Generellitet
Alkyleringsmidler er en klasse medisiner som brukes til å behandle kreft. Disse molekylene virker ved å interkalere (dvs. sette inn) alkylgrupper mellom de to strengene som utgjør den dobbelte helixen av DNA.
I friske celler er det forsvarsmekanismer for å reparere skaden som kan oppstå på DNA. I kreftceller, derimot, er disse mekanismene mye mindre effektive, og det er derfor syke celler er spesielt følsomme for skaden forårsaket av alkyleringsmidler. Imidlertid viser disse forbindelsene også en viss toksisitet mot friske celler, spesielt på nivå med de vevene som er preget av rask celleomsetning, som for eksempel forekommer i slimhinnene i mage-tarmkanalen, i benmargen eller på huden. hodebunnen.
DNA består av to tråder som er forbundet rundt hverandre for å danne en dobbel helix.
DNA består av mange monomerer, kalt nukleotider. Det er 4 typer nukleotider: adenin (A), guanin (G), cytosin (C) og tymin (T), som kombineres med unike AT (adenin-tymin) og CG (cytosin-guanin) par holdt sammen av hydrogenbindinger .
Basenes sekvens langs DNA -molekylet bærer den genetiske informasjonen.
Alkyleringsmidler er doseavhengige, det vil si at mengden kreftceller som dør er direkte proporsjonal med mengden medisin som brukes.
De kan administreres alene eller i kombinasjon med andre legemidler og / eller andre terapeutiske strategier.
Nylig ble det oppdaget at "hypertermi, i kombinasjon med terapi med alkyleringsmidler, er i stand til å forsterke effekten.
Historie
Før de ble brukt som antineoplastisk kjemoterapi, var alkyleringsmidler bedre kjent som "svovelsennep". Svovelsennep er guder blærende gass (dvs. de lager blemmer på huden) som ble brukt som kjemiske våpen under første verdenskrig.
To farmakologer - Louis Goodman og Alfred Gilman - begynte å studere disse forbindelsene i 1942, på forespørsel fra USAs forsvarsdepartement. De to farmakologene observerte at svovelsennep var for flyktige stoffer til å kunne brukes i laboratoriestudier, så de erstattet svovelatomet (S) til svovelsennepene med et nitrogenatom (N). nitrogenholdige sennep, preget av lavere flyktighet og større stabilitet.
Nitrogensennep var de første alkyleringsmidlene som ble undersøkt for mulig bruk i behandling av svulster.
Typer alkyleringsmidler
Alkyleringsmidlene som brukes i behandlingen av kreft kan deles inn i tre kategorier, i henhold til måten de utfører handlingen på.
Klassiske alkyleringsmidler
De klassiske alkyleringsmidlene er definert som sådan fordi de i sin struktur presenterer virkelige alkyleringsgrupper som settes inn i den dobbelte strengen av DNA. danne DNA).
Denne kategorien inkluderer:
- De nitrogenholdige sennep, blant dem som skiller seg ut mekloretamin, melfalan, klorambucil, estramustin, cyklofosfamid, ifosfamid Og uramustin.
- De nitrosoureas, som de er en del av carmustine, lomustine Og streptozocin.
- De alkylsulfonater, blant hvilke vi finner busulfan.
- De aziridin, blant hvilke vi finner tiotepa (eller tio-TEPA) og dets derivater. Disse stoffene regnes vanligvis som klassiske alkyleringsmidler, men kan noen ganger betraktes som ukonvensjonelle alkyleringsmidler.
Forbindelser som virker som alkyleringsmidler
Disse forbindelsene interkalerer ikke en sann alkylgruppe i dobbeltstrengen i DNA, men de binder seg til den på samme måte som klassiske alkyleringsmidler gjør.
Denne kategorien inkluderer i platinorgankomplekser. Blant disse finner vi cisplatin, karboplatin, oksalylplatin Og satraplatin.
Ukonvensjonelle alkyleringsmidler
Disse midlene interkalerer en alkylgruppe i DNA -dobbeltspiralen, men - i motsetning til de klassiske alkyleringsmidlene - er gruppen bundet til et oksygenatom til stede i guaninstrukturen. Denne kategorien inkluderer procarbazine og jeg triazeni (gjelder også dekarbazin, mitozolomid Og temozolomid).
applikasjoner
Alkyleringsmidler er mye brukt i behandlingen av mange kreftformer, inkludert leukemier, lymfomer, karsinomer og sarkomer. Noen typer alkyleringsmidler ser ut til å være selektive for spesifikke svulster. Her er noen eksempler:
- De nitrosoureas de brukes hovedsakelig til behandling av hjernesvulster;
- De melfalan det brukes ved myelomatose;
- De alkylsulfonater de brukes til behandling av kronisk myeloid leukemi;
- Der tiotepa det brukes til behandling av bryst- og eggstokkreft og for papillær blærekreft.
