Aktive ingredienser: Capecitabin
Xeloda 500 mg filmdrasjerte tabletter
Xeloda pakningsinnsatser er tilgjengelige for pakningsstørrelser:- Xeloda 150 mg filmdrasjerte tabletter
- Xeloda 500 mg filmdrasjerte tabletter
Hvorfor brukes Xeloda? Hva er den til?
Xeloda tilhører en gruppe medisiner som kalles 'cytostatiske medisiner', som stopper veksten av kreftceller. Xeloda inneholder 150 mg capecitabin, som i seg selv ikke er en cytostatisk medisin. Bare når den er absorbert av kroppen, transformeres den til en aktiv kreftmedisin (i større grad i tumorvev enn i normale vev).
Xeloda er foreskrevet av leger for å behandle kreft i tykktarm, endetarm, mage eller bryst. Xeloda er også foreskrevet for å forhindre at ny tykktarmskreft oppstår etter fullstendig kirurgisk fjerning av svulsten.
Xeloda kan brukes alene eller i kombinasjon med andre medisiner.
Kontraindikasjoner Når Xeloda ikke skal brukes
Bruk ikke Xeloda:
- dersom du er allergisk mot capecitabin eller noen av de andre innholdsstoffene i dette legemidlet (listet opp i avsnitt 6). Du bør fortelle legen din dersom du vet at du er allergisk eller har en overreaksjon mot dette legemidlet,
- hvis du tidligere har hatt en alvorlig reaksjon på fluoropyrimidinbehandling (en gruppe legemidler mot kreft som fluorouracil),
- hvis du er gravid eller ammer,
- hvis du har for lave nivåer av hvite blodlegemer og blodplater i blodet (leukopeni, nøytropeni eller trombocytopeni),
- hvis du har alvorlige lever- eller nyreproblemer,
- hvis du har en kjent mangel på enzymet dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) som er involvert i metabolismen av uracil og tymin eller
- hvis du for tiden er under behandling eller har blitt behandlet med brivudin, sorivudin eller stoffer av lignende klasser i løpet av de siste 4 ukene som en del av behandlingen for herpes zoster (vannkopper eller St. Anthony's fire).
Forholdsregler for bruk Hva du må vite før du bruker Xeloda
Rådfør deg med lege eller apotek før du bruker Xeloda:
- hvis du har nyre- eller leversykdom,
- hvis du har hatt eller har hjerteproblemer (for eksempel uregelmessig puls eller smerter som stråler fra brystet til kjeven og omvendt forårsaket av fysisk anstrengelse og på grunn av problemer med blodstrømmen til hjertet),
- hvis du har hjernesykdom (for eksempel en svulst som har spredt seg til hjernen) eller nerveskade (nevropati),
- hvis du har ubalanser i kalsiumnivået (som kan sees i blodprøver),
- hvis du har diabetes,
- hvis du ikke kan beholde mat eller vann i kroppen din på grunn av alvorlig kvalme og oppkast,
- hvis du lider av diaré,
- hvis du er eller kan bli dehydrert,
- hvis du har ionforstyrrelser i blodet (elektrolyttubalanser, som kan finnes i blodprøver),
- hvis du har hatt øyeproblemer, da du kan trenge ytterligere øyeovervåking.
- hvis du har en alvorlig hudreaksjon.
Dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) -mangel: DPD -mangel er en sjelden sykdom som er tilstede ved fødselen, og som vanligvis ikke er forbundet med helseproblemer med mindre visse medisiner tas. Hvis du har en ukjent DPD -mangel og tar Xeloda, kan bivirkningene som er oppført i avsnitt 4 "Mulige bivirkninger" forekomme i alvorlig form. Fortell legen din dersom noen av bivirkningene bekymrer deg eller du merker noen bivirkninger som ikke er nevnt i dette pakningsvedlegget (se avsnitt 4 "Mulige bivirkninger").
Barn og ungdom
Xeloda er ikke indisert for behandling av barn og ungdom. Ikke gi Xeloda til barn og ungdom.
Interaksjoner Hvilke medisiner eller matvarer kan endre effekten av Xeloda
Andre legemidler og Xeloda
Rådfør deg med lege eller apotek før du starter behandlingen, dersom du bruker, nylig har brukt eller planlegger å bruke andre legemidler. Dette er av grunnleggende betydning, siden samtidig inntak av flere medisiner kan styrke eller redusere effekten. Spesiell oppmerksomhet bør rettes ved samtidig inntak av:
- giktmedisiner (allopurinol),
- medisiner som tynner blodet (kumarin, warfarin),
- visse antivirale legemidler (sorivudin og brivudin),
- medisiner for behandling av anfall eller tremor (fenytoin),
- interferon alfa,
- strålebehandling og noen medisiner som brukes til å behandle kreft (folinsyre, oksaliplatin, bevacizumab, cisplatin, irinotekan),
- medisiner som brukes til å behandle folsyremangel.
Xeloda sammen med mat og drikke
Du må ta Xeloda innen 30 minutter etter at et måltid er avsluttet.
Advarsler Det er viktig å vite at:
Graviditet og amming
Fortell legen din før du starter behandlingen hvis du er gravid, mistenker eller planlegger å bli gravid. Du bør ikke ta Xeloda hvis du er gravid eller mistenkes å være gravid. Du må ikke amme mens du bruker Xeloda. Rådfør deg med lege eller apotek før du bruker dette legemidlet.
Kjøring og bruk av maskiner
Xeloda kan få deg til å føle deg svimmel, syk eller sliten. Det er derfor mulig at Xeloda kan påvirke evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner.
Xeloda inneholder vannfri laktose
Hvis legen din har fortalt deg at du ikke tåler noen sukkerarter, må du kontakte legen din før du tar dette legemidlet.
Dose, metode og administrasjonstidspunkt Hvordan bruke Xeloda: Dosering
Ta alltid dette legemidlet nøyaktig slik legen din eller apoteket har fortalt deg. Rådfør deg med lege eller apotek hvis du er usikker.
Xeloda bør bare foreskrives av en lege som spesialiserer seg på bruk av antineoplastiske medisiner.
Xeloda tabletter skal svelges hele med vann innen 30 minutter etter at et måltid er avsluttet.
Legen din vil foreskrive doseringen og behandlingsregimet som er riktig for deg. Dosen av Xeloda er basert på kroppsoverflaten. Dette beregnes ut fra høyde og vekt. Vanlig dose for voksne er 1250 mg / m2 kroppsoverflate to ganger om dagen (morgen og kveld). To eksempler foreslås: en person hvis vekt er 64 kg og med høyden 1,64 m har en kroppsoverflate på 1,7 m2 og må ta 4 tabletter på 500 mg og 1 tablett på 150 mg to ganger daglig. En person som veier 80 kg og høyde er 1,80 m, har en kroppsoverflate på 2,00 m2 og må ta 5 tabletter à 500 mg to ganger daglig.
Xeloda-tabletter tas vanligvis i 14 dager, etterfulgt av en 7-dagers hvileperiode (der ingen tabletter tas). Disse 21 dagene tilsvarer en terapisyklus.
I kombinasjon med andre medisiner kan den vanlige voksne dosen være mindre enn 1250 mg / m2 kroppsoverflate, og tablettene må kanskje tas i en annen lengde (f.eks. Hver dag, uten hvileperiode).
Legen din vil fortelle deg hvilken dose du må ta, når du skal ta den og hvor lenge du må ta den.
Legen din kan foreskrive en kombinasjon av 150 mg og 500 mg tabletter for hver styrke.
- Ta tablettene morgen og kveld som foreskrevet av legen din.
- Ta tablettene innen 30 minutter etter et måltid (frokost og middag).
- Det er viktig å ta alle medisiner som foreskrevet av legen din.
Overdosering Hva du skal gjøre hvis du har tatt for mye Xeloda
Dersom du har tatt for mye Xeloda
Hvis du har tatt for mye Xeloda, må du kontakte legen din så snart som mulig før du tar neste dose.
Hvis du tar mer Xeloda enn du burde, kan du oppleve følgende bivirkninger: kvalme eller oppkast, diaré, betennelse eller sårdannelse i tarmen eller munnen, smerter eller blødninger fra tarmen eller magen eller benmargsdepresjon (reduksjon av en viss type blodceller). Kontakt legen din umiddelbart hvis du får noen av disse symptomene.
Dersom du har glemt å ta Xeloda:
Ikke ta den glemte dosen og ikke doble den neste. Fortsett i stedet med din normale dose og kontakt legen din.
Dersom du slutter å ta Xeloda:
Stopp av capecitabin -behandling forårsaker ikke bivirkninger Stopp av capecitabin, hvis du tar kumarinantikoagulantia (som inneholder f.eks. Fenprocoumon), kan kreve at legen din endrer dosen av antikoagulantia.
Spør lege eller apotek hvis du har ytterligere spørsmål om bruken av dette produktet.
Bivirkninger Hva er bivirkningene av Xeloda
Som alle andre legemidler kan dette legemidlet forårsake bivirkninger, men ikke alle får det.
SLUTT å ta Xeloda umiddelbart og kontakt legen din dersom noen av følgende symptomer utvikler seg:
- Diaré: hvis du har en økning på 4 eller flere avføring per dag sammenlignet med vanlige avføring eller nattlig diaré.
- Oppkast: hvis du kaster opp mer enn en gang i løpet av en 24 -timers periode.
- Kvalme: hvis du mister appetitten og mengden mat som er inntatt på en dag er mye mindre enn normalt.
- Stomatitt: hvis du har smerter, rødhet, hevelse eller sår i munn eller svelg.
- Hud-fot hudreaksjon: hvis du har smerter, hevelse og rødhet eller prikking i hendene og / eller føttene.
- Feber: hvis du har en kroppstemperatur på 38 ° C eller høyere.
- Infeksjon: hvis du har tegn på infeksjon med bakterier eller virus eller andre organismer.
- Brystsmerter: hvis du opplever smerter lokalisert til midten av brystet, spesielt hvis de oppstår under trening.
- Steven-Johnsons syndrom: hvis du opplever et smertefullt rødt eller lilla utslett som sprer seg og blemmer og / eller andre lesjoner som begynner å vises i slimhinnen (f.eks. Munn og lepper), spesielt hvis du tidligere hadde følsomhet i lyset, infeksjoner i luftveiene (f.eks. bronkitt) og / eller feber.
Hvis de blir tatt tidlig, forbedres disse bivirkningene vanligvis innen 2-3 dager etter at medisinen er stoppet. Kontakt legen din umiddelbart hvis symptomene vedvarer. Legen din kan råde deg til å fortsette å ta medisinen med en lavere dose.
I tillegg til de som er nevnt ovenfor, er andre svært vanlige bivirkninger rapportert ved bruk av Xeloda alene, som kan påvirke mer enn 1 av 10 personer,:
- magesmerter
- utslett, tørr eller kløende hud
- tretthet
- tap av matlyst (anoreksi).
Disse bivirkningene kan bli alvorlige. Kontakt derfor alltid legen din umiddelbart når du merker en bivirkning. Legen din vil fortelle deg å redusere dosen og / eller stoppe behandlingen med Xeloda midlertidig. Dette vil bidra til å redusere sannsynligheten for at bivirkningen vedvarer eller gjøre den til en alvorlig bivirkning.
Andre bivirkninger er:
Vanlige bivirkninger (kan forekomme hos opptil 1 av 10 personer) inkluderer:
- reduksjon i antall hvite eller røde blodlegemer i blodet (sett i tester),
- dehydrering, vekttap,
- søvnmangel (søvnløshet), depresjon,
- hodepine, søvnighet, svimmelhet, unormal hudfølelse (nummenhet eller prikking), smakendring,
- øyeirritasjon, økt rivning, røde øyne (konjunktivitt),
- betennelse i venene (tromboflebitt),
- kortpustethet, neseblod, hoste, rennende nese,
- forkjølelsessår eller andre herpesinfeksjoner,
- infeksjoner i lungene eller luftveiene (f.eks. lungebetennelse eller bronkitt),
- tarmblødning, forstoppelse, smerter i øvre del av magen, fordøyelsesbesvær, overflødig luft, tørr munn,
- hudutslett, hårtap (alopecia), rødhet i huden, tørr hud, kløe, misfarging av huden, hudtap, betennelse i huden, endringer i negler,
- smerter i ledd eller lemmer (ekstremiteter), bryst eller rygg,
- feber, hevelse i lemmer, ubehag,
- problemer med leverfunksjonen (sett i blodprøver) og økt bilirubin i blodet (utskilt gjennom leveren).
Mindre vanlige bivirkninger (kan forekomme hos færre enn 1 av 100 personer) inkluderer:
- blodinfeksjon, urinveisinfeksjon, hudinfeksjon, nese- og halsinfeksjon, soppinfeksjoner (inkludert i munnen), influensa, gastroenteritt, abscess,
- myke hevelser under huden (lipom),
- reduksjon i blodceller inkludert blodplater, tynning av blodet (sett i tester),
- allergi,
- diabetes, redusert kalium i blodet, underernæring, økte triglyserider i blodet,
- forvirringstilstand, panikkanfall, deprimert humør, nedsatt libido,
- problemer med å snakke, nedsatt hukommelse, tap av bevegelseskoordinasjon, balanseforstyrrelse, besvimelse, nerveskade (nevropati) og problemer med sansene,
- sløret eller dobbeltsyn,
- svimmelhet, ørepine,
- uregelmessig hjerterytme og hjertebank (arytmi), brystsmerter og hjerteinfarkt (hjerteinfarkt),
- blodpropper i dype vener, høyt eller lavt blodtrykk, rødme, kulde i lemmer (ekstremiteter), lilla flekker på huden,
- blodpropper i venene i lungene (lungeemboli), lungekollaps, blodtap ved hoste, astma, kortpustethet ved anstrengelse,
- tarmobstruksjon, væskesamling i magen, betennelse i tynntarmen eller tykktarmen, magen eller spiserøret, smerter i underlivet, ubehag i magen, halsbrann (tilbakestrømning av mat fra magen), blod i avføringen,
- gulsott (guling av hud og øyne),
- hudsår og blemmer, hudreaksjoner på sollys, rødhet i håndflatene, hevelse eller smerter i ansiktet,
- felles hevelse eller stivhet, bein smerte, muskelsvakhet eller stivhet,
- væskesamling i nyrene, økt urinfrekvens om natten, inkontinens, blod i urinen, økt blodkreatinin (tegn på nedsatt nyrefunksjon),
- uvanlig blødning fra skjeden,
- hevelse (ødem), frysninger og stivhet.
Noen av disse bivirkningene er vanlige når capecitabin brukes sammen med andre medisiner for å behandle kreft. Andre bivirkninger observert i denne sammenhengen er:
Vanlige bivirkninger (kan forekomme hos opptil 1 av 10 personer) inkluderer:
- reduksjon i natrium, magnesium og kalsium i blodet, økning i blodsukkeret,
- nervesmerter,
- ringing i ørene (tinnitus), hørselstap,
- betennelse i venene,
- hikke, endret stemme,
- smerte eller endret / unormal følelse i munnen, smerter i kjeven,
- svette, nattesvette,
- muskelspasme,
- problemer med vannlating, blod eller protein i urinen,
- blåmerker eller reaksjoner på injeksjonsstedet (forårsaket av medisiner gitt ved injeksjon samtidig).
Sjeldne bivirkninger (kan forekomme hos opptil 1 av 1000 mennesker) inkluderer:
- innsnevring eller blokkering av tårekanalen (tårekanalstenose),
- leversvikt,
- betennelse som fører til dysfunksjon eller blokkering av gallsekresjon (kolestatisk hepatitt),
- spesifikke endringer i elektrokardiogrammet (QT -forlengelse),
- visse typer arytmier (inkludert ventrikkelflimmer, torsades de pointes og bradykardi),
- øyebetennelse som forårsaker smerte og potensielle synsproblemer,
- betennelse i huden som fører til røde flekker og peeling på grunn av en sykdom i immunsystemet.
Svært sjeldne bivirkninger (kan forekomme hos opptil 1 av 10 000 mennesker) inkluderer:
- alvorlige hudreaksjoner, som utslett, sårdannelse og blemmer, som kan involvere sår i munn, nese, kjønnsorganer, hender, føtter og øyne (røde og hovne øyne).
Rapportering av bivirkninger
Hvis du får bivirkninger, snakk med legen din, apoteket eller sykepleieren. Dette inkluderer mulige bivirkninger som ikke er nevnt i dette pakningsvedlegget. Du kan også rapportere bivirkninger direkte via det nasjonale meldingssystemet som er oppført i vedlegg V. Du kan hjelpe gi mer informasjon om sikkerheten til dette legemidlet.
Utløp og oppbevaring
Oppbevares utilgjengelig for barn.
Må ikke oppbevares ved temperaturer over 30 ° C.
Bruk ikke dette legemidlet etter utløpsdatoen som er angitt på ytterkartongen og på etiketten etter "Utløpsdato". Utløpsdatoen refererer til siste dag i måneden.
Legemidler bør ikke kastes i avløpsvann eller husholdningsavfall. Spør apoteket om hvordan du skal kaste medisiner du ikke bruker lenger. Dette vil bidra til å beskytte miljøet.
Sammensetning og farmasøytisk form
Hva Xeloda inneholder
Virkestoffet er capecitabin (500 mg for hver filmdrasjerte tablett).
De andre hjelpestoffene er:
- Tablettkjerne: vannfri laktose, kroskarmellosenatrium, hypromellose, mikrokrystallinsk cellulose, magnesiumstearat.
- Tablettbelegg: hypromellose, titandioksid (E171), gult og rødt jernoksid (E172), talkum.
Hvordan Xeloda ser ut og innholdet i pakningen
Ferskenfarget, bikonveks, avlang filmdrasjert tablett, preget med "500" på den ene siden og "Xeloda" på den andre siden.
Pakningen med Xeloda 500 mg filmdrasjerte tabletter inneholder 120 filmdrasjerte tabletter (12 blisterpakninger med 10 tabletter).
Kildepakningsvedlegg: AIFA (Italian Medicines Agency). Innhold publisert i januar 2016. Informasjonen som er tilstede er kanskje ikke oppdatert.
For å få tilgang til den mest oppdaterte versjonen, er det lurt å gå til nettstedet til AIFA (Italian Medicines Agency). Ansvarsfraskrivelse og nyttig informasjon.
01.0 LEGEMIDLETS NAVN
XELODA 500 MG -TABLETTER DEKKET MED FILM
02.0 KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING
Hver filmdrasjerte tablett inneholder 500 mg capecitabin.
Hjelpestoff (er) med kjente effekter:
Hver filmdrasjerte tablett inneholder 52 mg vannfri laktose.
For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt.6.1.
03.0 LEGEMIDDELFORM
Filmdrasjert tablett
Xeloda 500 mg er ferskenfargede, bikonvekse avlange filmdrasjerte tabletter, preget med "500" på den ene siden og "Xeloda" på den andre siden.
04.0 KLINISK INFORMASJON
04.1 Terapeutiske indikasjoner
Xeloda er indisert for adjuvant behandling hos pasienter som opereres for tarmkreft i stadium III (Dukes C) (se pkt.5.1).
Xeloda er indisert for behandling av metastatisk tykktarmskreft (se pkt.5.1).
Xeloda er indisert for førstelinjebehandling av avansert magekreft i kombinasjon med et platinabasert regime (se pkt.5.1).
Xeloda i kombinasjon med docetaxel (se pkt.5.1) er indisert for behandling av pasienter med lokalt avansert eller metastatisk brystkreft etter svikt i cellegift. Tidligere behandling må ha inkludert et "antracyklin. I tillegg er Xeloda indikert som monoterapi for behandling av pasienter med lokalt avansert eller metastatisk brystkreft etter svikt i et taxan og et antracyklin som inneholder cellegiftbehandling, eller som antracyklin ikke er indisert for." videre antracyklinbehandling.
04.2 Dosering og administrasjonsmåte
Xeloda bør kun foreskrives av en lege som spesialiserer seg på bruk av antineoplastiske medisiner. Tett overvåking anbefales for alle pasienter i løpet av det første behandlingsforløpet.
Behandlingen bør avbrytes hvis alvorlig toksisitet eller sykdomsprogresjon oppstår. Standard- og reduserte doseberegninger basert på kroppsoverflate for startdoser av Xeloda på 1250 mg / m2 og 1000 mg / m2 er beskrevet i tabell 1 og 2.
Dosering
Anbefalt dosering (se pkt.5.1):
Monoterapi
Tykktarm, tykktarm og brystkreft
Ved monoterapibehandling er den anbefalte startdosen capecitabin i adjuvant behandling av tykktarm, metastatisk kolorektal eller lokalt avansert eller metastatisk brystkreft 1250 mg / m2, administrert to ganger daglig (morgen og kveld, total dose på 2500 mg / m2) for 14 dager, etterfulgt av en 7-dagers hviletid. Adjuvant behandling hos pasienter med stadium III tykktarmskreft anbefales i totalt 6 måneder.
Foreningsterapi
Tykktarm, tykktarm og magekreft
I kombinasjonsbehandling bør den anbefalte startdosen capecitabin reduseres til 800 - 1000 mg / m2 ved administrering to ganger daglig i 14 dager etterfulgt av en 7 -dagers hviletid eller til 625 mg / m2 to ganger daglig. Ved kontinuerlig administrering (se avsnitt 5.1). I kombinasjon med irinotecan er anbefalt startdose 800 mg / m2 når det administreres to ganger daglig i 14 dager, etterfulgt av en 7-dagers hviletid i kombinasjon med irinotecan 200 mg / m2 på dag 1. Innføring av bevacizumab i kombinasjonsregimet har ingen effekt på startdosen av capecitabin.For pasienter behandlet med kombinasjonen capecitabin pluss cisplatin, bør premedisinering for å opprettholde tilstrekkelig hydrering og antiemetisk behandling startes før administrering av cisplatin, i henhold til produktresuméene for cisplatin. anbefales hos pasienter behandlet med kombinasjonen capecitabin pluss oksaliplatin, i samsvar med produktresuméet for oksaliplatin. En 6 måneders varighet av adjuvant behandling anbefales hos pasienter med stadium III tykktarmskreft.
Brystkreft
I kombinasjon med docetaxel er anbefalt startdose med capecitabin ved behandling av metastatisk brystkreft 1250 mg / m2 to ganger daglig i 14 dager, etterfulgt av en 7-dagers hvileperiode, i kombinasjon med docetaxel 75 mg / m2 på 1 time intravenøst infusjon hver 3. uke. Hos pasienter som får kombinasjonen capecitabin og docetaxel, bør premedisinering med et oralt kortikosteroid, for eksempel deksametason, settes i gang før administrering av docetaxel i henhold til docetaxel Summary of Product Characteristics.
Beregning av dosen av Xeloda
Tabell 1 Standard og reduserte doseberegninger av capecitabin basert på kroppsoverflate, startdose på 1250 mg / m2
Tabell 2 Standard og redusert doseberegning av capecitabin basert på kroppsoverflate, startdose på 1000 mg / m2
Dosejusteringer under behandlingen:
Generell
Toksisitet forårsaket av capecitabin -administrering kan håndteres med symptomatisk behandling og / eller doseendring (avbrudd i behandlingen eller dosereduksjon). Når dosen er redusert, bør den ikke økes deretter. Ved toksisitet som etter den behandlende leges mening ikke er sannsynlig å bli alvorlig eller dødelig, for eksempel alopecia, endret smak, spikerendringer, kan behandlingen fortsette med samme dose uten reduksjon eller avbrudd. Pasienter som tar capecitabin bør informeres om behovet for å avslutte behandlingen umiddelbart hvis moderat eller alvorlig toksisitet oppstår. Doser av capecitabin utelukket på grunn av toksisitet kan ikke erstattes. Følgende er anbefalte doseendringer ved toksisitet:
Tabell 3 Capecitabin dosereduksjonsplan (3-ukers syklus eller kontinuerlig behandling)
* I henhold til Common Toxicity Criteria (versjon 1) fra National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group (NCIC CGT) eller Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) av Cancer Therapy Evaluation Program, US National Cancer Institute, versjon 4.0 . For hånd-fot-syndrom og hyperbilirubinemi, se pkt.4.4.
Hematologi
Pasienter med nøytrofiltall ved baseline
Doseendringer for toksisitet når capecitabin brukes som en 3-ukers syklus i kombinasjon med andre legemidler
Når capecitabin brukes i 3-ukers sykluser i kombinasjon med andre legemidler, bør doseendringer for toksisitet utføres i henhold til tabell 3 ovenfor for capecitabin og i henhold til den relevante produktresuméen for de andre legemidlene. .
I starten av behandlingssyklusen, hvis det er indikert utsettelse av behandlingen for enten capecitabin eller de andre legemidlene, bør administrasjonen av alle legemidler utsettes til kravene for gjenopptakelse av administrering av alle legemidler.
I løpet av behandlingen, for de toksisitetene som den behandlende legen anser som ikke relatert til capecitabin, bør behandlingen med capecitabin fortsettes og dosen av det andre legemidlet justeres i henhold til relevant forskrivningsinformasjon.
Hvis det / de andre legemidlene skal seponeres permanent, kan behandlingen med capecitabin gjenopptas når kravene for gjeninnføring av capecitabin er oppfylt.
Denne tilnærmingen gjelder alle indikasjoner og alle spesielle pasientpopulasjoner.
Doseendringer for toksisitet når capecitabin brukes som kontinuerlig behandling i kombinasjon med andre legemidler
Doseendringer for toksisitet når capecitabin brukes som kontinuerlig behandling i kombinasjon med andre legemidler, bør utføres i henhold til tabell 3 ovenfor for capecitabin og i samsvar med den relevante produktresuméen for det andre legemidlet.
Dosejusteringer i spesielt pasientpopulasjoner:
Nedsatt leverfunksjon
Det er utilstrekkelige sikkerhets- og effektdata for å gi veiledning om dosejusteringer for pasienter med nedsatt leverfunksjon. Det er ingen data om leversvikt på grunn av skrumplever eller hepatitt.
Nedsatt nyrefunksjon
Capecitabin er kontraindisert hos pasienter med alvorlig nyreinsuffisiens (kreatininclearance mindre enn 30 ml / min [Cockcroft og Gault] ved baseline). Forekomsten av grad 3 eller 4 bivirkninger hos pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance 30-50 ml / min ved baseline) er høyere enn i den totale populasjonen. 75% reduksjon anbefales for en startdose på 1250 mg / m2 hos pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon ved baseline Ingen dosereduksjon er nødvendig for en startdose på 1000 mg / m2 hos pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon ved start. startdose hos pasienter med lett nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance 51-80 ml / min ved Baseline). Hvis pasienten utvikler en grad 2, 3 eller 4 bivirkning under behandlingen, må nøye overvåking og "Umiddelbar seponering av behandlingen, og neste dose justeres som angitt i tabell 3 ovenfor. Hvis den beregnede kreatininclearance faller under behandlingen nde under 30 ml / min, bør Xeloda seponeres. Disse anbefalingene om dosejusteringer ved nedsatt nyrefunksjon gjelder både monoterapi og kombinasjonsbruk (se også avsnitt "Eldre" nedenfor).
Pensjonister
Ingen startdosejustering er nødvendig ved bruk av capecitabin alene, men pasienter ≥ 60 år sammenlignet med yngre individer rapporterte oftere grad 3 eller 4 behandlingsrelaterte bivirkninger.
Når capecitabin ble brukt i kombinasjon med andre midler, opplevde eldre pasienter (≥ 65 år) flere bivirkninger av grad 3 og 4, inkludert de som førte til seponering av behandlingen, enn yngre pasienter. Tett overvåking av pasienter ≥ 60 år er tilrådelig.
- I kombinasjon med docetaxel: En økt forekomst av grad 3 eller 4 behandlingsrelaterte bivirkninger og behandlingsrelaterte alvorlige bivirkninger ble observert hos pasienter 60 år og eldre (se pkt. 5.1). En startdose med capecitabin anbefales. Redusert til 75% (950 mg / m2 to ganger daglig) hos pasienter 60 år og eldre Hvis det ikke oppstår toksisitet hos pasienter ≥ 60 år behandlet med redusert startdose capecitabin i kombinasjon med docetaxel, kan capecitabin -dosen forsiktig økes til 1250 mg / m2 to ganger daglig.
Pediatrisk populasjon
Det er ingen relevant bruk av capecitabin i den pediatriske populasjonen for indikasjoner på tykktarm, tykktarm, mage og brystkreft.
Administrasjonsmåte
Xeloda tabletter skal svelges med vann innen 30 minutter etter at et måltid er avsluttet.
04.3 Kontraindikasjoner
• Tidligere alvorlige eller uventede reaksjoner på behandling med fluoropyrimidin.
• Overfølsomhet overfor capecitabin eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1 eller overfor fluorouracil.
• Hos pasienter med kjent fullstendig fravær av dihydropyrimidin dehydrogenase (DPD) aktivitet (se pkt. 4.4).
Under graviditet og amming.
• Hos pasienter med alvorlige former for leukopeni, nøytropeni eller trombocytopeni.
• Hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon.
• Hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance mindre enn 30 ml / min).
• Under behandling med sorivudin eller dets kjemisk beslektede analoger, for eksempel brivudin (se pkt. 4.5).
• Hvis det er kontraindikasjoner for noen av legemidlene i kombinasjonsregimet, bør den medisinen ikke brukes.
04.4 Spesielle advarsler og passende forholdsregler for bruk
De dosebegrensende toksisitet inkluderer diaré, magesmerter, kvalme, stomatitt og hånd-fot-syndrom (hånd-fot hudreaksjon, palmar-plantar erytrodysestesi).De fleste bivirkningene er reversible og krever ikke permanent seponering av behandlingen, selv om doseavbrudd eller reduksjon kan være nødvendig.
Diaré. Pasienter med alvorlig diaré bør overvåkes nøye og i tilfelle dehydrering gis væske og elektrolytter. Standard antidiarrheal behandling (f.eks. Loperamid) kan gis. Grad 2 diaré i henhold til Common Toxicity Criteria of NCIC betyr en økning fra 4 til 6 utslipp per dag eller nattlige utslipp, for grad 3 diaré en økning på 7 til 9 utslipp per dag eller inkontinens og malabsorpsjon, og for diaré grad 4 og økning på ≥10 utslipp per dag eller kraftig blødende diaré eller behov for parenteral støtte. Om nødvendig bør en dosereduksjon foretas (se pkt.4.2).
Dehydrering. Dehydrering må forebygges eller korrigeres når det oppstår. Pasienter med anoreksi, asteni, kvalme, oppkast eller diaré kan raskt bli dehydrert. Dehydrering kan forårsake akutt nyresvikt, spesielt hos pasienter med allerede nedsatt nyrefunksjon eller når capecitabin gis i kombinasjon med kjente nefrotoksiske legemidler. Akutt nyresvikt sekundært til dehydrering kan være potensielt dødelig. Hvis grad 2 (eller høyere) dehydrering oppstår, bør behandlingen med capecitabin stoppes umiddelbart og dehydrering korrigeres. Behandlingen bør ikke gjenopptas før pasienten er rehydrert og eventuelle utløsende årsaker korrigert eller kontrollert. Doseendringer bør gjøres for den utløsende bivirkningen etter behov (se pkt.4.2).
Hånd-fot syndrom (også kjent som hånd-fot hudreaksjon eller palmar-plantar erytrodysestesi eller cellegift-indusert erytem i ekstremiteter). Grad 1 hånd-fot-syndrom er definert som nummenhet, dysestesi / parestesi, prikking, smertefritt ødem eller erytem i hender og / eller føtter, og / eller ubehag som ikke forhindrer pasienten i å fungere normalt.
Grad 2 hånd-fot syndrom er definert som smertefull erytem og ødem i hender og / eller føtter og / eller ubehag som påvirker pasientens daglige aktiviteter.
Grad 3 hånd-fot syndrom er definert som våt skalering, sårdannelse, blemmer og sterke smerter i hender og / eller føtter og / eller alvorlig ubehag som gjør det umulig for pasienten å arbeide eller utføre daglige aktiviteter. Hvis grad 2 eller 3 hånd -fotsyndrom oppstår, vent med administrering av capecitabin til symptomintensiteten er løst eller redusert til grad 1. Etter begynnelsen av grad 3 hånd-fot-syndrom, bør påfølgende doser capecitabin reduseres. Når capecitabin og cisplatin brukes i kombinasjon, anbefales ikke bruk av vitamin B6 (pyridoksin) for symptomatisk eller sekundær profylakse for hånd-fot-syndrom, ettersom publiserte tilfeller har vist at det kan redusere effekten av cisplatin. Det er noen bevis for at dexpanthenol er effektivt for profylakse av hånd-fot-syndrom hos pasienter behandlet med Xeloda.
Kardiotoksisitet. Fluoropyrimidinbehandling har vært assosiert med kardiotoksisitet, inkludert hjerteinfarkt, angina, arytmi, kardiogent sjokk, plutselig død og elektrokardiografiske endringer (inkludert svært sjeldne tilfeller av QT -intervallforlengelse). Disse bivirkningene kan forekomme oftere hos pasienter med tidligere koronararterie Hjertearytmi (inkludert ventrikkelflimmer, torsades de pointes og bradykardi), angina pectoris, hjerteinfarkt, hjertesvikt og kardiomyopati er rapportert hos pasienter som tar capecitabin. signifikant angina pectoris bør utvises spesiell forsiktighet (se pkt. 4.8).
Hypo- eller hyperkalsemi. Tilfeller av hypo- eller hyperkalsemi er rapportert under behandling med capecitabin. Spesiell forsiktighet bør utvises hos pasienter med en tidligere historie med hypo- eller hyperkalsemi (se pkt. 4.8).
Sykdommer i sentral- eller perifert nervesystem. Pasienter med sykdommer i sentral- eller perifert nervesystem, f.eks. Hjernemetastaser eller nevropati, bør ses med forsiktighet (se pkt. 4.8).
Diabetes mellitus eller elektrolyttforstyrrelser. Pasienter med diabetes mellitus eller elektrolyttforstyrrelser, gitt muligheten for forverring under behandling med capecitabin, bør vurderes med forsiktighet.
Kumarin-avledede antikoagulantia. I en interaksjonsstudie med administrering av en enkelt dose warfarin var det en signifikant økning i gjennomsnittlig AUC (+ 57%) for S-warfarin. Disse dataene antyder en "interaksjon, muligens på grunn av" inhibering av cytokrom P450 isoenzym 2C9 av capecitabin. Pasienter som tar kumarin-avledede orale antikoagulantia sammen med capecitabin bør monitoreres regelmessig for eventuelle abnormiteter i blodtrykksparametere. Koagulering (INR eller protrombintid) ) og dosen av antikoagulantia bør justeres tilsvarende (se pkt. 4.5).
Nedsatt leverfunksjon. I mangel av data om sikkerhet og effekt hos pasienter med nedsatt leverfunksjon, bør bruk av capecitabin overvåkes nøye hos pasienter med mild til moderat nedsatt leverfunksjon, uavhengig av tilstedeværelse eller fravær av levermetastaser. Administrering av capecitabin bør avsluttes hvis behandlingsrelaterte forhøyelser i bilirubin større enn 3,0 x ULN eller behandlingsrelaterte økninger i leveraminotransferaser (ALAT, ASAT) større enn 2,5 x ULN. monoterapi kan gjenopptas når bilirubin reduseres til ≤3,0 x ULN eller leveraminotransferaser reduseres til ≤2,5 x ULN.
Nedsatt nyrefunksjon. Forekomsten av grad 3 eller 4 bivirkninger hos pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance 30-50 ml / min) er høyere enn i den totale populasjonen (se pkt. 4.2 og 4.3).
Dehydropyrimidine dehydrogenase (DPD) mangel: den sjeldne, uventede og alvorlige toksisiteten (f.eks. stomatitt, diaré, mucositis, nøytropeni og nevrotoksisitet) forbundet med 5-FU har vært relatert til et underskudd i DPD-aktivitet. Pasienter med lav eller ingen aktivitet av DPD, et enzym som er involvert i nedbrytning av fluorouracil, har økt risiko for alvorlige, livstruende eller dødelige bivirkninger forårsaket av fluorouracil Selv om DPD-mangel ikke kan identifiseres nøyaktig, er det kjent at pasienter med visse mutasjoner er homozygote eller sammensatte heterozygoter av genlokus DPYD, som forårsaker fullstendig eller nesten fullstendig fravær av DPD-enzymatisk aktivitet (bestemt ved laboratorieanalyse), har størst risiko for livstruende eller dødelig toksisitet og bør ikke behandles med Xeloda (se pkt. 4.3). Ingen dose ble funnet å være trygg for pasienter med totalt fravær av DPD -aktivitet.
Pasienter med delvis DPD -mangel (for eksempel de med heterozygote mutasjoner i DPYD) og som fordelen med Xeloda anses å oppveie for risikoen (med tanke på hensiktsmessigheten av et alternativt ikke-fluopyrimidin kjemoterapiregime) bør behandles med ekstrem forsiktighet og overvåkes ofte med dosejustering i henhold til toksisitet. Det er utilstrekkelige data om anbefaler en spesifikk dose hos pasienter med delvis DPD -aktivitet målt ved en spesifikk test.
Livstruende toksisiteter som akutte overdosepisoder kan forekomme hos pasienter med uidentifisert DPD-mangel som behandles med capecitabin (se pkt. 4.9). Ved akutt grad 2-4 toksisitet, bør behandlingen stoppes umiddelbart. Permanent seponering av behandlingen bør vurderes basert på den kliniske vurderingen av begynnelsen, varigheten og alvorlighetsgraden av de observerte toksisitetene.
Oftalmologiske komplikasjoner: Pasienter bør overvåkes nøye for oftalmologiske komplikasjoner som keratitt og hornhinneforstyrrelser, spesielt hvis de tidligere har hatt øyelidelser. Behandling av øyelidelser bør startes på en klinisk hensiktsmessig måte.
Alvorlige hudreaksjoner: Xeloda kan forårsake alvorlige hudreaksjoner som Stevens-Johnsons syndrom og toksisk epidermal nekrolyse. Hos pasienter som opplever en alvorlig hudreaksjon som muligens er relatert til behandling med Xeloda, bør dette legemidlet seponeres permanent.
Siden dette legemidlet inneholder vannfri laktose som hjelpestoff, bør pasienter med sjeldne arvelige former for galaktoseintoleranse, Lapp-laktaseenzymmangel og glukose-galaktosemalabsorpsjon ikke ta dette legemidlet.
04.5 Interaksjoner med andre legemidler og andre former for interaksjon
Interaksjonsstudier har bare blitt utført hos voksne.
Interaksjoner med andre medisiner:
Cytokrom P-450 2C9 underlag: I tillegg til warfarin-studiene har det ikke blitt utført noen formelle legemiddel-legemiddelinteraksjonsstudier mellom capecitabin og andre CYP2C9-substrater. Forsiktighet bør utvises ved administrering av capecitabin sammen med 2C9 -substrater (f.eks. Fenytoin). Se også interaksjon med andre kumarin-avledede antikoagulantia og pkt.4.4.
Kumarin-avledede antikoagulantia: endringer i koagulasjonsparametere og / eller blødninger er rapportert hos pasienter behandlet samtidig med capecitabin og kumarin-avledede antikoagulantia, som warfarin og fenprocoumon. Disse reaksjonene skjedde i løpet av få dager til flere måneder etter oppstart av capecitabinbehandling og, i noen tilfeller, innen en måned etter avsluttet behandling med capecitabin. I en klinisk farmakokinetisk interaksjonsstudie, etter administrering av en enkel 20 mg dose warfarin, økte behandling med capecitabin S-warfarin AUC med 57% med en 91% økning i INR. Siden metabolismen av R-warfarin ikke ble endret, tyder disse dataene på at capecitabin reduserer isoenzym 2C9, men har ingen effekt på isoenzymer 1A2 og 3A4. Pasienter som tar kumarin-avledede antikoagulantia samtidig med capecitabin bør overvåkes regelmessig for mulig forekomst av endringer i koagulasjonsparametere (PT eller INR) og dosen av antikoagulantia må justeres deretter.
Fenytoin: Økninger i plasma -fenytoin -konsentrasjoner er registrert ved samtidig bruk av capecitabin og fenytoin, noe som resulterer i symptomer på fenytoinforgiftning i individuelle tilfeller Pasienter som tar fenytoin samtidig med capecitabin bør overvåkes regelmessig for forekomst av økte plasmakonsentrasjoner av fenytoin.
Folinsyre / folsyre: en studie som involverte kombinasjonen av capecitabin og folinsyre viste at folinsyre ikke har noen signifikant effekt på farmakokinetikken til capecitabin og dets metabolitter. Imidlertid gir folinsyre effekter på farmakodynamikken til capecitabin hvis toksisitet kan økes med folinsyre: den maksimalt tolererte dosen (MTD) av capecitabin monoterapi ved intermitterende behandlinger er 3000 mg / m2 per dag, mens når capecitabin ble assosiert med folsyre ( 30 mg po to ganger daglig) den maksimalt tolererte dosen falt til bare 2000 mg / m2 per dag. Økningen av toksisitet kan være relevant ved bytte fra 5-FU / LV til et capecitabinbasert regime.På grunn av likheten mellom folinsyre og folsyre kan den økte toksisiteten også være relevant med tilskudd av folsyre ved behandling av folatmangel .
Sorivudin og analoger: Det er rapportert en klinisk signifikant interaksjon mellom medisiner og medisiner mellom sorivudin og 5-FU som følge av sorivudin-inhibering av dihydropyrimidin dehydrogenase. Denne interaksjonen, som fører til økt fluoropyrimidintoksisitet, er potensielt dødelig. Av denne grunn bør capecitabin ikke administreres samtidig med sorivudin eller dets kjemisk relaterte analoger, for eksempel brivudin (se pkt. 4.3). En hviletid på minst 4 uker bør observeres mellom slutten av behandlingen med sorivudin eller dets kjemisk relaterte analoger, for eksempel brivudin, og oppstart av capecitabinbehandling.
Antacida: Effekten av et antacida inneholdende aluminiumhydroksid og magnesiumhydroksyd på farmakokinetikken til capecitabin ble undersøkt Det var en liten økning i plasmakonsentrasjonen av capecitabin og en metabolitt (5 "-DFCR); det var ingen effekt på de 3 hovedmetabolittene (5 "-DFUR, 5-FU og FBAL).
Allopurinol: Interaksjoner mellom 5-FU og allopurinol er observert, med mulig redusert effekt av 5-FU. Samtidig bruk av allopurinol og capecitabin bør unngås.
Interferon alfa: maksimal tolerert dose (MTD) av capecitabin var 2000 mg / m2 per dag når det ble tatt i kombinasjon med interferon alfa-2a (3 MIU / m2 per dag), sammenlignet med 3000 mg / m2 per dag da capecitabin ble administrert alene.
Strålebehandling: Maksimal tolerert dose (MTD) av capecitabin monoterapi ved bruk av intermitterende diett er 3000 mg / m2 per dag, mens kombinert med strålebehandling for endetarmskreft er maksimal tolerert dose (MTD) av capecitabin 2000 mg / m2 per dag, ved bruk av enten en kontinuerlig dosering eller en daglig dosering fra mandag til fredag i forbindelse med den seks ukers strålebehandlingssyklusen.
Oxaliplatin: Det var ingen klinisk signifikant forskjell i eksponering for capecitabin eller dets metabolitter, fritt platina eller totalt platina når capecitabin ble administrert i kombinasjon med oksaliplatin eller i kombinasjon med oksaliplatin og bevacizumab.
Bevacizumab: Det var ingen klinisk signifikant effekt av bevacizumab på de farmakokinetiske parametrene til capecitabin eller dets metabolitter i nærvær av oksaliplatin.
Interaksjon med mat
I alle kliniske studier ble pasientene anbefalt å ta capecitabin innen 30 minutter etter et måltid. Siden dagens sikkerhets- og effektdata er basert på administrering av legemidlet sammen med mat, anbefales det at capecitabin gis sammen med mat. Administrering med mat reduserer absorpsjonshastigheten for capecitabin (se pkt. 5.2).
04.6 Graviditet og amming
Kvinner i fertil alder / prevensjon hos menn og kvinner
Kvinner i fertil alder bør rådes til å unngå risiko for graviditet under behandling med capecitabin. Hvis det oppstår graviditet under behandling med capecitabin, bør pasienten informeres om den potensielle risikoen for fosteret. En effektiv prevensjonsmetode bør brukes under behandlingen.
Svangerskap
Det er ikke utført studier med capecitabin hos gravide; Imidlertid kan det antas at capecitabin, når det gis til gravide, kan forårsake skade på fosteret. I reproduksjonstoksisitetsstudier hos dyr resulterte administrering av capecitabin i embryonal dødelighet og teratogenisitet. Disse resultatene er de forventede effektene av fluoropyrimidinderivater. Capecitabin er kontraindisert under graviditet.
Foringstid
Det er ukjent om capecitabin skilles ut i morsmelk. Det ble funnet betydelige mengder capecitabin og dets metabolitter i ammende musemelk. Amming bør avbrytes i løpet av kapecitabinbehandlingsperioden.
Fruktbarhet
Det er ingen data om Xeloda og dets innvirkning på fruktbarhet. De sentrale studiene av Xeloda inkluderte kvinner i fertil alder og menn bare hvis de var villige til å bruke tilstrekkelig prevensjon i løpet av studien og i en rimelig periode deretter for å unngå graviditet.
Effekter på fruktbarhet ble observert i dyreforsøk (se pkt. 5.3).
04.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner
Capecitabin har liten eller moderat påvirkning på evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner. Capecitabin kan forårsake svimmelhet, tretthet og kvalme.
04.8 Bivirkninger
Oppsummering av sikkerhetsprofilen
Den overordnede sikkerhetsprofilen for capecitabin er basert på data fra mer enn 3000 pasienter behandlet med capecitabin alene eller med capecitabin i kombinasjon med forskjellige kjemoterapiregimer ved flere indikasjoner. Sikkerhetsprofilene for capecitabin monoterapi hos pasientpopulasjoner med metastatisk brystkreft, metastatisk kolorektal kreft og adjuvant tykktarmskreft er like. Se avsnitt 5.1 for detaljer om hovedstudier, inkludert studiedesign og viktige effektresultater.
De mest rapporterte og / eller klinisk relevante behandlingsrelaterte bivirkningene (ADR) var gastrointestinale forstyrrelser (spesielt diaré, kvalme, oppkast, magesmerter, stomatitt), hånd-fot-syndrom (palmar-plantar erytrodysestesi), tretthet, asteni, anoreksi, kardiotoksisitet, forverring av nyrefunksjonen der funksjonen allerede var svekket og trombose / emboli.
Sammendrag av bivirkninger i tabellform
Bivirkningene som etterforskeren anser for mulig, sannsynligvis eller eksternt relatert til administrering av capecitabin, er oppført i tabell 4 for å ta capecitabin alene og i tabell 5 for å ta capecitabin i kombinasjon med forskjellige kjemoterapiregimer ved flere indikasjoner. Følgende termer brukes for å klassifisere bivirkninger i henhold til frekvensen: svært vanlige (≥ 1/10), vanlige (≥ 1/100,
Capecitabin monoterapi:
Tabell 4 viser bivirkninger forbundet med bruk av capecitabin monoterapi basert på en samlet analyse av sikkerhetsdata fra tre hovedstudier inkludert over 1900 pasienter (studier M66001, SO14695 og SO14796). Bivirkningene ble inkludert i den spesifikke frekvensgruppen i henhold til den "totale forekomsten som stammer fra den samlede analysen".
Tabell 4 Sammendrag av relaterte bivirkninger rapportert hos pasienter behandlet med capecitabin monoterapi.
Capecitabin i kombinasjonsterapi:
Tabell 5 viser bivirkninger knyttet til bruk av capecitabin i kombinasjon med forskjellige kjemoterapiregimer i flere indikasjoner basert på sikkerhetsdata fra over 3000 pasienter. Bivirkningene er inkludert i den spesifikke frekvensgruppen (svært vanlige eller vanlige) basert på den høyeste forekomsten observert i de sentrale kliniske studiene og bare hvis det er tillegg til dem som er observert med capecitabin monoterapi eller hvis de tilhører en høyere frekvensgruppe enn capecitabin monoterapi (se tabell 4). De uvanlige bivirkningene som er rapportert for capecitabin i kombinasjonsterapi, er konsistente med de bivirkningene som er rapportert for monoterapi med capecitabin eller for monoterapi med kombinasjonsmedisiner (i litteraturen og / eller de respektive produktresuméene).
Noen av bivirkningene er reaksjoner som ofte observeres med kombinasjonspreparatet (f.eks. Perifer sensorisk nevropati med docetaxel eller oksaliplatin, hypertensjon med bevacizumab); forverring forårsaket av capecitabinbehandling kan imidlertid ikke utelukkes.
Tabell 5 Sammendrag av bivirkninger rapportert hos pasienter behandlet med capecitabin i kombinasjonsterapi i tillegg til de som ble observert med capecitabin alene eller observert i en høyere frekvensgruppe sammenlignet med capecitabin alene.
+ For hvert semester ble frekvensen beregnet på grunnlag av bivirkningene for alle karakterer. For vilkår merket med "+" ble frekvensen beregnet på grunnlag av grad 3-4 ADR. Bivirkninger ble inkludert basert på den høyeste forekomsten som er observert i de kliniske kliniske studiene av kombinasjonsbehandling.
Beskrivelse av et utvalg bivirkninger
Hånd-fot syndrom (se pkt.4.4):
I studier av capecitabin monoterapi (inkludert adjuvant terapistudier i tykktarmskreft, behandling av metastatisk tykktarmskreft og behandling av brystkreft), med 1250 mg / m2 capecitabin to ganger daglig i dag 1 til 14 hver tredje uke, hånd-fot-syndrom av alle grader har blitt observert med en frekvens fra 53% til 60%; i capecitabin / docetaxel -armen for behandling av metastatisk brystkreft var frekvensen 63%. I kombinasjonsbehandling med capecitabin, med capecitabin 1000 mg / m2 to ganger daglig på dag 1 til 14 hver tredje uke, ble alle grader av hånd-fot-syndrom observert med en frekvens fra 22% og 30%.
Som en del av en metaanalyse på 14 kliniske studier, med data fra mer enn 4700 pasienter behandlet med capecitabin monoterapi eller capecitabin i kombinasjon med forskjellige kjemoterapiregimer ved flere indikasjoner (tykktarm, tykktarm, magekreft og brystkreft), hånd-fot syndrom av noen grad oppstod hos 2066 pasienter (43%) etter en median på 239 dager (95% KI: 201, 288) fra oppstart av capecitabinbehandling. I alle studiene samlet var det en "statistisk signifikant sammenheng mellom følgende kovariater og økt risiko for å utvikle hånd-fot-syndrom: økning i startdose capecitabin (gram), reduksjon i kumulativ dose capecitabin (0,1 * kg), økt relativ doseintensitet i de første 6 ukene, økt varighet av studiebehandling (uker), stigende alder (trinn på 10 år), kvinnelig kjønn og god ECOG-ytelsesstatus ved baseline (0 mot ≥1).
Diaré (se pkt.4.4):
Capecitabin kan forårsake utbrudd av diaré, noe som har blitt observert hos opptil 50% av pasientene.
Resultatene av en metaanalyse av 14 kliniske studier med data fra mer enn 4700 pasienter behandlet med capecitabin viste at det i alle studier tilsammen var en "statistisk signifikant sammenheng mellom følgende kovariater og økt risiko for å utvikle diaré: økt startdose med capecitabin (gram), økt varighet av studiebehandling (uker), stigende alder (trinn på 10 år) og kvinnelig kjønn. Det ble observert en statistisk signifikant sammenheng mellom følgende kovariater og en reduksjon i risikoen for å utvikle diaré: økning i kumulativ dose capecitabin (0,1 * kg) og økning i relativ doseintensitet de første 6 ukene.
Kardiotoksisitet (se pkt. 4.4):
I tillegg til bivirkningene beskrevet i tabell 4 og 5, basert på en "samlet analyse av kliniske sikkerhetsdata fra 7 kliniske studier inkludert 949 pasienter (2 fase III og 5 fase II studier med metastatisk tykktarmskreft) og i metastatisk brystkreft), Følgende bivirkninger med en forekomst på mindre enn 0,1% er observert i forbindelse med bruk av capecitabin alene: kardiomyopati, hjertesvikt, plutselig død og ventrikulære ekstrasystoler.
Encefalopati:
I tillegg til bivirkningene beskrevet i tabell 4 og 5, på grunnlag av den ovennevnte sammensatte analysen av kliniske sikkerhetsdata fra 7 kliniske studier, var bruk av capecitabin alene også forbundet med encefalopati, med en forekomst på mindre enn 0,1%.
Spesielle populasjoner
Pasienter i avansert alder (se pkt.4.2):
En "analyse av sikkerhetsdata hos pasienter ≥ 60 år behandlet med capecitabin monoterapi og en" analyse av pasienter behandlet med den terapeutiske kombinasjonen av capecitabin og docetaxel viste en økt forekomst av grad 3 og 4 bivirkninger behandlingsrelaterte og behandlingsrelaterte alvorlige bivirkninger sammenlignet med pasienter under 60 år. I tillegg avbrøt pasienter ≥60 år som ble behandlet med capecitabin og docetaxel behandlingen for tidlig på grunn av hyppigere bivirkninger enn pasienter under 60 år.
Resultatene av en metaanalyse av 14 kliniske studier med data fra mer enn 4700 pasienter behandlet med capecitabin viste at det i alle studier tilsammen var en "statistisk signifikant sammenheng mellom" fremgang i alder (trinn på 10 år). Og økt risiko. for å utvikle hånd-fot-syndrom og diaré, og redusert risiko for å utvikle nøytropeni.
Kjønn
Resultatene av en metaanalyse av 14 kliniske studier med data fra mer enn 4700 pasienter behandlet med capecitabin viste at det i alle studier tilsammen var en "statistisk signifikant sammenheng mellom kvinnelig kjønn og økt risiko for å utvikle syndromet. Hånd-fot og diaré og redusert risiko for å utvikle nøytropeni.
Pasienter med nedsatt nyrefunksjon (se pkt.4.2, 4.4 og 5.2):
En analyse av sikkerhetsdata hos pasienter behandlet med capecitabin monoterapi (tykktarmskreft) med nedsatt nyrefunksjon ved baseline viste en økt forekomst av grad 3 og 4 behandlingsrelaterte bivirkninger sammenlignet med pasienter med normalt nyre (36% hos pasienter uten nedsatt nyrefunksjon n = 268 mot 41% ved lettere svekkelser n = 257 og 54% i moderate n = 59, henholdsvis) (se pkt. 5.2). En økning i dosereduksjonshastigheten (44%) ble observert hos pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon mot 33% og 32% hos pasienter med mild eller ingen nedsatt nyrefunksjon og en økning i for tidlig seponering av behandlingen (21% avbrudd i løpet av de to første sykluser) mot 5% og 8% hos pasienter med liten eller ingen nedsatt nyrefunksjon.
Rapportering av mistenkte bivirkninger
Rapportering av mistenkte bivirkninger som oppstår etter godkjenning av legemidlet er viktig ettersom det muliggjør kontinuerlig overvåking av nytte / risiko -balansen for legemidlet Helsepersonell bes rapportere alle mistenkte bivirkninger via det nasjonale rapporteringssystemet www .agenziafarmaco.gov .it / it / ansvarlig.
04.9 Overdosering
Manifestasjoner av akutt overdose inkluderer kvalme, oppkast, diaré, mukosit, gastrointestinal irritasjon og blødning, samt benmargsdepresjon.Klinisk behandling av overdose bør skje gjennom konvensjonell terapi og støttende medisinsk intervensjon for å korrigere de tilstedeværende kliniske manifestasjonene og forhindre eventuelle komplikasjoner derav.
05.0 FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER
05.1 Farmakodynamiske egenskaper
Farmakoterapeutisk gruppe: cytostatisk (antimetabolitt).
ATC -kode: L01BC06.
Capecitabin er et ikke-cytotoksisk fluoropyrimidinkarbamat som fungerer som en oralt administrerbar forløper for den cytotoksiske formen 5-fluorouracil (5-FU). Capecitabin aktiveres via flere enzymatiske trinn (se pkt. 5.2). Enzymet som er involvert i den endelige omdannelsen til 5-FU, tymidinfosforylase (ThyPase), finnes i svulstvev, men også i normale vev, men generelt ved lavere konsentrasjon.I humane xenotransplantatmodeller har capecitabin vist seg å ha en synergistisk effekt i kombinasjon med docetaxel, som kan være relatert til hyperegulering av tymidinfosforylase av docetaxel.
Metabolismen av 5-FU i den anabole banen har blitt observert for å blokkere metyleringsreaksjonen av deoksyuridylsyre til tymidylsyre, og dermed forstyrre syntesen av deoksyribonukleinsyre (DNA). Innlemmelse av 5-FU fører også til inhibering av RNA og proteinsyntese. Siden DNA og RNA er avgjørende for celledeling og vekst, kan 5-FU resultere i tymidinmangel som forårsaker ubalansert vekst og celledød. Effekten av DNA- og RNA-deprivasjon er spesielt markert i celler som vokser raskere og metaboliserer 5-FU raskere.
Tykktarm og tykktarmskreft:
Capecitabin monoterapi i adjuvant behandling av tykktarmskreft
Data fra en multisenter, randomisert, kontrollert fase III klinisk studie hos pasienter med stadium III (Dukes C) tykktarmskreft støtter bruk av capecitabin for adjuvant behandling hos pasienter med tykktarmskreft (X-ACT Study, M66001) .I denne studien, 1987 pasientene ble randomisert til behandling med capecitabin (1250 mg / m2 to ganger daglig i 2 uker, etterfulgt av 1 uke fri, som 3 ukers sykluser i 24 uker) eller 5-FU og leucovorin (Mayo Clinic tidsplan: 20 mg / m2 IV leucovorin etterfulgt av 425 mg / m2 IV 5-FU bolus, på dag 1 til 5, hver 28. dag i 24 uker). Capecitabin tilsvarte minst 5-FU / LV IV i sykdomsfri overlevelse i per protokollpopulasjon (HR 0,92; 95% KI: 0,80-1,06). Sykdomsfri overlevelse og total overlevelse viste en HR på 0,88 (95% KI: 0,77-1,01; p = 0,068) og 0,86 (95% KI: 0,74-1,01; p = 0,060). Median oppfølging på tidspunktet for analysen var 6,9 år. I en tidligere planlagt multivariat Cox-analyse ble capecitabin overlegenhet over 5-FU / LV bolus demonstrert. Følgende faktorer var forhåndsdefinert i den statistiske analysen for inkludering i modellen: alder, tid fra operasjon til randomisering, kjønn, grunnlinje CEA -nivåer, baseline lymfeknuter og land. I den randomiserte befolkningen ble capecitabin vist å være bedre enn 5-FU / LV både når det gjelder sykdomsfri overlevelse (HR: 0,849; 95% KI: 0,739-0,976; p = 0,0212) og når det gjelder total overlevelse (HR 0,828; 95% KI: 0,705-0,971; p = 0,0203).
Kombinasjonsterapi i adjuvant behandling av tykktarmskreft
Data fra et multisenter, randomisert, kontrollert, fase III klinisk studie med pasienter med stadium III (Dukes C) tykktarmskreft støtter bruk av capecitabin i kombinasjon med oksaliplatin (XELOX) for adjuvant behandling hos pasienter med tykktarmskreft (studie NO16968). denne studien ble 944 pasienter randomisert til behandling med capecitabin (1000 mg / m2 to ganger daglig i 2 uker, etterfulgt av 1 ukes pause, som 3-ukers kurs i 24 uker) i kombinasjon med oksaliplatin (130 mg / m2 som intravenøs infusjon i 2 timer på dag 1 hver tredje uke); 942 pasienter ble randomisert til behandling med bolus 5-FU og leucovorin. I den primære analysen for DFS i ITT-populasjonen ble XELOX vist å være signifikant bedre enn 5-FU / LV ( HR = 0,80, 95% CI = [0,69; 0,93]; p = 0,0045). Den 3-årige DFS-raten var 71% i XELOX-armen sammenlignet med 67% i 5-FU / LV-armen. Analysen utført for det sekundære endepunktet for RFS støtter disse resultatene med en HR på 0,78 (95% CI = [0,67; 0,92]; p = 0,0024) i XELOX-armen sammenlignet med den som ble behandlet med 5-FU / LV. XELOX demonstrerte en overlegenhetstrend når det gjelder OS med en HR på 0,87 (95% CI = [0,72, 1,05]; p = 0,1486), noe som gir en 13% reduksjon i dødsrisiko. Den 5-årige OS-raten var 78% for XELOX mot 74% for 5-FU / LV. Effektdata er basert på en median observasjonstid på 59 måneder for OS og 57 måneder for DFS. Uttakshastigheten for bivirkninger ved studien var høyere i XELOX-armen (21%) sammenlignet med den for 5-FU / LV monoterapiarmen (9%) i ITT -befolkningen.
Capecitabin monoterapi ved metastatisk tykktarmskreft
Data fra to lignende, multisenter, randomiserte, kontrollerte fase III kliniske studier (SO14695: SO14796) støtter bruk av capecitabin for førstelinjebehandling av metastatisk tykktarmskreft. I disse studiene ble 603 pasienter randomisert til behandling med capecitabin (1250 mg / m2 to ganger daglig i 2 uker, etterfulgt av en ukes hvile og administrert i 3-ukers sykluser). 604 pasienter ble randomisert til behandling med 5-FU og leucovorin (regime Mayo: 20 mg / m2 iv leucovorin etterfulgt av 425 mg / m2 intravenøs bolus 5-FU, på dag 1 til 5, hver 28. dag). etterforsker) var: 25,7% (capecitabin) mot 16,7% (Mayo-regime); s
Kombinasjonsterapi i førstelinjebehandling av metastatisk tykktarmskreft
Data fra en multisenter, randomisert, kontrollert fase III klinisk studie (NO16966) støtter bruk av capecitabin i kombinasjon med oksaliplatin eller i kombinasjon med oksaliplatin og bevacizumab for førstelinjebehandling av metastatisk kolorektal kreft. Studien inkluderte to deler: en første to -arm del der 634 pasienter ble randomisert til to forskjellige behandlingsregimer, dvs. XELOX eller FOLFOX-4, og en påfølgende 2x2 faktoriell del der 1401 pasienter ble randomisert til fire forskjellige behandlingsregimer. behandling, dvs. XELOX pluss placebo, FOLFOX-4 pluss placebo, XELOX pluss bevacizumab og FOLFOX-4 pluss bevacizumab Se tabell 6 for behandlingsregimer.
Tabell 6 Behandlingsregimer i studie NO16966 (mCRC)
I den generelle sammenligningen ble ikke-inferioritet for de XELOX-holdige armene sammenlignet med de som inneholdt FOLFOX-4 demonstrert når det gjelder progresjonsfri overlevelse i den kvalifiserte pasientpopulasjonen og intensjonen som skal behandles (se tabell 7). Resultatene indikerer at XELOX er ekvivalent med FOLFOX-4 når det gjelder total overlevelse (se tabell 7). Sammenligning av XELOX pluss bevacizumab kontra FOLFOX-4 pluss bevacizumab besto av en "forhåndsplanlagt undersøkelsesanalyse. Ved sammenligning av disse behandlingsundergruppene var XELOX pluss bevacizumab lik FOLFOX-4 pluss bevacizumab når det gjelder progresjonsfri overlevelse (HR1.01; 97,5% KI: 0,84-1,22). Median oppfølging på tidspunktet for primæranalysene i populasjonen som hadde til hensikt å behandle var 1,5 år; data fra analyser utført etter ytterligere et års oppfølging er også inkludert i tabell 7. Analysen av PFS under behandlingen bekreftet imidlertid ikke resultatene av analysen av generell PFS og OS: fareforholdet mellom XELOX versus FOLFOX -4 var 1,24 med 97,5% KI: 1,07 - 1,44. Selv om sensitivitetsanalyser viser at forskjeller i kurplanlegging og tumorvurderingstid påvirker PFS -analyse under behandlingen, ble det ikke funnet noen endelig forklaring på dette resultatet.
Tabell 7 Viktige effektresultater for non-inferiority-analysen av studie NO16966
* PPE = populasjon av kvalifiserte pasienter; ** ITT = intensjon-å-behandle befolkning.
I en fase III, randomisert, kontrollert studie (CAIRO), ble effekten av bruk av capecitabin ved en startdose på 1000 mg / m2 i 2 uker hver 3. uke i kombinasjon med irinotecan undersøkt for førstelinjebehandling. Av pasienter med metastatisk kolorektal kreft. 820 pasienter ble randomisert til å motta sekvensiell (n = 410) eller kombinasjonsbehandling (n = 410). Sekvensiell behandling besto av førstelinjebehandling med capecitabin (1250 mg / m2 to ganger daglig i 14 dager), en annenlinjebehandling med irinotecan (350 mg / m2 på dag 1) og en kombinasjon av tredje linje med capecitabin. (1000 mg / m2 to ganger daglig i 14 dager) og oksaliplatin (130 mg / m2 på dag 1.) Kombinasjonsbehandling besto av førstelinjebehandling med capecitabin (1000 mg / m2 to ganger daglig i 14 dager) kombinert med irinotecan (250 mg / m2 på dag 1) (XELIRI) og en andre linje med capecitabin (1000 mg / m2 to ganger daglig i 14 dager) pluss oksaliplatin (130 mg / m2 på dag 1). ble gitt med 3 ukers mellomrom. Ved førstelinjebehandling ble median progresjonsfri overlevelse i hensikt-til-behandling-populasjonen var 5,8 måneder (95% KI; 5,1-6,2 måneder) for capecitabin monoterapi og 7,8 måneder (95% KI: 7,0-8,3 måneder; p = 0,0002) for XELIRI.Dette var imidlertid assosiert med en økt forekomst av gastrointestinal toksisitet og nøytropeni under førstelinjebehandling med XELIRI (henholdsvis 26% og 11% for XELIRI og førstelinje capecitabin).
I tre randomiserte studier på pasienter med metastatisk tykktarmskreft ble XELIRI-regimet sammenlignet med 5-FU + irinotecan (FOLFIRI). XELIRI-regimene inkluderte capecitabin 1000 mg / m2 to ganger daglig på dag 1 til 14 i en tre ukers syklus kombinert med irinotecan 250 mg / m2 på dag 1. I den større studien (BICC-C) ble pasientene randomisert til åpen behandling med FOLFIRI (n = 144), bolus 5-FU (mIFL) (n = 145) eller XELIRI (n = 141) og videre randomisert til dobbeltblind celecoxib eller placebo. Median PFS var 7,6 måneder for FOLFIRI, 5,9 måneder for mIFL (p = 0,004 for sammenligning med FOLFIRI) og 5,8 måneder for XELIRI (p = 0,015). Median OS var 23,1 måneder for FOLFIRI, 17,6 måneder for mIFL (p = 0,09) og 18,9 måneder for XELIRI (p = 0,27). Pasienter behandlet med XELIRI opplevde overdreven gastronintestinal toksisitet sammenlignet med de som ble behandlet med FOLFIRI (48% og 14% diaré for XELIRI og FOLFIRI).
I EORTC-studien ble pasientene randomisert til åpen behandling med FOLFIRI (n = 41) eller XELIRI (n = 44) og ytterligere randomisert til dobbeltblind celecoxib eller placebo. Median PFS og total overlevelse (OS) var lavere for XELIRI sammenlignet med FOLFIRI (PFS 5,9 mot 9,6 måneder og OS 14,8 mot 19,9 måneder); i tillegg er det rapportert for høye diaréhastigheter hos pasienter som får XELIRI -behandling (41% XELIRI; 5,1% FOLFIRI).
I studien publisert av Skof et al., ble pasientene randomisert til å motta enten FOLFIRI eller XELIRI. Den totale svarprosenten var 49% i XELIRI -armen og 48% i FOLFIRI -armen (p = 0,76). Ved slutten av behandlingen hadde 37% av pasientene i XELIRI -armen og 26% av pasientene i FOLFIRI -armen ingen tegn på sykdom (p = 0,56). Toksisitet var lik mellom behandlingene, med unntak av nøytropeni, som oftest ble rapportert hos pasienter behandlet med FOLFIRI.
Montagnani et al. de brukte resultatene oppnådd fra de tre nevnte studiene for å gi en "global analyse av de randomiserte studiene som sammenlignet de terapeutiske regimene FOLFIRI og XELIRI ved behandling av mCRC." En signifikant reduksjon i risikoen for sykdomsprogresjon ble assosiert med FOLFIRI-behandling (HR 0,76; 95% KI: 0,62-0,95; p
Data fra en randomisert klinisk studie (Souglakos et al., 2012) sammenligninger mellom FOLFIRI + bevacizumab og XELIRI + bevacizumab viste ingen signifikante forskjeller når det gjelder PFS og OS mellom behandlingene. Pasientene ble randomisert til behandling med FOLFIRI pluss bevacizumab (arm A, n = 167) eller XELIRI pluss bevacizumab (arm B, n = 166). For arm B brukte XELIRI-regimet capecitabin 1000 mg / m2 to ganger daglig i 14 dager + irinotecan 250 mg / m2 på dag 1. For behandling med FOLFIRI-Bev og behandling med XELIRI-Bev, henholdsvis median progresjonsfri overlevelse (PFS) ), total overlevelse og responsrate var som følger: 10,0 måneder og 8,9 måneder (p = 0,64); 25,7 måneder og 27,5 måneder (p = 0,55); 45,5% og 39,8% (p = 0,32). Pasienter behandlet med XELIRI + bevacizumab rapporterte en signifikant høyere forekomst av diaré, febril nøytropeni og hånd-fot-hudreaksjoner sammenlignet med pasienter behandlet med FOLFIRI + bevacizumab med betydelig økte behandlingsforsinkelser, dosereduksjoner og behandlingsavbrudd.
Data fra en fase II, multisenter, randomisert, kontrollert studie (AIO KRK 0604) støtter bruk av capecitabin i en startdose på 800 mg / m2 i 2 uker hver tredje uke i kombinasjon med irinotecan og bevacizumab for behandling. pasienter med metastatisk tykktarmskreft.
120 pasienter ble randomisert til et modifisert XELIRI-regime med capecitabin 800 mg / m2 to ganger daglig i to uker etterfulgt av 7 dagers hvile), irinotecan (200 mg / m2 som en 30-minutters infusjon på dag 1 hver tredje uke) og bevacizumab (7,5 mg / kg infundert i 30 til 90 minutter på dag 1 hver tredje uke); 127 pasienter ble randomisert til behandling med capecitabin (1000 mg / m2 to ganger daglig i to uker etterfulgt av 7 dagers hvile), oksaliplatin (130 mg / m2 som en 2-timers infusjon på dag 1 hver tredje uke) og bevacizumab (7,5 mg / kg infusert i 30 til 90 minutter på dag 1 hver tredje uke). Etter en gjennomsnittlig oppfølgingsvarighet for studiepopulasjonen på 26,2 måneder, var responsene på behandlingen som følger:
Tabell 8 Effektresultater for AIO KRK -studien
Kombinasjonsterapi i andrelinjebehandling av metastatisk tykktarmskreft
Data fra en fase III, multisenter, randomisert, kontrollert klinisk studie (NO16967) støtter bruk av capecitabin i kombinasjon med oksaliplatin for annenlinjebehandling av metastatisk tykktarmskreft. I denne studien hadde 627 pasienter med metastatisk tykktarmskreft som hadde fått tidligere behandling med irinotecan i kombinasjon med et fluoropyrimidinbasert regime som førstelinjebehandling ble randomisert til behandling med XELOX eller FOLFOX-4. For doseringsregime av XELOX og FOLFOX-4 (uten tillegg av placebo eller bevacizumab), se tabell 6. XELOX ble demonstrert for å være ikke-dårligere enn FOLFOX-4 når det gjelder progresjonsfri overlevelse i protokollen og populasjonen som skal behandles (se tabell 9.) Resultatene indikerer at XELOX tilsvarer FOLFOX -4 når det gjelder total overlevelse (se tabell 9.) Median oppfølging på tidspunktet for primæranalyser i populasjonen som hadde til hensikt å behandle var på 2,1 år; data fra analyser utført etter ytterligere 6 måneders oppfølging er også inkludert i tabell 9.
Tabell 9 Viktige effektresultater for non-inferiority-analysen av studie NO16967
* OPS = befolkning per protokoll; ** ITT = intensjon-å-behandle befolkning.
Avansert magekreft:
Data fra en multisenter, randomisert, kontrollert fase III klinisk studie med pasienter med avansert magekreft støtter bruk av capecitabin ved førstelinjebehandling av avansert magekreft (ML17032) .I denne studien ble 160 pasienter randomisert. Behandling med capecitabin ( 1000 mg / m2 to ganger daglig i 2 uker etterfulgt av 7 dagers hvile) og cisplatin (80 mg / m2 som en 2-timers infusjon hver 3. uke). Totalt 156 pasienter ble randomisert til behandling med 5-FU (800 mg / m2 per dag, som en kontinuerlig infusjon fra dag 1 til dag 5 hver tredje uke) og cisplatin (80 mg / m2 som en 2-timers infusjon på dag 1 hver tredje uke). Capecitabin i kombinasjon med cisplatin har vist at det ikke er mindreverdighet til 5-FU i kombinasjon med cisplatin når det gjelder progresjonsfri overlevelse i analysen per protokoll (HR 0,81; 95% KI: 0,63-1,04). Median progresjonsfri overlevelse var 5,6 måneder (capecitabin + cisplatin) sammenlignet med 5,0 måneder (5-FU + cisplatin). Hazardforholdet for overlevelsesvarighet (total overlevelse) var lik fareforholdet for progresjonsfri overlevelse (HR 0,85; 95% KI: 0,64 - 1,13). Median overlevelse var 10,5 måneder (capecitabin + cisplatin) sammenlignet med 9,3 måneder (5-FU + cisplatin).
Data fra en fase III, multisenter, randomisert, klinisk studie som sammenlignet capecitabin med 5-FU og oksaliplatin og cisplatin hos pasienter med avansert magekreft støtter bruk av capecitabin i førstelinjebehandling av avansert magekreft (REAL-2) I denne studie, ble 1002 pasienter randomisert med en 2x2 faktoriell design til en av følgende 4 armer:
-ECF: epirubicin (50 mg / m2 som bolus på dag 1 hver tredje uke), cisplatin (60 mg / m2 som en 2-timers infusjon på dag 1 hver tredje uke) og 5-FU (200 mg / m2 administrert daglig som en infusjon fortsetter via sentralt kateter).
-ECX: epirubicin (50 mg / m2 som bolus på dag 1 hver tredje uke), cisplatin (60 mg / m2 som en 2-timers infusjon på dag 1 hver tredje uke) og capecitabin (625 mg / m2 to ganger daglig som behandling kontinuerlige).
-EOF: epirubicin (50 mg / m2 som bolus på dag 1 hver tredje uke), oksaliplatin (130 mg / m2 som en 2-timers infusjon på dag 1 hver tredje uke) og 5-FU (200 mg / m2 administrert daglig som en infusjon fortsetter via sentralt kateter).
- EOX: epirubicin (50 mg / m2 som bolus på dag 1 hver tredje uke), oksaliplatin (130 mg / m2 som en 2-timers infusjon på dag 1 hver tredje uke) og capecitabin (625 mg / m2 to ganger daglig som behandling kontinuerlige).
Primære effektanalyser i per-protokollpopulasjonen viste non-inferioritet i total overlevelse for regimer som inneholder capecitabin sammenlignet med 5-FU-baserte regimer (HR 0,86; 95% KI: 0,8-0,0, 99) og for oksaliplatinholdige regimer sammenlignet til cisplatinbaserte regimer (HR 0,92; 95% KI: 0,80 - 1,1). Median total overlevelse var 10,9 måneder i capecitabin-baserte regimer og 9,6 måneder hos de som inneholdt 5-FU. Median total overlevelse var 10,0 måneder i de cisplatinbaserte regimene og 10,4 måneder i de oksaliplatinbaserte regimene.
Capecitabin har også blitt brukt i kombinasjon med oksaliplatin ved behandling av avansert magekreft. Studier med capecitabin alene indikerer at capecitabin viser aktivitet ved avansert magekreft.
Avansert magekreft, tykktarm og tykktarmskreft: metaanalyse
En metaanalyse av seks kliniske studier (studier SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) støtter bruk av capecitabin som erstatning for 5-FU alene og i kombinasjonsbehandling av gastrointestinal kreft. Den samlede analysen inkluderer 3097 pasienter behandlet med capecitabin-holdige regimer og 3074 pasienter behandlet med 5-FU-holdige regimer. Median total overlevelse var 703 dager (95% KI: 671; 745) hos pasienter behandlet med capecitabin-holdige regimer og 683 dager (95% KI: 646; 715) hos de som ble behandlet med 5-FU-holdige regimer. Fareforholdet for total overlevelse var 0,94 (95% KI: 0,89; 1,00, p = 0,0489), noe som indikerer at regimer som inneholder capecitabin er ikke dårligere enn de som inneholder 5- FU.
Brystkreft
Kombinasjonsterapi med capecitabin og docetaxel ved lokalt avansert eller metastatisk brystkreft
Data fra en fase III, multisenter, randomisert, kontrollert klinisk studie støtter bruk av capecitabin i kombinasjon med docetaxel for behandling av pasienter med fremskreden lokalt avansert eller metastatisk brystkreft etter svikt i cytotoksisk kjemoterapi som inkluderte "antracyklin. I denne studien ble 255 pasienter randomisert til behandling med capecitabin (1250 mg / m2 to ganger daglig i 2 uker etterfulgt av en ukes hviletid og docetaxel 75 mg / m2 som en 1 times intravenøs infusjon hver tredje uke). 256 pasienter ble randomisert til behandling med docetaxel alene (100 mg / m2 som en 1 times intravenøs infusjon hver tredje uke). Overlevelse var overlegen i kombinasjonsarmen capecitabin + docetaxel (p = 0,0126). Median overlevelse var 442 dager (capecitabin + docetaxel) sammenlignet med 352 dager (docetaxel alene). Den totale objektive responsraten i hele den randomiserte populasjonen (undersøkelsesvurdering) var: 41,6% (capecitabin + docetaxel) mot 29,7% (docetaxel alene); p = 0,0058. Tid til progresjonssykdom var overlegen i kombinasjonsarmen capecitabin + docetaxel ( s
Capecitabin monoterapi etter svikt i taxan og antracyklinholdig cellegift og hvor antracyklinbehandling ikke er indisert
Data fra to multisenter kliniske fase II -studier støtter bruk av capecitabin monoterapi for behandling av pasienter som utvikler seg etter svikt i cellegift som inkluderte taxaner og antracyklin, eller som det ikke er angitt tilleggsbehandling. Antracykliner. I disse studiene er totalt av 236 pasienter ble behandlet med capecitabin (1250 mg / m2 to ganger daglig i 2 uker etterfulgt av 1 ukes hviletid). Samlet objektiv respons (undersøkelsesvurdering) var 20 % (første studie) og 25 % (andre studie) Mediantid til progresjonen var 93 og 98 dager Median overlevelse var 384 og 373 dager.
Alle indikasjoner:
En metaanalyse av 14 kliniske studier med data fra mer enn 4700 pasienter behandlet med capecitabin alene eller i kombinasjon med forskjellige kjemoterapiregimer ved flere indikasjoner (tykktarm, tykktarm, mage og brystkreft) viste total overlevelse mer forlenget hos capecitabin-behandlede pasienter som utviklet hånd-fot-syndrom enn hos pasienter som ikke: median total overlevelse 1100 dager (95% KI: 1007, 1200) vs 691 dager (95% KI: 638; 754) med et fareforhold på 0,61 (95% KI: 0,56 0,66).
Pediatrisk populasjon:
Det europeiske legemiddelkontoret (European Medicines Agency) har unntatt plikten til å gjennomføre studier med Xeloda i alle underklasser av den pediatriske populasjonen ved tykktarms- og rektal adenokarsinom, gastrisk adenokarsinom og brystkreft (se pkt. 4.2 for informasjon om "pediatrisk bruk").
05.2 Farmakokinetiske egenskaper
Farmakokinetikken til capecitabin ble evaluert over et doseområde på 502-3514 mg / m2 / dag. Parametrene for capecitabin, 5 "-deoksy-5-fluorocytidin (5" -DFCR) og 5 "-deoksy-5-fluorouridin (5" DFUR) målt på dag 1 og 14 var like. AUC for 5-FU på dag 14 var 30-35% høyere. Reduksjon av dosering av capecitabin reduserer systemisk eksponering for 5-FU på en mer dose-proporsjonal måte på grunn av den ikke-lineære farmakokinetikken til den aktive metabolitten.
Absorpsjon
Etter oral administrering absorberes capecitabin fullstendig og raskt; deretter blir det fullstendig omdannet til 5 "-DFCR og 5" -DFUR metabolitter. Administrering med mat reduserer absorpsjonshastigheten for capecitabin, men forårsaker bare en liten effekt på AUC for 5 "-DFUR og AUC for den påfølgende metabolitten 5-FU. Ved en dose på 1250 mg / m2 på dag 14 administrert etter måltider, maksimal plasmakonsentrasjon (Cmax i mcg / ml) av capecitabin, 5 "-DFCR, 5" -DFUR, 5 -FU og FBAL var henholdsvis 4,67 - 3,05 - 12,1 - 0,95 og 5,46. Tiden for å nå maksimal plasmakonsentrasjon (Tmax) i timer) var 1,50 - 2,00 - 2,00 - 2,00 og 3,34. AUC0- ∞ verdiene i mcg • h / ml var 7,75 - 7,24 - 24,6 - 2,03 og 36,3.
Fordeling
Plasmastudier på mennesker er utført in vitro viste at capecitabin, 5 "DFCR, 5" -DFUR og 5 -FU er bundet til proteiner, hovedsakelig albumin, i prosentandeler på henholdsvis 54%, 10%, 62% og 10%.
Biotransformasjon
Capecitabin metaboliseres først av hepatisk karboksylesterase til 5 "-DFCR, som deretter omdannes til 5" -DFUR av cytidindeaminase, hovedsakelig lokalisert i lever- og tumorvev. Det er deretter en "ytterligere katalytisk aktivering av 5" -DFUR av tymidinfosforylase (ThyPase). Enzymene som er involvert i katalytisk aktivering er tilstede i tumorvev, men også i friske vev, men generelt i lavere mengder. Den sekvensielle enzymatiske biotransformasjonen av capecitabin til 5-FU fører til høyere konsentrasjoner i det neoplastiske vevet. Ved tykktarmskreft ser det ut til at 5-FU-generasjon stort sett er lokalisert i tumorstromaceller. Etter oral administrering av capecitabin til pasienter med tykktarmskreft, var forholdet mellom 5-FU-konsentrasjon i tykktarmskreft og tilstøtende vev 3,2 (fra 0,9 til 8,0). Forholdet mellom 5-FU-konsentrasjon i tumor og plasma var 21,4 (varierende fra 3,9 til 59,9, n = 8), mens forholdet i sunt vev til plasma var 8,9 (med variasjon fra 3,0 til 25,8, n = 8). Tymidinfosforylase -aktivitet ble målt og funnet å være 4 ganger høyere ved primær tykktarmskreft enn rapporterte verdier i tilstøtende normalt vev Basert på immunhistokjemiske studier ser det ut til at tymidinfosforylase stort sett er lokalisert i tumorstromaceller.
5-FU kataboliseres deretter av enzymet dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) til dihydro-5-fluorouracil (FUH2), noe som er mye mindre giftig. -ureido-propionase omdanner FUPA til α-fluor-β-alanin (FBAL) som elimineres i urinen. Aktiviteten til dihydropyrimidindehydrogenase (DPD) er den kritiske begrensende faktoren. DPD -mangel kan indusere "økt toksisitet av capecitabin (se pkt. 4.3 og 4.4).
Eliminering
Eliminasjonshalveringstiden (t1 / 2 i timer) for capecitabin, 5 "-DFCR, 5" -DFUR, 5 -FU og FBAL var 0,85 -1,11 -0,66 -0,76 og 3,23 Capecitabin og dets metabolitter elimineres hovedsakelig i urinen 95,5% av den administrerte dosen capecitabin ble gjenvunnet i urinen. Fekal utskillelse er minimal (2,6%). Hovedmetabolitten som skilles ut i urinen er FBLA, som står for 57% av den administrerte dosen. Omtrent 3% av den administrerte dosen skilles ut i urinen som uendret legemiddel.
Foreningsterapi
Fase I -studier som evaluerte effekten av capecitabin på farmakokinetikken til docetaxel eller paklitaxel og omvendt har vist at det ikke er noen effekt av capecitabin på farmakokinetikken til docetaxel eller paklitaxel (Cmax og AUC) og at det ikke er noen effekt av docetaxel eller paklitaxel på farmakokinetikken til 5 "-DFUR.
Farmakokinetikk, spesielt pasientpopulasjoner
En populasjonsfarmakokinetisk analyse ble utført etter behandling med capecitabin administrert i en dose på 1250 mg / m2 to ganger daglig hos 505 pasienter med tykktarmskreft.Kjønn, tilstedeværelse eller fravær av levermetastaser ved baseline, Karnofsky -ytelsesstatus, totalt bilirubin, serumalbumin, ASAT og ALAT påvirket ikke statistisk signifikant farmakokinetikken til 5 "-DFUR, 5-FU og FBAL.
Pasienter med nedsatt leverfunksjon på grunn av levermetastaser: en farmakokinetisk studie viste at biotilgjengeligheten til capecitabin og eksponering for 5-FU kan økes hos kreftpasienter med lett til moderat nedsatt leverfunksjon på grunn av levermetastaser sammenlignet med pasienter uten nedsatt leverfunksjon. farmakokinetiske data hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon.
Pasienter med nedsatt nyrefunksjon: basert på resultatene av en farmakokinetisk studie utført hos kreftpasienter med mild til alvorlig nedsatt nyrefunksjon, er det ingen bevis for at kreatininclearance påvirker farmakokinetikken til foreldrelegemiddel og 5-FU. Kreatininclearance ble funnet å påvirke "systemisk eksponering for 5" -DFUR (35%økning i AUC når kreatininclearance reduseres med 50%) og FBAL (114%økning i AUC når kreatininclearance reduseres med 50%).%). FBAL er en metabolitt uten antiproliferativ aktivitet.
Pensjonister: basert på populasjonsfarmakokinetiske analyser utført på pasienter i ulike aldre (27 til 86 år) og hvorav 234 (46%) pasienter var 65 år eller eldre, påvirker ikke alderen farmakokinetikken til 5 "- DFUR og 5-FU. AUC for FBAL økte med alderen (en 20% økning i alder fører til en 15% økning i AUC for FBAL). Denne økningen skyldes sannsynligvis en endring i nyrefunksjonen.
Etniske faktorer: Etter oral administrering av capecitabin med 825 mg / m2 to ganger daglig i 14 dager, hadde japanske pasienter (n = 18) omtrent 36% lavere Cmax og 24% lavere AUC for capecitabin sammenlignet med kaukasiske pasienter (n = 22). Japanske pasienter hadde også omtrent 25% lavere Cmax og 34% lavere AUC for FBAL enn kaukasiske pasienter. Den kliniske relevansen av disse forskjellene er ukjent. Det var ingen signifikante forskjeller i eksponering for andre metabolitter (5 "DFCR, 5" DFUR og 5-FU).
05.3 Prekliniske sikkerhetsdata
I toksisitetsstudier med gjentatt dosering ga daglig administrering av oral capecitabin til cynomolgusaper og mus gastrointestinale, hematopoetiske og lymfatiske toksiske effekter som er typiske for fluoropyrimidiner. Disse toksisitetene var reversible. Hudtoksisitet, preget av degenerative / regressive endringer på grunn av capecitabin er observert. Capecitabin viste ingen tegn på lever- og CNS -toksisitet. Kardiovaskulær toksisitet (f.eks. Forlengelse av PR -intervallet og QT -intervallet) er påvist i cynomolgus -apen etter intravenøs administrering (100 mg / kg), men ikke etter gjentatt dosering (1379 mg / m2 / dag).) Oralt.
En toårig muskarsinogenitetsstudie ga ingen tegn på kreftfremkallende effekt på grunn av capecitabin.
I standard fruktbarhetsstudier viste hunnmus som tok capecitabin, fruktbarhetsforstyrrelser; denne effekten var imidlertid reversibel etter en periode med legemiddelsuspensjon. I tillegg ble det funnet atrofiske og degenerative endringer i reproduktive organer hos hannmus under en 13-ukers studie; Disse effektene var imidlertid reversible etter en medisinsk utsettelsesperiode (se pkt. 4.6).
Studier av embryotoksisitet og teratogenisitet hos mus viste en doserelatert økning i fosterresorpsjon og teratogenisitet. Aborter og embryonal dødelighet ble observert hos aper ved høye doser, men det var ingen tegn på teratogenisitet.
Capecitabin var ikke mutagent in vitro for bakterier (Ames -test) eller for pattedyrceller (kinesisk hamster V79 / HPRT genmutasjonstest). Imidlertid, som andre nukleosidanaloger (dvs. 5-FU), var capecitabin klastogent i humane lymfocytter (in vitro) og viste en positiv trend i testen (in vivo) av mikrokjerner i musens beinmarg.
06.0 LEGEMIDDELOPPLYSNINGER
06.1 Hjelpestoffer
Nettbrettkjerne:
vannfri laktose,
kroskarmellosenatrium,
hypromellose,
mikrokrystallinsk cellulose,
magnesiumstearat.
Tablettbelegg:
hypromellose,
titandioksid (E171),
gult og rødt jernoksid (E172),
talkum.
06.2 Uforlikelighet
Ikke relevant.
06.3 Gyldighetsperiode
3 år.
06.4 Spesielle forholdsregler for lagring
Må ikke oppbevares over 30 ° C.
06.5 Emballasje og innhold i pakningen
Natur: PVC / PVDC blister.
Innhold: 120 filmdrasjerte tabletter (12 blister à 10 tabletter).
06.6 Bruksanvisning og håndtering
Ingen spesielle instruksjoner.
07.0 INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSE
Roche Registration Limited
6 Falcon Way
Shire Park
Welwyn Garden City
AL7 1TW
Storbritannia
08.0 NUMMER FOR MARKEDSFØRINGSTILLATELSE
EU/1/00/163/002
035219029
09.0 DATO FOR FØRSTE GODKJENNELSE ELLER FORNYELSE AV GODKJENNINGEN
Dato for første godkjenning: 2. februar 2001
Dato for siste fornyelse: 2. februar 2006
10.0 DATO FOR REVISJON AV TEKSTEN
September 2015
