QUIBUS - PAKNINGSVEDLEGG - BROSJYRER

Main / brosjyrer / 2021

Quibus - pakningsvedlegg

Indikasjoner Kontraindikasjoner Forholdsregler ved bruk Interaksjoner Advarsler Dosering og bruksmåte Overdosering Bivirkninger Holdbarhet og lagring

Aktive ingredienser: Simvastatin

QUIBUS 10 mg filmdrasjerte tabletter
QUIBUS 20 mg filmdrasjerte tabletter
QUIBUS 40 mg filmdrasjerte tabletter

Indikasjoner Hvorfor brukes Quibus? Hva er den til?

Farmakoterapeutisk gruppe

QUIBUS er en hemmer av enzymet hydroksymetylglutaryl-koenzymA-reduktase (HMG-CoA reduktase), som tilhører gruppen kolesterolsenkende legemidler.

Terapeutiske indikasjoner

Hyperkolesterolemi

Behandling av primær hyperkolesterolemi eller blandet dyslipidemi, som kosttilskudd, når responsen på diett og andre ikke-farmakologiske behandlinger (f.eks. Trening, vektreduksjon) er utilstrekkelig. Behandling av homozygot familiær hyperkolesterolemi som kosttilskudd og andre lipidsenkende behandlinger (f.eks.LDL -aferese) eller hvis slike behandlinger ikke er passende.

Kardiovaskulær forebygging

Reduksjon av kardiovaskulær dødelighet og sykelighet hos pasienter med manifest aterosklerotisk kardiovaskulær sykdom eller diabetes mellitus, med normale eller økte kolesterolnivåer, som et supplement til korrigering av andre risikofaktorer og andre kardiobeskyttende behandlinger.

Kontraindikasjoner Når Quibus ikke skal brukes

QUIBUS må ikke brukes ved:

Overfølsomhet (allergi) overfor simvastatin eller noen av de andre ingrediensene i produktet.
Aktiv leversykdom eller vedvarende økning i serumtransaminaser (indikatorer på leverfunksjon i blodprøver) uten åpenbar årsak.
Graviditet og amming (se "Forholdsregler for bruk av QUIBUS").
Samtidig administrering av potente CYP3A4 -hemmere (f.eks. Itrakonazol, ketokonazol, HIV -proteasehemmere, erytromycin, klaritromycin, telitromycin og nefazodon) (se "Bruk av andre legemidler").

Forholdsregler for bruk Hva du trenger å vite før du bruker Quibus

Rådfør deg med lege eller apotek før du bruker QUIBUS hvis du har:

alvorlig respirasjonssvikt.

Fortell legen din om enhver nåværende eller tidligere sykdom eller medisinsk problem eller allergi.

Det er fremfor alt viktig at legen blir informert om leversykdom han har hatt tidligere, og hvis det blir inntatt store mengder alkohol.

Det er også viktig at legen din blir informert om du har noen predisponerende tilstander for muskelsår, slik som nedsatt nyrefunksjon, ukontrollert hypotyreose, personlig eller familiehistorie av arvelige muskelsykdommer, symptomer på muskeltoksisitet med statin eller fibrat (se "Bruk av andre legemidler "og" Bruk hos eldre ").

Simvastatinbehandling bør avbrytes midlertidig noen dager før større valgfri kirurgi og hvis det oppstår en større medisinsk eller kirurgisk tilstand.

Legen kan beslutte å få utført enkle kontrolltester for å sikre at leveren fungerer som den skal før og under behandling med QUIBUS. I kliniske studier har det oppstått vedvarende økninger i serumtransaminaser (opptil mer enn 3 ganger ULN) hos noen voksne pasienter som får simvastatin (se "Mulige bivirkninger"). Når legemidlet ble avbrutt eller avbrutt hos disse pasientene, gikk transaminasenivået vanligvis sakte tilbake til nivåene før behandlingen.

I tilfelle muskelsmerter, ømhet eller svakhet uten tilsynelatende forklaring, bør du kontakte legen din umiddelbart og avbryte behandlingen, da alvorlige muskelproblemer kan oppstå i sjeldne tilfeller. Simvastatin, som andre HMG-CoA-reduktasehemmere, kan av og til forårsake muskelproblemer som manifesterer seg som muskelsmerter, ømhet eller svakhet assosiert med blodprøveøkninger av kreatinkinase (CK) med mer enn 10 ganger. Øvre grense for normen (se "Mulige bivirkninger"). Legen din kan beslutte å få utført enkle kontrolltester for å se etter muskelproblemer før og under behandling med QUIBUS.

Fortell også legen din eller apoteket hvis du har konstant muskelsvakhet. Ytterligere tester og medisiner kan være nødvendig for å diagnostisere og behandle denne tilstanden.

Mens du blir behandlet med dette legemidlet, vil legen din nøye kontrollere at du ikke har diabetes eller at du ikke har risiko for å utvikle diabetes. Du har risiko for å utvikle diabetes hvis du har høyt blodsukker og fett, hvis du er overvektig og har høyt blodtrykk.

Hvis legen din har fortalt deg at du ikke tåler noen sukkerarter, må du kontakte legen din før du tar dette legemidlet.

Interaksjoner Hvilke medisiner eller matvarer kan endre effekten av Quibus

Pasienten bør fortelle legen om alle medisiner han tar eller har tenkt å ta mens han bruker QUIBUS, inkludert de som er oppnådd uten resept. Hvis legen foreskriver et nytt legemiddel, bør pasienten informere ham om at han er i behandling med QUIBUS.

Det er spesielt viktig å fortelle legen din om du tar følgende medisiner, da de kan øke risikoen for muskelproblemer (se "Mulige bivirkninger") og det kan være nødvendig med en dosejustering (se 3. "Hvordan du bruker QUIBUS", Samtidig behandling):

Syklosporin.
Danazol.
Antifungal legemidler (for eksempel itrakonazol eller ketokonazol).
Fibersyrederivater (for eksempel gemfibrozil og benzafibrat).
Antibiotika erytromycin, klaritromycin og telitromycin.
HIV -proteasehemmere (som indinavir, nelfinavir, ritonavir og saquinavir).
Antidepressiva nefazodon.
Amiodaron (et legemiddel som brukes til å behandle endringer i hjerterytmen).
Verapamil eller diltiazem (medisiner som brukes til å behandle høyt blodtrykk, angina eller andre hjertesykdommer).
Høye doser (≥1 g per dag) av niacin eller nikotinsyre.

Det er også viktig å fortelle legen din om du tar antikoagulantia (legemidler som forhindrer blodpropper, for eksempel warfarin, fenprocoumon eller acenocoumarol) eller fenofibrat, et annet fibrinsyrederivat.

QUIBUS med mat og drikke

Grapefruktjuice inneholder en eller flere komponenter som endrer metabolismen av noen legemidler, inkludert QUIBUS. Forbruk av grapefruktjuice bør unngås.

Advarsler Det er viktig å vite at:

Svangerskap

Rådfør deg med lege eller apotek før du tar medisiner.

Kvinner som er gravide eller ønsker eller mistenker graviditet, bør ikke bruke QUIBUS. Hvis du blir gravid mens du tar QUIBUS, må du stoppe behandlingen og oppsøke lege umiddelbart.

Foringstid

Kvinner må ikke amme under behandling med QUIBUS.

Barn

Sikkerhet og effekt er studert hos gutter mellom 10 og 17 år og hos jenter som har hatt menstruasjonssyklus i minst ett år (se HVORDAN DU BRUKER QUIBUS) QUIBUS har ikke blitt studert hos barn under 10 år. . mer informasjon, kontakt legen din.

Bruk hos eldre

Dosejusteringer er ikke nødvendig hos eldre. Å være over 70 år er en predisponerende faktor for muskelskade.

Påvirker evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Det forventes ingen påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner med QUIBUS, men det bør tas i betraktning at svimmelhet sjelden er rapportert.

Dosering og bruksmåte Hvordan bruke Quibus: Dosering

Ta alltid QUIBUS nøyaktig slik legen din har fortalt deg. Rådfør deg med lege eller apotek hvis du er i tvil.

Du må følge en diett for å senke kolesterolnivået mens du blir behandlet med QUIBUS.

Dosen av QUIBUS er 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg eller 80 mg oralt en gang daglig.

Legen kan bestemme å justere dosen med intervaller på ikke mindre enn 4 uker opptil maksimalt 80 mg / dag gitt som en enkelt dose om kvelden. Legen din kan bestemme å foreskrive lavere doser, spesielt hvis du tar visse medisiner fra listen ovenfor eller hvis du har visse nyresykdommer. Fortsett å ta QUIBUS med mindre legen din sier at du skal slutte. Hvis behandlingen med QUIBUS stoppes, kan kolesterolet stige igjen.

For barn (10-17 år) er anbefalt startdose 10 mg per dag gitt om kvelden. Maksimal anbefalt dose er 40 mg per dag.

Dosen på 80 mg anbefales bare hos voksne pasienter med svært høyt kolesterolnivå og høy risiko for hjertesykdom.

Samtidig behandling

QUIBUS er effektivt alene eller i kombinasjon med gallsyresekvestranter. Administrasjon bør skje enten mer enn 2 timer før eller mer enn 4 timer etter administrering av et gallsyresekvestreringsmiddel.

For pasienter som tar cyklosporin, danazol, gemfibrozil, andre fibrater (unntatt fenofibrat) eller niacin i lipidsenkende doser (større enn eller lik 1 g / dag) samtidig med QUIBUS, bør dosen av QUIBUS ikke overstige 10 mg per dag. Hos pasienter som tar amiodaron eller verapamil samtidig med QUIBUS, bør dosen av QUIBUS ikke overstige 20 mg per dag.

Dersom du har glemt å ta QUIBUS

Ta QUIBUS som foreskrevet. Hvis du glemmer en dose, ikke ta en ekstra dose.

Bare fortsett å ta medisinen i henhold til foreskrevet dosering.

Overdosering Hva du skal gjøre hvis du har tatt for mye Quibus

Det er ingen spesifikk behandling ved overdosering. I dette tilfellet bør symptomatiske og støttende tiltak iverksettes.

Ved utilsiktet inntak av en overdreven dose QUIBUS, må du varsle legen din umiddelbart eller gå til nærmeste sykehus.

HVIS DU HAR NOEN tvil om å bruke QUIBUS, KONTAKT Legen din eller apoteket.

Bivirkninger Hva er bivirkningene av Quibus

Mulige bivirkninger

Søvnforstyrrelser, inkludert søvnløshet og mareritt
Tap av hukommelse
Seksuelle vanskeligheter
Depresjon
Pusteproblemer inkludert vedvarende hoste og / eller kortpustethet eller feber.

Som alle andre legemidler kan QUIBUS ha bivirkninger. De fleste bivirkningene som ble rapportert med QUIBUS var milde og forbigående. Følgende bivirkninger er sjelden rapportert: anemi, muskelsmerter, ømhet, svakhet eller muskelkramper; fordøyelsessykdommer (magesmerter, forstoppelse, flatulens, fordøyelsesbesvær, diaré, kvalme, oppkast, pankreatitt); hepatitt / gulsott (gul hud); svakhet; hodepine; svimmelhet; prikking; redusert følelse eller svakhet i armer eller ben; leverproblemer; utslett; klø; hårtap; overfølsomhet (allergiske reaksjoner inkludert hevelse i ansikt, tunge og svelg som kan forårsake pustevansker, leddsmerter eller betennelse, betennelse i blodårer, unormale blåmerker, utslett og hevelse, elveblest, hudfølsomhet for sollys, feber, rødme, kortpustethet pust og ubehag); ved blodprøve, sjeldne økninger i serumtransaminaser (alaninaminotransferase, aspartataminotransferase, y-glutamyltransepteptase), økning i alkalisk fosfatase, økning i serum-CK-nivåer.

Uønskede effekter av ukjent frekvens: konstant muskelsvakhet.

Kontakt legen din umiddelbart hvis du opplever muskelsmerter, ømhet eller svakhet. I sjeldne tilfeller kan muskelproblemer være alvorlige og inkludere ødeleggelse av muskelvev som forårsaker nyreskade.

Risikoen for muskelvev er høyere for pasienter som tar høye doser QUIBUS. Denne risikoen for muskelvev er høyere hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon.

Diabetes. Det er mer sannsynlig hvis du har høyt blodsukker og fett, er overvektig og har høyt blodtrykk. Legen din vil overvåke deg under behandling med dette legemidlet.

Andre bivirkninger kan sjelden forekomme, og som med alle reseptbelagte legemidler kan de være alvorlige.Spør legen din eller apoteket for mer informasjon. De har begge en mer komplett liste over bivirkninger.

Overholdelse av instruksjonene i pakningsvedlegget reduserer risikoen for bivirkninger.

Informer legen din eller apoteket dersom noen av bivirkningene blir alvorlige, eller du merker noen bivirkninger som ikke er nevnt i dette pakningsvedlegget.

Rapportering av bivirkninger

Rådfør deg med lege eller apotek dersom du får bivirkninger, inkludert mulige bivirkninger som ikke er nevnt i dette pakningsvedlegget. Du kan også melde fra om bivirkninger direkte via det nasjonale rapporteringssystemet på www.agenziafarmaco.it/it/responsabili Ved å rapportere bivirkninger kan du hjelpe til med å gi mer informasjon om sikkerheten til dette legemidlet.

Utløp og oppbevaring

Utløpsdato: sjekk utløpsdatoen som er angitt på pakken.

Utløpsdatoen refererer til produktet i intakt emballasje, riktig lagret.

Advarsel: ikke bruk medisinen etter utløpsdatoen som er angitt på pakningen.

Oppbevares under 25 ° C.

OPPBEVAR LÆGEMIDLET UTILGJENGELIG FOR BARN

Legemidler skal ikke kastes i avløpsvann eller husholdningsavfall. Spør apoteket om hvordan du skal kaste medisiner du ikke bruker lenger. Dette vil bidra til å beskytte miljøet.

Annen informasjon

SAMMENSETNING

QUIBUS 10 mg tabletter belagt med film

Hver tablett inneholder: virkestoff: simvastatin 10 mg

Hjelpestoffer: laktosemonohydrat, mikrokrystallinsk cellulose, natriumstivelsesglykolat, hydrogenert ricinusolje, pregelatinisert stivelse, talkum, magnesiumstearat, hypromellose, vannfri kolloidal silika, makrogol 6000, titandioksydbutylhydroksyanisol.

QUIBUS 20 mg tabletter belagt med film

Hver tablett inneholder: aktiv ingrediens: simvastatin 20 mg

QUIBUS 40 mg tabletter belagt med film

Hver tablett inneholder: virkestoff: simvastatin 40 mg

Hjelpestoffer: laktosemonohydrat, mikrokrystallinsk cellulose, natriumstivelsesglykolat, hydrogenert ricinusolje, pregelatinisert stivelse, talkum, magnesiumstearat, hypromellose, kolloidal vannfri silika, makrogol 6000, titandioksid, butylhydroksyanisol.

LEGEMIDDELFORM OG INNHOLD

QUIBUS 10 mg filmdrasjerte tabletter (pakning med 20 tabletter à 10 mg).

QUIBUS 20 mg filmdrasjerte tabletter (pakning med 10 og 28 tabletter på 20 mg).

QUIBUS 40 mg filmdrasjerte tabletter (pakning med 10 og 28 tabletter på 40 mg).

Kildepakningsvedlegg: AIFA (Italian Medicines Agency). Innhold publisert i januar 2016. Informasjonen som er tilstede er kanskje ikke oppdatert.
For å få tilgang til den mest oppdaterte versjonen, er det lurt å gå til nettstedet til AIFA (Italian Medicines Agency). Ansvarsfraskrivelse og nyttig informasjon.

Mer informasjon om Quibus finner du i kategorien "Sammendrag av egenskaper". 01.0 LEGEMIDLETS NAVN 02.0 KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING 03.0 LÆGEMIDDELFORM 04.0 KLINISKE OPPLYSNINGER 04.1 Terapeutiske indikasjoner 04.2 Dosering og administrasjonsmåte 04.3 Kontraindikasjoner 04.4 Spesielle advarsler og passende forsiktighetsregler 04.5 Interaksjoner med andre legemidler og andre former for interaksjon0.6 og amming0.4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner04.8 Bivirkninger04.9 Overdosering0.0.0 FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER0.5.1 Farmakodynamiske egenskaper0.2.2 Farmakokinetiske egenskaper0.3.3 Prekliniske sikkerhetsdata0.0.0 INFORMASJON FARMACEUTISKE 06.1 Hjelpestoffer 06.2 Uforlikeligheter 06.3 for lagring 06.5 Innpakningens art og emballasjens innhold 06.6 Instruksjoner for bruk og håndtering 07.0 INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSE08 .0 MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER 09.0 DATO FØRSTE GODKJENNELSE ELLER FORNYELSE AV GODKJENNELSE 10.0 DATO FOR REVISJON AV TEKSTEN 11.0 FOR RADIOParma, HELE DATA OM INTERN STRÅLINGSDOSIMETRI 12.0 FOR RADIO -NØDVENDIGE DETALJERTE INSTRUKSJONER OM ESTEMPORANEA PREPARASJON

01.0 LEGEMIDLETS NAVN

QUIBUS -TABLETTER LAGET MED FILM

02.0 KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

QUIBUS 10 mg filmdrasjerte tabletter

Hver tablett inneholder:

aktiv ingrediens: simvastatin 10 mg

QUIBUS 20 mg filmdrasjerte tabletter

Hver tablett inneholder:

aktiv ingrediens: simvastatin 20 mg

QUIBUS 40 mg filmdrasjerte tabletter

Hver tablett inneholder:

virkestoff: simvastatin 40 mg

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt.6.1.

03.0 LEGEMIDDELFORM

Filmdrasjerte tabletter.

04.0 KLINISK INFORMASJON

04.1 Terapeutiske indikasjoner

Hyperkolesterolemi

Behandling av homozygot familiær hyperkolesterolemi som kosttilskudd og andre lipidsenkende behandlinger (f.eks. LDL-aferese) eller hvis slike behandlinger ikke er hensiktsmessige.

Kardiovaskulær forebygging

Reduksjon av kardiovaskulær dødelighet og sykelighet hos pasienter med manifest aterosklerotisk kardiovaskulær sykdom eller diabetes mellitus, med normale eller økte kolesterolnivåer, som et supplement til korreksjon av andre risikofaktorer og andre kardiobeskyttende behandlinger (se

avsnitt 5.1).

04.2 Dosering og administrasjonsmåte

Doseområdet er 5-80 mg / dag administrert oralt som en enkelt dose om kvelden.

Dosejusteringer, om nødvendig, bør utføres med intervaller på ikke mindre enn 4 uker til maksimalt 80 mg / dag administrert som en enkelt dose om kvelden. Dosen på 80 mg anbefales bare hos pasienter med alvorlig hyperkolesterolemi og med høy risiko for kardiovaskulære komplikasjoner.

Hyperkolesterolemi

Pasienten bør settes på et standard kolesterolsenkende diett og bør fortsette denne dietten under behandling med QUIBUS. Startdosen er vanligvis 10-20 mg / dag gitt som en enkelt dose på kvelden. Pasienter som krever en stor LDL-C-reduksjon (større enn 45%) kan starte med 20-40 mg / dag gitt som en enkelt dose på kvelden. Dosejusteringer, om nødvendig, bør gjøres som angitt ovenfor.

Homozygot familiær hyperkolesterolemi

Basert på resultatene av en kontrollert klinisk studie, er den anbefalte dosen QUIBUS 40 mg / dag om kvelden eller 80 mg / dag i tre delte doser på 20 mg og en kveldsdose på 40 mg. QUIBUS bør brukes som et tillegg til andre lipidsenkende behandlinger (f.eks. LDL-aferese) hos disse pasientene, eller hvis disse behandlingene ikke er tilgjengelige.

Kardiovaskulær forebygging

Den vanlige dosen av QUIBUS er 20 til 40 mg / dag gitt som en enkelt dose på kvelden hos pasienter med høy risiko for koronar hjertesykdom (CHD, med eller uten hyperlipidemi). Legemiddelbehandling kan startes samtidig med kosthold og mosjon. Dosejusteringer bør om nødvendig gjøres som spesifisert ovenfor.

Samtidig behandling

QUIBUS er effektivt alene eller i kombinasjon med gallsyresekvestranter. Administrasjon bør skje enten> 2 timer før eller> 4 timer etter administrering av et gallesyresekvestreringsmiddel.

For pasienter som tar cyklosporin, danazol, gemfibrozil, andre fibrater (unntatt fenofibrat) eller niacin ved lipidsenkende doser (≥ 1 g / dag) samtidig med QUIBUS, bør dosen av QUIBUS ikke overstige 10 mg / dag. Hos pasienter som tar amiodaron eller verapamil samtidig med QUIBUS, bør dosen av QUIBUS ikke overstige 20 mg / dag (se pkt. 4.4 og 4.5).

Dosering ved nyreinsuffisiens

Ingen dosejustering er nødvendig hos pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon.

Hos pasienter med alvorlig nyreinsuffisiens (kreatininclearance

Bruk hos eldre

Ingen dosejusteringer er nødvendig.

Bruk hos barn og ungdom (10-17 år)

For barn og ungdom (gutter med Tanner stadium II og nyere og jenter som har vært postmenarche i minst ett år, 10 til 17 år) med heterozygot familiær hyperkolesterolemi, er den vanlige anbefalte startdosen 10 mg / dag i singel dose om kvelden. Barn og ungdom bør settes på en standard kolesterolsenkende diett før behandling med simvastatin starter; denne dietten bør fortsette under behandling med simvastatin.

Det anbefalte doseringsområdet er 10-40 mg / dag; maksimal anbefalt dose er 40 mg / dag. Doser bør individualiseres i henhold til det anbefalte terapeutiske målet i henhold til anbefalinger for pediatrisk behandling (se pkt. 4.4 og 5.1). Dosejusteringer bør gjennomføres med intervaller på 4 eller flere uker.

Erfaring med QUIBUS hos prepubertale barn er begrenset.

04.3 Kontraindikasjoner

• Overfølsomhet overfor simvastatin eller overfor noen av hjelpestoffene

• Aktiv leversykdom eller vedvarende økning i serumtransaminaser uten åpenbar årsak

• Graviditet og amming (se pkt. 4.6)

• Samtidig administrering av potente CYP3A4 -hemmere (f.eks. Itrakonazol, ketokonazol, HIV -proteasehemmere, erytromycin, klaritromycin, telitromycin og nefazodon) (se pkt. 4.5).

04.4 Spesielle advarsler og passende forholdsregler for bruk

Sukkersyke

Noen bevis tyder på at statiner, som en klasseeffekt, øker blodsukkeret og hos noen pasienter med høy risiko for å utvikle diabetes kan forårsake et nivå av hyperglykemi slik at antidiabetisk behandling er passende. Denne risikoen oppveies imidlertid av reduksjonen i vaskulær risiko ved bruk av statiner og bør derfor ikke være en grunn til å avbryte behandlingen.Pasienter i fare (fastende glukose 5,6 - 6,9 mmol / L, BMI> 30 kg / m2, forhøyet triglyseridnivåer, hypertensjon) bør overvåkes både klinisk og biokjemisk i samsvar med nasjonale retningslinjer.

Interstitiell lungesykdom

Det er rapportert om eksepsjonelle tilfeller av interstitiell lungesykdom med noen statiner, spesielt ved langtidsbehandling. Symptomer kan omfatte dyspné, ikke-produktiv hoste og forverring av generell helse (tretthet, vekttap og feber). Hvis det er mistanke om at en pasient har utviklet interstitiell lungesykdom, bør statinbehandling avbrytes.

Myopati / rabdomyolyse

Simvastatin, som andre HMG-CoA-reduktasehemmere, kan av og til forårsake myopati, som manifesterer seg som muskelsmerter, ømhet eller svakhet forbundet med økning i kreatinkinase (CK) nivåer på mer enn 10 ganger øvre normalgrense. Noen ganger manifesterer seg som rabdomyolyse med eller uten akutt nyresvikt sekundært til myoglobinuri og dødelige effekter har svært sjelden forekommet.Risikoen for myopati øker med høye nivåer av HMG-CoA-reduktasehemmende aktivitet i plasma.

Som med andre HMG-CoA reduktasehemmere, er risikoen for myopati / rabdomyolyse doserelatert.

I en database med kliniske studier der 41 050 pasienter ble behandlet med simvastatin, med 24 747 pasienter (ca. 60%) behandlet i minst 4 år, var forekomsten av myopati omtrent 0,02%, 0,08% og 0,53% ved 20, 40 og 80 mg / dag, henholdsvis I disse kliniske studiene ble pasientene nøye overvåket og noen interagerende legemidler ble ekskludert.

Måling av kreatinkinase -nivåer

CK -nivåer bør ikke måles etter anstrengende trening eller i nærvær av noen annen årsak til CK -økning, da dette gjør datatolkning vanskelig.Hvis CK -nivåer er vesentlig forhøyet ved baseline (større enn 5 ganger grensen høyere enn normalt) bør disse gjentas -målt etter 5-7 dager for å bekrefte resultatene.

Før behandlingen

Alle pasienter som starter simvastatinbehandling eller øker doseringen, bør informeres om risikoen for myopati og instrueres i å rapportere uforklarlige muskelsmerter, ømhet eller svakhet umiddelbart.

Statiner bør forskrives med forsiktighet hos pasienter med predisponerende faktorer for rabdomyolyse. For å etablere en referanseverdi ved baseline, bør CK -nivået måles før behandling starter i følgende tilfeller:

• Eldre (alder> 70 år)

• Nedsatt nyrefunksjon

• Ukontrollert hypotyreose

• Personlig eller familiehistorie av arvelige muskelsykdommer

• Har en historie med muskeltoksisitet med statin eller fibrat

• Alkoholmisbruk.

I de nevnte tilfellene må risikoen som behandlingen innebærer evalueres i forhold til den mulige nytten, og ved behandling anbefales tett overvåking av pasienten. Hvis pasienten tidligere har hatt muskelforstyrrelser under behandling med fibrat eller statin, bør behandling med et annet klassemedlem bare startes med forsiktighet. Hvis CK -nivåene er vesentlig forhøyet ved baseline (større enn 5 ganger den øvre grensen for det normale), bør behandling ikke startes.

Under behandlingen

Hvis pasienten rapporterer muskelsmerter, svakhet eller kramper uten noen åpenbar årsak under statinbehandling, bør CK -nivåene måles. Ved signifikant forhøyede CK -nivåer (over 5 ganger den øvre grensen for det normale), i fravær av anstrengende trening, bør behandlingen avsluttes. I tillegg bør behandling avbrytes hvis muskelsymptomer er alvorlige og forårsaker daglig ubehag, selv om CK -verdiene er mindre enn 5 ganger den øvre grensen for det normale.Behandling bør avbrytes hvis det er mistanke om myopati av en annen grunn.

Bare hvis symptomene går tilbake og CK -nivåene går tilbake til det normale, kan det bli vurdert å gjeninnføre statinet eller innføre et alternativt statin ved laveste dose og under nøye overvåking.

Simvastatinbehandling bør avbrytes midlertidig noen dager før større valgfri kirurgi og hvis det oppstår en større medisinsk eller kirurgisk tilstand.

Tiltak for å redusere risikoen for myopati forårsaket av legemiddelinteraksjoner (se også avsnitt 4.5)

Risikoen for myopati og rabdomyolyse øker signifikant ved samtidig bruk av simvastatin med potente CYP3A4 -hemmere (som itrakonazol, ketokonazol, erytromycin, klaritromycin, telitromycin, HIV -proteasehemmere, nefazodon) og med gemospibrozil, syklist (se avsnitt 4.2).

Risikoen for myopati og rabdomyolyse økes også ved samtidig bruk av andre fibrater, niacin ved lipidsenkende doser (≥ 1 g / dag) eller ved samtidig bruk av amiodaron eller verapamil med høyere doser simvastatin (se pkt.4.2 og 4.5). Det er også en litt økt risiko når diltiazem brukes med simvastatin 80 mg.

Når det gjelder CYP3A4 -hemmere, er samtidig bruk av simvastatin og itrakonazol, ketokonazol, HIV -proteasehemmere, erytromycin, klaritromycin, telitromycin og nefazodon kontraindisert (se pkt. 4.3 og 4.5). Hvis behandling med itrakonazol, ketokonazol, erytromycin, klaritromycin eller telitromycin ikke kan unngås, bør behandling med simvastatin avbrytes under behandlingen. I tillegg bør det utvises forsiktighet ved kombinering av simvastatin med noen andre mindre potente CYP3A4 -hemmere: cyklosporin, verapamil, diltiazem (se pkt. 4.2 og 4.5). Samtidig inntak av grapefruktjuice og simvastatin bør unngås.

Dosen av simvastatin bør ikke overstige 10 mg / dag hos pasienter som får samtidig syklosporin, danazol, gemfibrozil eller lipidsenkende doser niacin (≥1 g / dag). Kombinert bruk av simvastatin med gemfibrozil bør unngås med mindre fordelene sannsynligvis vil oppveie den økte risikoen kombinasjonen medfører. Fordelene ved å bruke simvastatin 10 mg / dag i kombinasjon med andre fibrater (unntatt fenofibrat), niacin, cyklosporin eller danazol må veies nøye mot den potensielle risikoen ved disse kombinasjonene (se pkt. 4.2 og 4.5).

Forsiktighet bør utvises når fenofibrat er foreskrevet med simvastatin, da begge legemidlene kan forårsake myopati når de gis alene.

Samtidig bruk av simvastatin i doser større enn 20 mg / dag med amiodaron eller verapamil bør unngås med mindre den kliniske fordelen sannsynligvis vil oppveie den økte risikoen for myopati (se pkt. 4.2 og 4.5).

Levereffekter

I kliniske studier har vedvarende økninger i serumtransaminaser (opptil> 3 x ULN) forekommet hos noen voksne pasienter som får simvastatin. Når simvastatin ble avbrutt eller avbrutt hos disse pasientene, gikk transaminasenivået vanligvis sakte tilbake til nivåene før behandlingen.

Det anbefales at leverfunksjonstester utføres før behandling starter og deretter når det er klinisk indikert. Pasienter for hvem det er etablert en dose på 80 mg, bør gjennomgå ytterligere testing før dosering, 3 måneder etter oppstart av 80 mg -dosen, og periodisk deretter (f.eks. Hver 6. måned). Måneder) i det første behandlingsåret. Spesiell oppmerksomhet bør betales til de pasientene som utvikler forhøyede nivåer av serumtransaminaser, og hos disse pasientene bør målinger gjentas umiddelbart og derfor utføres oftere.Hvis transaminases nivå viser en økning, spesielt hvis disse stiger til tre ganger øvre grense for normal og er vedvarende, bør simvastatin seponeres.

Produktet bør brukes med forsiktighet hos pasienter som bruker store mengder alkohol.

Som med andre lipidsenkende legemidler er det rapportert moderate (mindre enn 3 ganger øvre grense for normal) forhøyelser i serumtransaminaser etter behandling med simvastatin. Disse endringene dukket opp kort tid etter oppstart av simvastatinbehandling, var ofte forbigående, ble ikke ledsaget av symptomer, og behandling var ikke nødvendig.

Legemidlet inneholder laktose. Pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, LAPP-LACTASE-mangel eller glukose-galaktosemalabsorpsjon bør ikke ta denne medisinen.

Bruk hos barn og ungdom (10-17 år)

Sikkerhet og effekt av simvastatin hos pasienter i alderen 10 til 17 år med heterozygot familiær hyperkolesterolemi ble evaluert i en kontrollert klinisk studie på ungdomsgutter på Tanner stadium II og høyere og hos jenter postmenarche i minst ett år. Pasienter behandlet med simvastatin hadde en bivirkningsprofil generelt lik den hos pasienter behandlet med placebo. Doser over 40 mg ble ikke undersøkt i denne populasjonen. I denne begrensede kontrollerte studien ble det ikke observert noen åpenbare effekter på vekst eller vekst. seksuell modning hos unge gutter eller jenter, eller effekter på menstruasjonssykluslengde hos jenter (se avsnitt 4.2, 4.8 og 5.1). Unge jenter bør rådes til å bruke passende prevensjonsmetoder under behandling med simvastatin (se avsnitt 4.3 og 4.6). Hos pasienter under 18 år er effekt og sikkerhet for behandling lenger enn 48 uker ikke undersøkt, og langsiktige effekter på fysisk, intellektuell og seksuell modning er ikke kjent. Simvastatin er ikke undersøkt. Studert hos pasienter under 10 år og ikke engang hos prepubertale barn og jenter før menstruasjon.

Redusert funksjonalitet for transportproteiner

Nedsatt funksjon av levertransportproteiner OATP kan øke systemisk eksponering for simvastatin og øke risikoen for myopati og rabdomyolyse. Nedsatt funksjon kan oppstå både som følge av inhibering av interaksjoner mellom legemidler (f.eks. Cyklosporin) og hos pasienter med SLCO1B1 genotype c.521T> C.

Pasienter som bærer SLCO1B1 -genallelet (c.521T> C), som koder for et mindre aktivt OATP1B1 -protein, har økt systemisk eksponering for simvastatin og økt risiko for myopati. Risikoen for myopati relatert til en høy dose (80 mg) simvastatin er omtrent 1% totalt sett, uten genetisk testing. Basert på resultatene fra SEARCH -studien har bærere av den homozygote C -allelen (også kalt CC) behandlet med 80 mg en 15% risiko for å utvikle myopati innen 1 år, mens risikoen for heterozygote bærere av C -allelen (CT) er 1,5%. Den relative risikoen er 0,3% hos pasienter med den vanligste genotypen (TT) (se pkt. 5.2). Når det er tilgjengelig, bør genotyping for tilstedeværelse av C-allelet vurderes som en del av nytte-risiko-vurderingen før du foreskriver 80 mg simvastatin til individuelle pasienter og høye doser hos de med CC-genotypen, men fravær av dette genet ved genotyping utelukker ikke muligheten for at myopati kan utvikle seg.

04.5 Interaksjoner med andre legemidler og andre former for interaksjon

Farmakodynamiske interaksjoner

Interaksjoner med lipidsenkende legemidler som kan forårsake myopati når de gis alene

Risikoen for myopati, inkludert rabdomyolyse, øker ved samtidig administrering med fibrater og niacin (nikotinsyre) (≥ 1 g / dag). Videre er det en farmakokinetisk interaksjon med gemfibrozil som fører til økte plasmanivåer av simvastatin (se nedenfor Farmakokinetiske interaksjoner og avsnitt 4.2 og 4.4). Når simvastatin og fenofibrat gis samtidig, er det ingen bevis for at risikoen for myopati er større enn summen av de individuelle risikoene forbundet med begge legemidlene. Tilstrekkelig farmakovigilans og farmakokinetiske data er ikke tilgjengelige for de andre fibratene.

Effekter av andre legemidler på simvastatin

Interaksjoner med CYP3A4

Simvastatin er et substrat for cytokrom P450 3A4. Potente hemmere av cytokrom P450 3A4 øker risikoen for myopati og rabdomyolyse ved å øke konsentrasjonen av HMG-CoA reduktasehemmende aktivitet i plasma under simvastatinbehandling. Slike hemmere inkluderer itrakonazol, ketokonazol, erytromycin, klaritromycin, telitromycin, HIV-proteasehemmere og nefazodon. Samtidig administrering av itrakonazol resulterte i en mer enn 10 ganger økning i eksponering for simvastatinsyre (den aktive metabolitten beta-hydroksysyre). Telitromycin forårsaket en 11 ganger økning i eksponering for simvastatinsyre.

Derfor er kombinasjonen med itrakonazol, ketokonazol, HIV -proteasehemmere, erytromycin, klaritromycin, telitromycin og nefazodon kontraindisert. Hvis behandling med itrakonazol, ketokonazol, erytromycin, klaritromycin eller telitromycin er uunngåelig, bør behandling med simvastatin avbrytes under behandlingen. Forsiktighet bør utvises ved kombinasjon av simvastatin med andre mindre potente CYP3A4 -hemmere: cyklosporin, verapamil, diltiazem (se pkt. 4.2 og 4.4).

Syklosporin

Risikoen for myopati / rabdomyolyse øker ved samtidig administrering av cyklosporin, spesielt med høyere doser simvastatin (se pkt. 4.2 og 4.4). Dosen av simvastatin bør derfor ikke overstige 10 mg / dag hos pasienter som får samtidig cyklosporin. Selv om mekanismen ikke er fullt ut forstått, har det vist seg at cyklosporin øker AUC for HMG-CoA-reduktasehemmere. Økningen i AUC for simvastatinsyre skyldes antagelig delvis hemming av CYP3A4.

Danazol: Risikoen for myopati og rabdomyolyse øker ved samtidig administrering av danazol med høyere doser simvastatin (se pkt. 4.2 og 4.4).

Gemfibrozil

Gemfibrozil øker AUC for simvastatinsyre med 1,9 ganger muligens på grunn av inhibering av glukuronideringsveien (se pkt. 4.2 og 4.4).

Amiodaron og verapamil

Risikoen for myopati og rabdomyolyse øker ved samtidig administrering av amiodaron eller verapamil med høyere doser simvastatin (se pkt. 4.4). I en pågående klinisk studie ble myopati rapportert hos 6% av pasientene behandlet med simvastatin 80 mg og amiodaron.

En "analyse av tilgjengelige kliniske studier viste en" forekomst av myopati på omtrent 1% hos pasienter behandlet med simvastatin 40 mg eller 80 mg og verapamil. I en farmakokinetisk studie resulterte samtidig administrering med verapamil i en økning på 2,3 ganger eksponeringen for simvastatin syre antagelig delvis på grunn av hemming av CYP3A4. Derfor bør simvastatindosen ikke overstige 20 mg / dag hos pasienter som får samtidig amiodaron eller verapamil, med mindre den kliniske fordelen sannsynligvis ikke vil oppveie den økte risikoen for myopati og rabdomyolyse.

Diltiazem

En "analyse av tilgjengelige kliniske studier viste en" 1% forekomst av myopati hos pasienter behandlet med 80 mg simvastatin og diltiazem. Risikoen for myopati hos pasienter som tok 40 mg simvastatin ble ikke økt ved samtidig diltiazem (se pkt. 4.4). I en farmakokinetikk samtidig administrering av diltiazem forårsaket en 2,7 ganger økning i eksponering for simvastatinsyre, muligens på grunn av hemming av CYP3A4. Derfor bør dosen av simvastatin ikke overstige 40 mg / dag hos pasienter i samtidig behandling med diltiazem, med mindre den kliniske fordelen sannsynligvis oppveier den økte risikoen for myopati og rabdomyolyse.

Grapefrukt juice

Grapefruktjuice hemmer cytokrom P450 3A4. Samtidig inntak av simvastatin og store mengder (mer enn en liter per dag) grapefruktjuice resulterte i en 7 ganger økning i eksponeringen for simvastatinsyre. Inntak av 240 ml grapefruktjuice om morgenen og simvastatin om kvelden resulterte i en 1,9 -doblet økning. Inntak av grapefruktjuice under behandling med simvastatin bør derfor unngås.

Effekter av simvastatin på farmakokinetikken til andre legemidler

Simvastatin har ingen hemmende effekt på cytokrom P450 3A4. Derfor forventes det ingen virkning av simvastatin på plasmakonsentrasjoner av stoffer som metaboliseres via cytokrom P450 3A4.

Orale antikoagulantia

I to kliniske studier, en hos normale frivillige og den andre hos hyperkolesterolemiske pasienter, hadde simvastatin 20-40 mg / dag en beskjeden forsterkende effekt av kumarinantikoagulantia: protrombintid rapportert som International Normalized Ratio (INR) økte fra en baseline på 1,7 til 1,8 og en grunnlinje på henholdsvis 2,6 til 3,4 hos frivillige og studiepatienter. Svært sjeldne tilfeller av forhøyet INR er rapportert. Hos pasienter behandlet med kumarinantikoagulantia bør protrombintiden bestemmes før behandling med simvastatin startes og ofte nok i de tidlige stadiene behandling for å sikre at ingen signifikant endring av protrombintid skjer. Når en stabil protrombintid er dokumentert, kan protrombintider overvåkes med intervaller som rutinemessig anbefales for pasienter som får kumarinantikoagulantia. tina er endret eller avbrutt, må samme prosedyre gjentas. Simvastatinbehandling har ikke vært assosiert med blødning eller endringer i protrombintid hos pasienter som ikke er i antikoagulant terapi.

04.6 Graviditet og amming

Svangerskap

QUIBUS er kontraindisert under graviditet (se pkt. 4.3).

Sikkerhet hos gravide er ikke fastslått. Det er ikke utført kontrollerte kliniske studier med simvastatin hos gravide. Det har vært sjeldne rapporter om medfødte abnormiteter etter intrauterin eksponering for HMG-CoA reduktasehemmere. I en prospektiv analyse av omtrent 200 graviditeter som ble eksponert i løpet av første trimester for QUIBUS eller en annen nært beslektet HMG-CoA-reduktasehemmer, var forekomsten av medfødte anomalier imidlertid sammenlignbar med den som ble observert i befolkningen generelt. Dette antallet graviditeter var statistisk tilstrekkelig til å utelukke en økning i medfødte anomalier på 2,5 ganger eller større enn forekomsten ved baseline.

Selv om det ikke er tegn på at forekomsten av medfødte abnormiteter hos avkom til pasienter behandlet med QUIBUS eller andre nært beslektede HMG-CoA-reduktasehemmere er forskjellig fra den som er sett i befolkningen generelt, kan behandling av mødre med QUIBUS redusere fosternivået. Av mevalonat, en forløper for kolesterolbiosyntese. Aterosklerose er en kronisk prosess og rutinemessig seponering av lipidsenkende legemidler under graviditet bør ha begrenset innvirkning på den langsiktige risikoen forbundet med primær hyperkolesterolemi. Av disse grunner bør QUIBUS ikke brukes til gravide kvinner ønsker å bli gravid eller mistenker at de er gravid. Behandling med QUIBUS bør avbrytes så lenge graviditeten varer eller til det er bestemt at kvinnen ikke er gravid (se pkt. 4.3).

Foringstid

Det er ukjent om simvastatin eller dets metabolitter skilles ut i morsmelk. Siden mange legemidler skilles ut i morsmelk og det kan oppstå alvorlige bivirkninger, bør kvinner som tar QUIBUS ikke amme (se pkt. 4.3).

04.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

QUIBUS har ingen eller ubetydelig påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Imidlertid bør det tas i betraktning at svimmelhet under kjøring eller bruk av maskiner sjelden har blitt rapportert etter markedsføring.

04.8 Bivirkninger

Hyppigheten av følgende bivirkninger, rapportert i kliniske studier og / eller etter markedsføring, er rangert basert på vurderingen av forekomsten i store langsiktige placebokontrollerte kliniske studier, inkludert HPS og 4S med 20.536 og 4444 pasienter henholdsvis (se pkt.5.1). For HPS ble det bare registrert alvorlige bivirkninger i tillegg til myalgi, økning i serumtransaminaser og CK. For 4S ble alle bivirkninger listet nedenfor registrert. Hvis forekomsten for simvastatin var lavere eller lignende som de som var relatert til placebo i disse studiene , og det var rapporter om spontane hendelser som rimelig kunne klassifiseres som årsakssammenheng, ble disse bivirkningene klassifisert som "sjeldne".

I "HPS (se pkt. 5.1) av 20.536 pasienter behandlet med QUIBUS 40 mg / dag (n = 10.269) eller placebo (n = 10.267), var sikkerhetsprofilene sammenlignbare mellom pasienter behandlet med QUIBUS 40 mg og pasienter behandlet med placebo. 5 års gjennomsnittlig varighet av studien. Avbruddshastigheten på grunn av bivirkninger var sammenlignbar (4,8% hos pasienter behandlet med QUIBUS 40 mg versus 5,1% hos pasienter behandlet med placebo). myopati var mindre enn 0,1% hos pasienter behandlet med QUIBUS 40 mg. Det var forhøyede transaminase -nivåer (større enn 3 ganger den øvre grensen for normal bekreftet ved gjentatt testing) hos 0,21% (n = 21) av pasientene behandlet med QUIBUS 40 mg sammenlignet med 0,09% (n = 9) av pasientene behandlet med placebo.

Frekvensen av bivirkninger er sortert i henhold til følgende kriterium: veldig vanlig (> 1/10), vanlig (≥ 1/100,

Endringer i blod og lymfesystem:

Sjelden: anemi.

Lidelser i nervesystemet:

Sjelden: hodepine, parestesi, svimmelhet, perifer nevropati.

Mage -tarmsystemet:

Sjelden: forstoppelse, magesmerter, oppblåsthet, dyspepsi, diaré, kvalme, oppkast, pankreatitt.

Lever- og gallesystem:

Sjelden: hepatitt / gulsott.

Hud og vedlegg:

Sjelden: utslett, kløe, alopecia.

Muskel- og skjelettsystemet, bindevev og beinvev:

Sjelden: myopati, rabdomyolyse (se pkt. 4.4), myalgi, muskelkramper.

Generelle lidelser og endringer på administrasjonsstedet:

Sjelden: asteni.

Tilsynelatende overfølsomhetssyndrom inkludert noen av følgende trekk er sjelden rapportert: angioødem, lupuslignende syndrom, polymyalgia rheumatica, dermatomyositis, vaskulitt, trombocytopeni, eosinofili, økt ESR, leddgikt og artralgi, urticaria, lysfølsomhet, feber, rødme .

Søk:

Sjelden: økning i serumtransaminaser (alaninaminotransferase, aspartataminotransferase ,? -glutamyltransepteptase) (se pkt. 4.4 Levereffekter), økning i alkalisk fosfatase; økning i serum -CK -nivåer (se pkt. 4.4).

Følgende bivirkninger er rapportert med noen statiner:

Klasseeffekter

- Søvnforstyrrelser, inkludert søvnløshet og mareritt

- Tap av hukommelse

- Seksuell dysfunksjon

- Depresjon

- Diabetes mellitus: hyppigheten avhenger av tilstedeværelse eller fravær av risikofaktorer (fastende blodsukker ≥ 5,6 mmol / L, BMI> 30 kg / m2, forhøyede triglyseridnivåer, hypertensjon)

- Eksepsjonelle tilfeller av interstitiell lungesykdom, spesielt ved langtidsbehandling (se pkt.4.4)

Barn og ungdom (10-17 år)

I en 48-ukers studie av barn og ungdom (gutter med Tanner stadium II og nyere og jenter i postmenstruert i minst ett år) i alderen 10 til 17 år med heterozygot familiær hyperkolesterolemi (n = 175), profilen Sikkerhet og toleranse Simvastatin -gruppen var generelt lik den i placebogruppen. Langtidseffektene på fysisk, intellektuell og seksuell modning er ikke kjent. For øyeblikket er utilstrekkelige data tilgjengelig etter ett års behandling (se pkt.4.2, 4.4 og 5.1).

04.9 Overdosering

Et begrenset antall tilfeller av overdose er rapportert til dags dato; den maksimale dosen som ble tatt var 3,6 g. Alle pasientene kom seg uten konsekvenser. Det er ingen spesifikk behandling ved overdosering. I dette tilfellet bør symptomatiske og støttende tiltak iverksettes.

05.0 FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

05.1 Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: HMG-CoA-reduktasehemmere

ATC -kode: C10AA01

Etter oral inntak hydrolyseres simvastatin, som er et inaktivt lakton, i leveren til den tilsvarende aktive beta-hydroksy-syreformen som har sterk hemmende aktivitet på HMG-CoA-reduktase (3 hydroksy-3 metylglutaryl CoA-reduktase). Dette enzymet katalyserer omdannelsen av HMG-CoA til mevalonat, en tidlig og begrensende reaksjon i biosyntesen av kolesterol.

Simvastatin har vist seg å redusere både normale og forhøyede LDL-C-konsentrasjoner. LDL er dannet av protein med svært lav tetthet (VLDL) og kataboliseres hovedsakelig av LDL-reseptoren med høy affinitet.Mekanismen for LDL-senkende effekt av simvastatin kan innebære både reduksjon av VLDL-kolesterolkonsentrasjonen (C-VLDL) og induksjon av LDL-reseptoren fører til reduksjon i produksjonen og en økning i LDL-C katabolisme. Apolipoprotein B reduseres også vesentlig under behandling med simvastin. Simvastatin øker også moderat HDL-C og reduserer plasma-TG. Som et resultat av disse endringene reduseres forholdet mellom totalt kolesterol og HDL-C og LDL-C og HDL-C.

Høy risiko for koronar hjertesykdom (CHD) eller eksisterende koronar hjertesykdom

I Heart Protection Study (HPS) ble effekten av simvastatinbehandling undersøkt på 20 536 pasienter (40-80 år) med eller uten hyperlipidemi og med koronar hjertesykdom, andre okklusive arterielle sykdommer eller diabetes mellitus. 10 269 pasienter behandlet med simvastatin, 40 mg / dag og 10 267 med placebo i en gjennomsnittlig varighet på 5 år. Ved utgangspunktet hadde 6 793 pasienter (33%) LDL-C-nivåer under 116 mg / dL; 5 063 pasienter (25%)) mellom 116 mg / dL og 135 mg / dL; og 8 680 pasienter (42%) hadde nivåer over 135 mg / dL.

Behandling med simvastatin 40 mg / dag sammenlignet med placebo reduserte risikoen for dødelighet av alle årsaker signifikant (1.328 [12,9%] for pasienter behandlet med simvastatin mot 1507 [14,7%] for pasienter behandlet med placebo; p = 0,0003) på grunn av 18% reduksjon i koronar dødsrate (587 [5,7%] vs. 707 [6,9%]; p = 0,0005; 1,2% reduksjon i absolutt risiko). Reduksjonen i ikke-vaskulære dødsfall oppnådde ikke statistisk signifikans Simvastatin reduserte også risikoen for større koronar hendelser (et sammensatt endepunkt inkludert ikke-fatal MI og CHD død) på 27% (p koronar bypass eller perkutan transluminal koronar angioplastikk) og av perifer revaskulariseringsprosedyrer og andre ikke-koronar revaskulariseringsprosedyrer 30% (p slag 25% (p LDL-kolesterol under 3,0 mmol / L til inkludering.

I den skandinaviske Simvastatin Survival Study (4S) ble effekten av simvastatinbehandling på total dødelighet evaluert hos 4444 pasienter med CHD og et totalt kolesterol på 212-309 mg / dL (5,5-8,0 mmol / L) ved denne randomiserte, doble -blind, placebokontrollert, multisenterstudie, pasienter med angina eller tidligere hjerteinfarkt (MI) ble behandlet med diett, standard behandlingstiltak og simvastatin 20-40 mg / dag (n = 2.221) eller placebo (n = 2.223) for en median varighet på 5,4 år Simvastatin reduserte risikoen for død med 30% (absolutt risikoreduksjon 3,3%). Risikoen for CHD -død ble redusert med 42% (3,5% absolutt risikoreduksjon). Simvastatin reduserte også risikoen for større koronar hendelser (Død av hjerte- og karsykdom pluss sykehusbevist stille ikke-dødelig MI) med 34%. Simvastatin reduserte også risikoen for dødelige og ikke-dødelige cerebrovaskulære hendelser signifikant (ic tus og forbigående iskemisk angrep) på 28%. Det var ingen signifikant statistisk forskjell mellom gruppene i ikke-kardiovaskulær dødelighet.

Primær hyperkolesterolemi og kombinert hyperlipidemi

I sammenlignende effekt- og sikkerhetsstudier av simvastatin 10, 20, 40 og 80 mg / dag hos pasienter med hyperkolesterolemi var gjennomsnittlig reduksjon i LDL-C henholdsvis 30, 38, 41 og 47%. I studier på pasienter med kombinert (blandet) hyperlipidemi av simvastatin 40 mg og 80 mg, var medianreduksjonene i triglyserider henholdsvis 28 og 33%(placebo: 2%), og gjennomsnittlig økning i HDL-C var 2%.13 henholdsvis 16% (placebo: 3%).

Kliniske studier på barn og ungdom (10-17 år)

I en dobbeltblind, placebokontrollert studie, 175 pasienter (99 gutter med Tanner stadium II og over og 76 jenter i postmenarche i minst ett år) i alderen 10 til 17 år (gjennomsnittsalder 14,1 år) med heterozygot familiær hyperkolesterolemi (heFH) ble randomisert til behandling med simvastatin eller placebo i 24 uker (baseline studie). Kriteriet for inkludering av studien krevde et grunnlinje-LDL-C-nivå mellom 160 og 400 mg / dL og minst én forelder med et LDL-C-nivå> 189 mg / dL. Simvastatindosen (en gang daglig om kvelden) var 10 mg de første 8 ukene, 20 mg de andre 8 ukene og 40 mg deretter. I en 24-ukers forlengelse av studien ble 144 pasienter valgt til å fortsette behandlingen og fikk simvastatin 40 mg eller placebo.

Simvastatin reduserte plasma-LDL-C-, TG- og Apo B.-plasma signifikant. Resultatene oppnådd i 48-ukers studieforlengelse var sammenlignbare med resultatene som ble observert i basisstudien.

Etter 24 ukers behandling var gjennomsnittlig LDL-C-verdi oppnådd 124,9 mg / dL (område: 64,0-289,0 mg / dL) i 40 mg simvastatin-gruppen sammenlignet med 207,8 mg / dL (område: 128,0-334,0 mg / dL) i placebogruppen.

Etter 24 uker med simvastatinbehandling (med doseøkninger fra 10, 20 til 40 mg per dag med 8 ukers mellomrom), var det en reduksjon i gjennomsnittlig LDL-C-nivå på 36,8% (placebo: økt 1,1% fra baseline), Apo B med 32,4% (placebo: 0,5%) og median TG-nivå med 7,9% (placebo: 3,2%) og økte nivåer av gjennomsnittlig HDL-C på 8,3% (placebo 3,6%). De langsiktige fordelene med QUIBUS på kardiovaskulære hendelser er ikke kjent hos barn med heFH.

Hos barn med heterozygot familiær hyperkolesterolemi er sikkerhet og effekt av doser over 40 mg per dag ikke undersøkt.Den langsiktige effekten av simvastatinbehandling i barndommen for å redusere sykelighet og dødelighet i voksen alder er ikke fastslått.

05.2 Farmakokinetiske egenskaper

Simvastatin er en inaktiv lakton som lett hydrolyseres in vivo til den tilsvarende beta-hydroksysyreformen, en kraftig hemmer av HMG-CoA-reduktase. Hydrolyse foregår hovedsakelig i leveren; hydrolysehastigheten i humant plasma er veldig lav.

Farmakokinetiske egenskaper ble evaluert hos voksne. Det er ingen farmakokinetiske data tilgjengelig for barn og ungdom.

Absorpsjon

Hos mennesker absorberes simvastatin godt og gjennomgår en omfattende primær ekstraksjonsprosess i leveren. Hepatisk ekstraksjon avhenger av omfanget av blodstrøm til leveren. Leveren er det primære virkningsstedet for den aktive formen. Tilgjengeligheten av beta- hydroksysyrederivat inn i systemisk sirkulasjon etter en oral dose simvastatin ble funnet å være mindre enn 5% av dosen Maksimal plasmakonsentrasjon av de aktive hemmerne oppnås 1-2 timer etter administrering av simvastatin. samtidig mat påvirker ikke absorpsjonen.

Enkelt- og flerdose farmakokinetikk for simvastatin viste at det ikke er noen medisinakkumulering etter flere doser.

Fordeling

Simvastatin og dets aktive metabolitt er mer enn 95% bundet til proteiner.

Eliminering

Simvastatin transporteres aktivt til hepatocytter via bæreren OATP1B1.

Simvastatin er et substrat for CYP 3A4 (se pkt. 4.3 og 4.5). De viktigste metabolittene til simvastatin som finnes i humant plasma er beta-hydroksysyre og 4 andre aktive metabolitter. Etter en oral dose radioaktivt simvastatin hos mennesker ble 13% av radioaktiviteten utskilt i urinen og 60% i avføringen i løpet av 96 timer. Mengden som ble gjenopprettet i avføring representerer de absorberte ekvivalenter som skilles ut i gallen og de ikke-absorberte. Etter intravenøs injeksjon av beta-hydroksysyre-metabolitten var gjennomsnittlig halveringstid for sistnevnte 1,9 timer. Bare i gjennomsnitt 0,3% av den intravenøse dosen ble utskilt i urinen som hemmende stoffer.

Spesielle populasjoner

Bærere av "SLCO1B1 c.521T> C -allelet har" redusert OATP1B1 -aktivitet. Gjennomsnittlig eksponering (AUC) for den viktigste aktive metabolitten, simvastatinsyre, er 120% i heterozygote bærere av C -allelet (CT) og 221% i homozygoter (CC) sammenlignet med pasienter som har den vanligste genotypen (TT) . C -allelen har en frekvens på 18% i den europeiske befolkningen. Hos pasienter med SLCO1B1 polymorfisme er det risiko for økt eksponering for simvastatin, noe som kan føre til økt risiko for rabdomyolyse (se pkt. 4.4).

05.3 Prekliniske sikkerhetsdata

Basert på konvensjonelle dyreforsøk med farmakodynamikk, toksisitet ved gjentatt dosering, gentoksisitet og karsinogenitet, er det ingen andre farer for pasienten enn de som forventes basert på den farmakologiske mekanismen. Ved maksimalt tolererte doser hos rotter og kaniner ga simvastatin ingen fostermisdannelser og hadde ingen effekt på fruktbarhet, reproduktiv funksjon eller neonatal utvikling.

06.0 LEGEMIDDELOPPLYSNINGER

06.1 Hjelpestoffer

laktosemonohydrat, mikrokrystallinsk cellulose, natriumstivelsesglykolat, hydrogenert ricinusolje, pregelatinisert stivelse, talkum, magnesiumstearat, hypromellose, kolloidal vannfri silika, makrogol 6000, titandioksid, butylhydroksyanisol.