Aktive ingredienser: Anidulafungin
ECALTA 100 mg pulver til konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning
Indikasjoner Hvorfor brukes Ecalta? Hva er den til?
ECALTA inneholder virkestoffet anidulafungin og brukes hos voksne for å behandle en type soppinfeksjon i blodet eller andre indre organer som kalles invasiv candidiasis. Infeksjonen er forårsaket av celler av en sopptype (gjær) kalt Candida.
ECALTA tilhører en gruppe legemidler som kalles echinocandins. Disse medisinene brukes til å behandle alvorlige soppinfeksjoner.
ECALTA forhindrer normal utvikling av soppcellevegger. I nærvær av ECALTA har soppceller ufullstendige eller defekte cellevegger, og dette gjør dem skjøre eller ute av stand til å vokse.
Kontraindikasjoner Når Ecalta ikke skal brukes
Ikke bruk ECALTA:
- hvis du er allergisk mot anidulafungin, andre echinocandiner (f.eks. CANCIDAS) eller noen av de andre innholdsstoffene i dette legemidlet.
Forholdsregler for bruk Hva du trenger å vite før du bruker Ecalta
Rådfør deg med lege, apotek eller sykepleier før du bruker ECALTA. Legen din kan beslutte å overvåke
- leverfunksjon mer forsiktig hvis du utvikler leverproblemer under behandlingen.
- hvis du får bedøvelsesmidler under behandling med ECALTA.
Barn
ECALTA skal ikke gis til pasienter under 18 år.
Interaksjoner Hvilke medisiner eller matvarer kan endre effekten av Ecalta
Fortell legen din eller apoteket dersom du bruker, nylig har brukt eller planlegger å bruke andre legemidler.
Ikke begynn å ta andre medisiner eller slutte å bruke dem uten legens eller apotekets godkjennelse.
Advarsler Det er viktig å vite at:
Graviditet og amming
Effekten av ECALTA hos gravide er ikke kjent, og derfor anbefales ikke bruk av ECALTA under graviditet. Kvinner i fertil alder må bruke en tilstrekkelig prevensjonsmetode. Kontakt legen din umiddelbart hvis du blir gravid mens du blir behandlet med ECALTA.
Effekten av ECALTA hos ammende kvinner er ikke kjent.Spør lege eller apotek om råd før bruk.
ECALTA mens du ammer. Spør legen din eller apoteket om råd før du tar medisiner.
ECALTA inneholder fruktose
Denne medisinen inneholder fruktose (en sukkertype). Hvis legen din har fortalt deg at du ikke tåler noen sukkerarter, må du kontakte legen din før du bruker dette legemidlet.
Dose, metode og administrasjonstidspunkt Hvordan bruke Ecalta: Dosering
ECALTA vil alltid bli utarbeidet og administrert av lege eller helsepersonell (du finner mer informasjon om prepareringsmetoden for dette legemidlet på slutten av pakningsvedlegget i avsnittet om leger og helsepersonell).
Behandlingen starter med 200 mg den første dagen (ladningsdose). Dette vil bli etterfulgt av en daglig dose på 100 mg (vedlikeholdsdose).
ECALTA gis deg en gang daglig ved sakte (drypp) infusjon i en vene. Dette vil ta minst 1,5 timer for vedlikeholdsdosen og 3 timer for ladningsdosen.
Legen din vil fastslå varigheten av behandlingen og mengden ECALTA du vil motta hver dag, og vil kontrollere din respons på behandlingen og tilstanden din.
Generelt bør behandlingen fortsette i minst 14 dager fra den siste dagen Candida ble oppdaget i blodet.
Dersom du har glemt å bruke ECALTA
Siden denne medisinen vil bli gitt til deg under nøye medisinsk tilsyn, er det lite sannsynlig at en dose vil bli savnet. Fortell imidlertid legen din eller apoteket hvis du tror en dose er glemt.
Du bør ikke få en dobbel dose av legen din.
Dersom du slutter å ta ECALTA
Hvis legen din slutter å ta ECALTA, bør det ikke ha noen effekt.
Legen din kan forskrive en annen medisin etter behandling med ECALTA for å fortsette behandlingen av soppinfeksjonen eller for å forhindre at den kommer tilbake.
Informer legen din eller annen helsepersonell umiddelbart hvis de opprinnelige symptomene på infeksjonen gjentar seg.
Spør lege, apotek eller sykepleier hvis du har ytterligere spørsmål om bruken av dette legemidlet.
Rekonstitusjon
Hvert hetteglass må rekonstitueres under aseptiske forhold med 30 ml vann til injeksjonsvæsker for å oppnå en konsentrasjon på 3,33 mg / ml. Rekonstitueringstiden kan vare opptil 5 minutter. Etter en påfølgende fortynning må løsningen kasseres hvis det forekommer partikler eller misfarging.
Den rekonstituerte løsningen kan lagres ved 25 ° C i opptil 24 timer før neste fortynning.
Fortynning og infusjon
Innholdet i det rekonstituerte hetteglasset må overføres under aseptiske forhold til en intravenøs pose (eller flaske) som inneholder natriumklorid til infusjon 9 mg / ml (0,9%) eller glukose for infusjon 50 mg / ml (5%) for å få en konsentrasjon av anidulafungin lik 0,77 mg / ml. Tabellen nedenfor viser volumene som trengs for hver dose.
Fortynningskrav for administrering av ECALTA
A: Natriumklorid til infusjon 9 mg / ml (0,9%) eller glukose for infusjon 50 mg / ml (5%)
B: Konsentrasjonen av infusjonsvæsken er 0,77 mg / ml Infusjonshastigheten bør ikke overstige 1,1 mg / min (tilsvarer 1,4 ml / min når den rekonstitueres og fortynnes som beskrevet).
Når løsningen og beholderen tillater det, bør parenterale legemidler inspiseres visuelt før tilførsel for partikler eller misfarging.
Kun til engangsbruk. Ubrukte medisiner og avfall fra denne medisinen må kastes i henhold til lokale forskrifter.
Overdosering Hva du skal gjøre hvis du har tatt for mye Ecalta
Hvis du er bekymret for at du kan ha fått mer ECALTA enn du burde, må du fortelle det til lege eller annen helsepersonell umiddelbart.
Bivirkninger Hva er bivirkningene av Ecalta
Som alle andre legemidler kan dette legemidlet forårsake bivirkninger, men ikke alle får det. Noen av disse bivirkningene vil bli observert av legen din når han overvåker din respons og tilstand.
Livstruende allergiske reaksjoner, inkludert pustevansker med tungpustethet eller forverring av eksisterende utslett, er sjelden rapportert under administrering av ECALTA.
Alvorlige bivirkninger - fortell legen din eller annen helsepersonell umiddelbart hvis du opplever noe av følgende:
- Kramper (anfall)
- Rødhet
- Hudutslett, kløe
- Hetetokter
- Urtikaria
- Plutselig sammentrekning av luftveismuskulaturen som kan forårsake piping eller hoste
- Pustevansker
Andre bivirkninger
Svært vanlige bivirkninger (kan forekomme hos flere enn 1 av 10 personer) er:
- Lave kaliumnivåer i blodet (hypokalemi)
- Diaré
- Kvalme
Vanlige bivirkninger (kan forekomme hos opptil 1 av 10 personer) er:
- Kramper (anfall)
- Hodepine
- Han retched
- Endringer i leverfunksjonstester
- Hudutslett, kløe
- Endringer i nyrefunksjonstester
- Endring av gallestrømmen fra galleblæren til tarmen (kolestase)
- Høyt blodsukkernivå
- Høyt blodtrykk
- Lavt blodtrykk
- Plutselig sammentrekning av luftveismuskulaturen som kan forårsake piping eller hoste
- Pustevansker
Mindre vanlige bivirkninger (kan forekomme hos opptil 1 av 100 personer) er:
- Koagulasjonsforstyrrelser
- Rødhet
- Hetetokter
- Mageknip
- Urtikaria
- Smerter på injeksjonsstedet
Bivirkninger av ukjent frekvens (frekvensen kan ikke estimeres ut fra tilgjengelige data) er:
- Allergiske reaksjoner som er livstruende
Rapportering av bivirkninger
Rådfør deg med lege, apotek eller sykepleier hvis du får bivirkninger. Dette inkluderer mulige bivirkninger som ikke er nevnt i dette pakningsvedlegget. Du kan også rapportere bivirkninger direkte via det nasjonale meldingssystemet V. Ved å rapportere bivirkninger kan du hjelpe. for å gi mer informasjon om sikkerheten til dette legemidlet.
Utløp og oppbevaring
Hold denne medisinen utilgjengelig for barn. Bruk ikke dette legemidlet etter utløpsdatoen som er angitt på etiketten Utløpsdatoen refererer til den siste dagen i den måneden.
Oppbevares i kjøleskap (2 ° C - 8 ° C).
Den rekonstituerte løsningen kan lagres ved 25 ° C i opptil 24 timer. Infusjonsvæsken kan oppbevares ved 25 ° C (romtemperatur) i opptil 48 timer eller oppbevares frossen i minst 72 timer og skal gis ved 25 ° C (romtemperatur) innen 48 timer.
Ikke kast medisiner i avløpsvann eller husholdningsavfall.
Annen informasjon
Hva ECALTA inneholder
Den aktive ingrediensen er anidulafungin. Hvert hetteglass med pulver inneholder 100 mg anidulafungin
Andre innholdsstoffer er: fruktose, mannitol, polysorbat 80, vinsyre, natriumhydroksid (for pH -justering), saltsyre (for pH -justering).
Hvordan ECALTA ser ut og innholdet i pakningen
ECALTA er tilgjengelig som en pakning som inneholder 1 hetteglass med 100 mg pulver til konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning.
Pulveret er hvitt til off-white.
Kildepakningsvedlegg: AIFA (Italian Medicines Agency). Innhold publisert i januar 2016. Informasjonen som er tilstede er kanskje ikke oppdatert.
For å få tilgang til den mest oppdaterte versjonen, er det lurt å gå til nettstedet til AIFA (Italian Medicines Agency). Ansvarsfraskrivelse og nyttig informasjon.
01.0 LEGEMIDLETS NAVN
ECALTA 100 MG PULVER TIL KONSENTRAT TIL INFUSJONSLØSNING
02.0 KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING
Hvert hetteglass inneholder 100 mg anidulafungin.
Den rekonstituerte oppløsningen inneholder 3,33 mg / ml anidulafungin og den fortynnede løsningen inneholder 0,77 mg / ml anidulafungin.
Hjelpestoff med kjente effekter: fruktose 102,5 mg per hetteglass.
For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt.6.1.
03.0 LEGEMIDDELFORM
Pulver til konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning.
Hvitt til off-white fast lyofilisat.
Den rekonstituerte løsningen har en pH på 3,5 til 5,5.
04.0 KLINISK INFORMASJON
04.1 Terapeutiske indikasjoner
Behandling av invasiv candidiasis hos voksne pasienter (se pkt. 4.4 og 5.1).
04.2 Dosering og administrasjonsmåte
ECALTA -behandling bør startes av en lege med erfaring i behandling av invasive soppinfeksjoner. Prøver av soppkulturer bør samles før behandlingsstart. Terapi kan startes før kulturtestresultater er kjent og kan tilpasses deretter når disse resultatene blir tilgjengelige.
Dosering
En enkelt 200 mg ladningsdose bør administreres den første behandlingsdagen, etterfulgt av 100 mg per dag deretter. Behandlingens varighet bør baseres på pasientens kliniske respons. Generelt bør soppdrepende behandling fortsette i minst 14 dager etter den siste positive kulturen.
Varighet av behandlingen
Det er utilstrekkelige data til å støtte bruken av dosen på 100 mg i en behandlingsperiode som overstiger 35 dager.
Pasienter med nedsatt nyre- og leverfunksjon
Ingen dosejustering er nødvendig hos pasienter med mild, moderat eller alvorlig nedsatt leverfunksjon. Ingen dosejustering er nødvendig hos pasienter med noen grad av nedsatt nyrefunksjon, inkludert pasienter som gjennomgår dialyse. ECALTA kan administreres uavhengig av når dialyse utføres (se pkt. 5.2).
Andre spesielle pasientpopulasjoner
Ingen dosejustering er nødvendig hos voksne pasienter basert på kjønn, vekt, etnisitet, HIV -positivitet eller hos eldre pasienter (se pkt. 5.2).
Pediatrisk populasjon
Sikkerhet og effekt av ECALTA hos barn under 18 år er ikke fastslått.Tilgjengelige data er beskrevet i avsnitt 5.2, men det er ikke mulig å utlede anbefalt regime.
Administrasjonsmåte
Kun til intravenøs administrering.
ECALTA må rekonstitueres med vann til injeksjonsvæsker i en konsentrasjon på 3,33 mg / ml og deretter fortynnes til en konsentrasjon på 0,77 mg / ml. For instruksjoner om rekonstituering av legemidlet før administrering, se pkt. 6.6.
Det anbefales at ECALTA administreres med en infusjonshastighet som ikke overstiger 1,1 mg / min (tilsvarer 1,4 ml / min når pulveret er rekonstituert og fortynnet som anvist). Infusjonsassosierte reaksjoner er sjeldne når infusjonshastigheten for anidulafungin ikke overstiger 1,1 mg / min (se pkt. 4.4).
ECALTA må ikke administreres som en bolus.
04.3 Kontraindikasjoner
Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt.6.1.
Overfølsomhet overfor andre medisiner i echinocandin -klassen.
04.4 Spesielle advarsler og passende forholdsregler for bruk
ECALTA er ikke undersøkt hos pasienter med endokarditt, osteomyelitt eller meningitt fra Candida.
Effekten av ECALTA har bare blitt evaluert hos et begrenset antall nøytropene pasienter (se pkt.5.1).
Levereffekter
En økning i leverenzymnivået har blitt observert hos friske personer og hos pasienter behandlet med anidulafungin. Klinisk signifikante leverendringer har forekommet hos noen pasienter med alvorlige underliggende medisinske tilstander som blir behandlet med flere samtidige legemidler sammen med anidulafungin. Episoder med betydelig nedsatt leverfunksjon, hepatitt og leversvikt var uvanlige i kliniske studier. Pasienter med forhøyet leverenzym under behandling med anidulafungin bør overvåkes for mulig forverring av leverfunksjonen og vurdere risiko / nytte-balansen ved fortsatt anidulafunginbehandling.
Anafylaktiske reaksjoner
Anafylaktiske reaksjoner, inkludert sjokk, er rapportert under bruk av anidulafungin.Hvis slike reaksjoner oppstår, bør administrering av anidulafungin avbrytes og passende behandling påføres.
Infusjonsrelaterte reaksjoner
Infusjonsrelaterte bivirkninger, inkludert utslett, urtikaria, rødme, kløe, dyspné, bronkospasme og hypotensjon, er rapportert under behandling med anidulafungin. Infusjonsrelaterte bivirkninger er uvanlige når infusjonshastigheten ikke overstiger 1, 1 mg / min.
Forverring av infusjonsrelaterte reaksjoner etter samtidig administrering av bedøvelsesmidler ble observert i en ikke-klinisk studie (hos rotter) (se pkt. 5.3) Den kliniske relevansen av denne effekten er ukjent, men forsiktighet er nødvendig når anidulafungin administreres sammen med bedøvelsesmidler.
Fruktoseinnhold
Pasienter med sjeldne arvelige problemer med fruktoseintoleranse bør ikke ta dette legemidlet.
04.5 Interaksjoner med andre legemidler og andre former for interaksjon
Anidulafungin er ikke et klinisk relevant substrat, induktor eller hemmer av cytokrom P450 isoenzymer (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A). Det er viktig å påpeke at studiene i vitro de utelukker ikke helt muligheten for interaksjoner in vivo.
Det er utført interaksjonsstudier med anidulafungin og andre legemidler som samtidig administrering er sannsynlig. Ingen dosejustering av disse legemidlene eller av anidulafungin anbefales når sistnevnte administreres sammen med cyklosporin, vorikonazol og takrolimus, og det anbefales ingen dosejustering av anidulafungin når det gis sammen med amfotericin B eller rifampicin.
Pediatrisk populasjon
Interaksjonsstudier har bare blitt utført hos voksne.
04.6 Graviditet og amming
Svangerskap
Det er ingen tilstrekkelige data om bruk av anidulafungin hos gravide kvinner.
Lette utviklingseffekter ble observert hos kaniner behandlet med andidulafungin under graviditet i nærvær av mors toksisitet (se pkt. 5.3). Den potensielle risikoen for mennesker er ukjent. Derfor anbefales ikke bruk av anidulafungin under graviditet.
Foringstid
Dyrestudier har vist at anidulafungin skilles ut i morsmelk. Det er ikke kjent om anidulafungin skilles ut i morsmelk hos mennesker. En beslutning om å fortsette / avbryte amming eller anidulafunginbehandling må tas med tanke på fordelene ved amming for barnet og fordelen med anidulafunginbehandling for moren.
Fruktbarhet
For anidulafungin ble det ikke sett effekter på fruktbarhet i studier utført på hann- og hunnrotter (se pkt. 5.3).
04.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner
Det er ikke utført studier på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner.
04.8 Bivirkninger
Oppsummering av sikkerhetsprofilen
Femten hundre og seksti-fem personer ble behandlet med enkelt eller flere doser intravenøs anidulafungin i kliniske studier: 1308 pasienter i fase 2/3 kliniske studier (923 pasienter med invasiv candidiasis / candidiasis, 355 pasienter med oral / øsofageal candidiasis, 30 pasienter med invasiv aspergillose) og 257 pasienter i fase 1 -studier.
Sikkerhetsprofilen til anidulafungin er basert på 840 pasienter med invasiv candidemi / candidiasis behandlet med anbefalt daglig dose på 100 mg i 9 studier. Opprinnelig i 3 studier (en komparativ mot flukonazol, to ikke-sammenlignende) 204 pasienter ble undersøkt; gjennomsnittlig varighet av intravenøs behandling hos disse pasientene var 13,5 dager (område 1 til 38 dager) og 119 pasienter ble behandlet med anidulafungin i ≥ 14 dager. I 6 andre studier (to sammenlignende mot caspofungin og fire ikke-sammenlignende), ble 636 pasienter undersøkt, inkludert 53 nøytropene og 131 med dypvevsinfeksjon; gjennomsnittlig varighet av intravenøs behandling hos nøytropene pasienter og pasienter med dypvevsinfeksjon i disse studiene var henholdsvis 10,0 (område 1 til 42) og 14,0 (område 1 til 42) dager. Bivirkningene var generelt milde til moderate i alvorlighetsgrad og førte sjelden til at behandlingen ble avsluttet.
Infusjonsrelaterte bivirkninger har blitt rapportert under behandling med anidulafungin i kliniske studier, som oppsummert i tabell 1, for eksempel: rødme, rødme, kløe, utslett og urtikaria.
Tabulerte bivirkninger
Tabellen nedenfor inkluderer bivirkninger av alle årsaker (MedDRA-termer) sett hos 840 personer behandlet med 100 mg anidulafungin med tilsvarende frekvens svært vanlige (≥ 1/10), vanlige (≥ 1/100 til
Tabell 1.Tabell over bivirkninger
* Se avsnitt 4.4.
Rapportering av mistenkte bivirkninger
Rapportering av mistenkte bivirkninger som oppstår etter godkjenning av legemidlet er viktig ettersom det muliggjør kontinuerlig overvåking av nytte / risiko -balansen for legemidlet Helsepersonell bes rapportere alle mistenkte bivirkninger via det nasjonale rapporteringssystemet. I "Vedlegg V .
04.9 Overdosering
Som med enhver overdose, bør nødvendige generelle støttende tiltak brukes.
Ved overdosering kan bivirkningene oppført i pkt. 4.8 forekomme.
I kliniske studier ble en enkelt 400 mg anidulafungin utilsiktet administrert som en ladningsdose. Ingen bivirkninger ble rapportert. Ingen dosebegrensende toksisitet ble observert i en studie med 10 friske frivillige. Administrert en 260 mg ladningsdose, etterfulgt av 130 mg daglig; 3 av 10 personer rapporterte en forbigående og asymptomatisk økning i transaminaser (≤ 3 x øvre normalgrense (ULN)).
ECALTA er ikke dialyserbar.
05.0 FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER
05.1 Farmakodynamiske egenskaper
Farmakoterapeutisk gruppe: soppdrepende midler for systemisk bruk, andre soppdrepende midler for systemisk bruk.
ATC -kode: JO2AX06.
Virkningsmekanismen
Anidulafungin er et "semisyntetisk echinocandin, et lipopeptid syntetisert fra et gjæringsprodukt av"Aspergillus nidulans.
Anidulafungin hemmer selektivt beta-D-glukan-syntase, et enzym som finnes i soppceller, men ikke i pattedyrceller. Dette innebærer en "inhibering av dannelsen av beta-D-glukan, en vesentlig komponent i soppcelleveggen. Anidulafungin har vist en" fungicid aktivitet mot Candida spp. og en "aktivitet mot områdene med aktiv cellevekst av hyfer Aspergillus fumigatus.
Aktiviteter in vitro
Anidulafungin viste en "aktivitet in vitro mot C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, C. krusei Og C. tropicalis. For klinisk relevans av disse dataene, se "Klinisk effekt og sikkerhet" Aspergillus fumigatus.
Isolater med mutasjoner i hot spot -områdene i målgenet har vært assosiert med kliniske feil eller nystartede soppinfeksjoner (gjennombrudd). Behandling med caspofungin er involvert i de fleste kliniske tilfeller. I dyreforsøk gir imidlertid disse mutasjonene kryssresistens til alle tre echinocandiner, så inntil ytterligere klinisk erfaring er anidulafungin er disse isolatene klassifisert som resistente mot echinocandiner.
Aktiviteten in vitro av anidulafungin mot arten av Candida det er ikke ensartet. Nærmere bestemt for C. parapsilose MICs (Minimum Inhibitory Concentrations) av anidulafungin er høyere enn for andre arter av Candida. "European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) har definert en standardisert teknikk for anidulafungin sensitivitetstest av arter Candida samt de respektive tolkende brytpunktene.
Tabell 2. EUCAST Breakpoints
1 C. parapsilose har en "iboende endring i målgenet, som er den sannsynlige mekanismen som er ansvarlig for høyere MIC enn andre arter av Candida. I kliniske studier er utfallet for anidulafungin med C. parapsilose Imidlertid var bruken av echinocandiner ved candidemi ikke statistisk forskjellig fra de andre artene C. parapsilose det kan ikke anses som en førstevalgsterapi
2 EUCAST bestemte ikke ikke-artsrelaterte brytpunkter for Anidulafungin
Aktiviteter in vivo
Parenteralt administrert anidulafungin var effektivt mot arter av Candida i immunkompetente og immunkompromitterte mus- og kaninmodeller. Behandling med anidulafungin forlenget overlevelsesraten og reduserte også belastningen på Candida spp. i det aktuelle organet, når den bestemmes med intervaller mellom 24 og 96 timer fra siste behandling.
Infeksjoner som ble undersøkt hos laboratoriedyr inkluderte spredt infeksjon C. albicans hos nøytropene kaniner, øsofageal / orofaryngeal infeksjon hos nøytropene kaniner med C. albicans motstandsdyktig mot flukonazol og spredte infeksjon nøytropene mus med infeksjoner C. glabrata resistent mot flukonazol.
Klinisk effekt og sikkerhet
Candidemia og andre former for invasiv candidiasis
Sikkerhet og effekt av anidulafungin ble evaluert i en sentral, randomisert, dobbeltblind, multisenter, fase 3-klinisk studie utført i flere land hos hovedsakelig ikke-nøytropene pasienter, med candidemi og hos et begrenset antall pasienter med dype infeksjoner. Candida lokalisert til vevet eller forbundet med dannelse av abscesser. Pasienter med endokarditt, osteomyelitt eller meningitt fra Candida, eller de med infeksjoner fra C. krusei, ble spesifikt ekskludert fra studien. Pasientene ble randomisert til å få anidulafungin (200 mg intravenøs ladningsdose etterfulgt av 100 mg per dag intravenøst) eller flukonazol (800 mg intravenøs ladningsdose etterfulgt av 400 mg per dag) og ble stratifisert med APACHE II -skalaen (≤ 20 og> 20) og basert på tilstedeværelse eller fravær av nøytropeni. Behandlingen ble administrert i minst 14 dager og ikke lenger enn 42 dager. Pasienter i begge behandlingsgrupper fikk lov til å bytte til oral flukonazol etter minst 10 dagers intravenøs behandling, forutsatt at de var i stand til å tolerere den orale behandlingen og var afebrile i minst 24 timer og de nyere blodkulturene var negative for Candida spp.
Pasienter som hadde mottatt minst én dose studiemedisin og som hadde en positiv kultur for Candida spp. fra et normalt sterilt sted før studieregistrering ble inkludert i populasjonen Modified Intent-To-Treat (MITT) .I den primære effektanalysen (total respons ved slutten av intravenøs behandling hos MITT-populasjoner) ble anidulafungin sammenlignet med flukonazol i en pre- definert to-trinns statistisk sammenligning (non-inferiority etterfulgt av overlegenhet). En vellykket helhetsrespons krevde klinisk forbedring og mikrobiologisk utryddelse. Pasientene ble fulgt opp i seks uker etter fullført behandling.
To hundre og femtiseks pasienter, i alderen 16 til 91 år, ble randomisert til behandling og mottok minst en dose av studiemedisinen. De hyppigst isolerte artene ved baseline -besøket var C. albicans (63,8% anidulafungin, 59,3% flukonazol), etterfulgt av C. glabrata (15,7 %, 25,4 %), C. parapsilose (10,2%, 13,6%) e C. tropicalis (11,8%, 9,3%) - med henholdsvis 20, 13 og 15 stammer av de tre siste artene i anidulafungin -gruppen. De fleste pasientene hadde en APACHE II -score ≤ 20 og et svært lite antall pasienter var nøytropene.
Effektdata, både globale og relaterte til de forskjellige undergruppene, er vist nedenfor i tabell 3.
a Beregnet som anidulafungin minus flukonazol
b Med eller uten samtidig candidemi
c Intra-abdominal
d Data presentert for pasienter med et enkelt patogen ved baseline
og 98,3% konfidensintervaller, for flere sammenligninger gjort i påfølgende tider gjennom post-hoc-analyse.
Dødeligheten i både anidulafungin- og flukonazolbehandlingsarmer er vist nedenfor i tabell 4:
Tilleggsdata for nøytropene pasienter
Effekten av anidulafungin (200 mg intravenøs ladningsdose etterfulgt av 100 mg per dag intravenøst) hos voksne nøytropene pasienter (definert med et absolutt nøytrofiltall ≤ 500 celler / mm3, WBC ≤ 500 celler / mm3 eller etterforsker klassifisert som nøytropen ved baseline) med mikrobiologisk bekreftet invasiv candidiasis ble evaluert i en "samlet analyse av 5 potensielle studier (1 komparativ mot caspofungin og 4 åpne, ikke-sammenlignende). Pasientene ble behandlet i minst 14 dager. Hos klinisk stabile pasienter var det mulig å bytte til oral azolbehandling etter minst 5-10 dagers behandling med anidulafungin. Totalt 46 pasienter ble inkludert i analysen. De fleste pasientene hadde candidemi alene (84,8%; 39/46). Patogenene som hyppigst ble isolert ved baseline var C. tropicalis (34,8%; 16/46), C. krusei (19,6%; 9/46), C. parapsilose (17,4%; 8/46), C. albicans (15,2%; 7/46) og C. glabrata (15,2%; 7/46). Den totale suksessresponsraten ved slutten av intravenøs behandling (primært endepunkt) var 26/46 (56,5%) og ved slutten av alle behandlingene var 24/46 (52,2%). Alle dødsårsaker fram til slutten av studien (6 ukers oppfølgingsbesøk) var 21/46 (45,7%).
Effekten av anidulafungin hos voksne nøytropene pasienter (definert som et absolutt nøytrofiltall ≤ 500 celler / mm3 ved baseline) med invasiv candidiasis ble evaluert i en prospektiv, kontrollert, dobbeltblind, randomisert studie. Kvalifiserte pasienter ble behandlet med anidulafungin (200 mg intravenøs ladningsdose etterfulgt av 100 mg per dag intravenøst) eller caspofungin (70 mg intravenøs ladningsdose etterfulgt av 50 mg per dag intravenøst) (2: 1 randomisering) Pasienter ble behandlet i minst 14 dager.
Hos klinisk stabile pasienter var det mulig å bytte til oral azolbehandling etter minst 10 dagers studiebehandling. Totalt 14 nøytropene pasienter med mikrobiologisk bekreftet invasiv candidiasis (MITT -populasjon) (11 anidulafungin, caspofungin) ble registrert i studien. De fleste pasientene hadde candidemi alene. Patogenene som hyppigst ble isolert ved baseline var C. tropicalis (4 anidulafungin, 0 caspofungin), C.. parapsilose (2 anidulafungin, 1 caspofungin), C. krusei (2 anidulafungin, 1 caspofungin) C. ciferrii (2 anidulafungin, 0 caspofungin). Den totale vellykkede responsraten ved slutten av intravenøs behandling (primært endepunkt) var 8/11 (72,7%) for anidulafungin og 3/3 (100%) for caspofungin (differanse -27,3, 95%KI: -80,9, 40,3); den totale suksessresponsraten ved slutten av alle behandlingene var 8/11 (72,7%) for anidulafungin og 3/100%) for caspofungin (forskjell -27,3, 95%KI: -80, 9, 40,3). Alle dødsårsaker fram til 6 ukers oppfølgingsbesøk for anidulafungin (MITT-befolkningen) var 4/11 (36,4%) og 2/3 (66,7%) for caspofungin.
Pasienter med mikrobiologisk bekreftet invasiv candidiasis (MITT-populasjon) og nøytropeni ble identifisert i en "samlet analyse av 4 lignende, åpne, ikke-sammenlignende prospektive studier. Effekten av anidulafungin (200 mg ladningsdose per intravenøs etterfulgt av 100 mg pr. dag intravenøst) ble evaluert hos 35 definerte nøytropene voksne pasienter med et absolutt nøytrofiltall ≤ 500 celler / mm3 eller hos 22 pasienter med WBC ≤ 500 celler / mm3 eller hos 13 undersøkerklassifiserte pasienter som nøytropene ved baseline. Pasientene ble behandlet i minst 14 dager. Hos klinisk stabile pasienter var det mulig å bytte til oral azolbehandling etter minst 5-10 dagers behandling med anidulafungin. De fleste pasientene hadde candidemi alene (85,7%). Patogenene som hyppigst ble isolert ved baseline var C. tropicalis (12 pasienter), C. albicans (7 pasienter), C. glabrata (7 pasienter), C. krusei (7 pasienter) e C. parapsilose (6 pasienter).Den totale vellykkede responsraten ved slutten av intravenøs behandling (primært endepunkt) var 18/35 (51,4%) og 16/35 (45,7%) ved slutten av alle behandlingene. Alle dødsårsaker på dag 28 var 10/35 (28,6%). Den totale suksessresponsraten ved slutten av intravenøs behandling og ved slutten av alle behandlingene var 7/13 (53,8%) for begge de 13 pasientene som ble klassifisert av etterforskeren som nøytropene ved baseline.
Tilleggsdata for pasienter med dype vevsinfeksjoner
Effekten av anidulafungin (200 mg intravenøs ladningsdose etterfulgt av 100 mg per dag intravenøst) hos voksne pasienter med mikrobiologisk bekreftet dypvevscandidiasis ble evaluert i en samlet analyse av 5 potensielle studier fra lignende design (1 komparativ og 4 i åpen). Pasientene ble behandlet i minst 14 dager. I de fire åpne studiene var det tillatt å bytte til oral azolbehandling etter minst 5-10 dagers behandling med anidulafungin. Totalt 129 pasienter ble inkludert i analysen. 21 pasienter (16,3%) hadde samtidig candidemi. Gjennomsnittlig APACHE II-score var 14,9 (område 2-44). De hyppigste infeksjonsstedene var bukhulen 54,3%, 70/129), lever -galleveien (7,0%, 9/129), pleurahulen (5,4%, 7/129) og nyrene (3,1%, 4/129) Patogenene som hyppigst ble isolert fra dypt vev ved baseline var C. albicans (64,3%; 83/129), C. glabrata (31,0%; 40/129), C. tropicalis (11,6%; 15/129) e C. krusei (5,4%; 7/129). Tabell 5 rapporterer den totale suksessraten ved slutten av intravenøs behandling (primært endepunkt) og på slutten av alle behandlinger, samt dødelighet av alle årsaker fram til 6 ukers oppfølgingsbesøk.
en generell suksessrespons ble definert som både klinisk og mikrobiologisk suksess
b EOIVT, slutten på intravenøs behandling; EOT, slutt på all behandling
05.2 Farmakokinetiske egenskaper
Generelle egenskaper ved farmakokinetikk
Farmakokinetikken til anidulafungin har blitt karakterisert hos friske frivillige, i spesielle populasjoner og hos pasienter. Lav variasjon mellom fag ble observert i systemisk eksponering (variasjonskoeffisient? 25%) stabil ble oppnådd den første dagen etter en ladningsdose (to ganger vedlikeholdsdosen).
Fordeling
Farmakokinetikken til anidulafungin er preget av en rask distribusjon halveringstid (0,5-1 time) og et distribusjonsvolum på 30-50 L, som ligner volumet av total kroppsvæske.
Anidulafungin er i stor grad bundet (> 99%) til plasmaproteiner. Det er ikke utført noen spesifikke studier av vevsdistribusjon av anidulafungin hos mennesker, og derfor er det ingen informasjon tilgjengelig om anidulafungin trenger inn i cerebrospinalvæsken (CSF) og / eller gjennom blod-hjerne-barrieren.
Biotransformasjon
Levermetabolisme av anidulafungin ble ikke observert. Anidulafungin er ikke et klinisk relevant substrat, induktor eller hemmer av cytokrom P450 isoenzymer. Anidulafungin har neppe klinisk relevante effekter på metabolismen av legemidler som metaboliseres av cytokrom P450 isoenzymer.
Anidulafungin transformeres gjennom langsom kjemisk nedbrytning ved fysiologiske temperaturer og pH til et åpent peptid blottet for soppdrepende aktivitet. Halveringstiden for nedbrytning in vitro av anidulafungin under fysiologiske forhold er omtrent 24 timer. Open loop -produktet in vivoden omdannes deretter til peptidnedbrytende midler og elimineres hovedsakelig ved galdeutskillelse.
Eliminering
Klaringen av anidulafungin er omtrent 1 l / t. Anidulafungin har en dominerende eliminasjonshalveringstid på omtrent 24 timer som kjennetegner det meste av plasmakonsentrasjonstidsprofilen og en terminal halveringstid på 40-50 timer som kjennetegner den endelige eliminasjonsfasen av profilen.
I en enkeltdose klinisk studie ble radiomerket (14C) anidulafungin (≥ 88 mg) administrert til friske frivillige. Omtrent 30% av den administrerte radioaktive dosen ble eliminert i avføringen i løpet av 9 dager, og mindre enn 10% av dosen ble gjenopprettet som uendret. Mindre enn 1% av den administrerte radioaktive dosen ble utskilt i urinen, og dette indikerer ubetydelig renal clearance. . Konsentrasjoner av anidulafungin falt under de nedre grenseverdiene for kvantifisering 6 dager etter administrering. Ubetydelige mengder medisinavledet radioaktivitet ble avslørt i blod, urin og avføring 8 uker etter administrering.
Linjæritet
Anidulafungin viser lineær farmakokinetikk over et bredt spekter av daglige enkeltdoser (15-130 mg).
Spesielle pasientpopulasjoner
Pasienter med soppinfeksjoner
Anidulafungin -farmakokinetikken hos pasienter med soppinfeksjoner er lik den som er observert hos friske personer basert på populasjonsfarmakokinetiske analyser. Med 200/100 mg daglig doseringsregime med en infusjonshastighet på 1,1 mg / min, Cmax ved stabil og lavkonsentrasjonene (Cmin) nådde henholdsvis 7 og 3 mg / l, med gjennomsnittlig AUC på stabil på omtrent 110 mg • t / l.
Vekt
Selv om vekten ble identifisert som en kilde til variabilitet i clearance ved populasjonsfarmakokinetisk analyse, har vekten minimal klinisk betydning for farmakokinetikken til anidulafungin.
Tilhørighetskjønn
Plasmakonsentrasjoner av anidulafungin hos mannlige og kvinnelige frivillige var like. I studier utført på pasienter med flere doser var legemiddelklarering litt raskere (ca. 22%) hos menn.
Pensjonister
Den populasjonsfarmakokinetiske analysen viste at median clearance var litt forskjellig mellom eldre gruppe (alder ≥ 65 år, median CL = 1,07 l / t) og ikke-eldre gruppe (alder
Løp
Farmakokinetikken til anidulafungin var lik hos kaukasiske, svarte, asiatiske og spanske pasienter.
HIV -positivitet
Dosejusteringer er ikke nødvendig hos HIV-positive pasienter, uavhengig av samtidig antiretroviral behandling.
Leverinsuffisiens
Anidulafungin metaboliseres ikke av leveren. Farmakokinetikken til anidulafungin ble undersøkt hos personer med nedsatt leverfunksjon i Child-Pugh grad A, B eller C. Anidulafunginkonsentrasjoner ble ikke økt hos personer med noen grad av nedsatt leverfunksjon.
Selv om det ble observert en liten reduksjon i AUC hos pasienter med nedsatt leverfunksjon i Child-Pugh grad C, var reduksjonen innenfor området for populasjonsestimater observert for friske personer.
Nyresvikt
Anidulafungin har ubetydelig renal clearance (normal nyrefunksjon. Anidulafungin er ikke dialyserbart og kan administreres uavhengig av når dialyse utføres.
Pediatriske pasienter
Farmakokinetikken til anidulafungin etter minst 5 daglige doser ble undersøkt hos 24 immunkompromitterte barn (2-11 år) og ungdom (12-17 år) med nøytropeni. De stabil ble oppnådd den første dagen etter en ladningsdose (to ganger vedlikeholdsdosen) og Cmax og AUCss ved stabil økes på en dose-proporsjonal måte. Systemisk eksponering etter administrering av 0,75 mg og 1,5 mg / kg / dag vedlikeholdsdose i denne populasjonen var sammenlignbar med den som ble observert hos voksne etter henholdsvis 50 og 100 mg / dag administrering. Begge doseringsregimene var godt tolerert av disse pasientene.
05.3 Prekliniske sikkerhetsdata
I 3-månedersstudiene ble det observert tegn på levertoksisitet, inkludert økning i enzymer og morfologiske endringer, hos både rotter og aper behandlet med doser 4-6 ganger den forventede kliniske terapeutiske eksponeringen. Genotoksisitetsstudier in vitro Og in vivo med anidulafungin ga ingen tegn på et gentoksisk potensial. Langsiktige dyreforsøk har ikke blitt utført for å evaluere det kreftfremkallende potensialet til anidulafungin.
Administrering av anidulafungin til rotter viste ingen effekt på reproduksjon, inkludert fruktbarhet hos hanner og hunner.
Anidulafungin krysset placentabarrieren hos rotter og ble påvist i fosterplasma.
Studier av embryo-fosterutvikling ble utført med doser mellom 0,2 og 2 ganger (rotter) og mellom 1 og 4 ganger (kaniner) den foreslåtte terapeutiske vedlikeholdsdosen på 100 mg / dag. Anidulafungin ga ikke noen form for legemiddelrelatert utviklingstoksisitet hos rotter testet med maksimal dose. Utviklingseffektene som ble observert hos kaniner (noe redusert kroppsvekt) skjedde bare ved den høyeste dosen som ble testet, en dose som også ga mors toksisitet.
Hjerneanidulafunginkonsentrasjonen var lav (hjerne / plasmaforhold ca. 0,2) hos uinfiserte voksne og nyfødte rotter etter en enkelt dose. Imidlertid økte hjernekonsentrasjonene hos uinfiserte nyfødte rotter etter 5 daglige doser (hjerne / plasmaforhold ca. 0,7). I flerdose -studier på kaniner med spredt candidiasis og hos mus med CNS -infeksjon forårsaket av Candida, reduserte anidulafungin soppbelastningen i hjernen.
Rotter ble behandlet med tre doser anidulafungin og bedøvet i løpet av en time ved bruk av en kombinasjon av ketamin og xylazin. Rotter i gruppen med høyere doser rapporterte infusjonsrelaterte reaksjoner som ble forverret av anestesi. Noen rotter i gruppen mellomdoser rapporterte lignende reaksjoner, men bare etter administrering av anestesi.
Ingen bivirkninger ble rapportert hos dyr behandlet med lavere dose i nærvær eller fravær av anestesi og i mellomdosegruppen uten anestesi, ingen infusjonsrelaterte reaksjoner forekom.
06.0 LEGEMIDDELOPPLYSNINGER
06.1 Hjelpestoffer
Fruktose
Mannitol
Polysorbat 80
Vinsyre
Natriumhydroksid (for pH -justering)
Saltsyre (for pH -justering)
06.2 Uforlikelighet
Dette legemidlet må ikke blandes med andre produkter enn de nevnt i avsnitt 6.6.
06.3 Gyldighetsperiode
3 år.
Temperaturutflukter i 96 timer opp til 25 ° C er tillatt, og pulveret kan returneres til kjøleskap.
Rekonstituert løsning:
Den rekonstituerte løsningen kan lagres ved 25 ° C i opptil 24 timer.
Den kjemisk-fysiske stabiliteten til den rekonstituerte løsningen under bruk har blitt demonstrert i 24 timer ved 25 ° C.
Fra et mikrobiologisk synspunkt, med tanke på de optimale aseptiske forholdene, kan den rekonstituerte løsningen brukes opptil 24 timer senere hvis den oppbevares ved 25 ° C.
Oppløsning for infusjon:
Infusjonsvæsken kan oppbevares ved 25 ° C i 48 timer eller oppbevares frossen i minst 72 timer.
Den kjemisk-fysiske stabiliteten til infusjonsoppløsningen under bruk har blitt demonstrert i 48 timer ved 25 ° C.
Fra et mikrobiologisk synspunkt, med tanke på de optimale aseptiske forholdene, kan infusjonsløsningen brukes i en periode på 48 timer etter tilberedning hvis den oppbevares ved 25 ° C.
06.4 Spesielle forholdsregler for lagring
Oppbevares i kjøleskap (2 ° C - 8 ° C).
Lagringsforhold etter rekonstituering og fortynning av legemidlet, se pkt. 6.3.
06.5 Emballasje og innhold i pakningen
30 ml hetteglass av type I med en elastomer propp (butylgummi med inert polymerbelegg på overflaten i kontakt med produktet og med smøremiddel på den øvre overflaten for å lette produksjonen) og aluminiumstetning med flip-off lukking.
Pakning med 1 hetteglass.
06.6 Bruksanvisning og håndtering
Ingen spesielle instruksjoner for destruksjon.
ECALTA må rekonstitueres med vann til injeksjonsvæsker og deretter fortynnes med natriumklorid 9 mg / ml (0,9%) injeksjonsvæske, oppløsning med KUN 50 mg / ml (5%) til infusjon. Kompatibiliteten til rekonstituert ECALTA med intravenøse stoffer, tilsetningsstoffer eller andre legemidler enn natriumklorid 9 mg / ml (0,9%) eller glukose 50 mg / ml (5%) er ikke fastslått.
Rekonstitusjon
Hvert hetteglass må rekonstitueres under aseptiske forhold med 30 ml vann til injeksjonsvæsker for å oppnå en konsentrasjon på 3,33 mg / ml. Rekonstitueringstiden kan vare opptil 5 minutter. Etter en påfølgende fortynning, bør løsningen kasseres hvis det forekommer partikler eller misfarging.
Fortynning og infusjon
Innholdet i det rekonstituerte hetteglasset må overføres under aseptiske forhold til en intravenøs pose (eller flaske) som inneholder natriumklorid til infusjon 9 mg / ml (0,9%) eller glukose for infusjon 50 mg / ml 5%) for å oppnå en konsentrasjon av anidulafungin lik 0,77 mg / ml. Tabellen nedenfor viser volumene som trengs for hver dose.
Fortynningskrav for administrering av ECALTA
A Natriumklorid til infusjon 9 mg / ml (0,9%) eller glukose for infusjon 50 mg / ml (5%)
B Konsentrasjonen av infusjonsvæsken er 0,77 mg / ml
Infusjonshastigheten bør ikke overstige 1,1 mg / min (tilsvarer 1,4 ml / min ved rekonstituering og fortynning som beskrevet) (se pkt. 4.2, 4.4 og 4.8).
Når løsningen og beholderen tillater det, bør parenterale legemidler inspiseres visuelt før tilførsel for partikler eller misfarging.
Ubrukte medisiner og avfall fra denne medisinen må kastes i henhold til lokale forskrifter
07.0 INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSE
Pfizer Limited
Ramsgate Road, Sandwich
Kent, CT13 9NJ, Storbritannia.
08.0 NUMMER FOR MARKEDSFØRINGSTILLATELSE
EU/1/07/416/002
038382026
09.0 DATO FOR FØRSTE GODKJENNELSE ELLER FORNYELSE AV GODKJENNINGEN
Dato for første godkjenning: 20. september 2007
Dato for siste fornyelse: 23. august 2012
10.0 DATO FOR REVISJON AV TEKSTEN
26. august 2014
