Aktive ingredienser: Exenatide
Bydureon 2 mg pulver og væske for injeksjonsvæske, suspensjon
Kildepakningsvedlegg: AIFA (Italian Medicines Agency). Innhold publisert i januar 2016. Informasjonen som er tilstede er kanskje ikke oppdatert.
For å få tilgang til den mest oppdaterte versjonen, er det lurt å gå til nettstedet til AIFA (Italian Medicines Agency). Ansvarsfraskrivelse og nyttig informasjon.
01.0 LEGEMIDLETS NAVN -
BYDUREON 2 mg pulver og oppløsningsmiddel for injiserbar suspensjon med forlenget frigjøring
02.0 KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING -
Hvert hetteglass inneholder 2 mg eksenatid.
For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt.6.1.
03.0 LEGEMIDDELFORM -
Pulver og væske til injeksjonsvæske, suspensjon.
Pulver: Hvitt til off-white pulver.
Løsningsmiddel: klar, fargeløs lysegul til lysebrun løsning.
04.0 KLINISK INFORMASJON -
04.1 Terapeutiske indikasjoner -
Bydureon er indisert for behandling av type 2 diabetes mellitus i kombinasjon med:
• Metformin
• Sulfonylurea
• Tiazolidinedion
• Metformin og sulfonylurea
• Metformin og tiazolidindion
hos voksne pasienter som ikke har oppnådd tilstrekkelig glykemisk kontroll med maksimal tolerert dose av disse orale behandlingene.
04.2 Dosering og administrasjonsmåte -
Dosering
Den anbefalte dosen er 2 mg exenatid en gang i uken.
Pasienter som bytter fra exenatid (Byetta) til øyeblikkelig frigjøring til exenatid med forlenget frigjøring (Bydureon), kan oppleve forbigående økninger i blodsukkerkonsentrasjonen som vanligvis forbedres i løpet av de to første ukene etter at behandlingen startet.
Når exenatid med forlenget frigjøring legges til eksisterende metformin og / eller en tiazolidindionbehandling, kan den pågående dosen metformin og / eller tiazolidinedion opprettholdes. Når depoteksenatid legges til behandling med sulfonylurea, bør en reduksjon i dosen av sulfonylurea vurderes for å redusere risikoen for hypoglykemi (se pkt. 4.4).
Depoteksenatid bør administreres en gang i uken, samme dag hver uke. Dagen for ukentlig administrering kan endres om nødvendig så lenge neste dose gis minst en dag senere (24 timer). Depoteksenatid kan gis når som helst på dagen, uavhengig av måltider.
Hvis en dose glippes, bør den administreres så snart som mulig. For neste injeksjon kan pasientene gå tilbake til den valgte injeksjonsdagen. Imidlertid bør bare én injeksjon gis innen 24 timer.
Bruk av exenatid med forlenget frigjøring krever ikke ytterligere egenkontroll av blodsukkernivået, men det kan bli nødvendig med egenkontroll av blodsukkernivået for å justere dosen av sulfonylurea.
Hvis en annen glukosesenkende behandling startes etter seponering av exenatid med depottabletter, bør det tas hensyn til depoteksenatid med forlenget frigjøring (se pkt. 5.2).
Spesielle populasjoner
Pensjonister
Ingen dosejustering er nødvendig basert på alder, men ettersom nyrefunksjonen generelt reduseres med alderen, bør pasientens nyrefunksjon vurderes (se pasienter med nedsatt nyrefunksjon). Klinisk erfaring hos pasienter over 75 år er svært begrenset (se pkt. 5.2).
Nyreskader
Ingen dosejustering er nødvendig for pasienter med lett nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance 50 til 80 ml / min). Klinisk erfaring hos pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance 30 til 50 ml / min) er svært begrenset (se pkt. 5.2) Eksenatid med langvarig frisetting anbefales ikke hos disse pasientene.
Depoteksenatid anbefales ikke til pasienter med nyresykdom i sluttstadiet eller alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance
Nedsatt leverfunksjon
Ingen dosejustering er nødvendig for pasienter med nedsatt leverfunksjon (se pkt. 5.2).
Pediatrisk populasjon
Sikkerhet og effekt av depoteksenatid hos barn og ungdom under 18 år er ennå ikke fastslått.Tilgjengelige data er beskrevet i avsnitt 5.2, men det kan ikke gis anbefalinger om dosering.
Administrasjonsmåte
Eksenatid med langvarig frigivelse er til selvadministrasjon av pasienten.Hvert sett er til engangsbruk og er kun til engangsbruk.
Før du starter behandling med exenatid med forlenget frigjøring, anbefales det sterkt at pasienter og ikke-helsepersonell blir instruert av en helsepersonell.
"Brukerinstruksjonene" vedlagt pakken må følges nøye.
Hver dose skal administreres ved subkutan injeksjon i magen, låret eller øvre del av armene umiddelbart etter suspensjon av pulveret i løsningsmidlet.
For instruksjoner om suspensjon av legemidlet før administrering, se avsnitt 6.6 og "Instruksjoner for brukeren".
04.3 Kontraindikasjoner -
Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt.6.1.
04.4 Spesielle advarsler og passende forholdsregler for bruk -
Depoteksenatid bør ikke brukes til pasienter med type 1 diabetes mellitus eller til behandling av diabetisk ketoacidose.
Eksenatid med langvarig frisetting bør ikke administreres ved intravenøs eller intramuskulær injeksjon.
Nyreskader
Hos pasienter med nyresykdom i sluttstadiet som gjennomgikk dialyse, forårsaket enkeltdoser av exenatid med umiddelbar frigjøring en økning i frekvensen og alvorlighetsgraden av gastrointestinale bivirkninger; derfor anbefales ikke depoteksenatid til pasienter med nyresykdom i sluttstadiet eller alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance
Det har vært uvanlige tilfeller av nedsatt nyrefunksjon med exenatid, inkludert økt kreatinin, nedsatt nyrefunksjon, forverring av kronisk nyresvikt og akutt nyresvikt, noen ganger krever hemodialyse. Noen av disse hendelsene forekom hos pasienter som hadde hendelser som var i stand til å endre hydreringsstatus, inkludert kvalme, oppkast og / eller diaré og / eller som ble behandlet med legemidler som er kjent for å svekke hydreringsstatus / nyrefunksjon. Legemidler som ble tatt samtidig inkluderer angiotensinkonverterende enzymhemmere, angiotensin II-antagonister, ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler og diuretika. Seponering av midlene som potensielt er ansvarlige for disse hendelsene, inkludert exenatid.
Alvorlig gastrointestinal sykdom
Depoteksenatid har ikke blitt undersøkt hos pasienter med alvorlig gastrointestinal sykdom, inkludert gastroparese. Bruken er ofte forbundet med gastrointestinale bivirkninger, inkludert kvalme, oppkast og diaré. Derfor anbefales bruk av exenatid med depottabletter ikke hos pasienter med alvorlig gastrointestinal sykdom.
Akutt pankreatitt
Bruk av GLP-1-reseptoragonister har vært forbundet med risikoen for å utvikle akutt pankreatitt. Tilfeller av akutt pankreatitt har blitt rapportert spontant ved forlenget frigivelse av exenatid. Oppløsning av pankreatitt har blitt observert med støttende behandling, men har blitt rapportert. tilfeller av nekrotiserende eller hemoragisk pankreatitt og / eller død er rapportert. Pasienter bør informeres om det karakteristiske symptomet på akutt pankreatitt: alvorlig og vedvarende magesmerter. Hvis det er mistanke om pankreatitt, bør exenatid med forlenget frisetting seponeres; hvis akutt pankreatitt bekreftes , bør behandling med exenatid med forlenget frigjøring ikke gjenopptas. Forsiktighet bør utvises hos pasienter som tidligere har hatt pankreatitt.
Legemidler som brukes samtidig
Bruk av exenatid med forlenget frigjøring i kombinasjon med insulin, D-fenylalaninderivater (meglitinider), alfa-glukosidasehemmere, dipeptidylpeptidase-4-hemmere eller andre GLP-1-reseptoragonister er ikke undersøkt. Bruk av exenatid med forlenget frigjøring i kombinasjon med exenatid med umiddelbar frigjøring er ikke undersøkt og anbefales ikke.
Interaksjoner med warfarin
Tilfeller av økt INR (International Normalized Ratio), noen ganger assosiert med blødning, har blitt spontant rapportert ved samtidig bruk av warfarin og exenatid (se pkt. 4.5).
Hypoglykemi
Når depoteksenatid ble brukt i kombinasjon med sulfonylurea i kliniske studier, øker risikoen for hypoglykemi. I tillegg hadde pasienter med lett nedsatt nyrefunksjon som fikk behandling i kombinasjon med sulfonylurea i kliniske studier økt forekomst av hypoglykemi sammenlignet med pasienter med normal nyrefunksjon. For å redusere risikoen for hypoglykemi forbundet med bruk av sulfonylurea, bør en reduksjon i dosen av sulfonylurea vurderes.
Raskt vekttap
Raskt vekttap> 1,5 kg per uke er observert hos pasienter behandlet med exenatid. Vekttap av denne størrelsen kan ha skadelige konsekvenser. Pasienter med raskt vekttap bør overvåkes for tegn og symptomer på kolelithiasis.
Avbryt behandling
Etter seponering kan forlenget frigivelse av exenatid fortsette ettersom plasmanivået av exenatid reduseres i løpet av 10 uker. Valg av andre legemidler og valg av dose bør vurderes deretter, ettersom bivirkninger kan fortsette og effekten kan vedvare, kl. minst delvis, til eksenatidnivået synker.
Hjelpestoffer
Natriuminnhold: Dette legemidlet inneholder mindre enn 1 mmol natrium (23 mg) per dose, dvs. det er i hovedsak "natriumfritt".
04.5 Interaksjoner med andre legemidler og andre former for interaksjon -
Sulfonylurinstoffer
Dosen av sulfonylurea kan kreve justering på grunn av økt risiko for hypoglykemi forbundet med sulfonylurea -behandling (se pkt.4.2 og 4.4).
Magetømming
Resultatene av en studie med paracetamol som en markør for gastrisk tømming tyder på at effekten av forlenget frigjøring av exenatid på å bremse gastrisk tømming er liten og ikke forventes å forårsake klinisk signifikante reduksjoner i hastigheten og omfanget av medisinabsorpsjon. Oral administrert samtidig. Derfor er det ikke nødvendig med dosejusteringer for legemidler som er følsomme for forsinket tømming av magesekken.
Når det etter 14 uker med exenatid depottabletter ble gitt 1000 mg paracetamol tabletter, uten hensyn til måltider, ble det ikke observert noen signifikante endringer i paracetamol AUC sammenlignet med kontrollperioden. 16% (fastet) og 5% (matet) og tmax økte fra omtrent 1 time i kontrollperioden til 1,4 timer (fastende) og 1,3 timer (mating).
Følgende interaksjonsstudier ble utført ved bruk av 10 mcg eksenatid med umiddelbar frigjøring, men ikke forlenget frigivelse:
Warfarin
Da warfarin ble administrert 35 minutter etter eksenatid med umiddelbar frigjøring, ble det observert en forsinkelse på tmax på ca. 2 timer. Det ble ikke observert noen klinisk signifikante effekter på Cmax eller AUC. En økt INR-verdi er spontant rapportert ved samtidig bruk av warfarin og exenatid med forlenget frigjøring. INR bør sjekkes ved oppstart av exenatidbehandling. Forlenget frigjøring hos pasienter som får warfarin og / eller kumarinderivater (se pkt. 4.4 og 4.8).
Hydroksy metylglutaryl koenzym A (HMG CoA) reduktasehemmere
Lovastatin AUC og Cmax ble redusert med henholdsvis omtrent 40% og 28%, og tmax ble forsinket med omtrent 4 timer da eksenatid med umiddelbar frigjøring ble administrert i kombinasjon med en enkelt dose lovastatin (40 mg) sammenlignet med lovastatin gitt alene. 30 ukers, placebokontrollerte kliniske studier med exenatid med umiddelbar frigjøring, samtidig bruk av exenatid med HMG CoA-reduktasehemmere var ikke forbundet med en tilsvarende endring i lipidprofil (se avsnitt 5.1). Ingen forhåndsbestemt dosejustering er nødvendig; Lipidprofiler må imidlertid overvåkes på riktig måte.
Digoksin og lisinopril
Ingen klinisk relevante effekter på Cmax eller AUC ble observert i interaksjonsstudier av effekten av eksenatid med umiddelbar frigjøring på digoksin og lisinopril; Imidlertid ble det observert en forsinkelse i tmax på ca. 2 timer.
Etinyløstradiol og levonorgestrel
Administrering av et kombinert oralt prevensjonsmiddel (30 mikrogram etinyløstradiol pluss 150 mikrogram levonorgestrel) en time før eksenatid med umiddelbar frigjøring endret ikke AUC, Cmax eller Cmin for etinyløstradiol eller levonorgestrel. Administrasjon av det kombinerte orale prevensjonsmiddelet 35 minutter etter exenatid endret ikke AUC, men resulterte i en 45% reduksjon i etinyløstradiol Cmax og en 27-41% reduksjon i levonorgestrel Cmax og en 2-4 timers forsinkelse i tmax på grunn av lavere gastrisk tømming Reduksjonen i Cmax er av begrenset klinisk relevans, og ingen dosejustering er nødvendig for orale prevensjonsmidler.
Pediatrisk populasjon
Interaksjonsstudier med exenatid har bare blitt utført hos voksne.
04.6 Graviditet og amming -
Kvinner i fertil alder
På grunn av den lange eliminasjonsperioden for depoteksenatid, må kvinner i fertil alder bruke prevensjon under behandling med depoteksenatid. Eksenatid med langvarig frisetting bør stoppes minst 3 måneder før den planlagte graviditeten.
Svangerskap
Data fra bruk av depoteksenatid hos gravide kvinner er ikke tilstrekkelige. Studier på dyr har vist reproduksjonstoksisitet (se pkt. 5.3). Den potensielle risikoen for mennesker er ukjent. bruk av insulin anbefales.
Foringstid
Det er ikke kjent om exenatid skilles ut i morsmelk. Depoteksenatid bør ikke brukes under amming.
Fruktbarhet
Det er ikke utført menneskelige fruktbarhetsstudier.
04.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner -
Depoteksenatid har mindre effekt på evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner. Når depoteksenatid brukes i kombinasjon med sulfonylurea, bør pasienter rådes til å ta nødvendige forholdsregler for å unngå forekomst av en hypoglykemisk reaksjon mens de kjører bil eller bruker maskiner.
04.8 Bivirkninger -
Oppsummering av sikkerhetsprofilen
De hyppigste bivirkningene var hovedsakelig gastrointestinal (kvalme som var den hyppigste og assosierte reaksjonen ved behandlingsstart og redusert med fortsatt behandling og diaré).I tillegg har reaksjoner på injeksjonsstedet (kløe, knuter, erytem), hypoglykemi (med sulfonylurea) og hodepine oppstått.
Siden eksenatid med umiddelbar frigjøring har blitt markedsført, har akutt pankreatitt blitt rapportert med ukjent frekvens, og akutt nyresvikt er rapportert uvanlig (se pkt. 4.4).
Sammendragstabell over bivirkninger
Hyppigheten av bivirkninger med depottabletter identifisert fra kliniske studier og spontane rapporter (ikke observert i kliniske studier, frekvens ikke kjent) er oppsummert nedenfor i tabell 1.
Datakilden til de kliniske studiene av exenatid inkluderer 18 placebokontrollerte kliniske studier 21 aktivt kontrollerte og 2 åpne kliniske studier. Bakgrunnsbehandlinger inkluderte kosthold og mosjon, metformin, et sulfonylurea, et tiazolidindion eller en kombinasjon av orale hypoglykemiske legemidler.
Reaksjonene er oppført nedenfor under MedDRA -vilkår basert på systemorganklasse og absolutt frekvens. Frekvenser er definert som: svært vanlige (≥1 / 10), vanlige (≥1 / 100,
Tabell 1: Bivirkninger av exenatid med deponering identifisert fra kliniske studier og spontane rapporter
Idence Forekomst basert på langsiktige effekt- og sikkerhetsstudier fullført med depoteksenatid totalt n = 2868 (pasienter behandlet med sulfonylurea n = 1002).
² Forekomst basert på spontane rapporteringsdata med depoteksenatid (nevner ukjent).
Beskrivelse av utvalgte bivirkninger
Hypoglykemi
Forekomsten av hypoglykemi ble økt når exenatid med depottrekk ble brukt i kombinasjon med et sulfonylurinstoff (24,0% mot 5,4%) (se pkt. 4.4). For å redusere risikoen for hypoglykemi forbundet med bruk av sulfonylurea, kan dosereduksjon av sulfonylurea vurderes (se pkt.4.2 og 4.4).
Forlenget exenatid var assosiert med en signifikant lavere forekomst av hypoglykemiske episoder sammenlignet med basal insulin hos pasienter som også fikk metforminbehandling (3% mot 19%) og også hos pasienter som får sulfonylurea-assosiert metforminbehandling (20% mot 42%).
I de 11 exenatidstudiene med forlenget frigivelse var de fleste episodene (99,9% n = 649) av hypoglykemi mindre og forsvant med oral karbohydratadministrasjon. Bare én pasient rapporterte en alvorlig hypoglykemisk episode fordi han hadde en lav blodsukkerværdi (2,2 mmol / L) og krevde hjelp med en oral karbohydratbehandling som løste hendelsen.
Kvalme
Den hyppigst rapporterte bivirkningen var kvalme. Hos pasienter som ble behandlet med exenatid med depottabletter, rapporterte vanligvis 20% om minst én episode med kvalme sammenlignet med 34% av pasientene som ble behandlet med exenatid med umiddelbar frigjøring. De fleste episoder med kvalme var milde til moderate. Ved fortsatt behandling reduserte frekvensen hos de fleste pasienter som opprinnelig hadde kvalme.
Forekomsten av seponering på grunn av bivirkninger i løpet av den 30-ukers kontrollerte kliniske studien var 6% hos pasienter behandlet med exenatid som ble behandlet med forlenget frigjøring, 5% hos pasienter som ble behandlet umiddelbart med eksenatid.Felles som førte til seponering av behandlingen i hver behandlingsgruppe var kvalme og oppkast. Avbrudd på grunn av kvalme eller oppkast var
Reaksjoner på injeksjonsstedet
I løpet av de seks månedene av den kontrollerte fasen av studiene ble reaksjoner på injeksjonsstedet rapportert med høyere frekvens hos pasienter behandlet med depoteksenatid enn hos pasienter behandlet med komparator (16% mot området 2-7%). Disse reaksjonene på injeksjonsstedet var generelt milde og førte normalt ikke til uttak fra studier. Pasienter kan behandles for å lindre symptomer mens behandlingen fortsetter. Et annet injeksjonssted bør brukes hver uke for påfølgende injeksjoner. Etter markedsføring er det rapportert om tilfeller av abscess og cellulitt på injeksjonsstedet.
Små subkutane knuter på injeksjonsstedet har blitt observert svært ofte i kliniske studier, i samsvar med de kjente egenskapene til poly (D, L-lactide-co-glycolide) polymerperleformuleringer. De fleste enkeltknuter var asymptomatiske, forstyrret ikke studiedeltakelse og løste seg innen 4-8 uker.
Immunogenisitet
I samsvar med den potensielle immunogenisiteten til protein- og peptidmedisiner, kan pasienter utvikle anti-exenatid-antistoffer etter behandling med exenatid med langvarig frigivelse. Hos de fleste pasienter som utvikler antistoffer, reduseres antistofftiteren over tid.
Tilstedeværelsen av antistoffer (høy eller lav titer) er ikke forutsigbar for blodsukkerkontroll for en individuell pasient.
I kliniske forsøk med exenatid med forlenget frigjøring hadde omtrent 45% av pasientene lav antiteren antistofftiter ved slutten av studien. Den totale prosentandelen av pasienter med antistoffpositivitet var konsistent i alle kliniske studier. Totalt sett var nivået av glykemisk kontroll (HbA1c) sammenlignbart med det som ble sett hos pasienter uten antistoffrespons. I fase 3 -studier hadde i gjennomsnitt 12% av pasientene en høyere antistoff -titer. I noen av disse var den glykemiske responsen på exenatid med forlenget frigjøring fraværende på slutten av den kontrollerte perioden av studiene; 2,6% av pasientene viste ingen forbedring i blodsukker med høyere antistofftiter, mens 1,6% viste ingen forbedring med antistoffnegativ.
Pasienter som har utviklet anti-exenatid antistoffer har en tendens til å ha flere reaksjoner på injeksjonsstedet (for eksempel rødhet i huden og kløe), men på den annen side opplever bivirkninger av lignende forekomst og type til pasienter som ikke gjør det utviklet anti-exenatid antistoffer.
For pasienter som ble behandlet med exenatid med forlenget frigivelse, var forekomsten av potensielt immunogene reaksjoner på injeksjonsstedet (oftest kløe med eller uten erytem) i løpet av 30-ukers studien og de to 26-ukers studiene ca. 9%. Disse reaksjonene ble observert mindre vanlig hos antistoffnegative pasienter (4%) enn hos antistoff -positive pasienter (13%), med høyere forekomst hos de med høyere antistoff -titer.
Undersøkelse av antistoff-positive prøver viste ingen signifikant kryssreaktivitet med lignende endogene peptider (glukagon eller GLP-1).
Raskt vekttap
I en 30 ukers klinisk studie opplevde omtrent 3% av pasientene (n = 4/148) som ble behandlet med depoteksenatid minst én tidsperiode med raskt vekttap (tap av kroppsvekt oppdaget mellom 2 påfølgende kontroller i studien var større enn 1,5 kg / uke).
Økt puls
En gjennomsnittlig økning i hjertefrekvens (HR) på 2,6 slag per minutt (slag / minutt) fra baseline (74 slag / min) ble observert i sammenlagte kliniske studier med forlenget frisetting. 15 prosent av pasientene som ble behandlet med depoteksenatid hadde gjennomsnittlig økning i HR på ≥10 slag / min. omtrent 5% til 10% av pasientene i de andre behandlingsgruppene hadde gjennomsnittlig økning i HR ≥10 slag / min.
Rapportering av mistenkte bivirkninger
Rapportering av mistenkte bivirkninger som oppstår etter godkjenning av legemidlet er viktig, da det muliggjør kontinuerlig overvåking av nytte / risiko -balansen for legemidlet Helsepersonell bes rapportere alle mistenkte bivirkninger via det nasjonale rapporteringssystemet på adressen www. .agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Overdosering -
Effekten av overdose av exenatid (basert på kliniske studier av exenatid med umiddelbar frigjøring) inkluderer alvorlig kvalme, alvorlig oppkast og raskt blodsukkerfall. I tilfelle overdosering, bør passende støttebehandling startes avhengig av de kliniske tegnene og symptomene pasienten opplever.
05.0 FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER -
05.1 "Farmakodynamiske egenskaper -
Farmakoterapeutisk gruppe: Legemidler som brukes mot diabetes, andre hypoglykemiske midler, unntatt insuliner.
ATC -kode: A10BX04.
Virkningsmekanismen
Exenatide er en glukagonlignende peptid-1 (GLP-1) reseptoragonist som viser mange antihyperglykemiske virkninger av glukagonlignende peptid-1 (GLP-1). Aminosyresekvensen til exenatid overlapper delvis sekvensen for humant GLP-1. Exenatide viste in vitro å binde seg til den humane GLP-1-reseptoren og aktivere den med en virkningsmekanisme formidlet av syklisk AMP og / eller andre intracellulære signalveier.
Exenatide øker insulinutskillelsen fra pankreasbetaceller på en glukoseavhengig måte. Når blodsukkeret synker, reduseres insulinutskillelsen. Når exenatid ble brukt i kombinasjon med metformin og / eller tiazolidindion, ble det ikke observert noen økning i forekomsten av hypoglykemi sammenlignet med placebo i kombinasjon med metformin og / eller tiazolidindion, kan dette skyldes denne glukoseavhengige insulinotropiske mekanismen (se avsnitt 4.4) .
Exenatide undertrykker glukagonsekresjon som er kjent for å være upassende forhøyet hos pasienter med diabetes type 2. Lavere glukagon -konsentrasjoner resulterer i redusert leverglukoseutgang. Eksenatid endrer imidlertid ikke normal glukagonrespons og andre hormonelle reaksjoner på hypoglykemi.
Exenatide reduserer tømming av magesekken og reduserer følgelig hastigheten som glukosen som ble introdusert med måltidet, vises i sirkulasjonen.
Administrasjon av exenatid har vist seg å redusere matinntaket som følge av redusert appetitt og økt metthetsfølelse.
Farmakodynamiske effekter
Exenatide forbedrer den glykemiske kontrollen gjennom sine langvarige effekter på faste og postprandial blodsukkersenkning hos pasienter med diabetes type 2. I motsetning til endogent GLP-1 har exenatid depottabletter en farmakokinetisk og farmakodynamisk profil hos menn som er passende for administrasjon en gang i uken.
En farmakodynamisk studie med exenatid har vist hos pasienter med type 2 diabetes (n = 13) en restaurering av den første fasen av insulinsekresjon og en forbedring av den andre fasen av insulinsekresjon som respons på administrering av en intravenøs glukosebolus.
Klinisk effekt og sikkerhet
Resultatene av de langsiktige kliniske forsøkene med exenatid med depottabletter presenteres nedenfor; disse studiene involverte 1628 individer (804 behandlet med exenatid med forlenget frigjøring), 54% menn og 46% kvinner, 281 forsøkspersoner (141 behandlet med forlenget frisetting) var i alderen ≥65 år.
Glykemisk kontroll
I to studier ble depoteksenatid 2 mg én gang ukentlig sammenlignet med eksenatid med 5 mcg med umiddelbar frigjøring to ganger daglig i 4 uker etterfulgt av exenatid 10 mcg med umiddelbar frigjøring to ganger daglig. Den ene studien varte i 24 uker (n = 252) og den andre studien varte i 30 uker (n = 295) og ble fulgt av en åpen forlengelsesfase hvor alle pasientene ble behandlet med 2 mg depoteksenatid en gang per uke i en ytterligere 22 uker (n = 243). I begge studiene var reduksjoner i HbA1c tydelig i begge behandlingsgruppene så tidlig som den første HbA1c -målingen (etter 4 eller 6 uker) etter behandlingsstart.
Eksenatid med langvarig frigjøring resulterte i en statistisk signifikant reduksjon i HbA1c sammenlignet med pasienter som fikk eksenatid med umiddelbar frigjøring (tabell 2).
En klinisk relevant effekt på HbA1c ble sett hos både forlengede og to ganger daglig exenatidbehandlede pasienter i begge studiene, uavhengig av bakgrunnsantidiabetisk behandling.
Flere pasienter behandlet med exenatid med forlenget frigjøring enn pasienter behandlet med exenatid med umiddelbar frigjøring oppnådde en reduksjon i HbA1c ≤7% eller
Både forlenget frigivelse og øyeblikkelig frigjøring av exenatidbehandlede pasienter oppnådde en reduksjon i kroppsvekt fra baseline, selv om forskjellene mellom de to behandlingsarmene ikke var signifikante.
Ytterligere reduksjoner i HbA1c og vedvarende vektreduksjon over tid ble observert i minst 52 uker hos pasienter som fullførte både den 30-ukers kontrollerte studien og den ukontrollerte forlengelsesstudien. ) oppnådde den samme forbedringen i HbA1c på -2,0% ved slutten av 22 ukers forlengelse fra baseline som pasienter som ble behandlet med depoteksenatid i 52 uker.
Tabell 2: Resultater fra to exenatidstudier med forlenget frigivelse mot eksenatid med umiddelbar frigjøring i kombinasjon med bare kosthold og mosjon, metformin og / eller sulfonylurea og metformin og / eller tiazolidindion (hensikt å behandle pasientprøve)
ES = standardfeil, CI = konfidensintervall, * s
Det ble utført en 26-ukers studie der 2 mg exenatid depottabletter ble sammenlignet med insulin glargin en gang daglig. Eksenatid med langvarig frigivelse viste større variasjon i HbA1c enn insulin glargin. Sammenlignet med insulin glargin-behandling reduserte behandling med exenatid med langvarig frigjøring betydelig gjennomsnittlig kroppsvekt og var assosiert med færre hypoglykemiske hendelser (tabell 3).
Tabell 3: Resultater fra en 26-ukers studie av depoteksenatid mot insulin glargin i kombinasjon med metformin alene eller metformin og sulfonylurea (hensikt å behandle pasientprøve)
ES = standardfeil, CI = konfidensintervall, * s
Gl Insulin glargin ble målt til målglukosekonsentrasjonen på 4,0-5,5 mmol / L (72-100 mg / dL). Gjennomsnittlig insulin glargin-dose ved behandlingsstart var 10,1 IE / dag med økninger opp til 31,1 IE / dag for pasienter behandlet med insulin glargin.
Resultatene i uke 156 var i samsvar med de som tidligere ble rapportert i interimsrapporten i uke 26. Behandling med forlenget frigivelse av exenatid vedvarende og betydelig forbedret glykemisk kontroll og vektkontroll, sammenlignet med behandling med insulin glargin. Sikkerhetsresultatene etter 156 uker var i samsvar med de som ble rapportert etter 26 uker.
I en 26-ukers dobbeltblind studie ble depoteksenatid sammenlignet med maksimale daglige doser sitagliptin og pioglitazon hos personer som også tok metformin. Alle behandlingsgruppene hadde en signifikant reduksjon i HbA1 fra baseline. Eksenatid med langvarig frigivelse viste overlegenhet når det gjelder endring i HbA1c fra baseline over både sitagliptin og pioglitazon.
Eksenatid med langvarig frigivelse viste signifikant større kroppsvektreduksjon enn sitagliptin. Pasienter behandlet med pioglitazon hadde en økning i kroppsvekt (tabell 4).
Tabell 4: Resultater fra en 26-ukers studie av exenatid med deponering mot sitagliptin e mot pioglitazon i kombinasjon med metformin (hensikt å behandle pasientprøve)
ES = standardfeil, CI = konfidensintervall, * s
Kroppsvekt
En reduksjon i kroppsvekt fra baseline ble observert i alle exenatidstudier med depottabletter. Denne reduksjonen i kroppsvekt ble observert hos pasienter som ble behandlet med exenatid depottabletter uavhengig av om det oppsto kvalme selv om reduksjonen var større i kvalmegruppen (gjennomsnittlig reduksjon fra -2,9 kg til -5,2 kg). Kg i nærvær av kvalme sammenlignet med en gjennomsnittlig reduksjon fra -2,2 kg til -2,9 kg uten kvalme).
Andelen pasienter som både hadde en reduksjon i kroppsvekt og HbA1c varierte fra 70 til 79% (andelen pasienter som hadde en reduksjon i HbA1c varierte fra 88% til 96%).
Plasma / serum blodsukker
Eksenatidbehandling med langvarig frigjøring resulterte i signifikante reduksjoner i fastende plasma / serumglukose, disse reduksjonene ble observert så tidlig som 4 uker. Ytterligere reduksjoner ble observert i postprandiale konsentrasjoner. Forbedringen i fastende plasma / serum glukose ble opprettholdt i 52 uker.
Betacellefunksjon
Kliniske studier med exenatid med forlenget frigivelse har indikert forbedring i betacellefunksjonen ved bruk av målemetoder som "homeostasemodellvurdering" (HOMA-B). Varigheten av effekten på betacellefunksjonen ble opprettholdt i 52 uker.
Blodtrykk
En reduksjon i systolisk blodtrykk (fra 2,9 mmHg til 4,7 mmHg) ble observert i exenatidstudier med deponering. I en sammenligningsstudie med exenatid med umiddelbar frigjøring etter 30 uker, reduserte både forlenget frigjøring og øyeblikkelig frigivelse av exenatid systolisk blodtrykk signifikant fra baseline (henholdsvis 4,7 ± 1,1 mmHg og 3,4 ± 1,1 mmHg) og forskjellen mellom behandlingene var ikke signifikant. Forbedringen i blodtrykket ble opprettholdt i 52 uker.
Faste lipider
Eksenatid med langvarig frigivelse viste ingen bivirkninger på lipidparametere.
Pediatrisk populasjon
Det europeiske legemiddelkontoret (European Medicines Agency) har utsatt forpliktelsen til å sende inn resultater fra studier med depoteksenatid i en eller flere undergrupper av den pediatriske populasjonen med type 2 diabetes mellitus (se pkt. 4.2 for informasjon om pediatrisk bruk.).
05.2 "Farmakokinetiske egenskaper -
Absorpsjonskarakteristikkene til exenatid gjenspeiler egenskaper ved forlenget frigjøring av formuleringen av forlenget frigjøring av exenatid. Når det er absorbert i sirkulasjonen, distribueres og elimineres exenatid i henhold til kjente systemiske farmakokinetiske egenskaper (som beskrevet i denne seksjonen).
Absorpsjon
Etter ukentlig administrering av 2 mg exenatid depottabletter, oversteg gjennomsnittlige eksenatidkonsentrasjoner gjennom effektive konsentrasjoner (~ 50 pg / ml) på 2 uker med en gradvis økning i gjennomsnittlig plasma exenatidkonsentrasjon over 6-7 uker. Exenatidkonsentrasjoner på omtrent 300 pg / ml ble opprettholdt som indikerer at steady-state er oppnådd. Steady-state konsentrasjoner av exenatid opprettholdes i løpet av en ukes tidsintervall mellom doser med minimal svingning (av topper og trau) fra denne gjennomsnittlige terapeutiske konsentrasjonen.
Fordeling
Det gjennomsnittlige tilsynelatende distribusjonsvolumet for exenatid etter subkutan administrering av en enkelt dose exenatid er 28 L.
Biotransformasjon og eliminering
Ikke-kliniske studier har vist at exenatid elimineres hovedsakelig ved glomerulær filtrering med påfølgende proteolytisk nedbrytning. Den gjennomsnittlige tilsynelatende clearance for exenatid er 9 l / t. Disse farmakokinetiske egenskapene til exenatid er uavhengige av dosen. Omtrent 10 uker etter seponering av exenatidbehandling med depottabletter, falt plasmakonsentrasjonen av exenatid under minimum påviselige konsentrasjoner.
Spesielle populasjoner
Nyreskader
Befolkningsfarmakokinetisk analyse av pasienter med nedsatt nyrefunksjon som fikk 2 mg exenatid depottabletter indikerer at det kan være en økning i systemisk eksponering på henholdsvis ca. 74% og 23% (median prediksjon i hver gruppe). Hos pasienter med moderat (N = 10) og mild (N = 56) nedsatt nyrefunksjon sammenlignet med pasienter med normal nyrefunksjon (N = 84).
Leverinsuffisiens
Farmakokinetiske studier har ikke blitt utført hos pasienter med nedsatt leverfunksjon. Exenatid elimineres hovedsakelig via nyrene; Derfor forventes det ikke at leverdysfunksjon endrer plasmakonsentrasjonen av exenatid.
Kjønn, rase og kroppsvekt
Kjønn, rase og kroppsvekt har ingen klinisk relevant innflytelse på de farmakokinetiske egenskapene til exenatid.
Pensjonister
Data for eldre pasienter er begrenset, men tyder ikke på noen markante endringer i eksenatideksponering med økende alder opp til omtrent 75 år.
I en farmakokinetisk studie av eksenatid med umiddelbar frigjøring hos pasienter med type 2 diabetes, resulterte administrering av exenatid (10 mikrogram) i en gjennomsnittlig økning i exenatid AUC på 36% hos 15 eldre personer i alderen 75 til 85 år. Sammenlignet med 15 personer i alderen mellom 45 og 65 år sannsynligvis knyttet til redusert nyrefunksjon i den eldre aldersgruppen (se pkt.4.2).
Pediatrisk populasjon
I en farmakokinetisk studie med eksenatid med umiddelbar frigjøring hos 13 pasienter med diabetes type 2 i alderen 12 til 16 år, resulterte administrering av exenatid (5 mikrogram) som en enkelt dose i noe lavere gjennomsnittlig AUC-verdi (16 % lavere) og Cmax ( 25% lavere) enn de som ble sett hos voksne pasienter Det er ikke utført farmakokinetiske studier med depoteksenatid hos den pediatriske populasjonen.
05.3 Prekliniske sikkerhetsdata -
Ikke-kliniske data viser ingen spesiell fare for mennesker basert på konvensjonelle studier av sikkerhetsfarmakologi, toksisitet ved gjentatt dosering eller gentoksisitet utført med umiddelbar frigivelse eller forlenget frigivelse av exenatid.
I en 104-ukers karsinogenitetsstudie med exenatid med forlenget frigivelse, ble det observert en statistisk signifikant økning i forekomsten av skjoldbrusk C-celletumorer (adenom og / eller karsinom) hos rotter ved alle doser (1,4 til 26 ganger den kliniske eksponeringen hos mennesker Relevansen av disse funnene for mennesker er foreløpig ikke kjent.
Dyrestudier med exenatid indikerte ikke direkte skadelige effekter på fruktbarheten; høye doser eksenatid forårsaket skjelettvirkninger og redusert foster- og nyfødt utvikling.
06.0 LEGEMIDDELOPPLYSNINGER -
06.1 Hjelpestoffer -
Støv
poly (D, L-laktid-ko-glykolid);
sukrose.
Løsemiddel
kroskarmellosenatrium;
natriumklorid;
polysorbat 20;
natriumdihydrogenfosfatmonohydrat;
dinatriumfosfat heptahydrat;
vann til injeksjonsvæsker.
06.2 Uforlikelighet "-
I mangel av kompatibilitetsstudier, må dette legemidlet ikke blandes med andre legemidler.
06.3 Gyldighetsperiode "-
3 år.
Etter suspensjonen
Suspensjonen skal injiseres umiddelbart etter blanding av pulver og løsningsmiddel.
06.4 Spesielle forholdsregler ved lagring -
Oppbevares i kjøleskap (2 ° C - 8 ° C).
Ikke frys.
Før bruk kan settet oppbevares i opptil 4 uker ved en temperatur under 30 ° C.
Oppbevares i originalpakningen for å beskytte medisinen mot lys.
For oppbevaringsbetingelser etter blanding av legemidlet, se pkt. 6.3.
06.5 Emballasje og innhold i emballasje -
Pulveret er pakket i et 3 ml hetteglass av type I lukket med en klorobutylgummiskive og en aluminiumsforsegling med en plastikklokk.
Løsningsmidlet er pakket i en 1,5 ml Type I glass ferdigfylt sprøyte lukket med en bromobutyl gummilokk og et gummistempel.
Hvert enkeltdosesett inneholder ett hetteglass med 2 mg exenatid, en ferdigfylt sprøyte med 0,65 ml løsningsmiddel, en hetteglasskontakt og to injeksjonsnåler (en ekstra).
Pakke med 4 enkeltdosesett og en flerpakke som inneholder 12 enkeltdosesett (3 pakninger x 4). Det er ikke sikkert at alle pakningsstørrelser blir markedsført.
06.6 Bruksanvisning og håndtering -
Pasienten bør rådes til å kaste nålen på en trygg måte, mens nålen fortsatt er satt inn etter hver injeksjon. Pasienten trenger ikke å beholde noen komponenter i engangssettet.
Løsningsmidlet bør inspiseres visuelt før bruk. Løsningsmidlet bør bare brukes hvis det er klart og fritt for partikler.Etter suspensjon skal blandingen bare brukes hvis den fremstår hvit til off-white og grumsete.
Eksenatid med langvarig frisetting bør injiseres umiddelbart etter suspensjon av pulveret i løsningsmidlet.
Depoteksenatid skal ikke brukes hvis det har vært frosset.
Ubrukte medisiner og avfall fra denne medisinen må kastes i henhold til lokale forskrifter.
07.0 INNEHAVER AV "MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN" -
AstraZeneca AB
151 85 Södertälje
Sverige
08.0 MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER -
EU / 1/11/696 / 001-002
041276015
041276027
09.0 DATO FOR FØRSTE GODKJENNELSE ELLER FORNYELSE AV GODKJENNINGEN -
Dato for første godkjenning: 17. juni 2011
Dato for siste fornyelse: 17. juni 2016
10.0 DATO FOR REVISJON AV TEKSTEN -
Februar 2016