Aktive ingredienser: Linaklotid
Constella 290 mikrogram harde kapsler
Indikasjoner Hvorfor brukes Constella? Hva er den til?
Constella inneholder virkestoffet linaklotid. Det brukes til å behandle symptomer på moderat til alvorlig irritabel tarm (ofte bare kalt "IBS") med forstoppelse hos voksne pasienter.
IBS er en vanlig tarmlidelse. De viktigste symptomene på IBS med forstoppelse inkluderer:
- magesmerter eller magesmerter,
- oppblåst følelse,
- sjelden avføring med harde, små eller kulelignende avføring.
Disse symptomene kan variere fra person til person.
Slik fungerer Constella
Constella virker lokalt i tarmene, hjelper til med å lindre smerter og hevelse og gjenopprette normal tarmfunksjon. Det absorberes ikke av kroppen, men binder seg til guanylatsyklase C -reseptoren på overflaten av tarmen. Ved å binde seg til denne reseptoren blokkerer den følelsen av smerte og lar væsken komme inn i tarmen fra kroppen, og dermed myke avføringen og øke avføringen.
Kontraindikasjoner Når Constella ikke skal brukes
Ikke ta Constella
- Hvis du er allergisk mot linaklotid eller noen av de andre innholdsstoffene i dette legemidlet
- Hvis du eller legen din vet at du har mage- eller tarmblokkering.
Forholdsregler for bruk Hva du må vite før du bruker Constella
Legen din har foreskrevet dette legemidlet for deg etter å ha utelukket andre tilstander, spesielt tarmbetingelser og etter å ha konkludert med at du har IBS med forstoppelse. Siden disse andre tilstandene kan ha de samme symptomene som IBS, er det viktig at du umiddelbart kommuniserer til legen for eventuelle endringer eller uregelmessigheter i symptomer.
Hvis du har alvorlig eller langvarig diaré (hyppig flytende avføring i 7 dager eller mer), må du slutte å ta Constella og kontakte legen din. Sørg for å ta mye væske for å kompensere for tap av væske og elektrolytter som kalium på grunn av diaré.
Vær spesielt forsiktig hvis du er over 65 år, da du har økt risiko for å utvikle diaré.
Vær også spesielt forsiktig hvis du opplever alvorlig eller langvarig diaré og har en annen medisinsk tilstand som hypertensjon, tidligere hjerte- og blodårssykdom (f.eks. Tidligere hjerteinfarkt) eller diabetes.
Snakk med legen din dersom du har tarmbetennelse som Crohns sykdom eller ulcerøs kolitt, da Constella ikke anbefales hos disse pasientene
Barn og ungdom
Skal ikke gis til barn og ungdom under 18 år da sikkerhet og effekt av Constella i denne aldersgruppen ikke er fastslått.
Interaksjoner Hvilke medisiner eller matvarer kan endre effekten av Constella
Fortell legen din eller apoteket dersom du bruker, nylig har brukt eller planlegger å bruke andre legemidler.
- Noen medisiner virker ikke effektivt ved alvorlig eller langvarig diaré, for eksempel:
- Orale prevensjonsmidler: Ved alvorlig diaré kan effekten av orale prevensjonsmidler reduseres, og bruk av en annen prevensjonsmetode anbefales. Les pakningsvedlegget til det orale prevensjonsmidlet du tar
Medisiner som krever presis og nøyaktig dosering, for eksempel levothyroxin (et hormon for å behandle redusert funksjon av skjoldbruskkjertelen)
- Noen medisiner kan øke risikoen for diaré når de tas med Constella, for eksempel:
- Legemidler mot magesår eller overdreven syreproduksjon i magen, kalt protonpumpehemmere
- Legemidler mot smerter og betennelser, kalt NSAIDs
- Avføringsmidler
Constella med mat
Constella produserer oftere avføring og diaré (løsere avføring) når det tas med mat enn når det tas på tom mage
Advarsler Det er viktig å vite at:
Graviditet og amming
Det er begrensede data fra bruk av Constella hos gravide eller ammende kvinner.
Ikke ta denne medisinen hvis du er gravid, mistenker eller planlegger å bli gravid, med mindre legen din forteller deg det.
Ikke ta Constella hvis du ammer, med mindre legen din sier det.
Kjøring og bruk av maskiner
Constella påvirker ikke evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner.
Dose, metode og administrasjonstidspunkt Hvordan du bruker Constella: Dosering
Ta alltid dette legemidlet nøyaktig slik legen din har fortalt deg. Rådfør deg med lege eller apotek hvis du er i tvil.
Den anbefalte dosen er en kapsel en gang daglig. Kapslen skal tas minst 30 minutter før et måltid.
Overdosering Hva du skal gjøre hvis du har tatt for mye Constella
Dersom du tar for mye av Constella
Den mest sannsynlige effekten hvis du tar mer Constella enn du burde, er diaré Kontakt lege eller apotek dersom du har tatt for mye medisin enn du burde.
Dersom du har glemt å ta Constella
Ikke ta en dobbel dose for å gjøre opp for en glemt dose. Ta din neste dose til planlagt tid og fortsett som vanlig.
Hvis du slutter å ta Constella
Før du stopper behandlingen, er det å foretrekke å diskutere dette med legen din. Imidlertid kan Constella -behandlingen stoppes trygt når som helst.
Spør lege eller apotek hvis du har ytterligere spørsmål om bruken av dette legemidlet
Bivirkninger Hva er bivirkningene av Constella
Som alle andre legemidler kan dette legemidlet forårsake bivirkninger, men ikke alle får det.
Svært vanlige bivirkninger (kan forekomme hos flere enn 1 av 10 personer)
- diaré
Diaré er vanligvis kortvarig; Hvis du imidlertid opplever alvorlig eller langvarig diaré (hyppig flytende avføring i 7 dager eller mer) og føler deg svimmel, svimmel eller besvimt, stopp Constella og kontakt legen din.
Vanlige bivirkninger (kan forekomme hos opptil 1 av 10 personer)
- magesmerter eller magesmerter
- oppblåst følelse
- luft
- gastrointestinal influensa (viral gastroenteritt)
- føler meg svimmel
Mindre vanlige bivirkninger (kan forekomme hos opptil 1 av 100 personer)
- mangel på kontroll ved avføring (fekal inkontinens)
- haster med å gjøre avføring
- føler meg svimmel når du reiser deg raskt
- dehydrering
- redusert kaliumnivå i blodet
- redusert matlyst
Sjeldne bivirkninger (kan forekomme hos opptil 1 av 1000 personer)
- reduksjon av bikarbonat i blodet
Uønskede effekter av ukjent frekvens
- utslett
Rapportering av bivirkninger
Rådfør deg med lege eller apotek dersom du får bivirkninger, inkludert mulige bivirkninger som ikke er nevnt i dette pakningsvedlegget. Du kan også rapportere bivirkninger direkte via det nasjonale rapporteringssystemet som er oppført i vedlegg V. Ved å rapportere bivirkninger kan du hjelpe til med å gi mer informasjon om sikkerheten til dette legemidlet.
Utløp og oppbevaring
Hold denne medisinen utilgjengelig for barn.
Ikke bruk dette legemidlet etter utløpsdatoen som er angitt på esken og flasken etter "Utløpsdato". Utløpsdatoen refererer til den siste dagen i den måneden.
Når flasken er åpnet, må kapslene brukes innen 18 uker.
Må ikke oppbevares over 30ºC. Hold flasken tett lukket for å beskytte den mot fuktighet.
Advarsel: Flasken inneholder en eller flere forseglede beholdere som inneholder silikagel for å holde kapslene tørre. Oppbevar disse beholderne i flasken. Ikke svelg dem.
Ikke bruk dette legemidlet hvis du merker tegn på forringelse på flasken eller endringer i kapslens utseende.
Ikke kast medisiner i avløpsvann eller husholdningsavfall. Spør apoteket om hvordan du skal kaste medisiner du ikke bruker lenger. Dette vil bidra til å beskytte miljøet.
Hva Constella inneholder
- Den aktive ingrediensen er linaklotid. Hver kapsel inneholder 290 mikrogram linaklotid.
- Andre innholdsstoffer er:
Kapselinnhold: mikrokrystallinsk cellulose, hypromellose, kalsiumkloriddihydrat og leucin.
Kapselskall: rødt jernoksid (E172), titandioksid (E171), gult titanoksid (E172) og gelatin.
Kapselblekk: skjellakk, propylenglykol, konsentrert ammoniakkoppløsning, kaliumhydroksid, titandioksid (E171) og svart jernoksid (E172).
Hvordan Constella ser ut og innholdet i pakningen
Constella kapsler er hvite til oransje-hvite ugjennomsiktige harde kapsler, merket "290" med grått blekk.
De er pakket i en hvit flaske med høy tetthet av polyetylen (HDPE) med en tettbar forsegling og barnesikret hette, sammen med en eller flere tørkemiddelbeholdere som inneholder silikagel.
Hver flaske inneholder 10, 28, 60 eller 90 kapsler. Det er ikke sikkert at alle pakningsstørrelser blir markedsført.
Kildepakningsvedlegg: AIFA (Italian Medicines Agency). Innhold publisert i januar 2016. Informasjonen som er tilstede er kanskje ikke oppdatert.
For å få tilgang til den mest oppdaterte versjonen, er det lurt å gå til nettstedet til AIFA (Italian Medicines Agency). Ansvarsfraskrivelse og nyttig informasjon.
01.0 LEGEMIDLETS NAVN
CONSTELLA 290 mcg HARDE KAPSULER
▼ Legemiddel underlagt ytterligere overvåking. Dette vil tillate rask identifisering av ny sikkerhetsinformasjon. Helsepersonell oppfordres til å rapportere alle mistenkte bivirkninger. Se avsnitt 4.8 for informasjon om hvordan du rapporterer bivirkninger.
02.0 KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING
Hver kapsel inneholder 290 mcg linaklotid.
For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt.6.1.
03.0 LEGEMIDDELFORM
Hard kapsel.
Hvit til hvit-oransje ugjennomsiktig kapsel (18 mm x 6,35 mm) merket "290" med grått blekk.
04.0 KLINISK INFORMASJON
04.1 Terapeutiske indikasjoner
Constella er indisert for symptomatisk behandling av moderat til alvorlig irritabel tarm med forstoppelse (IBS-C) hos voksne.
04.2 Dosering og administrasjonsmåte
Dosering
Den anbefalte dosen er en kapsel (290 mcg) en gang daglig.
Leger bør regelmessig vurdere behovet for fortsatt behandling. Effekten av linaklotid er fastslått i dobbeltblindede placebokontrollerte studier med opptil 6 måneders varighet.Hvis pasientene ikke opplever forbedring av symptomene etter 4 ukers behandling, bør pasienten besøkes på nytt og nytten vurderes på nytt. risikoen ved fortsatt behandling.
Spesielle populasjoner
Pasienter med nyre- eller leverinsuffisiens
Ingen dosejustering er nødvendig hos pasienter med nedsatt lever- eller nyrefunksjon (se pkt. 5.2).
Eldre pasienter
Selv om det ikke er nødvendig med dosejusteringer for eldre pasienter, bør behandlingen overvåkes nøye og revurderes periodisk (se pkt. 4.4).
Pediatrisk populasjon
Sikkerhet og effekt av linaklotid hos barn i alderen 0 til 18 år er ikke fastslått. Ingen data er tilgjengelig.
Constella må ikke brukes til barn og ungdom (se pkt. 4.4 og 5.1).
Administrasjonsmåte
For oral bruk. Kapslen skal tas minst 30 minutter før et måltid (se pkt. 4.5).
04.3 Kontraindikasjoner
Overfølsomhet overfor linaklotid eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt.6.1.
Pasienter med kjent eller mistenkt mekanisk gastrointestinal obstruksjon.
04.4 Spesielle advarsler og passende forholdsregler for bruk
Constella skal bare brukes der organiske tilstander er utelukket og diagnosen moderat til alvorlig IBS-C er etablert (se pkt.5.1).
Pasienter bør være oppmerksom på mulig forekomst av diaré under behandlingen. De bør også rådes til å informere legen sin ved alvorlig eller langvarig diaré (se pkt. 4.8).
Ved langvarig (f.eks. Mer enn en uke) eller alvorlig diaré, bør midlertidig seponering av linaklotid vurderes til diaréepisoden forsvinner og lege bør søkes. Spesiell forsiktighet bør utvises. Hos pasienter utsatt for væske- eller elektrolyttforstyrrelser ( f.eks. eldre, pasienter med CV -sykdom, diabetes, hypertensjon), og vurder elektrolyttkontroll.
Linaklotid er ikke undersøkt hos pasienter med kroniske inflammatoriske tilstander i tarmkanalen, som Crohns sykdom eller ulcerøs kolitt; Derfor anbefales ikke bruk av Constella til disse pasientene.
Eldre pasienter
Det er begrensede data om eldre pasienter (se pkt.5.1). På grunn av den økte risikoen for diaré observert i kliniske studier (se pkt. 4.8), bør disse pasientene være spesielt oppmerksom, og nytte-risiko-forholdet må vurderes nøye og periodisk.
Pediatrisk populasjon
Constella skal ikke brukes til barn og ungdom fordi det ikke har blitt studert i denne populasjonen. Siden det er kjent at GC-C-reseptoren er overuttrykt i svært ung alder, kan barn under 2 år være spesielt følsomme for effekten av linaklotid.
04.5 Interaksjoner med andre legemidler og andre former for interaksjon
Interaksjoner mellom legemidler og legemidler er ikke utført. Linaklotid er sjelden påviselig i plasma etter administrering av anbefalte kliniske doser og studier in vitro demonstrert at linaklotid verken er et substrat eller en hemmer / induser av cytokrom P450 -enzymsystemet og ikke interagerer med en rekke vanlige efflux- og opptakstransportører (se pkt. 5.2).
En klinisk matinteraksjonsstudie hos friske forsøkspersoner viste at linaklotid ved terapeutiske doser ikke var påviselig i plasma under både matede og faste betingelser. Å ta Constella på full mage forårsaket hyppigere avføring med løs avføring, samt flere gastrointestinale bivirkninger, sammenlignet med inntak i fastende tilstand (se pkt.5.1). Kapslen skal tas 30 minutter før et måltid (se pkt.4.2).
Samtidig behandling med protonpumpehemmere, avføringsmidler eller NSAID kan øke risikoen for diaré.
Ved alvorlig eller langvarig diaré kan det påvirke absorpsjonen av andre orale medisiner. Effekten av orale prevensjonsmidler kan reduseres, og bruk av en annen prevensjonsmetode anbefales for å forhindre mulig svikt i oral prevensjon (se pakningsvedlegget prevensjon) Forsiktighet bør utvises ved forskrivning av legemidler som absorberes i tarmkanalen med en smal terapeutisk indeks, for eksempel levotyroksin, da effekten kan reduseres.
04.6 Graviditet og amming
Svangerskap
Det er begrensede data om bruk av linaklotid hos gravide. Dyrestudier indikerer ikke direkte eller indirekte skadelige effekter med hensyn til reproduksjonstoksisitet (se pkt. 5.3) Som et forsiktighetsregel er det å foretrekke å unngå bruk under graviditet.
Foringstid
Siden systemisk eksponering for linaklotid er minimal, er utskillelse i morsmelk usannsynlig, selv om dette ennå ikke er evaluert. Selv om det ikke er observert effekter på nyfødte / spedbarn som ammes ved terapeutiske doser, anbefales det ikke bruk av data under amming ved mangel på data fra mennesker.
Fruktbarhet
Dyrestudier viser at det ikke er noen effekt på fruktbarhet hos menn og kvinner.
04.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner
Constella har ingen eller ubetydelig påvirkning på evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner.
04.8 Bivirkninger
Oppsummering av sikkerhetsprofilen
Linaklotid ble administrert oralt til 1 166 pasienter med IBS-C i kontrollerte kliniske studier. Av disse pasientene mottok 892 linaklotid i anbefalt dose på 290 mikrogram per dag. Den totale eksponeringen i den kliniske utviklingsplanen oversteg 1500 pasientår.Den hyppigst rapporterte bivirkningen med Constella-terapi var diaré, vanligvis mild til moderat i intensitet, som forekom hos mindre enn 20% I sjeldne og spesielt alvorlige tilfeller kan dette derfor føre til utbrudd av dehydrering, hypokalemi, redusert blodbikarbonat, svimmelhet og ortostatisk hypotensjon.
Andre vanlige bivirkninger (> 1%) var magesmerter, oppblåsthet i magen og flatulens.
Tabell over bivirkninger
I kontrollerte kliniske studier, ved anbefalt dose på 290 mikrogram per dag, ble følgende bivirkninger rapportert med frekvenser som tilsvarer: svært vanlige (≥1 / 10), vanlige (≥1 / 100,
Beskrivelse av utvalgte bivirkninger
Diaré er den hyppigste bivirkningen og er forenlig med den farmakologiske virkningen av den aktive ingrediensen. I kliniske studier opplevde 2% av de behandlede pasientene alvorlig diaré og 5% av pasientene avbrøt på grunn av diaré.
De fleste rapporterte tilfellene av diaré var milde (43%) til moderate (47%) i intensitet; 2% av de behandlede pasientene hadde alvorlig diaré. Omtrent halvparten av diaréepisodene startet i løpet av den første behandlingsuken.
Hos omtrent en tredjedel av pasientene forsvant diaréen i løpet av syv dager; hos 80 pasienter (50%) var imidlertid diaréens varighet over 28 dager (som representerer 9,9% av alle pasientene som ble behandlet med linaklotid).
I kliniske studier avbrøt fem prosent av pasientene behandlingen på grunn av diaré. Hos pasienter hvis diaré førte til seponering av behandlingen, gikk det over innen få dager etter avsluttet behandling.
Eldre (> 65 år), hypertensive og diabetiske pasienter rapporterte diaré oftere enn den generelle IBS-C-populasjonen som er inkludert i de kliniske studiene.
Rapportering av mistenkte bivirkninger
Rapportering av mistenkte bivirkninger som oppstår etter godkjenning av legemidlet er viktig ettersom det muliggjør kontinuerlig overvåking av nytte / risiko -balansen for legemidlet. Helsepersonell blir bedt om å rapportere alle mistenkte bivirkninger via det nasjonale rapporteringssystemet. "Adresse https: //www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Overdosering
En overdose kan forårsake symptomer som følge av et overskudd av de kjente farmakodynamiske effektene av legemidlet, hovedsakelig diaré. I en studie utført hos friske frivillige som mottok en "enkeltdose på 2897 mcg (opptil 10 ganger anbefalt terapeutisk dose), var sikkerhetsprofilen hos disse fagene i samsvar med den for den generelle befolkningen, med diaré som den viktigste bivirkningen . ofte referert til.
Skulle det oppstå en overdose, bør pasienten behandles symptomatisk, og om nødvendig bør det iverksettes støttende tiltak.
05.0 FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER
05.1 Farmakodynamiske egenskaper
Farmakoterapeutisk gruppe: andre legemidler mot forstoppelse.
ATC -kode: A06AX04.
Virkningsmekanismen
Linaklotid er en guanylatsyklase C (GC-C) reseptoragonist med visceral og sekretorisk smertestillende aktivitet.
Linaklotid er et syntetisk 14 aminosyrepeptid strukturelt relatert til den endogene guanylinpeptidfamilien. Både linaklotid og dets aktive metabolitt binder seg til GC-C-reseptoren på tarmepitelets luminale overflate. Gjennom virkningen på GC-C-nivået har det vist seg at linaklotid reduserer visceral smerte og øker gastrointestinal transitt. I dyremodeller og øker kolon transitt hos mennesker. Aktivering av GC-C forårsaker økte konsentrasjoner av syklisk guanosinmonofosfat (cGMP), både på ekstracellulært og intracellulært nivå Ekstracellulært cGMP reduserer aktiviteten til smertefibre, reduserer visceral smerte i dyremodeller. Intracellulær cGMP induserer utskillelse av klorid og bikarbonat i tarmlumen, gjennom aktivering av cystisk fibrose transmembran konduktansregulator (CFTR), som innebærer økning av tarmvæske og akselerasjon av transitt.
Farmakodynamiske effekter
I en matkryssinteraksjonsstudie ble Constella 290 mcg administrert i 7 dager i både faste og matede tilstander til 18 friske individer. Å ta Constella umiddelbart etter en veldig fet frokost resulterte i hyppigere avføring med løs avføring, samt flere gastrointestinale bivirkninger, sammenlignet med å ta det på tom mage.
Klinisk effekt og sikkerhet
Effekten av linaklotid ble fastslått i to randomiserte, dobbeltblinde, placebokontrollerte, fase III kliniske studier med pasienter med IBS-C.I en klinisk studie (studie 1) ble 802 pasienter behandlet med Constella 290 mcg eller placebo en gang daglig i 26 uker. I den andre kliniske studien (studie 2) ble 800 pasienter behandlet i 12 uker og deretter randomisert på nytt i ytterligere 4 ukers behandlingsperiode. magesmerter på 5,6 (på en skala fra 0 til 10) med 2,2% smertefrie dager i magen, en gjennomsnittlig oppblåsthet på 6,6 (på en skala fra 0 til 10) og et gjennomsnitt på 1,8 spontane avføring (SBM) / uke.
Egenskapene til pasientpopulasjonen inkludert i fase III-studien var som følger: gjennomsnittsalder på 43,9 år [18-87 år med 5,3% ≥ 65 år], 90,1% av kvinnelige kvinner. Alle pasientene oppfylte Roma II-kriteriene for IBS-C og var pålagt å rapportere en gjennomsnittlig magesmerter på ≥ 3 på en numerisk vurderingskala på 0 til 10 poeng (kriterier som tilsvarer en populasjon med moderat til alvorlig IBS),
De co-primære endepunktene i begge kliniske studiene var IBS-responsrate med lindring etter 12 uker og respons på magesmerter / ubehag ved 12 uker. IBS-responsrate med lindring tilsvarte en pasient som var betydelig eller fullstendig lindret for smerter i minst 50 % av behandlingsperioden; en respons med magesmerter / ubehag tilsvarte en pasient med en forbedring på 30% eller mer i minst 50% av behandlingsperioden.
For 12-ukers data viser studie 1 at 39% av linaklotidbehandlede pasienter versus 17% av placebobehandlede pasienter viste respons på graden av lindring for IBS (p
For data etter 26 uker, viser studie 1 at 37% og 54% av pasientene som ble behandlet med linaklotid sammenlignet med 17% og 36% av pasientene som ble behandlet med placebo, viste et svar på graden av lindring for IBS (p
I begge studiene ble disse forbedringene sett i uke 1 og ble opprettholdt gjennom hele behandlingsperioden. Linaklotid viste seg ikke å forårsake rebound -effekt da behandlingen ble stoppet etter 3 måneders konstant behandling.
De andre tegnene og symptomene på IBS-C, inkludert hevelse, frekvens av komplette spontane tarmbevegelser (CSBM), spenning, avføringskonsistens, forbedret hos linaklotidbehandlede pasienter sammenlignet med placebobehandlede pasienter (s
Effekt av Constella på IBS-C symptomer i løpet av de første 12 ukene av behandlingen i de kombinerte fase 3 effektkliniske studiene (studier 1 og 2).
* s
CSBM: Fullfør spontan avføring
Linaklotidbehandling ga også betydelige forbedringer i sykdomsspesifikk validert livskvalitet (IBS-QoL; s 14 poeng forskjell) ble oppnådd hos 54% av linaklotidbehandlede pasienter sammenlignet med 39% av behandlede pasienter. Med placebo.
Pediatrisk populasjon
Det europeiske legemiddelkontoret (European Medicines Agency) har utsatt forpliktelsen til å levere resultater fra kliniske studier med Constella i en eller flere undergrupper av den pediatriske populasjonen i funksjonell forstoppelse. Se avsnitt 4.2 for informasjon om pediatrisk bruk.
05.2 "Farmakokinetiske egenskaper
Absorpsjon
Vanligvis er linaklotid minimalt påviselig i plasma etter orale terapeutiske doser, og derfor kan ikke standard farmakokinetiske parametere beregnes.
Etter enkeltdoser opp til maksimalt 966 mikrogram og flere doser på opptil 290 mikrogram linaklotid, ble det ikke påvist plasmanivåer av moderforbindelsen eller den aktive metabolitten (des-tyrosin). Da 2.897 mcg ble administrert på dag 8, etter en dosering på 290 mcg / dag i en periode på 7 dager, var linaklotid påviselig hos bare 2 av 18 individer ved konsentrasjoner like over den nedre grensen for kvantifisering på 0, 2 ng / ml ( konsentrasjoner varierte fra 0,212 til 0,735 ng / ml). I de to sentrale fase III -studiene, der pasientene ble behandlet med 290 mikrogram linaklotid en gang daglig, ble det oppdaget linaklotid hos bare 2 av 162 pasienter omtrent 2 timer etter den første linaklotiddosen (konsentrasjoner varierte fra 0,241 ng / ml til 0,239 ng / ml) og hos ingen av de 162 pasientene etter 4 ukers behandling.Den aktive metabolitten ble aldri påvist hos noen av de 162 pasientene.
Fordeling
Siden linaklotid sjelden kan påvises i plasma etter terapeutiske doser, har det ikke blitt utført standardfordelingsstudier. Distribusjonen av linaklotid forventes å være ubetydelig eller ikke-systemisk.
Biotransformasjon
Linaklotid metaboliseres lokalt i mage-tarmkanalen til sin primære metabolitt, des-tyrosine. Både linaklotid og den aktive metabolitten des-tyrosin reduseres og enzymatisk proteolyseres i mage-tarmkanalen til mindre peptider og naturlige aminosyrer.
Den potensielle hemmende aktiviteten til linaklotid og dets primære aktive metabolitt MM-419447 på menneskelige efflux-transportører BCRP, MRP2, MRP3 og MRP4 og menneskelige opptakstransportører OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, PEPT1 og OCTN1 ble undersøkt in vitro. Resultatene av denne studien viste at ingen av peptidene er hemmere av vanlige utstrømnings- og opptakstransportører studert ved klinisk relevante konsentrasjoner.
Effekten av linaklotid og dets metabolitter for å hemme vanlige tarmenzymer (CYP2C9 og CYP3A4) og leverenzymer (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 og 3A4) eller for å indusere leverenzymer (CYP1A2, 2B6 og 3A4 ) har blitt studert in vitro. Resultatene av disse studiene viste at linaklotid og des-tyrosinmetabolitten ikke er hemmere eller indusere av cytokrom P450-enzymsystemet.
Eliminering
Etter en enkelt dose på 2897 mcg linaklotid på dag 8, etter administrering av 290 mcg / dag i 7 dager hos 18 friske frivillige, ble omtrent 3-5% av dosen gjenopprettet i avføringen, praktisk talt alt i form av aktiv metabolitt des-tyrosin.
Alder og kjønn
Det er ikke utført kliniske studier for å bestemme effekten av alder og kjønn på den kliniske farmakokinetikken til linaklotid, da det sjelden kan påvises i plasma. Kjønn forventes ikke å ha noen innvirkning på dosen. For aldersinformasjon, se pkt.4.2., 4.4. og 4.8.
Nyresvikt
Constella er ikke undersøkt hos pasienter med nyreinsuffisiens. Linaklotid er sjelden påviselig i plasma, og derfor forventes det ikke at nedsatt nyrefunksjon påvirker clearance av hovedforbindelsen eller metabolitten.
Leverinsuffisiens
Constella er ikke undersøkt hos pasienter med nedsatt leverfunksjon. Linaklotid er sjelden påviselig i plasma og metaboliseres ikke av cytokrom P450 -enzymer i leveren, derfor forventes det ikke at leversvikt påvirker metabolismen eller clearance av hovedmedisinet eller dets metabolitt.
05.3 Prekliniske sikkerhetsdata
Ikke-kliniske data viser ingen spesiell fare for mennesker basert på konvensjonelle farmakologiske studier om sikkerhet, toksisitet ved gjentatt dosering, gentoksisitet, kreftfremkallende potensial, reproduksjonstoksisitet og utviklingstoksisitet.
06.0 LEGEMIDDELOPPLYSNINGER
06.1 Hjelpestoffer
Kapselinnhold
mikrokrystallinsk cellulose;
hypromellose;
kalsiumkloriddihydrat;
leucine.
Kapselskall
titandioksid (E171);
gelé;
rødt jernoksid (E172);
gult jernoksid (E172).
Kapselblekk
Shellac;
propylenglykol;
ammoniakkoppløsning, konsentrert;
kaliumhydroksyd;
titandioksid (E171);
svart jernoksid (E172).
06.2 Uforlikelighet
Ikke relevant.
06.3 Gyldighetsperiode
Uåpnet flaske: 3 år.
Når flasken er åpnet, må kapslene brukes innen 18 uker.
06.4 Spesielle forholdsregler for lagring
Må ikke oppbevares over 30 ° C. Hold flasken tett lukket for å beskytte den mot fuktighet.
Flasken inneholder en eller flere forseglede beholdere som inneholder silikagel for å holde kapslene vannfrie. Oppbevar beholderne i flasken.
06.5 Emballasje og innhold i pakningen
Hvit flaske med høy tetthet polyetylen (HDPE) med en sabotasje og barnesikret lokk, med en eller flere tørkemiddelbeholdere som inneholder silikagel.
Pakninger med: 10, 28, 60 og 90 kapsler. Det er ikke sikkert at alle pakningsstørrelser blir markedsført.
06.6 Bruksanvisning og håndtering
Ubrukte medisiner og avfall fra denne medisinen må kastes i henhold til lokale forskrifter.
07.0 INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSE
Allergan Pharmaceuticals International Ltd.,
Clonshaugh Business and Technology park,
Dublin D17 E400
Irland
08.0 NUMMER FOR MARKEDSFØRINGSTILLATELSE
EU/1/12/801/001
042491011
EU/1/12/801/002
042491023
EU/1/12/801/003
042491035
EU/1/12/801/004
042491047
09.0 DATO FOR FØRSTE GODKJENNELSE ELLER FORNYELSE AV GODKJENNINGEN
Dato for første godkjenning: 26. november 2012
