervallet (derfor lik eller større enn
Grad 3 av CTCAE versjon 3.0).
Ved terapeutiske plasmakonsentrasjoner var gjennomsnittlig maksimal endring i QTcF -intervall (korrigert med Fredericas formel) 9,6 msek (90% CI 15,1 msek.) Ved terapeutiske konsentrasjoner som tilsvarer omtrent to ganger de terapeutiske konsentrasjonene, var den maksimale endringen i QTcF -intervall fra baseline var 15,4 msek (90% KI 22,4 msek).
Moxifloxacin (400 mg) brukt som en positiv kontroll, viste en gjennomsnittlig maksimal endring i QTcF -intervallet fra baseline på 5,6 ms. Ingen personer rapporterte en effekt på QTc -intervallet større enn grad 2 (CTCAE versjon 3.0).
QT -intervallforlengelse kan føre til økt risiko for ventrikulære arytmier, inkludert Torsade de Pointes. Torsade de Pointes har blitt observert i
Sunitinib bør brukes med forsiktighet hos pasienter som tidligere har forlenget QT-intervallet, hos pasienter behandlet med antiarytmika eller med legemidler som kan forlenge QT-intervallet, eller hos pasienter med eksisterende relevant hjertesykdom, bradykardi eller abnormiteter. Elektrolytisk. Samtidig administrering av sunitinib med potente CYP3A4-hemmere bør begrenses på grunn av mulig økning i plasmakonsentrasjonen av sunitinib (se pkt. 4.2 og 4.5).
Venøse tromboemboliske hendelser
Behandlingsrelaterte venøse tromboemboliske hendelser ble observert hos omtrent 1,0% av pasientene med solide tumorer behandlet med sunitinib i kliniske studier, inkludert GIST- og MRCC-studiene.
I en fase 3 GIST -studie opplevde syv pasienter (3%) som fikk sunitinib og ingen pasienter i placebogruppen venøse tromboemboliske hendelser; fem av de syv pasientene hadde grad 3 dyp venetrombose (DVT) og to hadde dyp venetrombose grad 1 eller 2. Fire av disse syv pasientene som ble behandlet for GIST ble avbrutt etter observasjon av DVT.
Tretten pasienter (3%) behandlet med sunitinib i MRCC fase 3-studien og aldri tidligere behandlet og fire pasienter (2%) fra de to cytokin-ildfaste MRCC-studiene rapporterte venøse tromboemboliske hendelser. Ni av disse pasientene hadde venøse tromboemboliske hendelser. A " lungeemboli, en med grad 2 og åtte med grad 4. Åtte av disse pasientene hadde DVT, en med grad 1, to med grad 2, fire med grad 3 og en med grad 4. Hos en pasient med lungeemboli i MRCC -studien , ildfast for cytokiner, ble dosen stoppet.
Av de tidligere ubehandlede MRCC-pasientene på IFN-α rapporterte seks (2%) venøse tromboemboliske hendelser, en pasient (lungeemboli, alle grad 4.
Venøse tromboemboliske hendelser ble rapportert for 1 (1,2%) pasient i sunitinib -armen og 5 (6,1%) pasienter i placebo -armen i fase 3 pNET -studien. To av disse placebobehandlede pasientene rapporterte DVT, en grad 2 og en grad 3.
Ingen tilfeller med dødelig utgang ble observert i de sentrale studiene av GIST, MRCC og pNET. Tilfeller med dødelige utfall har blitt observert etter markedsføring av produktet (se respiratoriske hendelser og pkt. 4.8).
Arterielle tromboemboliske hendelser
Tilfeller av arterielle tromboemboliske hendelser (ATE), noen ganger dødelige, er rapportert hos pasienter behandlet med sunitinib. De hyppigste hendelsene inkluderte cerebrovaskulær ulykke, forbigående iskemisk angrep og cerebral iskemi. Risikofaktorer forbundet med arterielle tromboemboliske hendelser, i tillegg til eksisterende malignitet og 65 år eller eldre, inkluderer hypertensjon, diabetes mellitus og tidligere tromboembolisk hendelse.
Respiratoriske hendelser
Pasienter som hadde lungeemboli i løpet av de foregående 12 månedene ble ekskludert fra kliniske studier med sunitinib.
Hos pasienter som fikk sunitinib i de sentrale fase 3 -studiene, ble det observert lungebetennelser (dyspné, pleural effusjon, lungeemboli eller lungeødem) hos omtrent 17,8% av pasientene med GIST, hos omtrent 26,7% av de med MRCC og hos 12% av pasienter med pNET.
Omtrent 22,2% av pasientene med solide svulster, inkludert GIST og MRCC, behandlet med sunitinib i kliniske studier rapporterte lungebetennelser.
Tilfeller av lungeemboli ble observert hos omtrent 3,1% av pasientene med GIST og omtrent 1,2% av pasientene med MRCC behandlet med sunitinib i fase 3 -studier (se pkt. 4.4. - Venøse tromboemboliske hendelser). Ingen tilfeller av lungeemboli ble observert hos pNET -pasienter behandlet med sunitinib i fase 3. Studien. Sjeldne tilfeller med dødelig utgang har blitt observert etter markedsføring (se pkt. 4.8).
Skjoldbrusk dysfunksjon
Det anbefales å evaluere skjoldbruskkjertelfunksjonen ved å måle grunnlinjens laboratorieverdier hos alle pasienter. Pasienter med eksisterende hypotyreose eller hypertyreose bør behandles i henhold til standard klinisk praksis før behandling med sunitinib påbegynnes. Under behandling med sunitinib bør det utføres en rutinemessig kontroll av skjoldbruskkjertelfunksjonen hver tredje måned. I tillegg bør alle pasienter overvåkes nøye under behandlingen for mulige tegn og symptomer på skjoldbruskkjerteldysfunksjon, og pasienter som utvikler tegn og / eller symptomer som tyder på dysfunksjon av skjoldbruskkjertelen, bør gjennomgå laboratorietesting av skjoldbruskkjertelfunksjon som klinisk forventet. Pasienter som utvikler skjoldbruskkjerteldysfunksjon bør behandles i henhold til standard klinisk praksis.
Det er observert hypotyreose ved starten eller slutten av behandlingen med sunitinib.
Hypotyreose ble rapportert som en bivirkning hos 7 pasienter (4%) som fikk sunitinib i de to MRCC -studiene som ble utført på cytokin -ildfaste pasienter; hos 61 pasienter (16%) som fikk sunitinib og hos tre pasienter (
I tillegg ble forhøyelser i TSH rapportert hos 4 pasienter (2%) behandlet for cytokin-ildfast MRCC. Totalt rapporterte 7% av MRCC-befolkningen kliniske eller laboratoriebevis for behandlingsrelatert hypotyreose. Ervervet hypotyreose ble observert hos 6,2% av pasientene i GIST -studien som tok sunitinib sammenlignet med 1% i placebogruppen. I fase 3 pNET -studien ble hypotyreose rapportert hos 6 pasienter (7,2%) som fikk sunitinib og hos en pasient (1,2%) som fikk placebo.
Skjoldbruskfunksjonen ble prospektivt overvåket i to studier på brystkreftpasienter; SUTENT er ikke godkjent for behandling av brystkreft. I en studie ble hypotyreose rapportert hos 15 personer (13,6%) behandlet med sunitinib og hos 3 individer (2,9%) behandlet med standardterapi. Økt blod TSH ble rapportert hos 1 individ. (0,9%) behandlet med sunitinib og hos ingen personer behandlet med standardterapi. Hypertyreose ble ikke rapportert hos noen av pasientene som ble behandlet med sunitinib og ble rapportert hos 1 individ (1,0%) som mottok standardterapi.I den andre studien ble hypotyreose rapportert hos totalt 31 personer (13%) behandlet med sunitinib og 2 forsøkspersoner (0,8%) behandlet med capecitabin. Økt TSH i blod ble rapportert hos 12 individer (5,0%) behandlet med sunitinib og ingen pasienter behandlet med capecitabin. Hypertyreose ble rapportert hos 4 personer (1,7%) behandlet med sunitinib og ingen pasienter behandlet med capecitabin. Redusert TSH i blod ble rapportert hos 3 individer (1,3%) behandlet med sunitinib og hos ingen pasienter behandlet med capecitabin. T4 -økning ble rapportert hos 2 individer (0,8%) behandlet med sunitinib og hos ett individ (0,4%) behandlet med capecitabin. Økningen i T3 ble rapportert hos 1 individ (0,8%) behandlet med sunitinib og hos ingen pasienter behandlet med capecitabin.Alle skjoldbruskrelaterte hendelser som ble rapportert var grad 1-2.
Tilfeller av hypertyreose, noen etterfulgt av hypotyreose, og tilfeller av thyroiditt er rapportert uvanlig i kliniske studier og i produktmarkedsføringsfasen.
Pankreatitt
Økninger i serumlipase og amylaseaktivitet har blitt observert hos pasienter med flere solide svulster som får sunitinib. Økningen i serumlipaseaktivitet var forbigående og generelt ikke assosiert med tegn og symptomer på pankreatitt hos personer med solide svulster av forskjellige typer.
Pankreatitt ble observert uvanlig (
Tilfeller av alvorlige bukspyttkjertelhendelser, noen med dødelig utgang, er rapportert.
Hvis symptomer på pankreatitt oppstår, bør behandlingen med sunitinib avsluttes og pasientene skal gis tilstrekkelig støttende behandling. Ingen behandlingsrelaterte pankreatitthendelser ble rapportert i fase 3 pNET-studien.
Hepatotoksisitet
Levertoksisitet er observert hos pasienter behandlet med sunitinib. Tilfeller av leversvikt, noen ganger med dødelig utgang, har blitt observert i leverfunksjon (alanintransaminase [ALT], aspartattransaminase [ASAT], bilirubinnivåer). Tegn eller symptomer på leversvikt, sunitinib -behandlingen bør avbrytes, og pasientene bør gis passende støttende medisinsk hjelp.
Hepatobiliære lidelser
Behandling med sunitinib kan være assosiert med cholecystitis, inkludert alithiasic cholecystitis og enfematematisk cholecystitis. I sentrale kliniske studier var forekomsten av kolecystitt 0,5%.
Tilfeller av kolecystitt har blitt rapportert etter markedsføring.
Nyrefunksjon
Tilfeller av nedsatt nyrefunksjon, nyresvikt og / eller akutt nyresvikt, i noen tilfeller med dødelig utgang, er rapportert.
Risikofaktorer forbundet med nedsatt nyrefunksjon / svikt hos pasienter som får sunitinib inkluderer, i tillegg til eksisterende nyrecellekarsinom: høy alder, diabetes mellitus, eksisterende nedsatt nyrefunksjon, hjertesvikt, hypertensjon, sepsis, dehydrering / hypovolemi og rabdomyolyse.
Sikkerheten ved fortsatt behandling med sunitinib hos pasienter med moderat til alvorlig proteinuri har ikke blitt systematisk evaluert.
Tilfeller av proteinuri og sjeldne tilfeller av nefrotisk syndrom er rapportert. Urinalyse ved baseline anbefales og pasienter bør overvåkes for mulig utvikling eller forverring av proteinuri.
Sunitinib -behandling bør avbrytes hos pasienter med nefrotisk syndrom.
Fistler
Hvis fisteldannelse oppstår, bør behandlingen med sunitinib avsluttes. Det er begrenset informasjon tilgjengelig om langvarig behandling med sunitinib hos pasienter som får fistler.
Forringelse av sårhelingsprosessen
Tilfeller av svekket sårheling er rapportert under behandling med sunitinib. Det er ikke utført noen formelle kliniske studier av effekten av sunitinib på sårheling. Av forsiktighetshensyn anbefales det at behandlingen med sunitinib midlertidig avbrytes hos pasienter som gjennomgår en større operasjon. Klinisk erfaring med tidspunktet som kreves for å starte på nytt. Behandling etter større kirurgi er begrenset. Derfor må beslutningen om å gjenoppta sunitinib -behandling etter større kirurgi baseres på den kliniske vurderingen av utvinning etter operasjonen.
Osteonekrose av underkjeven / maxilla
Tilfeller av osteonekrose i kjeven er rapportert hos pasienter behandlet med SUTENT. I de fleste rapporterte tilfeller hadde pasienter tidligere eller samtidig behandling med intravenøse bisfosfonater, som osteonekrose i kjeven er en identifisert risiko for. Derfor bør det utvises forsiktighet når SUTENT og intravenøse bisfosfonater administreres samtidig eller i kombinasjon.
Invasive tannintervensjoner er også identifisert som en risikofaktor. En tannundersøkelse og passende forebyggende tannbehandling bør vurderes før behandling med SUTENT. Om mulig bør invasive tannintervensjoner unngås hos pasienter som tidligere har tatt eller tar intravenøse bisfosfonater (se pkt. 4.8).
Overfølsomhet / angioødem
Hvis det oppstår ødem på grunn av en overfølsomhetsreaksjon, bør behandlingen med sunitinib avsluttes og standard medisinsk behandling gis.
Lidelser i nervesystemet
Smaksforstyrrelser
Dysgeusi ble rapportert hos omtrent 28% av pasientene som fikk sunitinib under kliniske studier.
Kramper
I kliniske studier med sunitinib og etter markedsføring har det blitt observert tilfeller av anfall hos personer med eller uten radiologiske tegn på hjernemetastaser. I tillegg har det vært et begrenset antall rapporter (hodepine, nedsatt årvåkenhet, nedsatt mental funksjon og tap av syn, inkludert kortikal blindhet, bør kontrolleres med medisinsk behandling inkludert hypertensjonskontroll. Det anbefales midlertidig suspensjon av sunitinib; etter oppløsning av hendelsen, kan behandlingen gjenopptas etter behandling av den behandlende legen.
Tumor Lysis Syndrome (TLS)
Tilfeller av tumorlysesyndrom (TLS), noen med dødelig utgang, har sjelden blitt observert i kliniske studier og er rapportert etter markedsføring hos pasienter behandlet med sunitinib. Risikofaktorer for TLS inkluderer høy svulstbyrde, eksisterende kronisk nyresvikt, oliguri, dehydrering, hypotensjon og sur urin. Disse pasientene bør overvåkes nøye og behandles som klinisk indikert; for disse pasientene bør profylaktisk hydrering vurderes.
Infeksjoner
Tilfeller av alvorlige infeksjoner, med eller uten nøytropeni, inkludert noen tilfeller med dødelig utgang, er rapportert.
Infeksjonene som oftest sees ved behandling med sunitinib er infeksjoner som er typiske for kreftpasienten, for eksempel luftveier, urinveier, hud og sepsis.
Sjeldne, noen ganger dødelige, tilfeller av nekrotiserende fasciitt, inkludert perineum, er rapportert. Sunitinib -behandling bør avbrytes hos pasienter som utvikler nekrotiserende fasciitt og passende behandling startes umiddelbart.
Hypoglykemi
Det har vært rapporter om redusert blodsukker under behandling med sunitinib, noen av dem klinisk symptomatiske og som krever sykehusinnleggelse på grunn av bevissthetstap. Ved symptomatisk hypoglykemi bør behandlingen med sunitinib avbrytes midlertidig. Blodsukkernivået bør kontrolleres regelmessig hos diabetespasienter for å vurdere om doseringen av diabetesmedisiner må justeres for å minimere risikoen for hypoglykemi.
04.5 Interaksjoner med andre legemidler og andre former for interaksjon
Interaksjonsstudier har bare blitt utført hos voksne.
Medisiner som kan å øke plasmakonsentrasjoner av sunitinib
Hos friske frivillige resulterte samtidig administrering av en enkelt dose sunitinib med ketokonazol, en sterk CYP3A4-hemmer, i en økning i den kombinerte [sunitinib + primære metabolitten] Cmax og AUC0-∞ med henholdsvis 49% og 51%.
Administrering av sunitinib med sterke CYP3A4 -hemmere (f.eks. Ritonavir , itrakonazol, erytromycin, klaritromycin, grapefruktjuice) kan øke sunitinibkonsentrasjonen.
Kombinasjon med CYP3A4 -hemmere bør derfor unngås eller et alternativt legemiddel uten eller minimalt potensial for å hemme CYP3A4 bør vurderes.
Hvis dette ikke er mulig, kan det hende at dosen av SUTENT må reduseres til minimum 37,5 mg / dag for GIST og MRCC eller 25 mg / dag for pNET, basert på nøye overvåking av tolerabilitet (se pkt.4.2).
Medisiner som kan redusere plasmakonsentrasjoner av sunitinib
Hos friske frivillige resulterte samtidig administrering av en enkelt dose sunitinib og CYP3A4 induktor rifampicin i en reduksjon av kombinert [sunitinib + primærmetabolitt] Cmax og AUC0-∞ med henholdsvis 23% og 46%.
Administrering av sunitinib med sterke CYP3A4 -induktorer (f.eks. Deksametason, fenytoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital eller urtepreparater som inneholder johannesurt /Hypericum perforatum) kan redusere sunitinibkonsentrasjonen. Assosiasjonen med indusere av CYP3A4 bør derfor unngås eller et alternativt legemiddel uten eller minimalt potensial for å indusere CYP3A4 bør vurderes.Hvis dette ikke er mulig, kan dosen av SUTENT økes i trinn på 12, 5 mg (opp til 87,5 mg / dag for GIST og MRCC eller 62,5 mg / dag for pNET) basert på nøye overvåking av tolerabilitet (se pkt.4.2).
04.6 Graviditet og amming
Svangerskap
Det er ikke utført studier på gravide som får sunitinib. Dyrestudier har vist reproduksjonstoksisitet, inkludert fostermisdannelser (se pkt. 5.3).
SUTENT skal ikke brukes under graviditet eller til kvinner som ikke bruker effektive prevensjonsmidler, med mindre de potensielle fordelene begrunner den potensielle risikoen for fosteret. Hvis SUTENT brukes under graviditet, eller hvis pasienten blir gravid under behandling med SUTENT, bør pasienten informeres om de potensielle risikoene for fosteret.
Kvinner i fertil alder bør rådes til å bruke effektiv prevensjon og unngå å bli gravid når de behandles med SUTENT.
Foringstid
Sunitinib og / eller dets metabolitter skilles ut i rottemelk. Det er ukjent om sunitinib eller dets viktigste aktive metabolitt skilles ut i morsmelk. Siden virkestoffene generelt skilles ut i morsmelk og vurderer mulige alvorlige bivirkninger hos ammende spedbarn, bør kvinner ikke amme under behandling med SUTENT.
Fruktbarhet
Prekliniske data tyder på at mannlig og kvinnelig fruktbarhet kan svekkes ved behandling med sunitinib (se pkt. 5.3).
04.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner
Det er ikke utført studier på effekter på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Pasienter bør informeres om mulig svimmelhet under behandling med sunitinib.
04.8 Bivirkninger
Oppsummering av sikkerhetsprofilen
De mest alvorlige behandlingsrelaterte sunitinib-bivirkningene, noen dødelige, er nyresvikt, hjertesvikt, lungeemboli, gastrointestinal perforering og blødninger (f.eks. Respiratoriske, gastrointestinale, tumorrelaterte, urin- og hjerneblødninger).
De vanligste bivirkningene av alle grader (rapportert av pasienter i sentrale kliniske studier for RCC, GIST og pNET) inkluderte nedsatt appetitt, smakforstyrrelser, hypertensjon, tretthet, gastrointestinale forstyrrelser (f.eks. Diaré, kvalme, stomatitt, dyspepsi og oppkast), misfarging av huden og palmar-plantar erytrodysestesi syndrom. Disse symptomene kan avta ved fortsatt behandling. Hypotyreose kan oppstå under behandlingen. Hematologiske lidelser (f.eks. Nøytropeni, trombocytopeni og anemi) var blant de vanligste bivirkningene.
Andre dødelige bivirkninger enn de som er oppført i pkt. 4.4. eller i avsnitt 4.8 og anses muligens relatert til sunitinib inkluderer multiple organsvikt, spredt intravaskulær koagulasjon, peritoneal blødning, binyreinsuffisiens, pneumothorax, sjokk og plutselig død.
Tabell over bivirkninger
Bivirkninger rapportert av pasienter med GIST, MRCC og pNET i et samlet datasett på 7115 pasienter er listet opp nedenfor og kategorisert etter systemorganklasse, frekvens og alvorlighetsgrad (NCI-CTCAE). Bivirkninger etter markedsføring identifisert i kliniske studier er også rapportert. Innenfor hver frekvensklasse rapporteres bivirkninger etter synkende alvorlighetsgrad.
Frekvensene er definert som følger: svært vanlige (≥1 / 10), vanlige (≥1 / 100a
Tabell 1 - Bivirkninger rapportert i kliniske studier
Følgende begreper er gruppert:
en nasofaryngitt og oral herpes
b Bronkitt, nedre luftveisinfeksjon, lungebetennelse og luftveisinfeksjon
c Abscess, lem abscess, anal abscess, tannkjøtt abscess, lever abscess, bukspyttkjertel abscess, perineal abscess, perirectal abscess, rectal abscess, subkutan abscess og dental abscess
d Esophageal candidiasis og oral candidiasis
og cellulitt og hudinfeksjon
f Sepsis og septisk sjokk
g Abdominal abscess, abdominal sepsis, divertikulitt og osteomyelitt
h Nedsatt appetitt og anoreksi
i Dysgeusia, ageusia og smakendring
j Akutt koronarsyndrom, angina pectoris, ustabil angina, koronararterieokklusjon, myokardiskemi
k Reduksjon / anomali av utkastningsfraksjonen
l Akutt hjerteinfarkt, hjerteinfarkt, stille hjerteinfarkt
m Orofaryngeal og faryngolaryngeal smerte
n Stomatitt og aphthous stomatitt
o Magesmerter, nedre og øvre magesmerter
p Mage -tarm- og tarmperforering
q Kolecystitt og alittisk cholecystitt
r Gul hud, misfarging av huden og pigmenteringsforstyrrelser
s Psoriasiform dermatitt, eksfolierende utslett, utslett, erytematøst utslett, follikulært utslett, generalisert utslett, makulær utslett, makulopapulært utslett, papulær utslett og pruritisk utslett
t Hudreaksjon og hudpatologi
u Neglepatologi og misfarging av negler
v Tretthet og asteni
w Ansiktsødem, ødem og perifert ødem
x Amylase og økt amylase
* Inkluderer dødelige hendelser
Beskrivelse av bivirkninger identifisert
Infeksjoner og angrep: Tilfeller av alvorlige infeksjoner (med eller uten nøytropeni), inkludert tilfeller med dødelig utgang, er rapportert. Tilfeller av nekrotiserende fasciitt, noen ganger dødelig, som også kan påvirke perineumområdet, er rapportert (se også pkt. 4.4).
Forstyrrelser i blod og lymfesystem: Tilfeller av trombotisk mikroangiopati er rapportert. I disse tilfellene anbefales midlertidig suspensjon av SUTENT; etter at disse hendelsene er løst, kan behandlingen startes på nytt etter den behandlende legens skjønn.
Immunsystemet: Overfølsomhetsreaksjoner, inkludert angioødem, er rapportert.
Nevrologiske sykdommer: Få tilfeller, noen dødelige, hos personer som får anfall og radiologiske tegn på reversibelt posteriort leukoencephalopathysyndrom (RPLS) er rapportert (se også pkt. 4.4).
Metabolisme og ernæringsforstyrrelser: Det er rapportert en høyere forekomst av hypoglykemiske hendelser hos pasienter med pNET sammenlignet med pasienter med MRCC og GIST. Mange av bivirkningene som ble observert i kliniske studier ble imidlertid ikke ansett å være relatert til studiebehandling.
Sykdommer i lever og galleveier: Leverdysfunksjon er rapportert og kan inkludere abnormiteter i leverfunksjonstest, hepatitt eller leversvikt.
Hud- og subkutant vevssykdom: Tilfeller av gangrenøs pyodermi, vanligvis reversibel etter avsluttet behandling, er rapportert (se også pkt.4.4).
Muskuloskeletale og bindevevssykdommer: Tilfeller av myopati og / eller rabdomyolyse, noen forbundet med akutt nyresvikt, er rapportert. Pasienter som viser tegn eller symptomer på muskeltoksisitet, bør behandles i henhold til standard medisinsk praksis.
Tilfeller av fisteldannelse, noen ganger assosiert med tumornekrose og regresjon, i noen tilfeller med dødelig utgang, er rapportert.
Tilfeller av osteonekrose i kjeven har blitt rapportert hos pasienter behandlet med SUTENT, hvorav mange forekom hos pasienter som hadde gjenkjent risikofaktorer for osteonekrose i kjeven, spesielt eksponering for intravenøse bisfosfonater og / eller tannhistorie som krever invasive tannintervensjoner (se også avsnitt 4.4).
Rapportering av mistenkte bivirkninger
Rapportering av mistenkte bivirkninger som oppstår etter godkjenning av legemidlet er viktig, da det muliggjør kontinuerlig overvåking av nytte / risiko -balansen for legemidlet Helsepersonell bes rapportere alle mistenkte bivirkninger via det nasjonale rapporteringssystemet. I "Vedlegg V .
04.9 Overdosering
Det er ingen spesifikk motgift mot overdose med sunitinib, og behandling av overdosering bør omfatte generelle støttende tiltak. Hvis indikert, kan eliminering av det ikke -absorberte virkestoffet oppnås ved utslipp eller mageskylling. De har blitt rapportert. Tilfeller av overdosering; i noen av i disse tilfellene var bivirkningene som oppstod i samsvar med den kjente sikkerhetsprofilen til sunitinib.
05.0 FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER
05.1 Farmakodynamiske egenskaper
Farmakoterapeutisk gruppe: antineoplastiske midler, proteinkinasehemmere.
ATC -kode: LO1XE04.
Virkningsmekanismen
Sunitinib hemmer flere tyrosinkinase (RTK) reseptorer som er involvert i tumorvekst, tumor neoangiogenese og kreftmetastatisk progresjon. Sunitinib har blitt identifisert som en hemmer av blodplateavledede vekstfaktorreseptorer (PDGFRα og PDGFRβ), vaskulære endoteliale vekstfaktorreseptorer (VEGFR1, VEGFR2 og VEGFR3), stamcellefaktorreseptor (KIT), FLT3 tyrosinkinasereseptor (Fms-aktig tyrosinkinase 3), CSF-1R-reseptoren (kolonistimulerende faktor reseptor (CSF-1R)) og den glial-avledede nøytrofiske faktorreseptoren (RET). Hovedmetabolitten viser en styrke som kan sammenlignes med sunitinibs styrke i biokjemiske og cellulære tester.
Klinisk effekt og sikkerhet
Sikkerhet og klinisk effekt av sunitinib ble studert ved behandling av pasienter med GIST som var resistente mot imatinib (dvs. de pasientene som hadde utviklet seg under eller etter behandling med imatinib) eller intolerante overfor imatinib (dvs. de som hadde betydelig toksisitet under behandling med imatinib som forhindret fortsettelse av behandlingen), ved behandling av pasienter med MRCC og i behandling av pasienter med inoperabelt pNET.
Effekten er basert på tid til tumorprogresjon og økning i overlevelse hos pasienter med GIST, progresjonsfri overlevelse og objektiv responsrate hos tidligere ubehandlede MRCC- og MRCC-pasienter som er ildfaste for behandling med MRCC, henholdsvis cytokiner og progresjonsfri overlevelse for pasienter med pNET.
Stromale svulster i mage -tarmkanalen (GIST)
En innledende åpen eskalerende studie ble utført på pasienter med GIST etter imatinib-svikt (median maksimal daglig dose 800 mg) på grunn av resistens eller intoleranse. 97 pasienter med forskjellige doser og doseringsregimer ble registrert; 55 pasienter ble behandlet med SUTENT 50 mg i henhold til den anbefalte 4-ukers medisinen og to ukers medisinuttaksplan (plan 4/2).
I denne studien var median Time To Progression TTP 34,0 uker (95% KI = 22,0-46,0 uker).
En randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert fase 3-studie av sunitinib ble utført hos pasienter med GIST som var intolerante eller hadde sykdomsprogresjon under eller etter behandling med imatinib (median maksimal daglig dose 800 mg). I denne studien ble 312 pasienter (2: 1) randomisert til å bli behandlet med 50 mg sunitinib eller placebo, oralt en gang daglig i henhold til 4/2 tidsplanen inntil sykdomsprogresjon eller tilbaketrekking fra studien av en annen grunn (207 pasienter mottok sunitinib og 105 placebo).
Studiens primære effektpunkt var TTP, definert som tiden fra randomisering til første dokumentasjon av objektiv tumorprogresjon. På tidspunktet for den forhåndsspesifiserte interimanalysen var medianen TTP med sunitinib 28,9 uker (95% KI = 21,3-34,1 uker ) når den ble vurdert av etterforskeren, og 27,3 uker (95% KI = 16,0-32,1 uker) når den ble vurdert av den uavhengige granskningskomiteen og var statistisk bedre enn 5,1 ukers TTP oppnådd med placebo (95% KI = 4,4-10,1 uker, s
Uavhengig gjennomgangskomité. Forskjellen i total overlevelse var statistisk til fordel for sunitinib [fareforhold: 0,491 95% (CI 0,290-0,831)]; risikoen for død var 2 ganger høyere hos pasienter i placebo -armen enn hos de i sunitinib -armen.
Etter den midlertidige effekt- og sikkerhetsanalysen, på anbefaling fra den uavhengige DSMB, ble studien blindet og pasienter i placebo-armen ble tilbudt å bytte til åpen behandling med sunitinib.
Totalt 255 pasienter ble behandlet med sunitinib i den åpne behandlingsfasen av studien, inkludert 99 pasienter som først ble behandlet med placebo.
Analysen av de primære og sekundære endepunktene i den åpne fasen av studien bekreftet resultatene oppnådd på tidspunktet for interimanalysen, som vist i tabellen nedenfor.
Tabell 2 - Sammendrag av effekt -endepunkter (ITT -populasjon)
Median total overlevelse (OS) i ITT -populasjonen var 72,7 uker og 64,9 uker (HR 0,876, 95% KI 0,679 - 1,129, p = 0,306) i henholdsvis sunitinib -behandlingsarmen og placebo -armen. I denne analysen inkluderte placebo-armen de pasientene som ble randomisert til placebo og deretter byttet til åpen behandling med sunitinib.
Metastatisk nyrecellekarsinom (MRCC) hos tidligere ubehandlede pasienter
En randomisert, multisenter, internasjonal fase 3-studie ble utført for å evaluere effekten og sikkerheten til sunitinib sammenlignet med interferon IFN-α hos tidligere ubehandlede MRCC-pasienter. Syv hundre og femti pasienter ble randomisert 1: 1 til behandlingsarmene; fikk sunitinib-behandling i Hver syklus består av 4 uker med 50 mg per dag oralt etterfulgt av 2 uker uten å ta stoffet (tidsplan 4/2), eller med IFN-α administrert oralt subkutant i en dose på 3 millioner enheter (MU ) den første uken, 6 MU den andre uken og fra den tredje uken og fremover i en dose på 9 MU i henhold til en behandling på 3 dager uten påfølgende hver uke.
Gjennomsnittlig behandlingstid var 11,1 måneder (område: 0,4 - 46,1) for sunitinib -behandling og 4,1 måneder (område 0,1 - 45,6) for IFN -α -behandling. Behandlingsrelaterte alvorlige bivirkninger (TRSAE) ble rapportert hos 23,7% av pasientene som fikk sunitinib og 6,9% av pasientene som fikk IFN-α. Avslutningsfrekvensen på grunn av bivirkninger var imidlertid 20% for sunitinib og 23% for IFN-α. Behandlingsavbrudd skjedde hos 202 pasienter (54%) i sunitinib-gruppen og 141 pasienter (39%) i IFN-α-gruppen.
Dosereduksjon skjedde hos 194 pasienter (52%) behandlet med sunitinib og 98 pasienter (27%) behandlet med IFN-α. Pasientene ble behandlet inntil sykdomsprogresjon eller studieuttak. Det primære effektpunktet var progresjonsfri overlevelse (PFS).
En planlagt midlertidig analyse viste en statistisk signifikant fordel for SUTENT i forhold til IFN-α. I denne studien var median PFS for sunitinib-gruppen 47,3 uker sammenlignet med 22,0 uker for IFN-α-gruppen; fareforholdet var 0,415 (95% KI: 0,320-0,539, p-verdi
Sunitinib-behandling var forbundet med lengre overlevelse enn IFN-α-behandling. Median total overlevelse var 114,6 uker for sunitinib -armen (95% KI: 100,1 - 142,9 uker) og 94,9 uker for IFN -α -armen (95% KI: 77,7 - 117,0 uker) med en fareforhold på 0,821 (95% KI: 0,673-1,001; p = 0,0510 basert på den ikke-stratifiserte log-rank-testen).
Progressjonsfri overlevelse (PFS) og total overlevelse (OS), observert i intensjonen om å behandle (ITT) populasjon og bestemt ved radiologisk laboratorievurdering, er oppsummert i følgende tabeller:
Sammendrag av effekt -endepunkter (ITT -populasjon)
Cytokin-ildfast metastatisk nyrecellekarsinom (MRCC)
En fase 2-studie ble utført med SUTENT hos pasienter som var ildfaste mot tidligere cytokinbehandling behandlet med interleukin-2 eller IFN-α. Seksti-tre pasienter fikk en oral startdose på 50 mg sunitinib én gang daglig i 4 uker på rad etterfulgt av en 2-ukers hviletid for å fullføre et fullt 6-ukers kurs (behandlingsopplegg 4 /2). Det primære effektpunktet var den objektive responsraten (Objektiv
Svarprosent (ORR)) i henhold til RECIST -kriteriene (Responsevalueringskriterier i solide svulster).
I denne studien var den objektive responsraten 36,5% (95% KI 24,7% -49,6%) og median tid til progresjon (TTP) var 37,7 uker (95% KI 24,0-46,4 uker).
En åpen, enkeltarmet, multisenter, bekreftende studie for å evaluere effekten og sikkerheten til sunitinib ble utført hos pasienter med MRCC som var ildfast mot tidligere cytokinbehandling. Hundre og seks pasienter fikk minst en dose på 50 sunitinib mg i rammeverket for 4/2 ordningen.
Det primære effektpunktet for denne studien var frekvensen av ORR. Sekundære endepunkter inkluderte TTP, varighet av respons (DR) og total overlevelse (OS).
I denne studien var ORR 35,8% (95% KI 26,8% -47,5%). DR og median OS var ennå ikke nådd.
Bukspyttkjertel nevroendokrine svulster (pNET)
En åpen, multisenter, fase 2-støttende studie evaluerte effekten og sikkerheten til sunitinib monoterapi ved 50 mg daglige doser på en 4/2 tidsplan [4 ukers behandling, 2 uker fri] hos pasienter med inoperable pNET I en kohorte på 66 pasienter med kreft i øyene i bukspyttkjertelen, det primære respons -endepunktet var 17%.
En sentral fase 3, multisenter, internasjonal, randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie av sunitinib monoterapi hos pasienter med inoperabel pNET ble utført.
Pasienter som var pålagt å ha dokumentert RECIST-basert sykdomsprogresjon i løpet av de foregående 12 månedene, ble randomisert (1: 1) til å motta 37,5 mg sunitinib én gang daglig uten planlagt abstinensperiode (n = 86) eller placebo (n = 85) .
Det primære endepunktet var vurdering av progresjonsfri overlevelse (PFS) hos pasienter som tok sunitinib kontra de som fikk placebo. Andre endepunkter var OS, prosentandel av ORR, pasientrapporterte utfall) og sikkerhet.
Sett fra demografiske egenskaper var gruppene av pasienter behandlet med sunitinib og placebo sammenlignbare.I tillegg hadde 49% av sunitinib-behandlede pasienter og 52% av pasientene som fikk placebo svulster som ikke fungerte, og 92% av pasientene i begge armer hadde levermetastaser. Studien tillot bruk av somatostatinanaloger. 66% av pasientene behandlet med sunitinib og 72% av pasientene behandlet med placebo ble tidligere behandlet med systemisk terapi. I tillegg var 24% av pasientene i sunitinib -gruppen og 22% av pasientene i placebo gruppen mottok somatostatinanaloger. En klinisk meningsfull fordel med sunitinib PFS sammenlignet med placebo ble observert ved undersøkelses vurdering. Median PFS var 11,4 måneder i sunitinib -armen sammenlignet med 5, 5 måneder i placebo -armen [fareforhold: 0,418 (95% KI 0,263 , 0,662), p-verdi = 0,0001]; lignende resultater ble sett når vurderinger av tumorrespons, basert på anvendelse av RECIST på målinger av svulsten utført av etterforskerne, ble brukt til å bestemme sykdomsprogresjon som vist i tabell 3. A fareforhold til fordel for sunitinib ble observert i alle undergrupper som ble vurdert for baseline -egenskaper, inkludert analyse etter antall tidligere systemiske behandlinger. Totalt 29 pasienter i sunitinib -armen og 24 i placebogruppen hadde ikke mottatt tidligere systemiske behandlinger; hos disse pasientene var det "fareforhold for PFS var det 0,365 (95% KI 0,156, 0,857), p = 0,0156.
På samme måte er blant de 57 pasientene i sunitinib -armen (inkludert 28 med 1 tidligere systemisk behandling og 29 med 2 eller flere systemiske behandlinger) og 61 pasienter i placebo -armen (inkludert 25 med 1 tidligere systemisk behandling og 36 med 2 eller flere systemiske behandlinger) ) l "fareforhold for PFS var det 0,456 (95% KI 0,264, 0,787), p = 0,0036.
En sensitivitetsanalyse av PFS ble utført da PFS var basert på undersøkelsesmålinger av svulsten og når alle fag, sensurert av andre årsaker enn avslutning av studien, ble ansett som PFS -hendelser. Denne analysen ga et konservativt estimat av effekten av sunitinib -behandling og bekreftet den primære analysen, som demonstrerte en "fareforhold 0,507 (95% KI 0,350, 0,733), p = 0,000193. Den sentrale studien i bukspyttkjertelen NET ble avsluttet for tidlig basert på anbefaling fra en uavhengig legemiddelevalueringskomité, og det primære endepunktet var basert på undersøkelsesvurdering: begge forholdene kan ha påvirket estimatet av behandlingseffekt.
For å utelukke skjevhet i etterforskernes vurdering av PFS, ble det utført en uavhengig, blindet sentral gjennomgang av bildediagnostikk; denne anmeldelsen støttet etterforskers vurdering, som vist i tabell 3.
Tabell 3 - Effektresultater fra fase 3 pNET -studien
CI = konfidensintervall, HR = Hazard ratio, NA = Ikke aktuelt, NR = ikke nådd
en tosidig log-rank ikke-stratifisert test
b Fishers eksakte test
Det totale overlevelsestallet var ikke modent da analysen ble utført. Det var 9 dødsfall i sunitinib -armen og 21 dødsfall i placebo -armen. En statistisk signifikant forskjell ble observert i den objektive responsraten for sunitinib sammenlignet med placebo.
I tilfeller av sykdomsprogresjon ble pasientene informert om behandlingen de mottok, og pasienter som tok placebo ble tilbudt å bli registrert i en annen åpen forlengelsesstudie med sunitinib. På grunn av at studien ble avsluttet tidlig, ble de resterende pasientene informert om behandlingen de mottok og ble tilbudt tilgang til en åpen forlengelsesstudie med sunitinib. Totalt 59 pasienter i placebo-armen ble behandlet med sunitinib i studien. av forlengelse.
Resultatene av spørreskjemaet om livskvalitet til Den europeiske organisasjonen for forskning og behandling av kreft (EORTC QLQ-C30) viste at den generelle helserelaterte livskvaliteten og de fem funksjonelle domenene (fysisk, rolle, kognitiv, emosjonell og sosial) ble konservert hos pasienter som fikk sunitinib, sammenlignet med de som fikk placebo, med få symptomatiske bivirkninger.
Pediatrisk populasjon
Det europeiske legemiddelkontoret (European Medicines Agency) har utsatt forpliktelsen til å levere resultatene av studier med SUTENT i en eller flere undergrupper av den pediatriske populasjonen for behandling av GIST (se avsnitt 4.2 for informasjon om pediatrisk bruk).
Det europeiske legemiddelkontoret (European Medicines Agency) har gitt avkall på forpliktelsen til å levere resultatene av studier med SUTENT i alle undergrupper av den pediatriske populasjonen for behandling av nyre- og nyre -bekkenkarsinomer (med unntak av nefroblastom, nefroblastomatose, sarkom -klare celler, mesoblastisk nefrom, renal medullary karsinom og rabdoid svulst i nyrene) (se pkt.4.2 for informasjon om pediatrisk bruk).
Det europeiske legemiddelkontoret har frafalt forpliktelsen til å levere resultatene av studier med SUTENT i alle undergrupper av den pediatriske populasjonen for behandling av gastroenteropankreatiske nevroendokrine svulster (med unntak av neuroblastom, neuroganglioblastoma, feokromocytom) (se pkt.4.2 for informasjon om pediatrisk bruk) ).
05.2 "Farmakokinetiske egenskaper
Farmakokinetikken til sunitinib ble evaluert hos 135 friske frivillige og hos 266 pasienter med solide svulster. Farmakokinetikken var lik i alle testede populasjoner med fast tumor og hos friske frivillige.
Innenfor doseringsregimene på 25-100 mg øker arealet under kurven (AUC) og Cmax doseproporsjonalt. Ved gjentatt daglig administrering akkumuleres sunitinib 3-4 ganger og den viktigste aktive metabolitten akkumuleres 7-10 ganger. Steady-state konsentrasjoner av sunitinib og dets viktigste aktive metabolitt oppnås innen 10-14 dager. På dag 14 er de kombinerte plasmakonsentrasjonene av sunitinib og dets viktigste aktive metabolitt 62,9 - 101 ng / ml og representerer forventede målkonsentrasjoner basert på prekliniske data for å hemme reseptorfosforylering. in vitro og føre til reduksjon i tumorstase / vekst in vivo.
Den viktigste aktive metabolitten står for 23-37% av total legemiddeleksponering. Ingen signifikante endringer i farmakokinetikken til sunitinib eller den viktigste aktive metabolitten er observert ved gjentatte doser én gang daglig eller gjentatte doser.
Absorpsjon
Etter oral administrering av sunitinib observeres vanligvis toppkonsentrasjoner (Cmax) innen 6-12 timer (Tmax) etter inntak av legemiddel.
Mat har ingen effekt på biotilgjengeligheten til sunitinib.
Fordeling
Binding av sunitinib og dets viktigste aktive metabolitt til humane plasmaproteiner i tester i vitro de var henholdsvis 95% og 90%, uten "tilsynelatende avhengighet av konsentrasjon.
Det tilsynelatende fordelingsvolumet (Vd) av sunitinib var stort - 2230 l - noe som indikerer distribusjon til vev.
Metabolske interaksjoner
De beregnede Ki -verdiene in vitro for alle cytokrom (CYP) isoformer som ble undersøkt (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 / 5 og CYP4A9 / 11) indikerte at det er lite sannsynlig at det er så viktig at sun metabolismen av andre aktive stoffer som kan metaboliseres av disse enzymene.
Biotransformasjon
Sunitinib metaboliseres hovedsakelig av CYP3A4, cytokrom P450 isoformen, som produserer den viktigste aktive metabolitten, desetyl sunitinib, som videre metaboliseres av det samme isoenzymet.
Samtidig administrering av sunitinib og sterke CYP3A4-induktorer eller hemmere bør unngås fordi plasmanivået av sunitinib kan endres (se pkt. 4.4 og 4.5).
Eliminering
Utskillelse skjer hovedsakelig via avføring (61%) og renal eliminering av det uforandrede aktive stoffet og dets metabolitter representerer 16% av den administrerte dosen.Sunitinib og dets viktigste aktive metabolitt var hovedforbindelsene identifisert i plasma, urin og avføring og utgjorde henholdsvis 91,5%, 86,4%og 73,8%av radioaktiviteten som ble oppdaget i de samlede prøvene. Mindre metabolitter er identifisert i urin og avføring, men generelt ikke påvist i plasma. Total oral clearance (CL / F) var 34-62 L / t.
Etter oral administrering hos friske frivillige er eliminasjonshalveringstiden for sunitinib og dets viktigste aktive metabolitt desetyl henholdsvis ca. 40-60 timer og 80-110 timer.
Spesielle populasjoner
Nedsatt leverfunksjon: Sunitinib og hovedmetabolitten metaboliseres først og fremst av leveren. Systemiske eksponeringer etter en enkelt dose sunitinib var like hos personer med mild eller moderat nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh trinn A og B) sammenlignet med personer med normal leverfunksjon. SUTENT har ikke blitt studert hos personer med alvorlig nedsatt leverfunksjon (Child-Pugh stadium C).
Kreftstudier ekskluderte pasienter med ALAT eller ASAT> 2,5 x ULN (øvre normalgrense) eller hvis disse verdiene var> 5,0 x ULN på grunn av levermetastaser.
Nedsatt nyrefunksjon: Farmakokinetiske populasjonsanalyser indikerte at sunitinib tilsynelatende clearance (CL / F) ikke ble påvirket av kreatininclearance over det vurderte området (42-347 ml / min) Systemiske eksponeringer etter en enkelt dose sunitinib var like hos personer med alvorlig nedsatt nyrefunksjon ( CLcr80 ml / min). Selv om sunitinib og dets viktigste metabolitt ikke ble fjernet av hemodialyse hos personer med ESRD, var den totale systemiske eksponeringen 47% lavere for sunitinib og 31% for hovedmetabolitten sammenlignet med personer med normal nyrefunksjon.
Vekt, ytelsesstatus: Befolkningsfarmakokinetiske analyser indikerer at det ikke er nødvendig med justeringer av startdose for vekt og ytelsesstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
Tilhørighetskjønn: Tilgjengelige data indikerer at kvinner kan ha 30% lavere tilsynelatende sunitinib -clearance (CL / F) enn menn; denne forskjellen krever imidlertid ikke startdosejusteringer.
05.3 Prekliniske sikkerhetsdata
Studier av toksisitet ved gjentatte doser hos rotter og aper som varer opptil 9 måneder, viste at de viktigste målorganeffektene er i mage -tarmkanalen (oppkast og diaré hos apekatter); binyrene (kortikal lunger og / eller blødning hos rotter og aper, med nekrose etterfulgt av fibrose hos rotter); blod og lymfesystem (hypocellularitet i benmarg og lymfoid uttømming av thymus, milt og lymfeknuter); den eksokrine bukspyttkjertelen (degranulering av acinarceller med enkeltcellet nekrose); spyttkjertlene (acinar hypertrofi); benete ledd (fortykning av vekstplaten); livmor (atrofi) og eggstokkene (reduksjon av follikulær utvikling). Alle resultatene oppstod med klinisk relevante plasmaeksponeringsnivåer av sunitinib. Andre effekter observert i studiene inkluderte: forlengelse av QTc -intervallet, reduksjon av venstre ventrikulær utstøtningsfraksjon (LVEF) og testikkel tubulær atrofi, økte mesangialceller i nyrene, blødning i mage -tarmkanalen og munnslimhinnen, og hypertrofi i de fremre hypofysecellene. endometrium) og beinvekstplate (epifysisk fortykning eller bruskdysplasi) er relatert til sunitinibs farmakologiske virkning. De fleste av disse hendelsene var reversible etter avsluttet behandling i 2-6 uker.
Genotoksisitet
Det genotoksiske potensialet til sunitinib ble evaluert in vitro og in vivo. Sunitinib viste ikke mutagene effekter hos bakterier ved bruk av metabolsk aktivering levert av rotteleveren. Sunitinib induserte ikke strukturelle kromosomavvik i humane perifere lymfocytter in vitro. Polyploidi (aberrasjoner i kromosomnummer) er observert i menneskelige perifere lymfocytter i vitro, både i nærvær og i fravær av metabolsk aktivering. Sunitinib viste ikke noe klastogent potensial i benmargen hos rotter in vivo. Den viktigste aktive metabolitten er ikke evaluert for gentoksisk potensial.
Kreftfremkallende
I en måneds studie for å finne doseområdet (0, 10, 25, 75 eller 200 mg / kg / dag) der rasH2-transgene mus ble matet med en oral sonde ved daglig dosering og kontinuerlig dose ved administrering, kl. de høyeste dosene (200 mg / kg / dag) karsinom og hyperplasi av Brunners kjertler i tolvfingertarmen ble observert.
En 6-måneders studie ble utført for å evaluere kreftfremkallende egenskaper hos rasH2-transgene mus matet med et oralt rør ved å dosere den administrerte dosen daglig (0, 8, 25, 75 [redusert til 50] mg / kg / dag). Ved doser ≥25 mg / kg / dag administrert i 1 eller 6 måneder (≥ 7,3 ganger AUC sett hos pasienter som fikk anbefalt daglig dose [RDD]), gastroduodenale karsinomer, ble det observert en økt bakgrunnsforekomst. Hemangiosarkom og / eller hyperplasi av mageslimhinnen.
I en 2-årig studie for å evaluere karsinogenitet hos rotter (0, 0,33, 1 eller 3 mg / kg / dag) da sunitinib ble administrert i 28-dagers sykluser etterfulgt av 7-dagers perioder uten administrasjon, ble det funnet en økning i forekomsten av feokromocytom og medullær hyperplasi i binyrene hos hannrotter som hadde fått en dose på 3 mg / kg / dag i mer enn 1 år (≥ 7,8 ganger AUC hos pasienter som fikk RDD). Brunners kjertelkarsinom oppstod i tolvfingertarmen ved doser ≥ 1 mg / kg / dag hos kvinner, ved doser på 3 mg / kg / dag hos menn og slimhinne cellehyperplasi var tydelig i magekjertlene ved like doser. Ved 3 mg / kg / dag hos menn; disse hendelsene skjedde ved doser på henholdsvis 0,9, 7,8 og 7,8 ganger AUC hos pasienter som fikk RDD. Relevansen av disse neoplastiske funnene som er observert i mus (rasH2 -transgene) og rotterkarsinogenitetsstudier for mennesker behandlet med sunitinib er usikker.
Reproduksjon og utviklingstoksisitet
Ingen effekter på mannlig eller kvinnelig fruktbarhet ble observert i reproduksjonstoksisitetsstudier. Imidlertid har toksisitetsstudier ved gjentatte doser utført på rotter og aper vist effekter på kvinnelig fruktbarhet i form av follikulær atresi, degenerasjon av corpus luteum, endometrielle endringer i livmoren og reduksjon av livmorens og eggstokkene til nivåer av klinisk relevant systemisk eksponering. Effekter på fruktbarhet hos hannrotter ble observert i form av tubulær atrofi i testiklene, redusert spermatozoa i epididymis og kolloidal uttømming i prostata og sædblærer ved plasmaeksponeringsnivåer 25 ganger den menneskelige systemiske eksponeringen.
Hos rotter resulterte embryoføtal dødelighet i signifikante reduksjoner i antall levende fostre, økt antall resorpsjoner, økt tap etter implantasjon og totale tap av avkom hos 8 av 28 gravide kvinner ved plasmaeksponeringsnivåer på 5,5 ganger systemisk eksponering hos mennesker . Hos kaniner ble reduksjoner i vekten av den gravide livmoren og antall levende fostre forårsaket av økningen i fosterresorpsjoner, tap etter implantasjon og totale tap av avkom hos 4 av 6 gravide kvinner ved 3 ganger plasmaeksponeringsnivåer. hos mennesker. Behandling med sunitinib hos rotter under organogenese resulterte i utviklingseffekter ved doser ≥ 5 mg / kg / dag, bestående av en økt forekomst av fosterskeletal misdannelser, hovedsakelig preget av forsinket ossifikasjon av thorax / korsryggvirvler og forekommer ved plasmaeksponeringsnivåer 5,5 ganger den menneskelige systemiske eksponeringen. Hos kaniner bestod utviklingseffekter av en økt forekomst av leppespalte ved plasmaeksponeringsnivåer som er omtrent like store som de som ble observert i klinikken, og leppe- og ganespalte ved plasmaeksponeringsnivåer 2,7 ganger den systemiske eksponeringen hos mennesker.
Effekten av sunitinib (0,3; 1,0; 3,0 mg / kg / dag) på pre- og postnatal utvikling ble evaluert i en studie på gravide hunnrotter. Mors kroppsvektøkning under svangerskap og amming ble redusert ved doser> 1 mg / kg / dag, men ingen reproduksjonstoksisitet hos mor ble observert opptil doser på 3 mg / kg / dag (estimert eksponering> 2, 3 ganger AUC sett hos pasienter redusert kroppsvekt for avkom ble observert ved doser på 3 mg / kg / dag i perioden før og etter avvenning.Ingen utviklingstoksisitet ble observert ved doser på 1 mg / kg / dag (eksponering omtrent ≥ 0,9 ganger AUC sett hos pasienter som fikk RDD).
06.0 LEGEMIDDELOPPLYSNINGER
06.1 Hjelpestoffer
Kapselinnhold
Mannitol (E421)
Kroskarmellosenatrium
Povidon (K-25)
Magnesiumstearat
Kapselskall
Gelé
Rødt jernoksid (E172)
Titandioksid (E171)
Blekk
Shellac
Propylenglykol
Natriumhydroksid
Povidon
Titandioksid (E171)
06.2 Uforlikelighet
Ikke relevant.
06.3 Gyldighetsperiode
3 år.
06.4 Spesielle forholdsregler for lagring
Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser.
06.5 Emballasje og innhold i pakningen
High-density polyetylen (HDPE) flasker, med en polypropylenlukking, som inneholder 30 harde kapsler.
Gjennomsiktige poly (klortrifluoretylen) / PVC -blisterpakninger med perforerte enhetsdoser og med aluminiumsfolie med varmeforseglingslakk som inneholder 28 x 1 harde kapsler.
Det er ikke sikkert at alle pakningsstørrelser blir markedsført.
06.6 Bruksanvisning og håndtering
Ingen spesielle instruksjoner.
07.0 INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSE
Pfizer Ltd.
Ramsgate Road
Sandwich, Kent CT13 9NJ
Storbritannia
08.0 NUMMER FOR MARKEDSFØRINGSTILLATELSE
EU/1/06/347/001
037192022
EU/1/06/347/004
09.0 DATO FOR FØRSTE GODKJENNELSE ELLER FORNYELSE AV GODKJENNINGEN
Dato for første godkjenning: 19. juli 2006
Dato for siste fornyelse: 9. januar 2012
10.0 DATO FOR REVISJON AV TEKSTEN
11.0 FOR RADIOMEDLEM, FULLSTILLTE DATA OM DEN INTERNE RADIASJONSDOSIMETRI
12.0 FOR RADIOMEDLEM, YTTERLIGERE DETALJERTE INSTRUKSJONER OM EKSPORARISK FORBEREDELSE OG KVALITETSKONTROLL
