Aktive ingredienser: Rituximab
MabThera 500 mg konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning
Mabthera pakningsinnsatser er tilgjengelige for pakningsstørrelser:- MabThera 100 mg konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning
- MabThera 500 mg konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning
- MabThera 1400 mg løsning for subkutan injeksjon
Indikasjoner Hvorfor brukes Mabthera? Hva er den til?
Hva er MabThera
MabThera inneholder virkestoffet 'rituximab', en type protein som kalles et 'monoklonalt antistoff' som binder seg til overflaten av bestemte hvite blodlegemer, kalt B -lymfocytter. Når rituximab binder seg til overflaten av disse cellene, dreper det dem.
Hva brukes MabThera til
MabThera kan brukes til å behandle mange forskjellige tilstander hos voksne. Legen din kan foreskrive MabThera for å behandle:
a) Non-Hodgkins lymfom
Non-Hodgkins lymfom er en sykdom i lymfevævet (en del av immunsystemet) som involverer B-lymfocytter, en spesiell type hvite blodlegemer.
MabThera kan gis som monoterapi (alene) eller sammen med andre medisiner samlet kalt 'cellegift'.
Hos pasienter hvis behandling viser seg effektiv, kan MabThera brukes som vedlikeholdsbehandling i 2 år etter at den første behandlingen er fullført.
b) Kronisk lymfatisk leukemi
Kronisk lymfatisk leukemi (CLL) er den vanligste formen for voksen leukemi. CLL involverer en bestemt lymfocytt, B -cellen, som har sin opprinnelse i benmargen og modnes i lymfeknuter. Pasienter med CLL har for mange unormale lymfocytter, som blir til akkumuleres hovedsakelig i benmargen og i blodet. Spredningen av disse unormale B -lymfocyttene er årsaken til symptomene du kan ha. MabThera i kombinasjon med cellegift ødelegger disse cellene som gradvis fjernes fra kroppen ved biologiske prosesser.
c) Revmatoid artritt
MabThera brukes til å behandle revmatoid artritt Revmatoid artritt er en sykdom som påvirker leddene. B -lymfocytter er ansvarlige for noen av symptomene du har. MabThera brukes til å behandle revmatoid artritt hos personer som har prøvd andre medisiner, men har sluttet å fungere, ikke fungerte godt nok eller forårsaket bivirkninger. MabThera tas vanligvis med et annet legemiddel kalt metotreksat. MabThera bremser leddskaden forårsaket av revmatoid artritt og øker evnen til å utføre normale daglige aktiviteter.
Den beste responsen på MabThera har blitt sett hos de som har en positiv blodprøve for revmatoid faktor (RF) og / eller antisyklisk citrullinert peptid (anti-CCP). Begge testene er vanligvis positive ved revmatoid artritt og hjelper til med å bekrefte diagnosen.
d) Granulomatose med polyangiitt og mikroskopisk polyangiitt
MabThera brukes til induksjon av remisjon av granulomatose med polyangiitt (formelt kalt Wegeners sykdom) eller mikroskopisk polyangiitt, i forbindelse med glukokortikoider.Granulomatose med polyangiitt og mikroskopisk polyangiitt er to former for betennelse i blodårene som hovedsakelig påvirker lunge og nyrer, men kan også påvirke andre organer. B -lymfocytter er involvert i årsaken til disse tilstandene.
Kontraindikasjoner Når Mabthera ikke skal brukes
Bruk ikke MabThera:
- hvis du er allergisk mot rituximab, andre proteiner som ligner på rituximab eller noen av de andre innholdsstoffene i dette legemidlet (listet opp i seksjon 6);
- hvis du for øyeblikket har en "alvorlig aktiv infeksjon;
- hvis immunsystemet ditt er svakt;
- hvis du har alvorlig hjertesvikt eller alvorlig ukontrollert hjertesykdom og har revmatoid artritt, granulomatose med polyangiitt eller mikroskopisk polyangiitt.
Ikke ta MabThera hvis noe av det ovenstående gjelder deg. Hvis du er usikker, snakk med legen din, apoteket eller sykepleieren før du får MabThera.
Forholdsregler for bruk Hva du må vite før du bruker Mabthera
Rådfør deg med lege, apotek eller sykepleier før du får MabThera:
- hvis du har hatt en hepatittinfeksjon tidligere eller kan ha det nå, ettersom MabThera i få tilfeller kan føre til at hepatitt B blir reaktivert, noe som i svært sjeldne tilfeller kan være dødelig. Pasienter med en historie med hepatitt B -infeksjon vil bli nøye overvåket av legen for eventuelle tegn på denne infeksjonen;
- hvis du noen gang har hatt hjerteproblemer (som angina, hjertebank eller hjertesvikt) eller har hatt pusteproblemer.
Hvis noe av det ovennevnte gjelder deg (eller hvis du er usikker), snakk med legen din, apoteket eller sykepleieren før du får MabThera. Legen din må kanskje være spesielt oppmerksom på deg mens du tar MabThera.
Snakk med legen din dersom du har revmatoid artritt, granulomatose med polyangiitt eller mikroskopisk polyangiitt
- hvis du tror du har en infeksjon, til og med en mild, for eksempel forkjølelse. Cellene som påvirkes av MabThera brukes til å bekjempe infeksjoner, og du må vente til infeksjonen har forsvunnet før du tar MabThera. Fortell også legen din om du har hatt mange infeksjoner tidligere eller hvis du lider av alvorlige infeksjoner;
- hvis du tror du trenger vaksinasjoner i den nærmeste fremtiden, inkludert vaksinasjoner som trengs for å reise til andre land. Noen vaksiner bør ikke gis samtidig med MabThera eller i månedene etter at du har tatt MabThera. Legen din vil vurdere om du kan få noen vaksiner før du tar MabThera.
Barn og ungdom
Snakk med legen din, apoteket eller sykepleieren før du gir dette legemidlet hvis du eller barnet ditt er under 18 år, siden det ikke er mye informasjon tilgjengelig om bruk av MabThera hos barn og ungdom.
Interaksjoner Hvilke medisiner eller matvarer kan endre effekten av Mabthera
Fortell legen din, apoteket eller sykepleieren dersom du bruker, nylig har brukt eller planlegger å bruke andre legemidler, inkludert reseptfrie og urtemedisiner, da MabThera kan påvirke måten noen medisiner virker på og omvendt.
Spesielt fortell legen din:
- hvis du tar medisiner for å behandle hypertensjon Du kan bli bedt om å slutte å ta disse legemidlene i 12 timer før du tar MabThera, ettersom noen mennesker opplever blodtrykksfall mens de tar MabThera;
- hvis du tidligere har tatt medisiner som påvirker immunsystemet - for eksempel cellegift eller immunsuppressive medisiner.
Hvis noe av det ovennevnte gjelder deg (eller hvis du er usikker), snakk med legen din, apoteket eller sykepleieren før du får MabThera.
Advarsler Det er viktig å vite at:
Graviditet, amming og fruktbarhet
Du bør fortelle legen din eller sykepleier hvis du er gravid, mistenker eller planlegger å bli gravid, ettersom MabThera kan krysse morkaken og påvirke barnet.
Hvis det er en mulighet for at du kan bli gravid, må du og din partner bruke effektiv prevensjon under MabThera -behandlingen og innen 12 måneder etter at du mottok den siste MabThera -behandlingen.
MabThera kan passere over i morsmelk, så du bør ikke amme under behandling med dette legemidlet, og heller ikke i 12 måneder etter at du mottok din siste behandling med MabThera.
Kjøring og bruk av maskiner
Det er ikke kjent om MabThera påvirker evnen til å kjøre bil og bruke verktøy eller maskiner.
Dosering og bruksmåte Hvordan bruke Mabthera: Dosering
Administrasjon
MabThera vil bli gitt av en lege eller sykepleier med erfaring i bruk av denne behandlingen. De vil følge deg nøye under administrering av dette legemidlet for å oppdage eventuelle bivirkninger.
MabThera vil alltid bli gitt som en dråpe-for-dråpe-infusjon i en vene (intravenøs infusjon).
Medisiner gitt før hver MabThera -infusjon
Du vil bli gitt andre medisiner (premedisinering) før MabThera -infusjonen for å unngå eller redusere forekomsten av mulige bivirkninger.
Hvor mye og hvor ofte vil du få terapi
a) Hvis du blir behandlet for ikke-Hodgkins lymfom
- Hvis du bare får MabThera
MabThera vil bli gitt deg en gang i uken i 4 uker. Gjentatte behandlingsforløp med MabThera er mulig.
- Hvis du får MabThera i kombinasjon med cellegift
Du vil motta MabThera samme dag som du får cellegift; administrasjonen deres finner vanligvis sted hver 3. uke i maksimalt 8 ganger
- Hvis du reagerer godt på behandlingen, kan MabThera gis deg som vedlikeholdsbehandling hver 2. til 3. måned i to år. Basert på ditt svar på medisinen, kan legen din endre denne administrasjonsplanen.
b) Hvis du blir behandlet for kronisk lymfatisk leukemi
Hvis du blir behandlet med MabThera i kombinasjon med cellegift, får du MabThera -infusjoner på dag 0 i syklus 1, deretter på dag 1 i hver syklus i totalt 6 sykluser. Hver syklus varer i 28 dager. Kjemoterapi bør gis etter infusjonen med MabThera. Legen din vil avgjøre om du skal få samtidig støttende behandling.
c) Hvis du blir behandlet for revmatoid artritt
Hver behandlingssyklus består av to separate infusjoner, administrert med et 2-ukers intervall mellom hverandre. Gjentatte behandlingsforløp med MabThera er mulig. Basert på tegn og symptomer på sykdommen din, vil legen din bestemme når han skal gi deg videre kurs. Dette kan skje om flere måneder.
d) Hvis du blir behandlet for granulomatose med polyangiitt eller mikroskopisk polyangiitt
Behandling med MabThera innebærer fire separate infusjoner gitt med ukentlige mellomrom. Kortikosteroider vil bli gitt ved injeksjon før du starter behandling med MabThera. Oral administrering av kortikosteroider kan når som helst startes av legen din for å behandle tilstanden din.
Bivirkninger Hva er bivirkningene av Mabthera
Som alle andre legemidler kan dette legemidlet forårsake bivirkninger, men ikke alle får det.
De fleste bivirkninger er milde eller moderate, men i noen tilfeller kan de være alvorlige og krever behandling. Sjelden har noen av disse reaksjonene vært dødelige.
Infusjonsreaksjoner
I løpet av eller innen de første 2 timene etter den første infusjonen kan du utvikle feber, frysninger og tremor. Mindre hyppig kan noen pasienter ha smerter på infusjonsstedet, blemmer, kløende hud, ubehag, tretthet, hodepine, pustevansker, hovent tunge eller svelg, irritasjon eller rennende nese, oppkast, varme eller varme. Hjertebank, hjerteinfarkt eller redusert antall blodplater. Hvis du har hjertesykdom eller angina, kan disse reaksjonene bli verre. Hvis du opplever noen av disse symptomene, må du fortelle personen som gir deg infusjonen umiddelbart, da infusjonshastigheten kan være nødvendig å senke eller stoppe. Ytterligere behandling kan være nødvendig, for eksempel med et antihistamin eller paracetamol. Når disse symptomene er løst eller forbedret, kan infusjonen gjenopptas. Disse reaksjonene er mindre sannsynlig etter den andre infusjonen. Legen din kan beslutte å stoppe behandlingen med MabThera hvis disse reaksjonene er alvorlige.
Infeksjoner
Fortell legen din umiddelbart hvis du har tegn på infeksjon, inkludert:
- feber, hoste, ondt i halsen, svie ved vannlating, svakhet eller generelt uvel;
- hukommelsestap, urolig tenkning, problemer med å gå eller synstap - disse kan skyldes en svært sjelden "alvorlig infeksjon som har vært dødelig (progressiv multifokal leukoencefalopati eller PML). Du kan lettere utvikle infeksjoner under behandlingen. med MabThera.
- Dette er ofte forkjølelse, men det har vært tilfeller av lungebetennelse eller urinveisinfeksjoner. Disse tilstandene er oppført i "listen under" Andre bivirkninger "nedenfor.
Hvis du blir behandlet for revmatoid artritt, vil du også finne denne informasjonen på pasientkortet som legen din vil gi deg. Det er viktig at du har med deg dette varselkortet og viser det til familiemedlemmet eller noen andre ellers ta vare på henne.
Hudreaksjoner
Svært sjelden kan alvorlige hudreaksjoner med blemmer oppstå, noe som kan være livstruende. Rødhet, ofte forbundet med blemmer, kan vises på huden eller slimhinnene, for eksempel inne i munnen, kjønnsorganene eller øyelokkene, og feber kan være tilstede. Fortell legen din umiddelbart hvis du får noen av disse symptomene.
Andre bivirkninger
a) Hvis du blir behandlet for ikke-Hodgkins lymfom eller kronisk lymfatisk leukemi
Svært vanlige bivirkninger (kan forekomme hos flere enn 1 av 10 personer):
- bakterielle eller virusinfeksjoner, bronkitt
- lavt antall hvite blodlegemer, med eller uten feber, eller blodplater (blodceller)
- kvalme
- områder med skallethet i hodebunnen, frysninger, hodepine
- senking av immunsystemet - på grunn av en reduksjon i mengden av visse antistoffer som kalles 'immunglobuliner' (IgG) i blodet som hjelper kroppen til å beskytte seg mot infeksjoner.
Vanlige bivirkninger (kan forekomme hos opptil 1 av 10 personer):
- blodinfeksjoner (sepsis), lungebetennelse, helvetesild, forkjølelse, bronkial infeksjon, soppinfeksjoner, infeksjoner av ukjent opprinnelse, bihulebetennelse, hepatitt B
- lavt antall røde blodlegemer (anemi), lavt antall av alle blodceller
- allergiske reaksjoner (overfølsomhet)
- høyt blodsukker, vekttap, hevelse i ansikt og kropp, høye nivåer av "enzymet" LDH "i blodet, lave nivåer av kalsium i blodet
- unormale opplevelser i huden - som nummenhet, prikking, prikking, svie, følelse av strukket hud, nedsatt berøringssans
- følelse av rastløshet, problemer med å sovne
- markert rødhet i ansiktet og andre hudområder som følge av utvidelse av blodårene
- svimmelhet eller angst
- økt tårer, problemer med tårekanaler, øyebetennelse (konjunktivitt)
- kontinuerlig ringing i ørene, smerter i øret
- hjerteproblemer - for eksempel hjerteinfarkt, uregelmessig eller rask puls
- høyt eller lavt blodtrykk (redusert blodtrykk, spesielt når du står)
- sammentrekning av musklene i luftveiene som forårsaker piping (bronkospasme), betennelse, irritasjon i lungene, halsen og bihulene, kortpustethet, rennende nese
- oppkast, diaré, magesmerter, hals- og munnirritasjon eller sårdannelse, svelgeproblemer, forstoppelse, fordøyelsesbesvær
- spiseforstyrrelser: utilstrekkelig matinntak som resulterer i vekttap
- elveblest, økt svette, nattesvette
- muskelproblemer - som muskelstivhet, ledd- eller muskelsmerter, smerter i rygg og nakke
- generell ubehag, rastløshet eller tretthet, skjelvinger, tegn på influensa
- mangel på flere organer.
Mindre vanlige bivirkninger (kan forekomme hos opptil 1 av 100 personer):
- blødningsproblemer, redusert produksjon av røde blodlegemer og økt ødeleggelse av røde blodlegemer (hemolytisk og aplastisk anemi), hevelse eller forstørrelse av lymfeknuter
- lavt humør og tap av interesse eller glede i aktiviteter, nervøsitet
- problemer knyttet til smak - for eksempel endringer i smakssansen
- hjerteproblemer - som langsom hjertefrekvens eller brystsmerter (angina)
- astma, utilstrekkelig mengde oksygen når kroppens organer
- oppblåsthet i magen.
Svært sjeldne bivirkninger (kan forekomme hos opptil 1 av 10 000 personer):
- kortvarig økning i mengden av visse typer antistoffer (immunglobuliner - IgM) i blodet, kjemisk endring i blodet på grunn av nedbrytning av døende kreftceller
- skade på nerver i armer og ben, lammelse i ansiktet
- hjertefeil
- betennelse i blodårene, inkludert de som forårsaker hudsymptomer
- respirasjonssvikt
- skade på tarmveggen (perforering)
- alvorlige hudproblemer med blemmer, potensielt dødelige. Rødhet, ofte forbundet med blemmer, kan vises på huden eller slimhinnene, for eksempel inne i munnen, kjønnsorganene eller øyelokkene, og feber kan være tilstede.
- nyresvikt
- alvorlig synstap.
Ikke kjent (hyppigheten av disse bivirkningene er ikke kjent):
- ikke-umiddelbar reduksjon av hvite blodlegemer
- reduksjon i antall blodplater kort tid etter infusjon - reversibel tilstand, men i sjeldne tilfeller potensielt dødelig
- tap av hørsel, tap av andre sanser.
b) Hvis du blir behandlet for revmatoid artritt
Svært vanlige bivirkninger (kan forekomme hos flere enn 1 av 10 personer):
- infeksjoner som lungebetennelse (bakteriell)
- smerter ved urinering (urinveisinfeksjon)
- allergiske reaksjoner som sannsynligvis vil oppstå under infusjonen, men som kan forekomme opptil 24 timer etter infusjonen
- endringer i blodtrykk, kvalme, utslett, feber, kløende følelse, rennende eller tett nese, nysing, risting, rask hjerterytme og tretthet
- hodepine
- endringer i laboratorietester som kreves av legen. Disse inkluderer en reduksjon i mengden av bestemte proteiner i blodet (immunglobuliner) som bidrar til å beskytte mot infeksjon.
Vanlige bivirkninger (kan forekomme hos opptil 1 av 10 personer):
- infeksjoner som bronkial betennelse (bronkitt)
- en følelse av smerte og fylde bak nesen, kinnene og øynene (bihulebetennelse), smerter i magen, oppkast og diaré, pustevansker
- fotsoppinfeksjon (fotsopp)
- høyt kolesterolnivå i blodet
- unormale opplevelser på huden, som nummenhet, prikking, prikking eller svie, isjias, migrene, svimmelhet
- hårtap
- angst, depresjon
- fordøyelsesbesvær, diaré, sur refluks, irritasjon og / eller sårdannelse i hals og munn
- smerter i mage, rygg, muskler og / eller ledd.
Mindre vanlige bivirkninger (kan forekomme hos opptil 1 av 100 personer):
- overflødig væskeretensjon i ansikt og kropp
- betennelse, irritasjon og / eller spenning i lungene, halsen, hoste
- hudreaksjoner, inkludert elveblest, kløe, utslett
- allergiske reaksjoner inkludert piping eller kortpustethet, hevelse i ansikt og tunge, kollaps.
Svært sjeldne bivirkninger (kan forekomme hos opptil 1 av 10 000 personer):
- et kompleks av symptomer som oppstår innen noen få uker etter infusjon av MabThera, inkludert allergiske reaksjoner som utslett, kløe, smertefulle ledd, hovne lymfekjertler og feber
- alvorlige hudreaksjoner med blemmer som kan være livstruende. Rødhet, ofte forbundet med blemmer, kan vises på huden eller slimhinnene, for eksempel inne i munnen, kjønnsorganene eller øyelokkene, og feber kan være tilstede.
Andre sjelden rapporterte bivirkninger fra behandling med MabThera inkluderer en reduksjon i antall hvite blodlegemer (nøytrofile) som brukes til å bekjempe infeksjoner. Noen infeksjoner kan være alvorlige (se infeksjonsinformasjonen i denne delen).
c) Hvis du blir behandlet for granulomatose med polyangiitt eller for mikroskopisk polyangiitt
Svært vanlige bivirkninger (kan forekomme hos flere enn 1 av 10 personer):
- infeksjoner, for eksempel lungeinfeksjoner, urinveisinfeksjoner (smertefull vannlating), forkjølelse og herpesinfeksjoner
- allergiske reaksjoner som sannsynligvis vil oppstå under infusjonen, men som kan forekomme opptil 24 timer etter infusjonen
- diaré
- hoste eller kortpustethet
- neseblod
- økt blodtrykk
- smerter i ledd eller rygg
- muskelrykk eller risting
- føler meg svimmel
- tremor (tremor, ofte i hendene)
- søvnforstyrrelser (søvnløshet)
- hevelse i hender og ankler.
Vanlige bivirkninger (kan forekomme hos opptil 1 av 10 personer):
- fordøyelsesbesvær
- forstoppelse
- hudutslett, inkludert akne eller flekker
- rødme eller rødme i huden
- tett nese
- muskelstivhet eller muskelsmerter
- smerter i muskler eller hender eller føtter
- lavt antall røde blodlegemer (anemi)
- lavt antall blodplater i blodet økning i mengden kalium i blodet
- endringer i hjerterytme eller puls raskere enn normalt.
Svært sjeldne bivirkninger (kan forekomme hos opptil 1 av 10 000 personer):
- alvorlige hudreaksjoner med blemmer som kan være livstruende. Rødhet, ofte forbundet med blemmer, kan vises på huden eller slimhinnene, for eksempel inne i munnen, kjønnsorganene eller øyelokkene, og feber kan være tilstede.
- gjentakelse av en tidligere hepatitt B -infeksjon.
MabThera kan også forårsake endringer i laboratorietester som kreves av legen din.
Hvis du tar MabThera i kombinasjon med andre medisiner, kan noen av bivirkningene du opplever skyldes andre medisiner.
Rapportering av bivirkninger
Hvis du får bivirkninger, snakk med legen din, apoteket eller sykepleieren. Dette inkluderer mulige bivirkninger som ikke er nevnt i dette pakningsvedlegget. Du kan også rapportere bivirkninger direkte via det nasjonale rapporteringssystemet som er oppført i vedlegg V. Bivirkninger du kan hjelpe gi mer informasjon om sikkerheten til dette legemidlet.
Utløp og oppbevaring
Hold denne medisinen utilgjengelig for barn.
Bruk ikke dette legemidlet etter utløpsdatoen som er angitt på esken etter Utløpsdatoen refererer til siste dag i måneden.
Oppbevares i kjøleskap (2 ° C - 8 ° C). Oppbevar beholderen i den ytre emballasjen for å beskytte den mot lys.
Ikke kast medisiner i avløpsvann eller husholdningsavfall. Spør apoteket om hvordan du skal kaste medisiner du ikke bruker lenger. Dette vil bidra til å beskytte miljøet.
Hva MabThera inneholder
- Virkestoffet i MabThera er rituximab. Hetteglasset inneholder 500 mg rituximab (10 mg / ml).
- Andre innholdsstoffer er natriumcitrat, polysorbat 80, natriumklorid, natriumhydroksid, saltsyre og vann til injeksjonsvæsker.
Hvordan MabThera ser ut og innholdet i pakningen
MabThera er en klar og fargeløs løsning som et konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning. Pakninger med 1 hetteglass.
Kildepakningsvedlegg: AIFA (Italian Medicines Agency). Innhold publisert i januar 2016. Informasjonen som er tilstede er kanskje ikke oppdatert.
For å få tilgang til den mest oppdaterte versjonen, er det lurt å gå til nettstedet til AIFA (Italian Medicines Agency). Ansvarsfraskrivelse og nyttig informasjon.
01.0 LEGEMIDLETS NAVN
MABTHERA 500 MG KONSENTRAT FOR INFUSJONSLØSNING
02.0 KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING
Hver ml inneholder 10 mg rituximab.
Hvert hetteglass inneholder 500 mg rituximab.
Rituximab er et genetisk manipulert kimært mus / humant monoklonalt antistoff som består av et glykosylert immunglobulin med humane IgG1 -konstante regioner og murine lette kjeders variabel regionsekvenser. Antistoffet produseres ved bruk av en pattedyrcellesuspensjonskultur (eggstokk fra kinesisk hamster) og renses ved affin kromatografi og ionebytter, inkludert spesifikke virale inaktiverings- og fjerningsprosedyrer.
For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt.6.1.
03.0 LEGEMIDDELFORM
Konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning.
Klar og fargeløs væske.
04.0 KLINISK INFORMASJON
04.1 Terapeutiske indikasjoner
MabThera er indisert hos voksne for følgende indikasjoner:
Non-Hodgkins lymfom (NHL)
MabThera er indisert for behandling av tidligere ubehandlede pasienter med stadium III-IV follikulært lymfom i kombinasjon med cellegift.
MabThera vedlikeholdsterapi er indisert for behandling av follikulære lymfompasienter som reagerer på induksjonsbehandling.
MabThera monoterapi er indisert for behandling av pasienter med stadium III-IV follikulært lymfom som er kjemoresistent eller er i andre eller påfølgende tilbakefall etter kjemoterapi.
MabThera er indisert for behandling av pasienter med CD20 positivt diffust stort B-celle non-Hodgkins lymfom i kombinasjon med CHOP-cellegift (cyklofosfamid, doxorubicin, vincristine, prednisolon).
Kronisk lymfatisk leukemi (CLL)
MabThera i kombinasjon med cellegift er indisert for behandling av pasienter med tidligere ubehandlet og tilbakefall / ildfast kronisk lymfatisk leukemi. Bare begrensede data om effekt og sikkerhet er tilgjengelige for pasienter som tidligere er behandlet med monoklonale antistoffer, inkludert MabThera, eller for pasienter som er ildfaste mot tidligere behandling med MabThera pluss cellegift.
Se avsnitt 5.1 for ytterligere informasjon.
Leddgikt
MabThera i kombinasjon med metotreksat er indisert for behandling av alvorlig aktiv revmatoid artritt hos voksne pasienter som har vist "utilstrekkelig respons eller" intoleranse overfor andre sykdomsmodifiserende antireumatiske legemidler (DMARDer), inkludert en eller flere hemmere av tumornekrosefaktoren (TNF).
Det har vist seg at MabThera reduserer frekvensen av leddskadeprogresjon som vurderes av røntgenstråler og forbedrer fysisk funksjon når den gis i kombinasjon med metotreksat.
Granulomatose med polyangiitt og mikroskopisk polyangiitt
MabThera i kombinasjon med glukokortikoider er indisert for induksjon av remisjon hos voksne pasienter med granulomatose med (Wegeners) polyangiitt (GPA) og alvorlig aktiv mikroskopisk polyangiitt (MPA).
04.2 Dosering og administrasjonsmåte
MabThera skal administreres under nært tilsyn av en erfaren helsepersonell og i et miljø med umiddelbar tilgjengelighet av gjenopplivingsutstyr (se pkt. 4.4).
Premedisinering med et febernedsettende middel og et antihistamin, for eksempel paracetamol og difenhydramin, bør alltid tas før hver administrering av MabThera.
Hos pasienter med non-Hodgkins lymfom og kronisk lymfatisk leukemi (CLL) bør premedisinering med glukokortikoider vurderes hvis MabThera ikke gis i kombinasjon med glukokortikoidholdig kjemoterapi.
Hos pasienter med revmatoid artritt bør premedisinering med intravenøs metylprednisolon 100 mg fullføres 30 minutter før infusjon av MabThera for å redusere forekomsten og alvorlighetsgraden av infusjonsrelaterte reaksjoner (IRR).
Hos pasienter med granulomatose med (Wegeners) polyangiitt eller mikroskopisk polyangiitt, anbefales intravenøs administrering av metylprednisolon i en dose på 1000 mg / dag 1 til 3 dager før den første infusjonen av MabThera (den siste dosen metylprednisolon kan administreres samme dag som den første infusjonen av MabThera) .Dette bør etterfølges av oral prednison i en dose på 1 mg / kg / dag (80 mg / dag bør ikke overskrides og dosen avtar så mye som mulig. så raskt som mulig, avhengig av klinisk tilstand) under og etter behandling med MabThera.
Dosering
Det er viktig å sjekke legemerketiketten for å sikre at riktig formulering (intravenøs eller subkutan) administreres til pasienten som foreskrevet.
Non-Hodgkins lymfom
Follikulært non-Hodgkins lymfom
Foreningsterapi
Den anbefalte dosen av MabThera i kombinasjon med kjemoterapi for induksjonsbehandling av tidligere ubehandlede eller tilbakefallende / ildfaste pasienter med follikulært lymfom er 375 mg / m2 kroppsoverflate per syklus, i opptil 8 sykluser.
MabThera bør administreres på dag 1 i hver kjemoterapisyklus, etter i.v. glukokortikoidkomponenten i cellegift, hvis aktuelt.
Vedlikeholdsterapi
• Tidligere ubehandlet follikulært lymfom
Den anbefalte dosen MabThera som brukes som vedlikeholdsbehandling for tidligere ubehandlede follikulære lymfompasienter som har svart på induksjonsbehandling er: 375 mg / m2 kroppsoverflate en gang annenhver måned (starter 2 måneder etter den siste dosen av behandlingen). Induksjon) til sykdom progresjon eller for en maksimal periode på to år.
• Tilbakefall / ildfast follikulært lymfom
Den anbefalte dosen MabThera som brukes som vedlikeholdsbehandling for pasienter med tilbakefall / resistent follikulært lymfom som har svart på induksjonsbehandling er 375 mg / m2 kroppsoverflate en gang hver tredje måned (starter 3 måneder etter den siste dosen av behandlingen). Induksjon) til sykdomsprogresjon eller i en periode på maksimalt to år.
Monoterapi
• Tilbakefall / ildfast follikulært lymfom
Den anbefalte dosen av MabThera monoterapi som brukes som induksjonsbehandling for voksne pasienter med stadium III-IV follikulært lymfom som er kjemoresistente eller er i sitt andre eller påfølgende tilbakefall etter cellegift, er 375 mg / m2 kroppsoverflate, administrert som en intravenøs infusjon. en gang i uken i fire uker.
For behandling med MabThera som monoterapi for pasienter som har svart på tidligere behandling med MabThera monoterapi for tilbakefall / ildfast follikulært lymfom, er anbefalt dose 375 mg / m2 kroppsoverflate, administrert som intravenøs infusjon en gang i uken i fire uker. (Se pkt.5.1 ).
Spred stort B-celle non-Hodgkins lymfom
MabThera må brukes i kombinasjon med CHOP -cellegift. Den anbefalte dosen er 375 mg / m2 kroppsoverflate, administrert på dag 1 i hver kjemoterapisyklus i 8 sykluser etter intravenøs infusjon av glukokortikoidkomponenten i CHOP. Sikkerhet og effekt av MabThera i kombinasjon med andre kjemoterapier ved diffust stor B-celle non-Hodgkins lymfom er ennå ikke fastslått.
Dosejusteringer under behandlingen
Ingen dosereduksjoner av MabThera anbefales. Når MabThera gis i kombinasjon med cellegift, bør standard dosereduksjoner for kjemoterapimedisiner brukes.
Kronisk lymfatisk leukemi
For pasienter med CLL anbefales profylakse med tilstrekkelig hydrering og administrering av urikostater som starter 48 timer før behandlingsstart for å redusere risikoen for tumorlysesyndrom.For CLL -pasienter hvis lymfocyttall er> 25 x 109 / L, anbefales det å administrere prednison / prednisolon 100 mg intravenøst umiddelbart før MabThera -infusjonen for å redusere frekvensen og alvorlighetsgraden av akutte infusjonsreaksjoner og / eller cytokinfrigivelsessyndrom.
Den anbefalte dosen av MabThera i kombinasjon med cellegift hos tidligere ubehandlede og tilbakefallende / ildfaste pasienter er 375 mg / m2 kroppsoverflate gitt på dag 0 i den første behandlingssyklusen etterfulgt av 500 mg / m2 kroppsoverflate gitt på dag 1 i hver påfølgende syklus i totalt 6 sykluser. Kjemoterapi bør gis etter infusjon med MabThera.
Leddgikt
Pasienter som mottar MabThera bør gis pasientkortet for hver infusjon.
Et kurs med MabThera består av to intravenøse infusjoner på 1000 mg hver. Den anbefalte dosen av MabThera er 1000 mg ved intravenøs infusjon, etterfulgt av en annen 1000 mg intravenøs infusjon to uker senere.
Behovet for videre behandling bør vurderes 24 uker etter forrige syklus. Ombehandling bør utføres på det tidspunktet hvis gjenværende sykdomsaktivitet forblir, ellers bør behandlingen utsettes til gjenværende sykdomsaktivitet dukker opp igjen.
Tilgjengelige data tyder på at klinisk respons vanligvis oppnås innen 16 til 24 uker etter et innledende behandlingskurs. Hos pasienter som ikke ser terapeutisk fordel innen denne tidsperioden, bør det vurderes nøye om behandlingen skal fortsette.
Granulomatose med polyangiitt og mikroskopisk polyangiitt
Pasienter behandlet med MabThera bør gis pasientkortet for hver infusjon.
Den anbefalte dosen av MabThera for induksjonsbehandling av remisjon av granulomatose med polyangiitt og mikroskopisk polyangiitt er 375 mg / m2 kroppsoverflate, administrert ved intravenøs infusjon en gang i uken i 4 uker (4 totale infusjoner).
For pasienter med granulomatose med polyangiitt og mikroskopisk polyangiitt, under og etter behandling med MabThera, anbefales profylakse mot lungebetennelse. Pneumocystis jiroveci, (PCP), etter behov.
Spesielle populasjoner
Pediatrisk populasjon
Sikkerhet og effekt av MabThera hos barn og ungdom under 18 år er ennå ikke fastslått Det er ingen tilgjengelige data.
Eldre pasienter
Ingen dosejustering er nødvendig hos eldre pasienter (eldre> 65 år).
Administrasjonsmåte
Den tilberedte MabThera -løsningen bør administreres ved intravenøs infusjon gjennom en dedikert linje. Det bør ikke administreres som et intravenøst trykk eller bolus. Pasienter bør overvåkes nøye for begynnelsen av cytokinfrigivelsessyndrom (se pkt. 4.4). Pasienter som utvikler alvorlige reaksjoner, spesielt alvorlig dyspné, bronkospasme eller hypoksi, bør stoppe infusjonen umiddelbart. Pasienter med ikke-Hodgkins lymfom bør deretter evalueres for tilstedeværelse av tumorlysesyndrom ved å utføre passende laboratorietester og for tilstedeværelse av lungeinfiltrasjon ved røntgenstråle.I alle pasienter skal infusjonen ikke gjenopptas før fullstendig oppløsning av alle symptomer og normalisering av laboratorieverdier og røntgen av brystet. Først da kan infusjonen gjenopptas med en initial hastighet redusert med halvparten av tidligere brukt. Skulle de samme alvorlige bivirkningene oppstå igjen, bør beslutningen om å avbryte behandlingen vurderes nøye fra sak til sak.
Mild eller moderat IRR (se pkt. 4.8) reagerer generelt på en reduksjon i infusjonshastigheten. Etter hvert som symptomene forbedres, kan infusjonshastigheten økes.
Første infusjon
Den anbefalte første infusjonshastigheten er 50 mg / t; etter de første 30 minuttene kan den økes i trinn på 50 mg / t hvert 30. minutt, opptil maksimalt 400 mg / t.
Påfølgende infusjoner
For alle indikasjoner
Påfølgende doser av MabThera kan administreres med en initial hastighet på 100 mg / t og økes med 100 mg / t med 30 minutters mellomrom, opptil maksimalt 400 mg / t.
Bare for revmatoid artritt
Alternativ ordning for raskere administrering av påfølgende infusjoner
Hvis pasientene ikke har opplevd en alvorlig infusjonsrelatert reaksjon med den første eller påfølgende infusjonen gitt med en dose på 1000 mg MabThera i henhold til standard infusjonsplan, kan den andre og påfølgende infusjonen gis raskere, med samme hastighet . konsentrasjon av de tidligere infusjonene (4 mg / ml for et volum på 250 ml).
Start infusjonen med en hastighet på 250 mg / t de første 30 minuttene og deretter med 600 mg / t de neste 90 minuttene. Hvis den raskere infusjonen tolereres godt, kan den samme infusjonsplanen brukes for administrering av påfølgende infusjoner .
Den raskere infusjonen bør ikke gis til pasienter med klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom, inkludert arytmier, eller som har opplevd alvorlige reaksjoner på infusjon av rituximab eller tidligere biologisk behandling tidligere.
04.3 Kontraindikasjoner
Kontraindikasjoner for bruk ved ikke-Hodgkins lymfom og kronisk lymfatisk leukemi
Overfølsomhet overfor virkestoffet, overfor murine proteiner eller overfor noen av de andre hjelpestoffene listet opp i pkt.6.1.
Aktive, alvorlige infeksjoner (se pkt. 4.4).
Pasienter i en alvorlig immunkompromittert tilstand.
Kontraindikasjoner for bruk ved revmatoid artritt, ved granulomatose med polyangiitt og mikroskopisk polyangiitt
Overfølsomhet overfor virkestoffet, overfor murine proteiner eller overfor noen av de andre hjelpestoffene listet opp i pkt.6.1.
Aktive, alvorlige infeksjoner (se pkt. 4.4).
Pasienter i en alvorlig immunkompromittert tilstand.
Alvorlig hjertesvikt (New York Heart Association klasse IV) eller alvorlig, ukontrollert hjertesykdom (se pkt. 4.4 for andre hjertesykdommer).
04.4 Spesielle advarsler og passende forholdsregler for bruk
For å forbedre sporbarheten til biologiske legemidler bør produktnavnet MabThera registreres tydelig i pasientjournalen.
Progressiv multifokal leukoencefalopati
Alle pasienter behandlet med MabThera for revmatoid artritt, granulomatose med polyangiitt og mikroskopisk polyangiitt må gis pasientkortet for hver infusjon. Varslingskortet inneholder viktig sikkerhetsinformasjon for pasienter angående potensiell risiko for store infeksjoner, inkludert progressiv multifokal leukoencephalopati (PML).
Svært sjeldne dødelige tilfeller av PML er rapportert etter bruk av MabThera. Pasienter bør overvåkes med jevne mellomrom for nye eller forverrede nevrologiske symptomer eller tegn som tyder på PML. diagnosen PML er utelukket. Legen bør evaluere pasienten for å avgjøre om symptomene er tegn på nevrologisk dysfunksjon og i så fall om disse symptomene muligens tyder på PML. Nevrologisk rådgivning bør søkes hvis det er klinisk indikert.
Hvis du er i tvil, bør ytterligere evaluering vurderes, inkludert tester som MR, fortrinnsvis med kontrast, cerebrospinalvæske (CSF) -testing for å evaluere JC -virus -DNA og gjentatte nevrologiske evalueringer.
Leger bør være spesielt oppmerksomme på symptomer som tyder på PML som pasienten ikke kan legge merke til (for eksempel kognitive, nevrologiske eller psykiatriske symptomer). Pasienten bør også rådes til å informere sin partner eller omsorgsperson om behandlingen, da de kan legge merke til symptomer som pasienten ikke er klar over.
Hvis en pasient utvikler PML, må administrering av MabThera avsluttes permanent.
Etter rekonstituering av immunsystemet hos immunkompromitterte pasienter med PML, ble det observert stabilisering eller forbedring. Det er ikke kjent om tidlig påvisning av PML og seponering av MabThera -behandling vil føre til lignende stabilisering eller forbedring.
Non-Hodgkins lymfom og kronisk lymfatisk leukemi
Relaterte infusjonsreaksjoner
MabThera er assosiert med infusjonsrelaterte reaksjoner (IRR), som potensielt er forbundet med frigjøring av cytokiner og / eller andre kjemiske mediatorer. Cytokinfrigivelsessyndrom kan klinisk ikke skilles fra akutte overfølsomhetsreaksjoner.
Dette settet med reaksjoner, som inkluderer cytokinfrigivelsessyndrom, tumorlysesyndrom, og anafylaktiske og overfølsomhetsreaksjoner, er beskrevet nedenfor. Disse reaksjonene er ikke spesifikt knyttet til administrasjonsveien for MabThera og kan observeres med begge formuleringene.
Alvorlige og dødelige infusjonsrelaterte reaksjoner er rapportert under bruk etter markedsføring av MabThera intravenøs formulering, med oppstått innen 30 minutter til 2 timer etter oppstart av den første IV infusjon av MabThera. Disse reaksjonene var preget av lungebetennelser og i noen tilfellene inkluderte rask tumorlysering og symptomer på tumorlysesyndrom samt feber, frysninger, skjelvinger, hypotensjon, urtikaria, angioødem og andre symptomer (se pkt. 4.8).
Alvorlig cytokinfrigivelsessyndrom er preget av alvorlig dyspné, ofte ledsaget av bronkospasme og hypoksi, samt feber, frysninger, skjelvinger, elveblest og angioødem. Dette syndromet kan være assosiert med noen trekk ved tumorlysesyndrom som hyperurikemi, hyperkalemi, hypokalsemi, hyperfosfatemi, akutt nyresvikt, forhøyet laktatdehydrogenase (LDH) konsentrasjon og kan være assosiert med akutt respirasjonssvikt og død. Akutt respirasjonssvikt kan ledsages av hendelser som interstitiell lungeinfiltrasjon eller lungeødem, synlig på røntgenstråler. Syndromet oppstår ofte innen en til to timer etter at den første infusjonen startet. Pasienter med en historie med lungesvikt eller infiltrasjon av lungesvulst kan ha økt risiko for dårlige utfall og bør behandles med større forsiktighet. Pasienter som utvikler alvorlig cytokinfrigivelsessyndrom, bør stoppe infusjonen umiddelbart (se pkt. 4.2) og bør gis aggressiv symptomatisk behandling. Siden den første forbedringen av de kliniske symptomene kan bli fulgt av en forverring, bør disse pasientene overvåkes nøye til oppløsning eller utelukkelse av tumor lysis syndrom og lungeinfiltrasjon Videre behandling av pasienter etter fullstendig oppløsning av symptomer og tegn har sjelden ført til tilbakefall av alvorlig cytokinfrigivelsessyndrom.
Pasienter med høy svulstbyrde eller med høyt antall (≥ 25 x 109 / L) sirkulerende neoplastiske celler, for eksempel CLL -pasienter, som kan ha økt risiko for spesielt alvorlig cytokinfrigivelsessyndrom, bør behandles med ekstrem forsiktighet. Disse pasientene bør overvåkes nøye i løpet av den første infusjonen. Det bør vurderes å bruke en redusert infusjonshastighet for den første infusjonen hos slike pasienter eller en delt dose over to dager i løpet av den første syklusen og hver påfølgende syklus hvis lymfocyttallet fortsatt er> 25 x 109 / l.
Infusjonsrelaterte bivirkninger av alle slag (inkludert cytokinfrigivelsessyndrom ledsaget av hypotensjon og bronkospasme hos 10% av pasientene) har blitt observert hos 77% av pasientene som ble behandlet med MabThera (se pkt. 4.8). Disse symptomene er generelt reversible. av MabThera -infusjonen og med administrering av antipyretiske legemidler, antihistaminer og noen ganger oksygen, intravenøs saltvann eller bronkodilatator, og glukokortikoider om nødvendig.For alvorlige reaksjoner, se cytokinfrigivelsessyndrom beskrevet ovenfor.
Anafylaktiske og andre overfølsomhetsreaksjoner er rapportert hos pasienter etter intravenøs administrering av proteiner. I motsetning til cytokinfrigivelsessyndrom, oppstår vanligvis overfølsomhetsreaksjoner i løpet av minutter etter at infusjonen startet. Ved en allergisk reaksjon under administrering av MabThera, legemidler til behandling av overfølsomhetsreaksjoner, f.eks. epinefrin (adrenalin), antihistaminer og glukokortikoider bør være tilgjengelig for umiddelbar bruk.Kliniske manifestasjoner av anafylaksi kan virke som de kliniske manifestasjonene av cytokinfrigivelsessyndrom (beskrevet ovenfor). Reaksjoner som skyldes overfølsomhet er rapportert sjeldnere enn de som tilskrives frigjøring av cytokin.
Ytterligere reaksjoner rapportert i noen tilfeller var hjerteinfarkt, atrieflimmer, lungeødem og akutt reversibel trombocytopeni.
Hypotensjon kan oppstå under administrering av MabThera, derfor bør seponering av antihypertensive legemidler vurderes 12 timer før MabThera -infusjonen.
Hjertesykdommer
Tilfeller av angina pectoris, hjertearytmier, som atrieflimmer og fibrillering, hjertesvikt og / eller hjerteinfarkt har forekommet hos pasienter behandlet med MabThera. Derfor bør pasienter med tidligere hjertesykdom og / eller kardiotoksisk kjemoterapi overvåkes nøye.
Hematologisk toksisitet
Selv om MabThera ikke er myelosuppressiv i seg selv, bør det utvises spesiell forsiktighet ved behandling av pasienter med autolog benmarg -trombocytt -nøytrofiler og andre risikogrupper med antagelig nedsatt benmargsfunksjon uten å indusere myelotoksisitet.
Fullstendig blodtelling, inkludert nøytrofile og blodplatetall, bør utføres regelmessig under behandling med MabThera.
Infeksjoner
Alvorlige infeksjoner, inkludert dødsfall, kan oppstå under behandling med MabThera (se pkt. 4.8).
MabThera må ikke brukes til pasienter med alvorlige aktive infeksjoner (f.eks. Tuberkulose, sepsis og opportunistiske infeksjoner, se pkt. 4.3).
Leger bør være forsiktige når de vurderer bruk av MabThera hos pasienter med en historie med tilbakevendende eller kroniske infeksjoner eller med underliggende tilstander som ytterligere kan disponere pasienter for alvorlige infeksjoner (se pkt. 4.8).
Tilfeller av hepatitt B -reaktivering er rapportert hos personer som mottar MabThera, inkludert rapporter om fulminant hepatitt med dødelig utgang. De fleste av disse fagene fikk også cellegift. Begrenset informasjon fra en studie hos pasienter med tilbakefall / ildfast CLL antyder at behandling med MabThera også kan forverre utfallet av primære hepatitt B -infeksjoner. Screening for hepatitt B -virus (HBV) bør utføres hos alle pasienter. Pasienter før behandling med MabThera og bør i det minste inkludere HBsAg og HBcAb dosering. Disse testene kan deretter suppleres med andre passende markører i henhold til lokale retningslinjer. Pasienter med aktiv hepatitt B -infeksjon bør ikke behandles med MabThera. Pasienter med positiv hepatitt B -serologi (både HBsAg og HBcAb) bør evalueres av en hepatologkliniker før behandling starter og bør overvåkes og følges opp i henhold til lokale kliniske standarder for å forhindre hepatitt B -reaktivering.
Svært sjeldne tilfeller av progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) har blitt rapportert etter bruk av MabThera i NHL og CLL etter markedsføring (se pkt. 4.8). De fleste pasientene hadde mottatt MabThera i kombinasjon med kjemoterapi eller som en del av et hematopoetisk stamcelletransplantasjonsprogram.
Immunisering
Sikkerheten ved immunisering med levende virusvaksiner etter behandling med MabThera er ikke undersøkt for NHL- og CLL-pasienter, og vaksinasjon med levende virusvaksiner anbefales ikke. Pasienter behandlet med MabThera kan motta vaksinasjoner uten virus. Imidlertid kan responsprosent på ikke-levende virus vaksiner kan reduseres. I en ikke-randomisert studie hadde pasienter med tilbakefall av lavgradig NHL som fikk MabThera monoterapi sammenlignet med ubehandlede friske frivillige kontroller en lavere respons på vaksinasjon med stivkrampe-boosterantigener (16% versus 81%) og Nøkkelhull Limpet Haemocyanin (KLH) neoantigener (4% versus 76% ved evaluering for> 2 ganger økning i antistofftiter). CLL forventes å ha lignende resultater med tanke på likhetene mellom de to sykdommene, men dette har ikke blitt evaluert av kliniske studier . preterapeutiske antistoffer mot et antigenpanel (Streptococcus pneumoniae, influensa A, kusma, rubella, vannkopper) ble opprettholdt i minst 6 måneder etter behandling med MabThera.
Hudreaksjoner
Alvorlige hudreaksjoner som toksisk epidermal nekrolyse (Lyells syndrom) og Stevens-Johnsons syndrom, noen med dødelig utgang, er rapportert (se pkt. 4.8). I tilfelle slike hendelser, hvis det er mistanke om et forhold til MabThera, bør behandlingen avbrytes permanent.
Revmatoid artritt, granulomatose med polyangiitt og mikroskopisk polyangiitt
Befolkninger med revmatoid artritt naive overfor metotreksat (MTX)
Bruk av MabThera anbefales ikke hos MTX-naive pasienter ettersom det ikke er etablert et gunstig nytte-risiko-forhold.
Relaterte infusjonsreaksjoner
MabThera er assosiert med infusjonsrelaterte reaksjoner (IRR), som kan være assosiert med frigjøring av cytokiner og / eller andre kjemiske mediatorer. Premedisinering med smertestillende / febernedsettende legemidler og et antihistaminmedisin bør alltid gis før hver infusjon av MabThera Hos pasienter med revmatoid artritt, bør premedisinering med glukokortikoider alltid gis før hver infusjon av MabThera for å redusere frekvensen og alvorlighetsgraden av IRR (se pkt. 4.2 og 4.8).
Alvorlige tilfeller av IRR med dødelig utgang har blitt rapportert hos pasienter med revmatoid artritt etter markedsføringen.
Ved behandling av revmatoid artritt var de fleste infusjonsrelaterte reaksjonene i kliniske studier milde til moderate i intensitet. De vanligste symptomene var allergiske reaksjoner som hodepine, kløe, irritasjon i halsen, rødhet, utslett, elveblest, hypertensjon og feber. Generelt var andelen pasienter som opplevde en infusjonsreaksjon høyere etter den første infusjonen enn etter den andre i en behandlingssyklus. Forekomsten av IRR reduserte i påfølgende kurs (se pkt. 4.8). De rapporterte reaksjonene var generelt reversible ved å redusere infusjonshastigheten eller stoppe administrasjonen av MabThera og ta antipyretika, antihistaminer og noen ganger oksygen, intravenøs saltvann eller bronkodilatatorer og glukokortikoider, om nødvendig. Følg pasienter nøye. tilstander og de som har opplevd tidligere kardiopulmonal bivirkninger Avhengig av alvorlighetsgraden av IRR og intervensjonen som kreves, må administrasjonen av MabThera midlertidig eller permanent avbrytes. I de fleste tilfeller kan infusjonen gjenopptas ved å redusere frekvensen til 50% (f.eks. Fra 100 mg / t til 50 mg / t) når symptomene er fullstendig forsvunnet.
Medisiner for behandling av overfølsomhetsreaksjoner, f.eks. epinefrin (adrenalin), antihistaminer og glukokortikoider, bør være tilgjengelig for umiddelbar bruk ved allergiske reaksjoner under administrering av MabThera.
Det er ingen data om sikkerheten til MabThera hos pasienter med moderat hjertesvikt (NYHA klasse III) eller alvorlig, ukontrollert hjertesykdom. Hos pasienter behandlet med MabThera er det observert at allerede eksisterende tilstander for hjerte-iskemi, for eksempel angina pectoris, blir symptomatiske, som har atrieflimmer og fladder. Derfor hos pasienter med tidligere hjertesykdom og hos de som har opplevd tidligere reaksjoner kardiopulmonal bivirkning, risikoen for kardiovaskulære komplikasjoner som følge av infusjonsreaksjoner bør vurderes før behandling med MabThera, og pasienter bør overvåkes nøye under administrasjon. MabThera infusjon.
IRR for pasienter med granulomatose med polyangiitt og mikroskopisk polyangiitt var lik de som ble observert i kliniske studier utført hos pasienter med revmatoid artritt (se pkt. 4.8).
Hjertesykdommer
Tilfeller av angina pectoris, hjertearytmi, som atrieflimmer og fibrillering, hjertesvikt og / eller hjerteinfarkt har forekommet hos pasienter behandlet med MabThera. Derfor bør pasienter med en historie med hjertesykdom overvåkes nøye (se "Infusjonsrelaterte reaksjoner" ovenfor).
Infeksjoner
Basert på virkningsmekanismen til MabThera og kunnskapen om at B -celler spiller en viktig rolle for å opprettholde normal immunrespons, har pasientene økt risiko for infeksjoner etter behandling med MabThera (se pkt. 5.1) Alvorlige infeksjoner, inkludert dødelige hendelser, kan oppstå under behandling med MabThera (se pkt. 4.8) MabThera må ikke gis til pasienter med alvorlig aktiv infeksjon (f.eks. tuberkulose, sepsis og opportunistiske infeksjoner, se pkt. 4.3) eller til sterkt immunkompromitterte pasienter (f.eks. der CD4- eller CD8 -verdiene er svært lave Leger bør være forsiktige når de vurderer bruk av MabThera hos pasienter med en historie med tilbakevendende eller kroniske infeksjoner eller med underliggende tilstander som ytterligere kan disponere pasienter for alvorlige infeksjoner som f.eks. hypogammaglobulinemi (se pkt. 4.8). Det anbefales at immunglobulinnivåene bestemmes før behandling med MabThera startes.
Pasienter som opplever tegn og symptomer på infeksjon etter behandling med MabThera, bør omgående evalueres og behandles tilstrekkelig. Før du starter et påfølgende behandlingsforløp med MabThera, bør pasientene revurderes for potensiell risiko for infeksjoner.
Svært sjeldne tilfeller av dødelig progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) er rapportert etter bruk av MabThera for behandling av revmatoid artritt og autoimmune sykdommer, inkludert Systemic Lupus Erythematosus (SLE) og vaskulitt.
Hepatitt B -infeksjon
Tilfeller av hepatitt B -reaktivering, inkludert de med dødelig utgang, er rapportert hos pasienter med revmatoid artritt, granulomatose med polyangiitt og mikroskopisk polyangiitt som mottok MabThera.
Screening for hepatitt B -virus (HBV) bør utføres hos alle pasienter før behandling påbegynnes med MabThera og bør i det minste omfatte HBsAg- og HBcAb -testing. Disse testene kan deretter suppleres med andre passende markører i henhold til lokale retningslinjer. Pasienter med aktiv hepatitt B -infeksjon bør ikke behandles med MabThera.Pasienter med positiv hepatitt B -serologi (både HBsAg og HBcAb) bør evalueres av en hepatologkliniker og bør overvåkes og følges opp i henhold til lokale kliniske standarder for å forhindre hepatitt B -reaktivering.
Sent oppstått nøytropeni
Mål nøytrofiler før hver behandling med MabThera og med jevne mellomrom opptil 6 måneder etter avsluttet behandling og ved tegn eller symptomer på infeksjon (se pkt. 4.8).
Hudreaksjoner
Alvorlige hudreaksjoner som toksisk epidermal nekrolyse (Lyells syndrom) og Stevens-Johnsons syndrom, noen med dødelig utgang, er rapportert (se pkt. 4.8). I tilfelle slike hendelser, hvis det er mistanke om et forhold til MabThera, bør behandlingen avbrytes permanent.
Immunisering
Leger bør gjennomgå pasientens vaksinasjonsstatus og følge gjeldende retningslinjer for immunisering før behandling med MabThera Vaksinasjon bør fullføres minst 4 uker før første administrering av MabThera.
Sikkerheten ved immunisering med levende virusvaksiner etter MabThera -behandling er ikke undersøkt. Derfor anbefales ikke vaksinasjon med levende virusvaksiner under MabThera -terapi eller i perioden med perifer B -celleutarmning.
Pasienter behandlet med MabThera kan motta ikke-levende virusvaksinasjoner. Imidlertid kan responsraten på ikke-levende virusvaksiner reduseres. I en randomisert studie hadde pasienter med revmatoid artritt behandlet med MabThera og metotreksat lignende responsfrekvenser som hos pasienter som bare fikk metotreksat til stivkrampe -booster -antigener (39% mot 42%), reduserte frekvenser til polysakkaridvaksinen. Pneumokokker (43% versus 82% til minst 2 serotyper mot anti-pneumokokkantistoff) og KLH-neoantigener (47% mot 93%), gitt 6 måneder etter MabThera. Hvis det kreves ikke-levende virusvaksinasjoner under MabThera-behandling, bør disse fullføres minst 4 uker før neste MabThera-kurs starter.
I den "globale opplevelsen av gjentatte behandlinger av MabThera på ett år i" setting av revmatoid artritt, er prosentandelen av pasienter med positive antistofftiter mot S. pneumoniae, influensa, kusma, røde hunder, kyllingkopper og tetanustoksin var generelt lik grunnlinjefrekvensen.
Samtidig / sekvensiell bruk av andre DMARDer ved behandling av revmatoid artritt
Samtidig bruk av MabThera og andre antireumatiske behandlinger enn de som er angitt i indikasjonen og dosering for revmatoid artritt, anbefales ikke.
Det er begrensede data fra kliniske studier for å fullstendig evaluere sikkerheten ved sekvensiell bruk etter MabThera av andre DMARD (inkludert TNF -hemmere og andre biologiske midler) (se pkt. 4.5) Tilgjengelige data indikerer at frekvensen av klinisk relevante infeksjoner er uendret når slike behandlinger er brukes hos pasienter som tidligere er behandlet med MabThera; pasienter bør imidlertid observeres nøye for tegn på infeksjon hvis biologiske midler og / eller DMARD brukes etter MabThera -behandling.
Neoplasmer
Immunmodulerende legemidler kan øke risikoen for kreft. Basert på den begrensede erfaringen med MabThera hos pasienter med revmatoid artritt (se pkt. 4.8), synes dagens data ikke å tyde på økt risiko for malignitet, men den mulige risikoen for utvikling av solide svulster kan foreløpig ikke utelukkes.
04.5 Interaksjoner med andre legemidler og andre former for interaksjon
Det er for tiden begrensede data om mulige legemiddelinteraksjoner med MabThera.
Hos CLL-pasienter ser det ikke ut til at samtidig administrering med MabThera påvirker farmakokinetikken til fludarabin eller cyklofosfamid. I tillegg er det ingen tilsynelatende effekt av fludarabin og cyklofosfamid på farmakokinetikken til MabThera.
Samtidig administrering med metotreksat hadde ingen effekt på farmakokinetikken til MabThera hos pasienter med revmatoid artritt.
Pasienter som har utviklet antimus eller antikimære antistoffer (HAMA / HACA) kan ha allergiske eller overfølsomhetsreaksjoner når de behandles med andre diagnostiske eller terapeutiske monoklonale antistoffer.
Hos pasienter med revmatoid artritt fikk 283 pasienter biologisk DMARD -behandling etter MabThera. Hos disse pasientene var frekvensen av klinisk relevante infeksjoner under MabThera-behandlingen 6,01 per 100 pasientår sammenlignet med 4,97 per 100 pasientår etter biologisk DMARD-behandling.
04.6 Graviditet og amming
Prevensjon hos menn og kvinner
Fordi rituximab har lang oppbevaringstid hos B-celleutarmede pasienter, bør kvinner i fertil alder bruke effektive prevensjonsmetoder under behandlingen og i opptil 12 måneder etter avsluttet MabThera-behandling.
Svangerskap
IgG -immunglobuliner er kjent for å krysse placentabarrieren.
B -cellenivåer hos spedbarn etter mors eksponering for MabThera har ikke blitt evaluert i kliniske studier. Det er ingen tilstrekkelige og godt kontrollerte data fra studier av gravide, men forbigående B-celleutarmning og lymfocytopeni er rapportert hos spedbarn født av mødre som ble utsatt for MabThera under graviditet. Lignende effekter ble observert i dyreforsøk (se pkt. 5.3). Av denne grunn bør MabThera ikke gis til gravide med mindre den mulige fordelen oppveier den potensielle risikoen.
Amming
Det er ukjent om rituximab skilles ut i morsmelk. Fordi mors IgG utskilles i morsmelk og rituximab ble påvist i melken til ammende aper, bør kvinner imidlertid ikke amme under behandling med MabThera og i 12 måneder etter behandling med MabThera.
Fruktbarhet
Dyrestudier viste ingen skadelige effekter av rituximab på reproduktive organer.
04.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner
Det er ikke utført studier av effekten av MabThera på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner, selv om farmakologisk aktivitet og bivirkninger rapportert til dags dato tyder på at MabThera ikke har noen eller ubetydelig innflytelse på evnen til å kjøre bil eller kjøre kjøretøy. Å bruke maskiner.
04.8 Bivirkninger
Erfaring med ikke-Hodgkins lymfom og kronisk lymfatisk leukemi
Oppsummering av sikkerhetsprofilen
Den overordnede sikkerhetsprofilen til MabThera ved ikke-Hodgkins lymfom og kronisk lymfatisk leukemi er basert på data fra pasienter i kliniske studier og overvåking etter markedsføring. Disse pasientene ble behandlet med MabThera som monoterapi (som induksjonsbehandling eller som vedlikeholdsbehandling etter induksjon) eller i kombinasjon med cellegift.
De hyppigst observerte bivirkningene (ADR) hos pasienter som mottok MabThera var IRR som oppstod hos de fleste pasientene under den første infusjonen. Forekomsten av infusjonsrelaterte symptomer reduseres betydelig med påfølgende infusjoner og er mindre enn 1% etter åtte doser MabThera.
Smittsomme hendelser (hovedsakelig bakterielle og virale) forekom hos omtrent 30-55% av NHL-pasientene som ble behandlet i kliniske studier og omtrent 30-50% av CLL-pasientene som ble behandlet i kliniske studier. De hyppigst rapporterte eller observerte alvorlige bivirkningene var:
• IRR (inkludert cytokinfrigivelsessyndrom og tumorlysesyndrom), se pkt. 4.4.
• Infeksjoner, se pkt. 4.4.
• Kardiovaskulære hendelser, se pkt. 4.4.
Andre alvorlige bivirkninger som er rapportert inkluderer hepatitt B -reaktivering og PML (se pkt. 4.4).
Liste over bivirkninger i form av en tabell
Frekvensene for bivirkninger rapportert med MabThera alene eller i kombinasjon med kjemoterapi er oppsummert i tabell 1. Innen hver frekvensklasse er bivirkninger listet opp etter synkende alvorlighetsgrad.Frekvensen er definert som svært vanlig (≥ 1/10), vanlig ( ≥ 1/100 til
ADR identifisert bare under overvåking etter markedsføring og som det ikke kan estimeres en frekvens for, er oppført under "ikke kjent".
Tabell 1 Bivirkninger rapportert i kliniske studier eller under overvåking etter markedsføring hos NHL- og CLL-pasienter behandlet med MabThera som monoterapi / vedlikehold eller i kombinasjon med cellegift
Følgende termer har blitt rapportert som bivirkninger under kliniske studier; hematologisk toksisitet, nøytropen infeksjon, urinveisinfeksjon, sensorisk forstyrrelse, pyreksi ble imidlertid rapportert med en lignende eller lavere forekomst i MabThera -armene sammenlignet med kontrollarmene.
Karakteristiske tegn og symptomer på en IRR er rapportert hos mer enn 50% av pasientene i kliniske studier og har blitt observert hovedsakelig under den første infusjonen, vanligvis i de to første timene. Disse symptomene inkluderer hovedsakelig feber, frysninger og stivhet. Andre symptomer inkluderer rødme, angioødem, bronkospasme, oppkast, kvalme, urtikaria / utslett, tretthet, hodepine, halsirritasjon, rhinitt, kløe, smerte, takykardi, hypertensjon, hypotensjon, dyspné, dyspepsi, asteni og symptomer på tumorlysesyndrom. Alvorlige IRR (som bronkospasme, hypotensjon) forekom i opptil 12% av tilfellene. Ytterligere reaksjoner rapportert i noen tilfeller var hjerteinfarkt, atrieflimmer, lungeødem og akutt reversibel trombocytopeni. Forverring av eksisterende hjertesykdommer som angina pectoris eller kongestiv hjertesvikt eller alvorlig hjertesykdom (hjertesvikt, hjerteinfarkt, atrieflimmer), lungeødem, multiorgansvikt, tumorlysesyndrom, cytokinfrigivelsessyndrom, nyresvikt og luftveier feil har blitt rapportert med en lavere eller ukjent frekvens.Forekomsten av infusjonsrelaterte symptomer reduserte vesentlig med påfølgende infusjoner og er
Beskrivelse av et utvalg bivirkninger
Infeksjoner
MabThera induserer uttømming av B-celler hos omtrent 70-80% av pasientene, men denne hendelsen har vært assosiert med en reduksjon i serumimmunoglobulin hos bare et mindretall av pasientene.
Lokaliserte candida -infeksjoner som herpes zoster er rapportert med høyere forekomst i MabThera -armen i randomiserte studier. Alvorlige infeksjoner ble rapportert hos omtrent 4% av pasientene som ble behandlet med MabThera monoterapi. Høyere forekomst av alle infeksjoner, inkludert grad 3 eller 4 infeksjoner, ble observert under den toårige vedlikeholdsbehandlingen med MabThera sammenlignet med observasjon. Det var ingen kumulativ toksisitet når det gjelder infeksjoner rapportert i den toårige behandlingsperioden. andre alvorlige virusinfeksjoner, enten nye, reaktiverte eller forverrede, er rapportert under behandling med MabThera, hvorav noen var dødelige. De fleste pasientene fikk MabThera i kombinasjon med cellegift eller som en del av en hematopoetisk stamcelletransplantasjon. Eksempler på disse alvorlige virusinfeksjonene er infeksjoner forårsaket av herpesvirus (Cytomegalovirus, Varicella Zoster -virus og Herpes Simplex), JC -virus (progressiv multifokal leukoencefalopati (PML)) og virushepatitt C. Tilfeller av dødelig PML har også blitt rapportert under kliniske studier og har skjedd ti etter sykdomsprogresjon og ombehandling. Det er rapportert tilfeller av hepatitt B -reaktivering, hvorav de fleste forekom hos pasienter som fikk MabThera i kombinasjon med cytotoksisk kjemoterapi. Hos pasienter med tilbakefall / ildfast CLL var forekomsten av grad 3/4 hepatitt B-infeksjon (reaktivering og primær infeksjon) 2% i R-FC mot 0% i FC. Progress av Kaposis sarkom ble observert. Hos MabThera-eksponerte pasienter med eksisterende Kaposis sarkom Disse tilfellene forekom i ikke-godkjente indikasjoner, og flertallet av pasientene var HIV-positive.
Hematologiske bivirkninger
I kliniske studier med MabThera som monoterapi administrert i 4 uker, forekom hematologiske abnormiteter hos et mindretall av pasientene og var generelt milde og reversible. Alvorlig (grad 3/4) nøytropeni ble rapportert hos 4,2% av pasientene, anemi hos 1,1% og trombocytopeni hos 1,7% av pasientene. Under den toårige vedlikeholdsbehandlingen med MabThera, leukopeni (5% vs. 2%, grad 3/4) og nøytropeni (10% vs. 4%, grad 3/4) ble rapportert med en høyere forekomst sammenlignet med observasjon. Forekomsten av trombocytopeni var lav (
Under behandling i studier med MabThera i kombinasjon med kjemoterapi, grad 3/4 leukopeni (R-CHOP 88% vs. CHOP 79%, R-FC 23% vs. HR 12%), nøytropeni (R-CVP 24% vs. CVP 14%; R-CHOP 97% vs. CHOP 88%, R-FC 30% vs. HR 19% ved tidligere ubehandlet CLL), pancytopeni (R-FC 3% vs. CF 1% i tidligere ubehandlet CLL), ble generelt rapportert med høyere frekvenser sammenlignet med cellegift alene.
Imidlertid var den høyere forekomsten av nøytropeni hos pasienter behandlet med MabThera og kjemoterapi ikke assosiert med en høyere forekomst av infeksjoner og angrep sammenlignet med pasienter behandlet med cellegift alene. Tidligere ubehandlede og tilbakefall / ildfaste CLL -studier viste at hos 25% av pasientene som ble behandlet med R-FC var nøytropeni forlenget (definert som nøytrofilt granulocyttall mindre enn 1x109 / l mellom dag 24 og dag 42 etter siste dose) eller oppstod med en sen debut (definert som nøytrofilt granulocyttall mindre enn 1x109 / l utover dag 42 etter den siste dosen hos pasienter som ikke hadde tidligere forlenget nøytropeni eller som kom seg før dag 42) etter behandling med MabThera og CF. De var ikke forskjeller i forekomsten av anemi rapportert. Det har vært rapportert noen tilfeller av sen nøytropeni som har skjedd mer enn fire uker etter den siste infusjonen av MabThera. I den første linjens CLL-studie opplevde pasienter i Binet stadium C flere bivirkninger i R-FC-armen enn i armen HR ( R-FC 83% vs. HR 71%). I den tilbakefallende / ildfaste CLL -studien ble trombocytopeni av grad 3/4 rapportert hos 11% av pasientene i RFC -gruppen mot 9% av pasientene i CF -gruppen.
I studier med MabThera hos pasienter med Waldestroms makroglobulinemi har forbigående økninger i serum -IgM -nivåer blitt observert etter behandlingens start, noe som kan være forbundet med hyperviskositet og relaterte symptomer. Den forbigående økningen i IgM går vanligvis tilbake til minst nivået. måneder.
Kardiovaskulære bivirkninger
I kliniske studier med MabThera alene ble kardiovaskulære reaksjoner rapportert hos 18,8% av pasientene med hypotensjon og hypertensjon som de hyppigst rapporterte hendelsene. Tilfeller av arytmier av grad 3 eller 4 (inkludert ventrikulær og supraventrikulær takykardi) og angina pectoris har blitt rapportert under infusjon.Under vedlikeholdsbehandling var forekomsten av grad 3/4 hjertesykdommer sammenlignbare blant behandlede pasienter. Med MabThera og observasjon. rapportert som alvorlige bivirkninger (inkludert atrieflimmer, hjerteinfarkt, svikt i venstre ventrikkel, myokardiskemi) hos 3% av pasientene som ble behandlet med MabThera sammenlignet med grad 3 og 4 hjertearytmier, spesielt supraventrikulære arytmier som takykardi og atrieflimmer / fibrillasjon, var høyere i RCHOP -gruppen (14 pasienter, 6,9%) sammenlignet med CHOP -gruppen (3 pasienter, 1,5%). Alle disse arytmiene skjedde i forbindelse med MabThera-infusjonen eller var assosiert med predisponerende tilstander som feber, infeksjon, akutt hjerteinfarkt eller eksisterende luftveis- og kardiovaskulær sykdom. Det ble ikke observert noen forskjell mellom R-CHOP- og CHOP-gruppen når det gjaldt forekomsten av andre grad 3 og 4 hjertehendelser, inkludert hjertesvikt, hjerteinfarkt og manifestasjoner av koronarsykdom. I CLL var den totale forekomsten av grad 3 eller 4 hjertesykdommer lav i både første linjestudien (4% R-FC, 3% FC) og den tilbakefallende / ildfaste studien (4% R-FC, 4% FC) .
Luftveiene
Tilfeller av interstitiell lungesykdom, noen med dødelig utgang, er rapportert.
Nevrologiske patologier
I løpet av behandlingsperioden (fase av induksjonsbehandling bestående av R-CHOP i opptil åtte sykluser), opplevde fire pasienter (2%) behandlet med R-CHOP, alle med kardiovaskulære risikofaktorer, cerebrovaskulære tromboemboliske ulykker i løpet av den første behandlingssyklusen. Det var ingen forskjell mellom behandlingsgruppene når det gjaldt forekomst av andre tromboemboliske hendelser.I motsetning hadde tre pasienter (1,5%) cerebrovaskulære hendelser i CHOP -gruppen, som alle skjedde i oppfølgingsperioden. -Up. I CLL, den generelle forekomsten av lidelser i nervesystemet i klasse 3 eller 4 var lav i både første linjestudie (4% R-FC, 4% FC) og tilbakefall / ildfast studie (3% R-FC, 3% FC) .
Det er rapportert tilfeller av posteriort reversibelt encefalopatysyndrom (PRES) / posteribelt reversibelt leukoencephalopathysyndrom (RPLS). Tegn og symptomer inkluderte synsforstyrrelser, hodepine, anfall og endringer i mental status, med eller uten assosiert hypertensjon. En diagnose av PRES / RPLS, krever bekreftelse med bildebehandling cerebral. De rapporterte tilfellene har anerkjente risikofaktorer for PRES / RPLS, inkludert pasientens samtidige sykdomsstatus, hypertensjon, immunsuppressiv terapi og / eller kjemoterapi.
Gastrointestinale lidelser
Gastrointestinal perforering, i noen tilfeller som førte til døden, ble observert hos pasienter som mottok MabThera for behandling av ikke-Hodgkins lymfom.I de fleste av disse tilfellene ble MabThera administrert med cellegift.
IgG nivåer
I den kliniske studien som evaluerte MabThera i vedlikeholdsbehandling ved tilbakefall / ildfast follikulært lymfom, var median IgG -nivåer under den nedre grensen for normal (LLN) (
Et lite antall spontane og litteraturstilfeller relatert til hypogammaglobulinemi, i noen tilfeller alvorlig og som krever langvarig immunglobulinerstatningsterapi, har blitt observert hos pediatriske pasienter behandlet med MabThera. Konsekvensene av langvarig uttømming av B-celler hos pediatriske pasienter er ukjente.
Hud og subkutant vev:
Tilfeller av toksisk epidermal nekrolyse (Lyells syndrom) og Stevens-Johnsons syndrom, noen med dødelig utgang, har blitt rapportert svært sjelden.
Pasientdelpopulasjoner - MabThera monoterapi
Eldre pasienter (≥ 65 år):
Forekomsten av alle grad og grad 3/4 bivirkninger var lik hos eldre versus yngre pasienter (
Omfattende sykdom
Det var en "høyere forekomst av grad 3/4 bivirkninger hos pasienter med omfangsrik sykdom enn hos pasienter uten omfangsrik sykdom (25,6% vs. 15,4%). Forekomsten av alle graders bivirkninger var lik i disse to gruppene.
Ombehandling
Andelen pasienter som rapporterte bivirkninger under gjentagelse med flere behandlinger med MabThera var lik andelen pasienter som rapporterte bivirkninger under første eksponering (alle grader og grad 3/4 bivirkninger).
Pasientdelpopulasjoner - kombinasjonsterapi med MabThera
Eldre pasienter (≥ 65 år)
Forekomsten av grad 3/4 bivirkninger i blod og lymfesystem var høyere hos eldre pasienter sammenlignet med yngre pasienter (
Erfaring med revmatoid artritt
Oppsummering av sikkerhetsprofilen
Den overordnede sikkerhetsprofilen til MabThera ved revmatoid artritt er basert på data fra pasienter behandlet i kliniske studier og fra overvåking etter markedsføring.
Sikkerhetsprofilen til MabThera hos pasienter med moderat til alvorlig revmatoid artritt er oppsummert i avsnittene nedenfor. I kliniske studier mottok mer enn 3100 pasienter minst ett behandlingsforløp og ble fulgt i en periode fra 6 måneder til mer enn 5 år; ca 2400 pasienter mottok to eller flere behandlingsforløp med over 1000 pasienter som gjennomgikk 5 eller flere kurs. Sikkerhetsinformasjonen samlet etter markedsføring gjenspeiler den forventede bivirkningsprofilen som allerede er observert i kliniske studier for MabThera (se pkt. 4.4).
Pasientene fikk 2 1000 mg doser MabThera adskilt med et to ukers intervall, i kombinasjon med metotreksat (10-25 mg / uke). MabThera -infusjoner ble administrert etter en intravenøs infusjon av 100 mg metylprednisolon; pasienter fikk også oral prednisonbehandling i 15 dager.
Liste over bivirkninger i form av en tabell
Bivirkninger er oppført i tabell 2. Frekvens er definert som svært vanlig (≥ 1/10), vanlig (≥1 / 100 til
De hyppigste bivirkningene som antas å skyldes bruk av MabThera var IRR.
Den totale forekomsten av IRR i kliniske studier var 23% med den første infusjonen og redusert med påfølgende infusjoner. Alvorlige IRR var uvanlige (0,5% av pasientene) og forekom hovedsakelig i den første syklusen. I tillegg til bivirkningene som ble observert i klinisk revmatoid artritt studier utført med MabThera, progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) og serumsyke-lignende reaksjon har blitt rapportert etter markedsføring.
Tabell 2 Sammendrag av bivirkninger rapportert i kliniske studier eller under overvåking etter markedsføring som forekom hos pasienter med revmatoid artritt som mottok MabThera
Gjentatte sykluser
Gjentatte behandlingsforløp er forbundet med en lignende bivirkningsprofil som ble observert etter første eksponering. Frekvensen av alle bivirkningene etter den første eksponeringen for MabThera var høyest de første 6 månedene og reduserte deretter. Dette var hovedsakelig tilfellet for IRR (oftest under den første behandlingen), forverring av revmatoid artritt og infeksjoner; alle disse var hyppigere i de første 6 månedene av behandlingen.
Infusjonsrelaterte reaksjoner
I kliniske studier var de hyppigste bivirkningene (ADR) etter behandling med MabThera IRR (se tabell 2). Blant 3189 pasienter behandlet med MabThera hadde 1135 (36%) minst én IRR med 733/3189 (23%) av pasientene som opplevde en IRR etter den første infusjonen av den første MabThera -behandlingen. Forekomsten av IRR reduseres med påfølgende infusjoner.I kliniske studier opplevde mindre enn 1% (17/3189) av pasientene en alvorlig IRR. Det var ingen Common Toxicity Criteria (CTC) grad 4 IRR og ingen dødsfall på grunn av IRR i kliniske studier. Andelen CTC grad 3 -hendelser og IRR som førte til seponering av behandlingen reduserte i løpet av behandlingene og var sjeldne fra syklus 3 og fremover. Intravenøs glukokortikoid premedisinering reduserte forekomsten og alvorlighetsgraden av IRR signifikant (se pkt. 4.2 og 4.4). Alvorlige tilfeller av IRR med dødelig utgang er rapportert etter markedsføring.
I en studie designet for å evaluere sikkerheten ved en "raskere infusjon av MabThera hos pasienter med revmatoid artritt, fikk pasienter med moderat til alvorlig aktiv revmatoid artritt som ikke opplevde alvorlig IRR under eller innen 24 timer etter den første infusjonen som ble undersøkt, gjennomgå en 2-timers intravenøs infusjon av MabThera. Pasienter som tidligere har hatt en alvorlig infusjonsreaksjon på en biologisk terapi for revmatoid artritt, ble ikke tatt opp i studien. Forekomst, typer og alvorlighetsgrad av IRR var i samsvar med historiske data. Ingen alvorlige IRR ble observert.
Beskrivelse av et utvalg bivirkninger
Infeksjoner
Den totale forekomsten av infeksjoner var cirka 94 per 100 pasientår i MabThera-gruppen. Infeksjoner var stort sett milde til moderate og inkluderte hovedsakelig øvre luftveis- og urinveisinfeksjoner. De krevde IV-antibiotika det var omtrent 4 av 100 pasientår. Forekomsten av alvorlige infeksjoner viste ingen signifikant økning etter gjentatte kurs med MabThera. Nedre luftveisinfeksjoner (inkludert lungebetennelse) ble rapportert i kliniske studier, med lignende forekomst i MabThera -gruppene sammenlignet med MabThera -gruppene.
Tilfeller av progressiv multifokal leukoencefalopati med dødelig utgang er rapportert etter bruk av MabThera for behandling av autoimmune tilstander, inkludert revmatoid artritt og autoimmune tilstander som ikke er indikasjon, for eksempel systemisk lupus erythematosus (SLE) og vaskulitt.
Tilfeller av hepatitt B-reaktivering er rapportert hos pasienter med non-Hodgkins lymfom som mottok MabThera i kombinasjon med cytotoksisk kjemoterapi (se Non-Hodgkins lymfom). Reaktivering av hepatitt B -infeksjon har også blitt rapportert svært sjelden hos RA -pasienter som mottok MabThera (se pkt. 4.4).
Kardiovaskulære bivirkninger
Alvorlige hjertereaksjoner ble observert ved en "forekomst på 1,3 per 100 pasientår blant de som ble behandlet med MabThera og 1,3 per 100 pasientår hos pasienter behandlet med placebo. Andelen pasienter med hjertereaksjoner (alle eller alvorlige) økte ikke i de forskjellige syklusene.
Nevrologiske hendelser
Tilfeller av posteriort reversibelt encefalopatisk syndrom (PRES) / posteriort reversibelt leukoencephalopathysyndrom (RPLS) er rapportert. Tegn og symptomer inkluderte synsforstyrrelser, hodepine, anfall og endret mental status, med eller uten tilknyttet hypertensjon. En diagnose av PRES / RPLS krever bekreftelse gjennom hjernediagnostikk. De beskrevne tilfellene hadde kjente risikofaktorer for PRES / RPLS, inkludert pasientenes underliggende sykdom, hypertensjon, immunsuppressiv terapi og / eller cellegift.
Nøytropeni
Tilfeller av nøytropeni har blitt observert etter behandling med MabThera, hvorav de fleste var forbigående og mild eller moderat i intensitet. Nøytropeni kan oppstå flere måneder etter administrering av MabThera (se pkt. 4.4).
I placebokontrollerte kliniske studier utviklet 0,94% (13/382) av pasientene som ble behandlet med MabThera og 0,27% (2/731) av pasientene som ble behandlet med placebo alvorlig nøytropeni.
Nøytropeniske hendelser, inkludert alvorlig og vedvarende sent nøytropeni, hvorav noen har vært assosiert med dødelige infeksjoner, er sjelden rapportert etter markedsføring.
Hud og subkutant vev
Tilfeller av toksisk epidermal nekrolyse (Lyells syndrom) og Stevens-Johnsons syndrom, noen med dødelig utgang, har blitt rapportert svært sjelden.
Laboratorieavvik
Hypogammaglobulinemi (IgG eller IgM under den nedre grensen for det normale) har blitt observert hos pasienter med revmatoid artritt behandlet med MabThera. Det var ingen økning i frekvensen av generelle eller alvorlige infeksjoner etter lave IgG- eller IgM -nivåer (se pkt. 4.4).
Et lite antall spontane og litteraturstilfeller relatert til hypogammaglobulinemi, i noen tilfeller alvorlig og som krever langvarig immunglobulinerstatningsterapi, har blitt observert hos pediatriske pasienter behandlet med MabThera. Konsekvensene av langvarig uttømming av B-celler hos pediatriske pasienter er ukjente.
Erfaring med granulomatose med polyangiitt og mikroskopisk polyangiitt
I en klinisk studie av granulomatose med polyangiitt og mikroskopisk polyangiitt ble 99 pasienter behandlet med MabThera (375 mg / m2, en gang i uken i 4 uker) og glukokortikoider (se pkt.5.1).
Liste over bivirkninger i form av en tabell
Bivirkningene som er oppført i tabell 3 representerer alle bivirkninger som har oppstått med en forekomst ≥ 5% i MabThera -gruppen.
Tabell 3: Bivirkninger som forekommer i ≥ 5% av pasientene som mottok MabThera og med en høyere frekvens enn sammenligningsgruppen i den seks måneders sentrale kliniske studien.
Utvalg av bivirkninger
Infusjonsrelaterte reaksjoner
IRR i kliniske studier som refererte til granulomatose med polyangiitt og mikroskopisk polyangiitt ble definert som enhver bivirkning som inntreffer innen 24 timer etter infusjon og anses som infusjon relatert av etterforskeren i sikkerhetspopulasjonen. 99 pasienter ble behandlet med MabThera og 12% opplevde minst én IRR. Alle IRR var grad 1 eller 2 i henhold til CTC. Den vanligste IRR inkluderte cytokinfrigivelsessyndrom, hetetokter, halsirritasjon og tremor.MabThera ble gitt i kombinasjon med intravenøse glukokortikoider som kan redusere forekomsten og alvorlighetsgraden av disse hendelsene.
Infeksjoner
Hos de 99 pasientene som ble behandlet med MabThera, var den totale infeksjonshastigheten omtrent 237 per 100 pasientår (95% KI 197-285) ved det 6-måneders primære endepunktet. Infeksjoner var hovedsakelig milde til moderate og besto hovedsakelig av infeksjoner. tarmkanalen, herpes zoster og urinveisinfeksjoner. Antallet alvorlige infeksjoner var ca. 25 per 100 pasientår. Den hyppigst rapporterte alvorlige infeksjonen i MabThera-gruppen var lungebetennelse med en frekvens på 4%.
Neoplasmer
Forekomsten av malignitet hos pasienter behandlet med MabThera i kliniske studier som refererte til granulomatose med polyangiitt og mikroskopisk polyangiitt var 2,00 per 100 pasientår på sluttdatoen for den felles studien (da den siste pasienten fullførte oppfølgingsperioden). -Opp). Basert på det standardiserte forekomstforholdet, ser det ut til å være liknende forekomst av maligniteter som tidligere rapportert hos pasienter med ANCA -assosiert vaskulitt.
Kardiovaskulære bivirkninger
Hjertehendelser forekom med en frekvens på omtrent 273 per 100 pasientår (95 % KI 149-470) ved det 6-måneders primære endepunktet. Den alvorlige hjertehendelsesfrekvensen var 2,2 per 100 pasientår (95 % KI 3-15) Den hyppigst rapporterte bivirkningen var takykardi (4%) og atrieflimmer (3%) (se pkt. 4.4).
Reaktivering av hepatitt B
Et lite antall tilfeller av hepatitt B-reaktivering, noen med dødelig utgang, er rapportert hos pasienter med granulomatose med polyangiitt og mikroskopisk polyangiitt behandlet med MabThera etter markedsføring.
Nevrologiske hendelser
Tilfeller av posteriort reversibelt encefalopatisk syndrom (PRES) / posteriort reversibelt leukoencephalopathysyndrom (RPLS) er rapportert. Tegn og symptomer inkluderte synsforstyrrelser, hodepine, anfall og endret mental status, med eller uten tilknyttet hypertensjon. En diagnose av PRES / RPLS krever bekreftelse gjennom hjernediagnostikk. De beskrevne tilfellene hadde kjente risikofaktorer for PRES / RPLS, inkludert pasientenes underliggende sykdom, hypertensjon, immunsuppressiv terapi og / eller cellegift.
Hypogammaglobulinemi
Hypogammaglobulinemi (IgA, IgG eller IgM under den nedre grensen for det normale) er observert hos pasienter med granulomatose med polyangiitt og mikroskopisk polyangiitt behandlet med MabThera. I 6-måneders multisenter, randomisert, dobbeltblind, aktiv kontrollert non-inferiority-studie i MabThera-gruppen, hadde 27%, 58%og 51%av pasientene med normale immunglobulinnivåer ved baseline lave nivåer av IgA, IgG og IgM, henholdsvis, sammenlignet med 25%, 50% og 46% av cyklofosfamidgruppen. En økt frekvens av generelle infeksjoner eller alvorlige infeksjoner ble ikke observert hos pasienter med lave nivåer av IgA, IgG eller IgM.
Nøytropeni
I multisenteret, randomisert, dobbeltblind, aktiv kontrollert non-inferiority-studie av MabThera for granulomatose med polyangiitt og mikroskopisk polyangiitt, 24% av pasientene i MabThera-gruppen (enkeltsyklus) og 23% av pasientene i cyklofosfamidgruppen har utviklet CTC grad 3 eller høyere nøytropeni. Nøytropeni var ikke assosiert med en observert økning i alvorlige infeksjoner hos pasienter behandlet med MabThera. Effekten av flere kurs med MabThera i utviklingen av nøytropeni hos pasienter med granulomatose med polyangiitt og mikroskopisk polyangiitt er ikke undersøkt i kliniske studier.
Lidelser i hud og subkutant vev
Episoder med toksisk epidermal nekrolyse (Lyells syndrom) og Stevens-Johnson syndrom, noen med dødelig utgang, har blitt rapportert svært sjelden.
Rapportering av mistenkte bivirkninger
Rapportering av mistenkte bivirkninger som oppstår etter godkjenning av legemidlet er viktig ettersom det muliggjør kontinuerlig overvåking av nytte / risiko -balansen for legemidlet Helsepersonell bes rapportere alle mistenkte bivirkninger via det nasjonale rapporteringssystemet.
04.9 Overdosering
Det er begrenset erfaring fra kliniske studier med mennesker med doser som er høyere enn den som er godkjent for intravenøs formulering av MabThera. Den høyeste intravenøse dosen av MabThera som er testet hos mennesker til dags dato er 5000 mg (2250 mg / m2), testet. I en dose -eskaleringsstudie i pasienter med kronisk lymfatisk leukemi. Ingen ytterligere sikkerhetsskilt ble identifisert.
Pasienter som opplever overdose bør stoppe infusjonen umiddelbart og overvåkes nøye. Fem tilfeller av overdosering med MabThera er rapportert etter markedsføring. Tre av disse tilfellene rapporterte ingen bivirkninger. De to bivirkningene som ble rapportert var lignende symptomer. - influensa med en 1,8 g dose rituximab og respirasjonssvikt med dødelig utgang med en 2 g dose rituximab.
05.0 FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER
05.1 Farmakodynamiske egenskaper
Farmakoterapeutisk gruppe: antineoplastiske midler, monoklonale antistoffer, ATC-kode: L01X C02 Rituximab binder spesifikt til CD20 transmembranantigen, et ikke-glykosylert fosfoprotein, som finnes på pre-B og modne B-celler. Antigenet uttrykkes på over 95% av alle B -celle non-Hodgkins lymfomer (NHL).
CD20 finnes i normale og neoplastiske B-celler, men ikke på hematopoietiske stamceller, pro-B-celler, normale plasmaceller eller annet normalt vev. Antigenet internaliseres ikke etter antistoffbinding og spres ikke fra celleoverflaten CD20 sirkulerer ikke i blodet som et fritt antigen og konkurrerer derfor ikke med antistoffbinding Fab -domenet til rituximab binder seg til CD20 -antigenet på B -lymfocytter . og Fc -domenet kan aktivere effektorfunksjonene til immunsystemet med det formål å forårsake lysering av B -celler.Mulige mekanismer for effektormediert cellelyse inkluderer komplementavhengig cytotoksisitet (CDC) gjennom C1q-binding og antistoffavhengig cellulær cytotoksisitet (ADCC) mediert av en eller flere Fcy-reseptorer på overflaten av granulocytter, makrofager og NK-celler. Binding av rituximab til CD20 -antigenet på B -lymfocytter har også vist seg å indusere celledød ved apoptose.
Perifere B -celletall falt under det normale etter administrering av den første dosen MabThera. Hos pasienter som behandles for hematologisk kreft, gjenopprettes B -celler innen 6 måneder etter behandling og går vanligvis tilbake til normale nivåer innen 12 måneder etter avsluttet behandling, selv om utvinningen kan være lengre hos noen pasienter (med en median for utvinning på 23 måneder etter induksjon) terapi). Hos pasienter med revmatoid artritt ble det observert umiddelbar tømming av perifere B -celler etter to infusjoner på 1000 mg hver av MabThera, atskilt med et intervall på 14 dager. Perifere B -celletall begynner å øke fra uke 24 og tegn på bedring ses hos de fleste pasienter fra uke 40, både når MabThera er
administreres alene, og når det administreres i kombinasjon med metotreksat. En liten prosentandel av pasientene opplevde langvarig uttømming av perifere B -celler i 2 år eller mer etter den siste dosen av MabThera. Hos pasienter med granulomatose med polyangiitt eller mikroskopisk polyangiitt, reduserte antallet B -celler i perifert blod til 2, og forble på dette nivået i de fleste pasientene til tidspunkt 6 måneder. De fleste pasientene (81%) viste tegn på rekonstituering av B -celler med tellinger> 10 celler / ul i løpet av 12 måneder, og nådde 87% av pasientene innen 18. måned.
Klinisk erfaring med ikke-Hodgkins lymfom og kronisk lymfatisk leukemi
Follikulært lymfom
Monoterapi
Innledende behandling, ukentlig for 4 doser
I den sentrale studien fikk 166 pasienter med tilbakefall eller kjemoresistent lavgradig eller follikulær B-celle NHL 375 mg / m2 MabThera som intravenøs infusjon en gang i uken i fire uker. Prosentandelen av generelle svar (ORR) i befolkningen vurdert i henhold til "intensjon om å behandle analyse (ITT) var 48% (95% KI 41% - 56%) med 6% fullstendige svar (CR) og 42% delvise svar (PR). Median tid til progresjon (TTP) projeksjon for responderende pasienter var 13,0 måneder. I en undergruppeanalyse var ORR høyere hos pasienter med IWF histologiske undertyper B, C og D sammenlignet med de med IWF histologisk subtype A (58% vs 12%), hos pasienter med større lesjonsdiameter 7 cm (53% vs 38% ) og hos pasienter med kjemosensitivt tilbakefall kontra de med kjemoresistant tilbakefall (definert som varighet av respons
ORR hos pasienter som tidligere ble behandlet med autolog benmargstransplantasjon (ABMT) var 78% mot 43% hos pasienter som ikke tidligere ble behandlet med ABMT. Alder, kjønn, grad av lymfom, første diagnose, tilstedeværelse eller fravær av omfangsrik sykdom, normal eller forhøyet LDH , tilstedeværelse av ekstranodal sykdom hadde ikke en statistisk signifikant effekt (Fishers eksakte test) på respons på MabThera. En statistisk signifikant korrelasjon ble identifisert mellom responsrate og beinmargsengasjement. 40% av pasientene med beinmargsengasjement svarte kontra 59% av pasientene uten beinmargsengasjement (p = 0,0186). Dette funnet ble ikke støttet av den såkalte "trinnvise logistiske regresjons" -analysen der følgende faktorer ble identifisert som prognostiske faktorer: histologisk type, baseline bcl-2 positivitet, resistens mot siste cellegiftbehandling og omfangsrik sykdom.
Innledende behandling, ukentlig i 8 doser
I en flersenteret enkeltarmstudie mottok 37 pasienter med tilbakefall eller kjemoresistant, lavgradig eller follikulær B-celle NHL MabThera 375 mg / m2 som en ukentlig intravenøs infusjon i åtte doser. ORR var 57% (95% konfidensintervall (KI): 41% - 73%; CR 14%, PR 43%) med en median TTP -projeksjon for respondenter på 19,4 måneder (område 5,3 til 38,9 måneder).
Første behandling, omfangsrik sykdom, ukentlig i 4 doser
I en datapool med 3 studier mottok 39 pasienter med tilbakefall eller kjemoresistant NHL, omfangsrik sykdom (enkelt lesjon ≥ 10 cm i diameter), lavgradig eller follikulær B-cellesykdom MabThera 375 mg / m2 som en ukentlig intravenøs infusjon for fire doser. ORR var 36% (95% KI 21% - 51%; CR 3%, PR 33%) med en median TTP for responsive pasienter på 9,6 måneder (område 4,5 - 26,8 måneder).
Ombehandling, ukentlig i 4 doser
I en flersenteret enkeltarmstudie ble 58 pasienter med tilbakefall eller kjemoresistant lavgradig eller follikulær B-celle NHL som hadde oppnådd en objektiv klinisk respons på et tidligere behandlingsforløp med MabThera, behandlet med 375 mg / m2 MabThera som en ukentlig intravenøs infusjon for fire doser. Tre av disse pasientene hadde mottatt to kurs med MabThera før registrering og dermed fått et tredje kurs i studien. To pasienter ble trukket tilbake to ganger i studien. For de 60 behandlingene i studien var ORR 38% (95% KI 26% - 51%; 10% CR, 28% PR) med en median TTP -projeksjon for responsive pasienter på 17,8 måneder (område 5, 4-26,6) . Disse dataene er bedre enn TTP oppnådd etter det første løpet av MabThera (12,4 måneder).
Første behandling, i kombinasjon med cellegift
I en randomisert åpen klinisk studie ble totalt 322 tidligere ubehandlede pasienter med follikulært lymfom randomisert til enten CVP-cellegift (cyklofosfamid 750 mg / m2, vinkristin 1,4 mg / m2 opptil maksimalt 2 mg på dag 1 og prednisolon 40 mg / m2 / dag på dag 1-5) hver 3. uke i 8 sykluser eller MabThera 375 mg / m2 i kombinasjon med CVP (R-CVP).
MabThera ble administrert den første dagen i hver behandlingssyklus. Totalt 321 pasienter (162 R-CVP, 159 CVP) mottok behandling og ble analysert for effekt. Median oppfølging av pasientene var 53 måneder. R-CVP resulterte i en betydelig fordel i forhold til CVP for det primære endepunktet, dvs. tid til behandlingssvikt (27 måneder kontra 6,6 måneder, p
Forskjellen mellom behandlingsgrupper i total overlevelse viste en signifikant klinisk forskjell (p = 0,029, log-rank test stratifisert etter senter): 53-måneders overlevelsesrate var 80,9% for pasienter i R-gruppen. CVP sammenlignet med 71,1% for pasienter i CVP -gruppen.
Resultater fra tre andre randomiserte studier med MabThera i kombinasjon med ikke-CVP kjemoterapiregimer (CHOP, MCP, CHVP / Interferon-α) viste også signifikante forbedringer i responsrater, tidsavhengige parametere og total overlevelse. De viktigste resultatene fra alle fire studiene er oppsummert i tabell 4.
Tabell 4 Sammendrag av viktige funn fra de fire randomiserte fase III -studiene som evaluerte fordelen med MabThera med forskjellige cellegiftbehandlinger ved follikulært lymfom.
EFS - Event Free Survival
TTP - Tid til progresjon eller død
PFS - Progression Free Survival
TTF - Tid til behandlingssvikt
OS -prosenter - overlevelsesrater på tidspunktet for analysen
Vedlikeholdsterapi
Tidligere ubehandlet follikulært lymfom
I en prospektiv, åpen, internasjonal, multisenter, fase III-studie fikk 1193 pasienter med tidligere ubehandlet avansert follikulært lymfom induksjonsterapi med R-CHOP (n = 881), R-CVP (n = 268) eller R-FCM (n = 44), basert på etterforskers valg. Totalt 1078 pasienter reagerte på induksjonsbehandling, hvorav 1018 ble randomisert til MabThera -vedlikehold (n = 505) eller observasjon (n = 513). De to behandlingsgruppene var godt balansert med hensyn til baseline -egenskaper og sykdomsstatus. Vedlikeholdsbehandling med MabThera besto av en enkelt infusjon av MabThera administrert i en dose på 375 mg / m2 kroppsoverflate annenhver måned frem til sykdomsprogresjon eller i opptil 2 år.
Etter en median observasjonstid på 25 måneder fra randomisering, ga vedlikeholdsbehandling med MabThera en klinisk relevant og statistisk signifikant forbedring i det undersøkervurderte primære endepunktet for progresjonsfri overlevelse (PFS) sammenlignet med observasjon hos pasienter. Med tidligere ubehandlet follikulært lymfom (tabell 5).
Betydelig fordel av MabThera vedlikeholdsbehandling ble også observert for sekundære endepunkter hendelsesfri overlevelse (EFS), tid til neste behandling mot lymfom (TNLT), tid til neste kjemoterapi (TNCT) og generell responsrate (ORR) (tabell 5) . Resultatene av den primære analysen ble bekreftet med en lengre oppfølging (median observasjonstid: 48 måneder og 73 måneder), og de oppdaterte resultatene ble lagt til i tabell 5 for å illustrere sammenligningen mellom oppfølgingsperioden 25, 48 og 73 måneder.
Tabell 5 Vedlikeholdsfase: Sammendrag av effektresultater av MabThera vs. observasjon etter 73 måneders median observasjonstid (sammenlignet med resultatene fra den primære analysen basert på median observasjonstid på 25 måneder og den oppdaterte analysen basert på median observasjonstid på 48 måneder)
* På slutten av vedlikehold / observasjon; # p-verdier fra Chi-square test.
Hovedverdiene tilsvarer median observasjonstid på 73 måneder, kursiv kursiv i parentes tilsvarer 48 måneders median observasjonstid, og verdiene i parentes tilsvarer median observasjonstid på 25 måneder (primær analyse).
PFS: progresjonsfri overlevelse; EFS: hendelsesfri overlevelse; OS: total overlevelse; TNLT: tid til neste behandling mot lymfom; TNCT: tid til neste cellegiftbehandling; ORR: generell responsrate: NR: ikke tilgjengelig ved klinisk cut-off tid: OR: odds ratio.
Vedlikeholdsterapi med MabThera ga konsekvent fordel i alle undergrupper som ble testet: kjønn (mann, kvinne), alder (= 60 år), FLIPI-score (= 3), induksjonsterapi (R-CHOP, R-CVP eller R-FCM) og uansett av kvaliteten på responsen på induksjonsterapi (CR, CRu eller PR). Utforskende analyser av fordelen med vedlikeholdsbehandling viste en mindre uttalt effekt hos eldre pasienter (> 70 år), men prøvestørrelsen var liten.
Tilbakefall / ildfast follikulært lymfom
I en prospektiv, åpen, internasjonal, multisenter, fase III-studie ble 465 pasienter med tilbakefall / resistent follikulært lymfom randomisert i en første fase til induksjonsterapi med CHOP (cyklofosfamid, doxorubicin, vincristine og prednisolon; n = 231) o MabThera pluss CHOP (R-CHOP, n = 234). De to behandlingsgruppene var godt balansert med hensyn til baseline -egenskaper og sykdomsstatus. Totalt 334 pasienter som oppnådde fullstendig eller delvis remisjon etter induksjonsbehandling ble randomisert til en andre fase til MabThera vedlikeholdsterapi (n = 167) eller observasjon (n = 167). Vedlikeholdsbehandling med MabThera besto av en enkelt infusjon av MabThera på 375 mg / m2 kroppsoverflate administrert hver tredje måned frem til sykdomsprogresjon eller i opptil to år.
Den endelige effektanalysen inkluderte alle pasientene randomisert i begge deler av studien.Etter en median observasjonstid på 31 måneder for pasienter randomisert i induksjonsfasen, forbedret R-CHOP signifikant prognosen for pasienter med lymfom.Follikulært tilbakefall / resistent sammenlignet med CHOP (se tabell 6).
Tabell 6 Induksjonsfase: liste over effektresultater av CHOP sammenlignet med R-CHOP (median observasjonstid 31 måneder).
1) Estimatet ble beregnet med relativ risiko.
2) Siste tumorrespons som vurdert av etterforskeren. Den "primære" statistiske testen for "respons" var trendtesten av CR versus PR versus ikke-respons (s
Forkortelser: NA, ikke tilgjengelig; ORR: prosentandel av globale svar; CR: komplett svar; PR: delvis respons.
For pasienter som ble randomisert til vedlikeholdsfasen av studien, var median observasjonstid 28 måneder fra randomisering til vedlikehold. Vedlikeholdsbehandling med MabThera resulterte i en klinisk relevant og statistisk signifikant forbedring av det primære endepunktet, PFS (tid fra randomisering for vedlikehold til tilbakefall, sykdomsprogresjon eller død), sammenlignet med observasjon alene (p
Tabell 7 Vedlikeholdsfase: liste over MabThera effektresultater med hensyn til observasjon (28 måneders median observasjonstid).
NR: ikke nådd; a: Gjelder bare pasienter som oppnår CR
Fordelen med MabThera vedlikeholdsbehandling ble bekreftet i alle undergrupper som ble analysert uavhengig av induksjonsregime (CHOP eller R-CHOP) eller kvaliteten på responsen på induksjonsbehandling (CR eller PR) (tabell 7). Vedlikeholdsbehandling med MabThera forlenget medianen av PFS signifikant hos pasienter som reagerte på induksjonsbehandling med CHOP (median på PFS 37,5 måneder kontra 11,6 måneder, p
Spred stort B-celle non-Hodgkins lymfom
I en randomisert, åpen studie fikk totalt 399 tidligere ubehandlede eldre pasienter (i alderen 60 til 80 år) med diffust stort B-cellelymfom standardkurs med CHOP-kjemoterapi (cyklofosfamid 750 mg / m2, doxorubicin 50 mg / m2, vincristine 1,4 mg / m2 til maksimalt 2 mg gitt på dag 1, og prednisolon 40 mg / m2 / dag gitt på dag 1-5) hver tredje uke i åtte sykluser, eller MabThera 375 mg / m2 i forbindelse med CHOP (R -HUGGE).
MabThera ble administrert den første dagen i behandlingssyklusen.
Den endelige analysen av effektdata inkluderte alle randomiserte pasienter (197 CHOP, 202 R-CHOP) og presenterte en median oppfølgingstid på ca. 31 måneder. De to behandlingsgruppene var godt balansert med hensyn til sykdomsegenskaper og status ved baseline. Den endelige analysen bekreftet at R-CHOP-behandling var assosiert med en klinisk relevant og statistisk signifikant forbedring i varigheten av hendelsesfri overlevelse (den primære effektparameteren; hendelser var død, tilbakefall eller progresjon av infoma eller bytte til et nytt -lymfombehandling) (p = 0,0001). Kaplan-Meier-estimatet av median varighet av hendelsesfri overlevelse var 35 måneder i R-CHOP-armen mot 13 måneder i CHOP-armen, noe som representerer en risikoreduksjon på 41%. Etter 24 måneder var det totale overlevelsesestimatet 68,2% i R-CHOP-armen mot 57,4% i CHOP-armen. En påfølgende analyse av total overlevelsesvarighet, utført med en median oppfølgingsvarighet på 60 måneder, bekreftet fordelen med R-CHOP-behandling fremfor CHOP (p = 0,0071), noe som representerer en 32% risikoreduksjon.
Analysen av alle sekundære parametere (responsrate, progresjonsfri overlevelse, sykdomsfri overlevelse, varighet av respons) bekreftet effekten av R-CHOP-behandlingen sammenlignet med CHOP. Den komplette responsraten etter 8 sykluser var 76,2% i R-CHOP-gruppen og 62,4% i CHOP-gruppen (p = 0,0028). Risikoen for sykdomsprogresjon ble redusert med 46% og risikoen for tilbakefall med 51%.
I alle pasientundergrupper (kjønn, alder, aldersjustert IPI, Ann Arbor-stadium, ECOG, β2-mikroglobulin, LDH, albumin, B-symptomer, omfangsrik sykdom, ekstranodale steder, beinmargsengasjement), risikoforholdene hendelsesfri overlevelse og total overlevelse (RCHOP sammenlignet med CHOP) var henholdsvis mindre enn 0,83 og 0,95. R-CHOP var assosiert med forbedret prognose hos både høy- og lavrisikopasienter i henhold til aldersjustert IPI.
Kliniske laboratoriedata
Det ble ikke observert noen respons fra de 67 pasientene som gjennomgikk humant antistoff mot mus (HAMA) -test. Av de 356 pasientene som gjennomgikk HACA -testen, 1,1% (4 pasienter) testet de positivt.
Kronisk lymfatisk leukemi
I to randomiserte åpne studier ble totalt 817 pasienter med tidligere ubehandlet CLL og 552 pasienter med tilbakefall / ildfast CLL randomisert til å motta CF-kjemoterapi (fludarabin 25 mg / m2, cyklofosfamid 250 mg / m2, dag 1-3) hver 4 uker for 6 sykluser eller MabThera i kombinasjon med FC (R-FC). MabThera ble administrert i en dose på 375 mg / m2 i løpet av den første syklusen, en dag før kjemoterapi, og med en dose på 500 mg / m2 på dag 1 i hver påfølgende behandlingssyklus. Pasienter ble ekskludert fra den tilbakefallende / ildfaste CLL -studien hvis de tidligere hadde blitt behandlet med monoklonale antistoffer eller var ildfaste (definert som unnlatelse av å oppnå delvis remisjon i minst 6 måneder) for fludarabin eller en hvilken som helst nukleosidanalog. Totalt 810 pasienter (403 R-FC, 407 FC) for førstelinjestudien (tabell 8a og tabell 8b) og 552 pasienter (276 R-FC, 276 FC) for den tilbakefallende / ildfaste studien (tabell 9), ble analysert for effekt.
I førstelinjestudien, etter en median observasjonstid på 48,1 måneder, var medianen av PFS 55 måneder i R-FC-gruppen og 33 måneder i FC-gruppen (s
Samlet overlevelsesanalyse viste en signifikant fordel med RFC-behandling sammenlignet med CF-kjemoterapi alene (p = 0,0319, log-rank test) (tabell 8a). PFS-fordel ble konsekvent observert i de fleste pasientundergrupper som ble analysert i henhold til sykdomsrisiko ved baseline (spesielt Binet AC-stadier ) (tabell 8b).
Tabell 8a Førstelinjebehandling av kronisk lymfatisk leukemi
Beskrivelse av effektresultatene til MabThera pluss HR vs. HR alene - 48,1 måneders median observasjonstid.
Andel svar og prosent av CR analysert i henhold til chi-square-testen. NR: ikke nådd; n.a .: ikke aktuelt.
*: Gjelder bare pasienter som får CR, nPR, PR.
**: Gjelder bare pasienter som oppnår CR.
Tabell 8b Førstelinjebehandling av kronisk lymfatisk leukemi Fareforhold for progresjonsfri overlevelse i henhold til Binet stadium (ITT)-48,1 måneders median observasjonstid
CI: Konfidensintervall
I tilbakefall / ildfast studie var median progresjonsfri overlevelse (primært endepunkt) 30,6 måneder i R-FC-gruppen og 20,6 måneder i FC-gruppen (p = 0,0002, log-rank test).
PFS -fordelen ble observert i nesten alle pasientundergrupper som ble analysert etter sykdomsrisiko ved baseline. En liten, men ikke signifikant forbedring i total overlevelse ble rapportert i R-FC-armen sammenlignet med FC-armen.
Tabell 9 Behandling av tilbakefall / ildfast kronisk lymfatisk leukemi - beskrivelse av effektresultater av MabThera pluss HR vs HR alene (median 25,3 måneders observasjonstid)
Andel svar og prosent av CR analysert i henhold til chi-square-testen.
*: gjelder bare for pasienter som får CR, nPR, PR; NR = ikke nådd; n.a. = ikke aktuelt.
**: Gjelder bare pasienter som oppnår CR.
Også resultatene av andre støttende studier ved bruk av MabThera i kombinasjon med andre kjemoterapiregimer (inkludert CHOP, FCM, PC, PCM, bendamustin og kladribin) for behandling av tidligere ubehandlede og / eller tilbakefallende pasienter med CLL / ildfast, viste en "høy prosentandel av globale svar med fordeler i prosent av PFS, men med litt høyere toksisitet (spesielt myelotoksisitet). Disse studiene støtter bruk av MabThera med hvilken som helst cellegift.
Data fra omtrent 180 pasienter forhåndsbehandlet med MabThera viste klinisk fordel (inkludert CR) og støtter behandling med MabThera.
Pediatrisk populasjon
Det europeiske legemiddelkontoret (European Medicines Agency) har frafalt forpliktelsen til å levere resultatene av studier med MabThera i alle undergrupper av den pediatriske populasjonen for follikulært lymfom og kronisk lymfatisk leukemi. Se avsnitt 4.2 for informasjon om pediatrisk bruk.
Klinisk erfaring med revmatoid artritt
MabTheras effekt og sikkerhet ved lindring av symptomer og tegn på revmatoid artritt hos pasienter med utilstrekkelig respons på TNF-hemmere ble demonstrert i en sentral, randomisert, kontrollert, dobbeltblind, multisenterstudie (studie 1).
Studie 1 evaluerte 517 pasienter med utilstrekkelig respons eller intoleranse overfor ett eller flere TNF -hemmende legemidler. Kvalifiserte pasienter hadde "aktiv revmatoid artritt, diagnostisert i henhold til American College of Rheumatology (ACR) kriterier." MabThera ble administrert som 2 i.v. infusjoner. skilles med et intervall på 15 dager. Pasientene fikk 2 x 1000 mg intravenøse infusjoner av MabThera eller placebo i kombinasjon med MTX. Alle pasientene fikk samtidig 60 mg prednisolon oralt på dagene 2-7 og 30 mg på dagene 8 til 14 etter den første infusjonen. Det primære endepunktet var andelen pasienter som oppnådde en ACR20-respons i uke 24. Pasientene ble fulgt opp utover 24 uker for langsiktige mål, som inkluderte radiografisk vurdering etter 56 uker og 104 uker. I løpet av denne perioden var "81% av pasientene" fra den opprinnelige placebogruppen mottok MabThera mellom uke 24 og 56, som en del av en "åpen" protokollforlengelsesstudie.
Studier med MabThera hos pasienter med leddgikt tidlig (pasienter som ikke tidligere ble behandlet med metotreksat og pasienter med utilstrekkelig respons på metotreksat, men som ennå ikke var behandlet med TNF-alfa-hemmere) oppfylte sine primære endepunkter. MabThera er ikke indisert for disse pasientene, da sikkerhetsdata om langtidsbehandling med MabThera er utilstrekkelige, spesielt med hensyn til risiko for å utvikle kreft eller PML.
Resultater av sykdomsaktivitet
MabThera i kombinasjon med metotreksat økte signifikant andelen pasienter som oppnådde minst 20% forbedring i ACR -respons sammenlignet med pasienter behandlet med metotreksat alene (tabell 10). I alle sentrale studier var behandlingsfordelen lik hos pasienter uavhengig av alder, kjønn, kroppsoverflate, rase, antall tidligere behandlinger eller sykdomsstatus.
Klinisk og statistisk signifikant forbedring ble også observert i alle individuelle komponenter i ACR -responsen (smertefullt og hovent leddetall, pasient og lege global vurdering, funksjonshemmingindeks (HAQ), smerte og C -reaktivt protein (mg / dl)).
Tabell 10 Kliniske responsresultater ved studie 1 primært endepunkt (ITT -populasjon).
† Resultat etter 24 uker
Betydelig forskjell fra placebo + MTX al tidspunkt primær: *** p ≤ 0,0001
Pasienter behandlet med MabThera i kombinasjon med metotreksat hadde en signifikant større reduksjon i DAS28 (Sykdomsaktivitetspoeng) sammenlignet med pasienter behandlet med metotreksat alene (tabell 9). På samme måte er det i alle studier et EULAR -svar (European League Against Rheumatism) god til moderat ble oppnådd av signifikant flere pasienter behandlet med MabThera og metotreksat enn pasienter behandlet med metotreksat alene (tabell 10).
Radiologisk respons
Strukturell leddskade ble radiologisk fastslått og uttrykt som endring i modifisert total skarp poengsum (mTSS) og dens komponenter, erosjonspoengsum og innsnevring av leddgap.
I studie 1, utført hos personer med utilstrekkelig respons eller intoleranse overfor behandlinger med en eller flere TNF -antagonister som mottok MabThera i kombinasjon med metotreksat, hadde pasientene signifikant mindre radiografisk progresjon i uke 56 enn de som opprinnelig hadde fått metotreksat alene. Av pasientene som opprinnelig ble behandlet med metotreksat alene, fikk 81% MabThera som redningsterapi mellom uke 16 og 24, eller som en forlengelse av studien, før uke 56.
I tillegg viste en høyere prosentandel av pasientene som mottok den opprinnelige MabThera / MTX -behandlingen ingen progresjon av erosive lesjoner over 56 uker (tabell 11).
Tabell 11 Radiologiske resultater etter 1 år (mITT -populasjon)
150 pasienter som opprinnelig ble randomisert i studie 1 til placebo + MTX, mottok minst ett kurs med RTX + MTX på ett år.
* s
Inhibering av progresjonshastigheten for leddskade ble også observert på lang sikt.Den 2-årige radiografiske analysen i studie 1 viste en signifikant reduksjon i progresjonen av strukturell leddskade hos pasienter som fikk MabThera i kombinasjon med metotreksat sammenlignet med de med metotreksat alene, samt en signifikant høyere prosentandel av pasienter uten progresjon av ledd. skade utover 2 år.
Fysisk funksjon og livskvalitet resulterer
Signifikante reduksjoner i funksjonshemmingindeks (HAQ-DI) og asteni (FACIT-tretthet) ble observert hos pasienter behandlet med MabThera sammenlignet med pasienter behandlet med metotreksat alene. Andelen pasienter behandlet med MabThera som viste en klinisk viktig minimal forskjell (MCID) i HAQ-DI (definert som en reduksjon i individuell total score> 0,22) var også større enn den som ble sett hos pasienter som fikk metotreksat alene. (Tabell 12) .
En signifikant forbedring i helse når det gjelder livskvalitet ble demonstrert med en signifikant forbedring i både fysisk helse score (PHS) og mental helse score (MHS) til SF-36. Videre oppnådde en betydelig høyere prosentandel av pasientene MCID for disse poengsummene (tabell 12).
Tabell 12 Fysisk funksjon og livskvalitet utfall i uke 24 i studie 1
† Resultater i uke 24.
Betydelig forskjell fra placebo til tidspunkt primær: * s
MCID HAQ-DI ≥0,22, MCID SF-36 PHS> 5,42, MCID SF-36 MHS> 6,33.
Effekt hos seropositive pasienter med autoantistoffer (RF og eller anti-CCP)
Revmatoid faktor (RF) og / eller syklisk peptidcitrullinat (anti-CCP) seropositive pasienter som ble behandlet med MabThera i kombinasjon med metotreksat viste en bedre respons enn pasienter som var negative til begge.
Effektresultater hos pasienter behandlet med MabThera ble analysert basert på statusen for autoantistoffer før behandlingen startet. I uke 24 hadde pasienter som var seropositive overfor RF og / eller anti-CCP ved baseline signifikant større for å oppnå ACR20 og 50 respons enn ved seronegative pasienter (p = 0,0312 og p = 0,0096) (tabell 13). Disse resultatene ble gjentatt i uke 48, hvor autoantistoff-seropositivitet økte sannsynligheten for å oppnå ACR70 signifikant. I uke 48 er seropositive pasienter 2-3 ganger mer sannsynlig å oppnå en ACR-respons enn seronegative pasienter. Seropositive hadde også en signifikant større reduksjon i DAS28 -ESR enn seronegative pasienter.
Tabell 13 Sammendrag av effekt basert på autoantistoffstatus ved baseline
Betydelige nivåer ble definert som * s
Langsiktig effekt med gjentatte behandlingsforløp
Behandling med MabThera i kombinasjon med metotreksat i flere sykluser resulterte i dramatiske forbedringer i kliniske tegn og symptomer på revmatoid artritt, som angitt av ACR, DAS28-VES og EULAR-responser som var tydelig i alle populasjoner som ble undersøkt. De ble observert. fysisk funksjon som indikert av HAQ-DI-poengsummen og prosentandelen pasienter som oppnådde MCID for HAQ-DI.
Resultater fra det kliniske laboratoriet
I kliniske studier testet totalt 392 av 3095 (12,7%) pasienter med revmatoid artritt positivt for HACA etter behandling med MabThera. Hos de fleste pasienter var starten på HACA ikke assosiert med klinisk forverring eller økt risiko for reaksjoner på påfølgende infusjoner Tilstedeværelsen av HACA kan være forbundet med forverring av infusjons- eller allergiske reaksjoner etter den andre infusjonen av påfølgende kurs.
Pediatrisk populasjon
Det europeiske legemiddelkontoret (European Medicines Agency) har frafalt forpliktelsen til å levere resultatene av studier med MabThera i alle undergrupper av den pediatriske populasjonen ved autoimmun artritt. Se avsnitt 4.2 for informasjon om pediatrisk bruk.
Klinisk erfaring med granulomatose med polyangiitt (Wegener) og mikroskopisk polyangiitt Totalt 197 pasienter i alderen 15 år og eldre med aktiv og alvorlig polyangiitt med polyangiitt (75%) og mikroskopisk polyangiitt (24%) ble registrert. Og behandlet i multisenteret, randomisert , dobbeltblind, aktiv sammenligning non-inferiority-studie.
Pasientene ble randomisert i forholdet 1: 1 til å motta enten oralt cyklofosfamid daglig (2 mg / kg / dag) i 3-6 måneder eller MabThera (375 mg / m2) en gang i uken i 4 uker. Alle pasientene i cyklofosfamid-armen fikk vedlikeholdsbehandling med azatioprin under oppfølging. Pasienter i begge armer fikk 1000 mg intravenøs bolusmetylprednisolon (eller annen tilsvarende dose glukokortikoid) per dag i 1 til 3 dager, etterfulgt av oral prednison (1 mg / kg / dag, ikke over 80 mg / dag). Prednisonreduksjon ble fullført innen 6 måneder etter oppstart av studiebehandling.Det primære endepunktstiltaket var oppnåelse av fullstendig remisjon etter 6 måneder definert som en Birmingham vaskulittaktivitet for Wegeners granulomatose (BVAS / WG) på 0, og fravær av glukokortikoidbehandling. Standard ikke-mindreverdighetsmargin for forskjellen mellom behandlingene var 20%. Studien viste at MabThera ikke var mindreverdig enn cyklofosfamid for fullstendig remisjon (CR) etter 6 måneder (tabell 14). Det ble observert effekt for både nydiagnostiserte pasienter og pasienter med tilbakefallende sykdom (tabell 15).
Tabell 14 Andel pasienter som oppnådde fullstendig remisjon etter 6 måneder (populasjon som er til hensikt å behandle *)
Tabell 15 Fullstendig remisjon etter 6 måneder etter sykdomsstatus
I verste fall tilskrives pasienter med manglende data.
Fullstendig remisjon etter 12 og 18 måneder
I MabThera -gruppen oppnådde 48% av pasientene CR etter 12 måneder og 39% av pasientene oppnådde CR etter 18 måneder. Hos pasienter behandlet med cyklofosfamid (etterfulgt av azatioprin for å opprettholde fullstendig remisjon) oppnådde 39% av pasientene CR ved 12 måneder og 33% av pasientene oppnådde CR etter 18 måneder. Fra måned 12 til måned 18 ble det observert 8 tilbakefall i MabThera -gruppen sammenlignet med 4 i cyklofosfamidgruppen.
Ombehandling med MabThera
Basert på etterforskerens vurdering fikk 15 pasienter et annet kurs i MabThera -behandling for behandling av tilbakefall av sykdomsaktivitet som skjedde mellom 6 og 18 måneder etter det første kurset av MabThera. Begrensede data fra den nåværende studien utelukker alle konklusjoner om effekten av påfølgende kurs med MabThera hos pasienter med granulomatose med polyangiitt og mikroskopisk polyangiitt.
Kontinuerlig immunsuppressiv behandling kan være spesielt egnet hos pasienter med risiko for tilbakefall (f.eks. Med tidligere tilbakefall og granulomatose med polyangiitt, eller pasienter med rekonstituering av B-celler i tillegg til PR3-ANCA under overvåking). Når remisjon med MabThera er oppnådd, kan fortsettelse av immunsuppressiv behandling vurderes for å forhindre tilbakefall. Effekten og sikkerheten til MabThera ved vedlikeholdsterapi er ikke fastslått.
Laboratorietester
Totalt 23/99 (23%) av pasientene som ble behandlet med MabThera i studien testet positivt for HACA innen 18 måneder. Ingen av de 99 pasientene som ble behandlet med MabThera var HACA -positive ved screening. Den kliniske betydningen av HACA -utvikling hos pasienter behandlet med MabThera er uklar.
05.2 "Farmakokinetiske egenskaper
Non-Hodgkins lymfom
Basert på en "populasjonsfarmakokinetisk analyse av 298 NHL -pasienter som mottok en" enkelt eller flere infusjoner av MabThera som et enkelt middel eller i kombinasjon med CHOP -terapi (doser av MabThera brukt fra 100 til 500 mg / m2), typiske populasjonsestimater for uspesifikk clearance (CL1), spesifikk clearance (CL2) med sannsynlig bidrag fra B -celler eller svulstmasse og fordelingsvolum i det sentrale rom (V1) var henholdsvis 0,14 l / dag, 0,59 L / dag og 2,7 L. Median estimert terminal eliminasjonshalveringstid for MabThera var 22 dager (område: 6,1-52 dager). CD19-positivt celletall på grunnlinjen og diameter på målbare svulstlesjoner bidro delvis til variasjonen i CL2 for MabThera, sett fra data fra 161 pasienter som tok 375 mg / m2 som en intravenøs infusjon for 4 ukentlige doser. Pasienter med høyere CD19-positive celletall eller større svulstlesjoner hadde en høyere CL2. Imidlertid gjenstod en stor komponent av interindividuell variabilitet for CL2 etter korreksjon for CD19 -positivt celletall og tumorlesjonsdiameter. V1 varierte basert på kroppsoverflate (Kroppsoverflate, BSA) og CHOP -terapi. Denne variasjonen i V1 (27,1% og 19,0%) bestemt av BSA -området (henholdsvis 1,53 til 2,32 m2) og samtidig CHOP -terapi var relativt liten.Alder, kjønn og ytelse WHO -status hadde ingen effekt på farmakokinetikken til MabThera. Dette analyse tyder på at justering av dosen av MabThera med noen av de evaluerte kovariatene neppe vil resultere i en signifikant reduksjon i farmakokinetikken.
MabThera, administrert som en intravenøs infusjon i en dose på 375 mg / m2 med ukentlige intervaller for 4 doser til 203 NHL -pasienter som var naive til MabThera, resulterte i en gjennomsnittlig Cmax etter den fjerde infusjonen på 486 mcg / ml (område: 77,5 - 996, 6 mcg / ml). Rituximab var påviselig i pasientserum 3 - 6 måneder etter avsluttet siste behandling.
Etter administrering av MabThera i en dose på 375 mg / m2 som en i.v. med ukentlige intervaller for 8 doser til 37 NHL -pasienter, gjennomsnittlig C økte for hver påfølgende infusjon, alt fra et gjennomsnitt på 243 mcg / ml (område: 16 - 582 mcg / ml) etter den første infusjonen til 550 mcg / ml (område: 171 - 1177 mcg / ml) etter den åttende infusjonen.
Den farmakokinetiske profilen til MabThera ved administrering som 6 infusjoner på 375 mg / m2 i kombinasjon med 6 sykluser med CHOP -cellegift var lik den som ble sett med MabThera alene.
Kronisk lymfatisk leukemi
MabThera ble administrert ved intravenøs infusjon med første syklusdose på 375 mg / m2 økt til 500 mg / m2 for hver påfølgende syklus, i 5 doser, i kombinasjon med fludarabin og cyklofosfamid hos pasienter med CLL. Gjennomsnittlig Cmax (N = 15) etter den femte infusjonen på 500 mg / m2 var 408 mcg / ml (område 97-764 mcg / ml) og gjennomsnittlig terminal halveringstid var 32 dager (område 14-62 dager).
Leddgikt
Etter to intravenøse infusjoner av MabThera i en dose på 1000 mg, med to ukers mellomrom, var gjennomsnittlig terminal halveringstid 20,8 dager (intervall 8,58 til 35,9 dager), gjennomsnittlig systemisk clearance var 0,23 L / dag (område 0,091 til 0,67 L / dag) og gjennomsnittlig steady-state distribusjonsvolum var 4,6 L (område 1,7 til 7,51 L). Befolkning av de samme dataene ga lignende gjennomsnittlige verdier for systemisk clearance og halveringstid, på 0,26 l / dag og 20,4 dager, henholdsvis. Befolkningsfarmakokinetiske analyser avslørte at BSA og kjønn var de viktigste kovariantene for å forklare interindividuell variasjon i farmakokinetiske parametere. Etter justering for BSA hadde mannlige individer et høyere distribusjonsvolum og raskere klaring enn kvinnelige individer. Kjønnsrelaterte farmakokinetiske forskjeller ble ikke ansett som klinisk relevante, og ingen dosejustering var nødvendig. Det er ingen farmakokinetiske data tilgjengelig hos pasienter med nedsatt nyre- eller leverfunksjon.
Farmakokinetikken til rituximab ble evaluert etter to intravenøse (i.v.) doser på 500 mg og 1000 mg på dag 1 og 15 i fire studier. I alle disse studiene var farmakokinetikken til rituximab dose proporsjonal over det begrensede doseringsområdet som ble undersøkt. Gjennomsnittlig serum Cmax for rituximab etter den første infusjonen varierte fra 157 til 171 mcg / ml for 2 x 500 dosen mg og mellom 298 og 341 mcg / ml for 2 x 1000 mg dosen. Etter den andre infusjonen var gjennomsnittlig Cmax -verdi mellom 183 og 198 mcg / ml for dosen 2 x 500 mg og mellom 355 og 404 mcg / ml for 2 x 1000 mg Middel terminal eliminasjonshalveringstid var mellom 15 og 16 dager for 2 x 500 mg dosen og mellom 17 og 21 dager for 2 x 1000 mg dosen. Cmax var 16 til 19% høyere etter den andre infusjonen sammenlignet med første infusjon for begge dosene.
Farmakokinetikken til rituximab ble evaluert etter to i.v. 500 mg og 1000 mg etter opparbeidelse i den andre syklusen. Gjennomsnittlig serum -Cmax for rituximab etter den første infusjonen varierte fra 170 til 175 mcg / ml for 2 x 500 mg dosen og mellom 317 til 370 mcg / ml for 2 x 1000 mg dosen.Etter den andre infusjonen var gjennomsnittlig Cmax -verdi 207 mcg / ml for 2 x 500 mg dosen og mellom 377 og 386 mcg / ml for 2 x 1000 mg dosen. Den gjennomsnittlige terminale eliminasjonshalveringstiden etter den andre infusjonen, etter den andre syklusen, var 19 dager for dosen på 2 x 500 mg og mellom 21 og 22 dager for dosen på 2 x 1000 mg. De farmakokinetiske parametrene for rituximab var sammenlignbare over de to behandlingskursene.
Farmakokinetiske parametere i populasjonen av personer med utilstrekkelig respons på TNF-antistoffer, utsatt for samme doseringsregime (2 x 1000 mg iv, 2 ukers mellomrom), var like med en gjennomsnittlig maksimal serumkonsentrasjon på 369 mcg / ml og en "halv- levetid "gjennomsnittlig terminal på 19,2 dager.
Granulomatose med polyangiitt og mikroskopisk polyangiitt
Basert på populasjonsfarmakokinetiske analyser av data fra 97 pasienter med granulomatose med polyangiitt og mikroskopisk polyangiitt som mottok 375 mg / m2 MabThera en gang i uken i fire uker, var gjennomsnittlig estimert terminal eliminasjonshalveringstid 23 dager (fra 9 til 49 dager) . Gjennomsnittlig clearance og distribusjonsvolum for rituximab var henholdsvis 0,313 l / dag (område 0,166 til 0,726 l / dag) og 4,50 l (område 2,25 til 7,39L). De farmakokinetiske parametrene for rituximab hos disse pasientene ligner de som er sett hos pasienter med revmatoid artritt.
05.3 Prekliniske sikkerhetsdata
Rituximab ble vist å være svært spesifikk for CD20 -antigenet på B -celler. Ape -toksisitetsstudier cynomolgus de avslørte ingen andre effekter enn den forventede farmakologiske uttømmingen av B -celler i perifert blod og lymfeknutevev.
Evolusjonære toksisitetsstudier ble utført på aper cynomolgus med doser opp til 100 mg / kg (behandling på svangerskapsdagene 20-50) og har vist at det ikke er tegn på fostertoksisitet på grunn av rituximab, men det er observert uttømming i lymfoide organer i fosterets doseavhengige B-celle farmakologi, som ble opprettholdt til etter fødselen og var assosiert med reduserte IgG -nivåer hos berørte nyfødte dyr. B -celletallet gikk tilbake til det normale hos disse dyrene innen 6 måneder etter fødselen og forringet ikke immuniseringsreaksjonene.
Standardtester for å undersøke mutagenisitet er ikke utført, ettersom disse testene ikke er relevante for dette molekylet. Langsiktige dyreforsøk for å bestemme det kreftfremkallende potensialet for rituximab er ikke utført. Det er ikke utført spesifikke studier for å bestemme effekten av rituximab på fruktbarhet. Vanligvis i ape toksisitetsstudier cynomolgus ingen skadelige effekter på mannlige eller kvinnelige reproduktive organer ble observert.
06.0 LEGEMIDDELOPPLYSNINGER
06.1 Hjelpestoffer
Natriumsitrat
Polysorbat 80
Natriumklorid
Natriumhydroksid
Saltsyre
Vann til injeksjonsvæsker
06.2 Uforlikelighet
Det ble ikke observert uforlikeligheter mellom MabThera og polyvinylklorid- eller polyetylenposer eller infusjonsutstyr.
06.3 Gyldighetsperiode
30 måneder
Løsningen av MabThera tilberedt for infusjonen er fysisk og kjemisk stabil i 24 timer ved en temperatur mellom 2 ° C og 8 ° C og deretter i 12 timer ved romtemperatur.
Fra et mikrobiologisk synspunkt bør den tilberedte infusjonsvæsken brukes umiddelbart. Hvis den ikke brukes umiddelbart, er lagringstid og betingelser før bruk brukerens ansvar og vil normalt ikke overskrides. 24 timer ved en temperatur mellom 2 ° C og 8 ° C, med mindre fortynning har funnet sted under kontrollerte og validerte aseptiske forhold.
06.4 Spesielle forholdsregler for lagring
Oppbevares i kjøleskap (2 ° C - 8 ° C). Oppbevar beholderen i den ytre emballasjen for å beskytte den mot lys.
For oppbevaringsbetingelser etter fortynning av legemidlet, se pkt. 6.3.
06.5 Emballasje og innhold i pakningen
Hetteglass av klart glass med butylgummipropp, som inneholder 500 mg rituximab i 50 ml. Pakninger med 1 hetteglass.
06.6 Bruksanvisning og håndtering
MabThera leveres i sterile, konserveringsfrie, ikke-pyrogene engangsflasker.
Aspirer den nødvendige mengden MabThera under sterile forhold og fortynn til en beregnet konsentrasjon på 1 til 4 mg / ml rituximab i en infusjonspose som inneholder steril, ikke-pyrogent natriumklorid 9 mg / ml (0,9%) injeksjonsvæske, oppløsning. ), eller 5% D-glukose i vann. For å blande løsningen, vend posen sakte for å unngå skumming. Det må utvises forsiktighet for å sikre steriliteten til de tilberedte løsningene. Siden legemidlet ikke inneholder antimikrobielle konserveringsmidler eller bakteriostatiske midler, bør aseptiske teknikker observeres.
Parenterale legemidler bør kontrolleres visuelt for partikler eller misfarging før det administreres.
Ubrukte medisiner og avfall fra denne medisinen må kastes i henhold til lokale forskrifter.
07.0 INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSE
Roche Registration Limited
6 Falcon Way
Shire Park
Welwyn Garden City
AL7 1TW
Storbritannia
08.0 NUMMER FOR MARKEDSFØRINGSTILLATELSE
EU/1/98/067/002
033315021
09.0 DATO FOR FØRSTE GODKJENNELSE ELLER FORNYELSE AV GODKJENNINGEN
Dato for første godkjenning: 2. juni 1998
Dato for siste fornyelse: 2. juni 2008
10.0 DATO FOR REVISJON AV TEKSTEN
11.0 FOR RADIO -DRUGS, FULLSTÅENDE DATA OM DEN INTERNE RADIASJONSDOSIMETRI
12.0 FOR RADIOMEDLEM, YTTERLIGERE DETALJERTE INSTRUKSJONER OM EKSPORARISK FORBEREDELSE OG KVALITETSKONTROLL
