Aktive ingredienser: Entecavir
Baraclude 0,05 mg / ml oral løsning
Baraclude pakningsinnsatser er tilgjengelige for pakningsstørrelser:- Baraclude 0,5 mg filmdrasjerte tabletter
- Baraclude 1 mg filmdrasjerte tabletter
- Baraclude 0,05 mg / ml oral løsning
Indikasjoner Hvorfor brukes Baraclude? Hva er den til?
Baraclude oral løsning er et antiviralt legemiddel som brukes hos voksne for å behandle kronisk (langvarig) hepatitt B. virusinfeksjon. Baraclude kan brukes hos personer hvis leveren er skadet, men som fortsatt fungerer som den skal (kompensert leversykdom). Og hos personer hvis lever er skadet og ikke fungerer som den skal (dekompensert leversykdom).
Baraclude oral løsning brukes også til å behandle kronisk (langvarig) hepatitt B-virusinfeksjon hos barn og ungdom fra 2 til 18 år. Baraclude kan brukes til barn hvis leveren er skadet, men som fortsatt fungerer som den skal (kompensert leversykdom).
Infeksjon med hepatitt B -viruset kan forårsake leverskade. Baraclude reduserer mengden virus i kroppen og forbedrer leverens tilstand.
Kontraindikasjoner Når Baraclude ikke skal brukes
Ikke ta Baraclude hvis du er allergisk (overfølsom) overfor entecavir eller noen av de andre ingrediensene i dette legemidlet (listet opp i avsnitt 6).
Forholdsregler for bruk Hva du må vite før du bruker Baraclude
Rådfør deg med lege eller apotek før du bruker Baraclude
- Fortell legen din dersom du har hatt nyreproblemer. Dette er viktig ettersom Baraclude elimineres fra kroppen via nyrene og må kanskje justeres i dosering eller tidsplan.
- ikke slutte å ta Baraclude uten legen din, da hepatitt kan bli verre etter at behandlingen er avsluttet. Hvis behandlingen med Baraclude stoppes, vil legen din fortsette å overvåke deg og få utført blodprøver i flere måneder.
- diskutere med legen din om leveren din fungerer som den skal, og hvis ikke, hvilken effekt det kan ha på behandlingen din med Baraclude.
- Informer legen din dersom du også er infisert med HIV -viruset (humant immunsviktvirus). Du bør ikke ta Baraclude for å behandle hepatitt B -infeksjon med mindre du allerede tar HIV -medisiner, da effektiviteten av fremtidig HIV -behandling kan bli redusert. Baraclude vil ikke se etter HIV -infeksjonen hans.
- Å ta Baraclude vil ikke forhindre deg i å smitte andre mennesker med hepatitt B -virus (HBV) gjennom samleie eller kroppsvæsker (inkludert forurensning med blod). Av denne grunn er det viktig å ta forholdsregler for å forhindre at andre blir smittet med viruset. hepatitt B (HBV). En vaksine er tilgjengelig for å beskytte de som er utsatt for å pådra seg hepatitt B -virus (HBV) infeksjon.
- Baraclude tilhører en klasse medisiner som kan forårsake melkesyreacidose (overflødig melkesyre i blodet) og forstørrelse av leveren. Symptomer som kvalme, oppkast og magesmerter kan indikere utvikling av melkesyreacidose. Denne sjeldne, men alvorlige bivirkningen har tidvis vært dødelig. Laktacidose er mer vanlig hos kvinner, spesielt hvis de er veldig overvektige.Legen din vil sjekke deg jevnlig mens du blir behandlet med Baraclude.
- Fortell legen din dersom du tidligere har mottatt behandling for kronisk hepatitt B.
Barn og ungdom
Baraclude bør ikke gis til barn under 2 år eller som veier mindre enn 10 kg.
Interaksjoner Hvilke medisiner eller matvarer kan endre effekten av Baraclude
Fortell legen din eller apoteket dersom du bruker, nylig har brukt eller planlegger å bruke andre legemidler.
Baraclude med mat og drikke
I de fleste tilfeller kan du ta Baraclude med eller uten mat. Hvis du imidlertid tidligere har blitt behandlet med et legemiddel som inneholder virkestoffet lamivudin, må du vurdere følgende. Hvis du har byttet til Baraclude -behandling fordi lamivudinbehandling ikke lyktes, må du ta Baraclude én gang om dagen på tom mage. Hvis din leversykdom er svært avansert, vil legen din foreskrive at du skal ta Baraclude på tom mage. Tom mage er definert som minst 2 timer etter et måltid og minst 2 timer før neste måltid.
Barn og ungdom (2 til 18 år) kan ta Baraclude med eller uten mat.
Advarsler Det er viktig å vite at:
Graviditet, amming og fruktbarhet
Fortell legen din dersom du er gravid eller planlegger å bli gravid. Det er ikke bevist at bruken av Baraclude under graviditet er trygg. Med mindre legen din spesifiserer det, bør ikke Baraclude brukes under graviditet. Det er viktig at kvinner i fertil alder bruker en effektiv metode mens de behandles med Baraclude. for å unngå graviditet.
Du bør ikke amme mens du er i behandling med Baraclude. Fortell legen din dersom du ammer. Det er ikke kjent om entecavir, virkestoffet i Baraclude, skilles ut i morsmelk hos mennesker.
Kjøring og bruk av maskiner
Svimmelhet, tretthet og søvnighet er vanlige bivirkninger som kan svekke evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Rådfør deg med legen din for å få en avklaring.
Baraclude inneholder maltitol, metylhydroksybenzoat (E218) og propylhydroksybenzoat (E216).
Dette legemidlet inneholder maltitol. Hvis legen din har fortalt deg at du ikke tåler noen sukkerarter, må du kontakte legen din før du tar dette legemidlet.
Dette produktet inneholder metylhydroksybenzoat (E218) og propylhydroksybenzoat (E216) som kan forårsake allergiske reaksjoner (muligens forsinket).
Dose, metode og administrasjonstidspunkt Hvordan bruke Baraclude: Dosering
Ikke alle pasienter trenger å ta samme dose Baraclude.
Ta alltid dette legemidlet nøyaktig slik legen din har fortalt deg. Rådfør deg med lege eller apotek hvis du er i tvil.
For voksne er anbefalt dose 0,5 mg eller 1 mg en gang daglig oralt (gjennom munnen).
Dosen din vil avhenge av:
- hvis du allerede har fått behandling for hepatitt B -virus (HBV) -infeksjon, og hvilken medisin du har blitt behandlet med.
- hvis du har nyreproblemer. Legen din kan foreskrive en lavere dose eller fortelle deg å ta den mindre enn en gang om dagen.
- leverens tilstand.
For barn og ungdom (2 til 18 år) vil barnets lege bestemme riktig dose basert på barnets vekt. Riktig dose Baraclude oral løsning for barn og ungdom beregnes ut fra kroppsvekt og administreres en gang daglig oralt (munn) som følger:
Det finnes ingen doseringsanbefalinger for Baraclude hos barn under 2 år eller som veier mindre enn 10 kg.
Legen din vil gi deg råd om riktig dosering. For at medisinen skal være fullt effektiv og redusere utviklingen av resistens mot terapi, må du alltid ta dosen som er anbefalt av legen din. Ta Baraclude så lenge legen din forteller deg. Legen din vil fortelle deg om og når du skal stoppe behandlingen.
Baraclude oral løsning er designet som et klar-til-bruk produkt. Ikke fortynn eller bland denne løsningen med vann eller noe annet.
Baraclude oral løsning kommer med en måleskje med merker fra 0,5 til 10 milliliter. Bruk skjeen slik:
- Hold skjeen oppreist (oppover) og fyll den gradvis til merket som tilsvarer den foreskrevne dosen. Hold skjeen med gradert side mot deg, kontroller at den er fylt til riktig merke.
- Svelg medisinen direkte fra måleskjeen.
- Etter hver bruk, skyll skjeen med vann og la den lufttørke.
Noen pasienter bør ta Baraclude på tom mage (se Baraclude sammen med mat og drikke i avsnitt 2). Hvis legen din har fortalt deg å ta Baraclude på tom mage, betyr dette minst 2 timer etter et måltid og minst 2 timer før ditt neste måltid.
Dersom du har glemt å ta Baraclude
Det er viktig at du ikke går glipp av noen doser. Hvis du savner en dose Baraclude, ta den så snart som mulig, og ta deretter neste dose til rett tid. Hvis det er nesten tid for neste dose, hopper du over den glemte dosen. Vent og ta neste dose til angitt tid.
Ikke ta en dobbel dose for å gjøre opp for en glemt dose.
Ikke slutte å ta Baraclude uten legen din
Mange mennesker har svært alvorlige symptomer på hepatitt når de slutter å ta Baraclude. Fortell legen din umiddelbart hvis du merker endringer i symptomene etter at behandlingen er avsluttet.
Spør lege eller apotek hvis du har ytterligere spørsmål om bruken av dette legemidlet.
Overdosering Hva du skal gjøre hvis du har tatt for mye Baraclude
Hvis du tar mer Baraclude enn du bør kontakte legen din umiddelbart.
Bivirkninger Hva er bivirkningene av Baraclude
Som alle andre legemidler kan dette legemidlet forårsake bivirkninger, men ikke alle får det.
Pasienter behandlet med Baraclude har rapportert følgende bivirkninger:
- vanlig (minst 1 av 100 pasienter): hodepine, søvnløshet (manglende evne til å sove), tretthet (overdreven tretthet), svimmelhet, søvnighet (døsighet), oppkast, diaré, kvalme, dyspepsi (fordøyelsesbesvær) og høye nivåer av leverenzymer i blod.
- uvanlig (minst 1 av 1000 pasienter): utslett (utslett), hårtap.
- sjelden (minst 1 av 10 000 pasienter): alvorlig allergisk reaksjon.
Rådfør deg med lege eller apotek dersom du får bivirkninger, inkludert mulige bivirkninger som ikke er nevnt i dette pakningsvedlegget.
Rapportering av bivirkninger
Rådfør deg med lege eller apotek dersom du får bivirkninger, inkludert mulige bivirkninger som ikke er nevnt i dette pakningsvedlegget. Du kan også rapportere bivirkninger direkte via det nasjonale rapporteringssystemet som er oppført i vedlegg V. Ved å rapportere bivirkninger kan du hjelpe til med å gi mer informasjon om sikkerheten til dette legemidlet.
Utløp og oppbevaring
Hold denne medisinen utilgjengelig for barn.
Ikke bruk dette legemidlet etter utløpsdatoen som er angitt på flasken eller esken etter Utløpsdatoen refererer til siste dag i måneden.
Må ikke oppbevares over 30 ° C. Oppbevar flasken i ytteremballasjen for å beskytte den mot lys.
Ikke kast medisiner i avløpsvann eller husholdningsavfall. Spør apoteket om hvordan du skal kaste medisiner du ikke bruker lenger. Dette vil bidra til å beskytte miljøet.
Deadline "> Annen informasjon
Hva Baraclude inneholder
- Den aktive ingrediensen er entecavir. Hver ml oral oppløsning inneholder 0,05 mg entecavir.
- Andre innholdsstoffer er: vannfri sitronsyre, maltitol (E965), metylhydroksybenzoat (E218), propylhydroksybenzoat (E216), appelsinsmak (akasie og naturlige smaker), natriumsitrat, natriumhydroksid, saltsyre og renset vann.
Beskrivelse av hvordan Baraclude ser ut og innholdet i pakningen
Den orale oppløsningen er klar, fargeløs til lysegul.
Baraclude 0,05 mg / ml oral løsning er tilgjengelig i en flaske som inneholder 210 ml oral oppløsning.
Hver pakke inneholder en måleskje (polypropylen) med merker fra 0,5 ml til 10 ml.
Kildepakningsvedlegg: AIFA (Italian Medicines Agency). Innhold publisert i januar 2016. Informasjonen som er tilstede er kanskje ikke oppdatert.
For å få tilgang til den mest oppdaterte versjonen, er det lurt å gå til nettstedet til AIFA (Italian Medicines Agency). Ansvarsfraskrivelse og nyttig informasjon.
01.0 LEGEMIDLETS NAVN -
BARACLUDE 0,05 MG / ML
02.0 KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING -
Hver ml oral oppløsning inneholder 0,05 mg entecavir (som monohydrat).
Hjelpestoffer: 380 mg / ml maltitol
1,5 mg / ml metylhydroksybenzoat
0,18 mg / ml propylhydroksybenzoat
For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt.6.1.
03.0 LEGEMIDDELFORM -
Oral løsning
Klar, fargeløs til lysegul løsning
04.0 KLINISK INFORMASJON -
04.1 Terapeutiske indikasjoner -
Baraclude er indisert for behandling av kronisk hepatitt B -virus (HBV) infeksjon hos voksne med kompensert leversykdom og tegn på aktiv viral replikasjon, vedvarende forhøyet serumalaninaminotransferase (ALT) og histologisk bevis på aktiv betennelse og / eller fibrose Denne indikasjonen er basert på kliniske data fra nukleosidnaive pasienter med HBeAg-positiv og HBeAg-negativ hepatitt B-virusinfeksjon. For lamivudinresistente hepatitt B-pasienter, se pkt.4.4 og 5.1.
04.2 Dosering og administrasjonsmåte -
Behandlingen bør startes av en lege med erfaring i behandling av kronisk hepatitt B -virusinfeksjon.
Baraclude skal tas oralt, en gang daglig. Det anbefales å skylle måleskjeen med vann etter hver daglig administrering.
Nukleosidnaive pasienter: anbefalt dose er 0,5 mg en gang daglig, med eller uten mat.
Lamivudinresistente pasienter (dvs. med tegn på viremi under behandling med lamivudin eller med tilstedeværelse av mutasjoner som gir resistens mot lamivudin [LVDr]) (se pkt. 4.4 og 5.1): anbefalt dose er 1 mg én gang daglig som skal tas på tom mage (mer enn 2 timer før eller mer enn 2 timer etter et måltid) (se pkt. 5.2).
Behandlingens varighet: optimal behandlingstid er ukjent. Behandlingen kan stoppes:
Hos HBeAg -positive pasienter bør behandlingen fortsette minst til HBe -serokonversjon (tap av HBeAg og negativisering av HBV -DNA med utseende av anti -HBe i 2 påfølgende gjentatte serummålinger med minst 3 - 6 måneders mellomrom) eller til ved HBs serokonversjon eller i tilfelle tap av effekt (se pkt. 4.4.); hos HBeAg -negative pasienter, bør behandlingen fortsette minst til serokonversjon av HBs eller hvis det er tegn på tap av effekt. Ved langvarige behandlinger i mer enn 2 år, anbefales justering for å bekrefte at fortsettelsen av den valgte behandlingen fortsatt er egnet for pasienten.
Barn og ungdom: Baraclude anbefales ikke til barn under 18 år på grunn av mangel på data om sikkerhet og effekt.
Pensjonister: ingen dosejustering er nødvendig basert på alder. Dosen bør justeres i henhold til pasientens nyrefunksjon (se doseringsanbefalinger ved nyreinsuffisiens og avsnitt 5.2)
Kjønn og rase: ingen kjønn eller rasejusteringer er nødvendig.
Nyresvikt: entecavir -clearance avtar med redusert kreatininclearance (se pkt. 5.2) Dosejustering anbefales hos pasienter med kreatininclearance -hemodialyse eller kontinuerlig ambulant peritonealdialyse (CAPD). Når du bruker Baraclude oral løsning, anbefales det å redusere den daglige dosen, som beskrevet i tabellen. Alternativt, hvis den orale løsningen ikke er tilgjengelig, kan dosen justeres ved å øke intervallet mellom dosene, også beskrevet i tabellen. De foreslåtte doseendringene er basert på ekstrapolering av begrensede data, og deres sikkerhet og effekt er ikke klinisk evaluert. Derfor bør virologisk respons overvåkes nøye.
** på hemodialysedager, administrer entecavir etter hemodialyse.
Leversykdommer: ingen dosejustering er nødvendig hos pasienter med leversykdom.
04.3 Kontraindikasjoner -
Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene.
04.4 Spesielle advarsler og passende forholdsregler for bruk -
Nyresvikt: Dosejustering anbefales hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon (se pkt. 4.2). Foreslåtte doseendringer er basert på ekstrapolering av begrensede data, og den relaterte sikkerhet og effekt er ikke klinisk evaluert. Derfor må den virologiske responsen overvåkes nøye.
Oppblussing av hepatitt: Forverringer preget av forbigående forhøyninger i ALAT i serum er relativt vanlige ved kronisk hepatitt B. Etter oppstart av antiviral behandling kan serum ALAT øke så vel som reduksjon i HBV -DNA -nivå hos noen pasienter (se pkt. 4.8). Blant entekavirbehandlede pasienter hadde eksaserbasjoner i behandling en median på begynnelsen på 4 til 5 uker. Hos pasienter med kompensert leversykdom er disse økningene i ALAT i serum vanligvis ikke ledsaget av økte bilirubinkonsentrasjoner i serum eller dekompensasjon i leveren. Pasienter med skrumplever kan ha større risiko for leverdekompensasjon etter en forverring av hepatitt, og må derfor overvåkes nøye under behandlingen.
Akutte oppblussinger av hepatitt er også rapportert hos pasienter som hadde avbrutt behandling mot hepatitt B. Etterblussing er vanligvis forbundet med forhøyet HBV-DNA, og de fleste av dem var selvbegrensende. Imidlertid er alvorlige forverringer, inkludert dødsfall , har blitt observert.
Blant entekavirbehandlede pasienter som aldri fikk nukleosider, hadde eksacerbasjoner etter behandlingen en median på begynnelsen på 23-24 uker, og de fleste forekom hos HBeAG-negative pasienter (se pkt. 4.8). Leverfunksjonen bør overvåkes med gjentatte intervaller med kliniske og laboratorietester minst hver sjette måned etter avsluttet behandling med hepatitt B. Om nødvendig kan behandling med hepatitt B gjenopptas.
Pasienter med dekompensert skrumplever: En "høy frekvens av alvorlige leverbivirkninger ble observert hos pasienter med dekompensert skrumplever sammenlignet med prosentandelen pasienter med bevaret leverfunksjon. Denne observasjonen er basert på" erfaring begrenset til 45 pasienter med Child-Pugh-score ≥ 7 ved baseline. Entecavirbehandling Kliniske, virologiske og serologiske parametere assosiert med hepatitt B, nyre- og leverfunksjon og antiviral respons bør overvåkes regelmessig hos disse pasientene under behandlingen og, hvis behandlingen avsluttes, i minst 6 måneder til fra "" avbrudd. Pasienter som har vist tegn på leverinsuffisiens under eller etter behandling, bør overvåkes passende oftere.
Laktacidose og alvorlig hepatomegali med steatose: melkesyreacidose (i fravær av hypoksemi), noen ganger dødelig, vanligvis forbundet med alvorlig hepatomegali og hepatisk steatose, er rapportert ved bruk av nukleosidanaloger. Siden entecavir er en nukleosidanalog, kan denne risikoen ikke utelukkes. Behandling med nukleosidanaloger bør seponeres ved forhøyede aminotransferasenivåer, progressiv hepatomegali eller metabolsk / melkesyreacidose av ukjent etiologi.
Godartede fordøyelsessymptomer, som kvalme, oppkast og magesmerter, kan indikere utvikling av melkesyreacidose. Alvorlige tilfeller, noen ganger med dødelig utgang, har vært assosiert med pankreatitt, leversvikt / fet leversykdom, nyresvikt og forhøyede nivåer av melkesyre i serum. Det bør utvises forsiktighet ved administrering av nukleosidanaloger til pasienter (spesielt overvektige kvinner) med hepatomegali, hepatitt eller andre kjente risikofaktorer for leversykdom. Disse pasientene må følges nøye.
For å differensiere forhøyninger i aminotransferaser på grunn av behandlingsrespons fra de som potensielt er relatert til melkesyreacidose, bør leger sikre at endringer i ALAT er forbundet med økning i andre laboratoriemarkører for kronisk hepatitt B.
Resistens og spesiell forsiktighet for lamivudinresistente pasienter: mutasjoner i HBV-polymerase som dekoder lamivudinresistenssubstitusjoner kan føre til senere forekomst av sekundære substitusjoner, inkludert de som er assosiert med entecavirresistens (ETVr). I en liten prosentandel av lamivudin-ildfaste pasienter var ETVr-mutasjoner, rester rtT184, rtS202 eller rtM250 Pasienter med lamivudinresistent HBV har større risiko for å utvikle påfølgende entecavirresistens sammenlignet med ikke-lamivudinresistente pasienter Den kumulative sannsynligheten for fremkomst av entecavirresistente genotyper etter 1, 2, 3, 4 og 5 år med behandling i lamivudin-ildfaste pasientstudier var henholdsvis 6%, 15%, 36%, 47%og 51%. Virologisk respons bør overvåkes ofte i den lamivudin-ildfaste populasjonen og passende resistensundersøkelser bør utføres hos pasienter med suboptimal virologisk svar etter 24 uker behandling med entecavir, bør behandlingstilpasning vurderes (se pkt. 4.5 og 5.1).
Levertransplantasjon: Det er begrensede data om effekt og sikkerhet av entecavir for levertransplanterte pasienter Nyrefunksjonen bør evalueres nøye før og under entecavirbehandling hos levertransplanterte som mottar cyklosporin eller takrolimus (se pkt. 5.2).
Samtidig infeksjon med hepatitt C eller D: det er ingen data om effekten av entecavir hos pasienter som samtidig er infisert med hepatitt C- eller D-virus.
Human immunsviktvirus (HIV) / HBV-co-infiserte pasienter som ikke får samtidig antiretroviral behandling: entecavir er ikke evaluert hos HIV / HBV-samtidig infiserte pasienter som ikke får samtidig effektiv HIV-behandling Start av HIV-resistens har blitt observert da entecavir ble brukt til å behandle kronisk hepatitt B-infeksjon hos HIV-infiserte pasienter som ikke mottar svært aktiv antiretroviral behandling (HAART) (se avsnitt 5.1). Derfor bør entecavir-behandling ikke brukes til HIV / HBV-samtidig infiserte pasienter som ikke behandles med HAART. Entecavir er ikke undersøkt for behandling av HIV -infeksjon og anbefales ikke for denne bruken.
HIV / HBV-infiserte pasienter som får samtidig antiretroviral behandling: entecavir ble studert hos 68 HIV / HBV-samtidig infiserte voksne som fikk lamivudinholdig HAART (se pkt.5.1). Det er ingen tilgjengelige data om effekten av entecavir hos HIV-infiserte HBeAg-negative pasienter. Det er begrensede data om HIV-infiserte pasienter med lavt CD4-celletall (celler / mm3).
Generell: pasienter bør informeres om at entecavir -behandling ikke har vist seg å redusere risikoen for HBV -overføring, og derfor bør det fortsatt tas tilstrekkelige forholdsregler.
Maltitol: Baraclude oral løsning inneholder maltitol. Pasienter med sjeldne arvelige problemer med fruktoseintoleranse bør ikke ta dette legemidlet.Baraclude tabletter inneholder ikke maltitol og kan tas av pasienter med fruktoseintoleranse.
Parahydroksybenzoater: Baraclude oral løsning inneholder konserveringsmidler metylhydroksybenzoat og propylhydroksybenzoat som kan forårsake allergiske reaksjoner (muligens forsinket).
04.5 Interaksjoner med andre legemidler og andre former for interaksjon -
Siden entecavir hovedsakelig elimineres via nyrene (se pkt. 5.2), kan samtidig administrering med legemidler som reduserer nyrefunksjonen eller konkurrerer med aktiv tubulær sekresjon øke serumkonsentrasjonen av begge legemidlene. Bortsett fra lamivudin, adefovirdipivoksil og tenofovirdisoproksilfumarat, er effekten av samtidig administrering av entecavir med legemidler som elimineres via nyrene eller påvirker nyrefunksjonen ikke blitt evaluert. Pasienter bør overvåkes nøye for uønskede effekter som kan oppstå under samtidig administrering av entecavir og slike legemidler.
Ingen farmakokinetiske interaksjoner ble observert mellom entecavir og lamivudin, adefovir eller tenofovir.
Entecavir er ikke et substrat, induktor eller hemmer av cytokrom P450 (CYP450) enzymer (se pkt. 5.2). Legemiddelinteraksjoner som bæres av CYP450 vil derfor ikke forekomme med entecavir.
04.6 Graviditet og amming -
Det er ikke tilstrekkelige studier vedrørende bruk av entecavir hos gravide. Studier på dyr har vist reproduksjonstoksisitet ved høye doser (se pkt. 5.3) Den potensielle risikoen for mennesker er ukjent. Baraclude bør ikke brukes under graviditet, med mindre det er absolutt nødvendig. Siden den potensielle risikoen for fosterets utvikling er ukjent, bør kvinner i fertil alder bruke effektiv prevensjon.
Det er ingen data om effekten av entecavir på HBV -overføring fra mor til nyfødt.
Derfor må det iverksettes passende tiltak for å forhindre nyfødt oppkjøp av HBV.
Det er ukjent om entecavir skilles ut i morsmelk. Studier på dyr har vist utskillelse av entecavir i morsmelk. Amming anbefales ikke under behandling med Baraclude.
04.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner -
Det er ikke utført studier på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Ingen effekter på disse aktivitetene forventes basert på den farmakodynamiske profilen til entecavir. Svimmelhet, tretthet og søvnighet er vanlige uønskede effekter som kan svekke evnen til å kjøre kjøretøy og bruke maskiner.
04.8 Bivirkninger -
Vurdering av bivirkninger er basert på fire kliniske studier der 1720 pasienter med kronisk hepatitt B -virusinfeksjon ble behandlet med entecavir 0,5 mg / dag (n = 679), entecavir 1 mg / dag (n = 183) eller lamivudin (n = 858 ) i opptil 107 uker I disse studiene var sikkerhetsprofilene for entecavir og lamivudin, inkludert laboratorieavvik, like.
De vanligste bivirkningene av en hvilken som helst alvorlighetsgrad, med minst ett mulig forhold til entecavir, var: hodepine (9%), tretthet (6%), svimmelhet (4%) og kvalme (3%).
Bivirkninger som minst anses muligens relatert til behandling med entecavir er oppført etter systemorganklasse. Frekvens er definert som svært vanlig (≥ 1/10); vanlig (≥ 1/100,
Erfaring hos pasienter som aldri har blitt behandlet med nukleosider (positive eller negative HBeAg):
Sikkerhetsprofilen er basert på eksponering for entecavir 0,5 mg én gang daglig behandling i en median på 53 uker.
Nevrologiske sykdommer: vanlig: hodepine, svimmelhet, søvnighet
Gastrointestinale lidelser: vanlig: oppkast, diaré, kvalme, dyspepsi
Generelle lidelser og tilstander på administrasjonsstedet:
vanlig: tretthet
Psykiatriske lidelser: vanlig: søvnløshet
Laboratorieunormaliteter: 2% av pasientene hadde ALAT -forhøyelser både> 10 ganger øvre normalgrense (ULN) og> 2 ganger baseline, 5% hadde ALAT -forhøyelser> 3 ganger baseline og 2x baseline med totalt bilirubin> 2x ULN og> 2x baseline . Albumin amylase nivåer> 3 ganger baseline i 2%, lipase nivåer> 3 ganger baseline i 11% og blodplater
Behandling utover 48 uker: Fortsatt behandling med entecavir i en median varighet på 96 uker viste ingen nye sikkerhetssignaler. Erfaring fra lamivudinresistente pasienter:
Sikkerhetsprofilen er basert på eksponering for entecavir 1 mg én gang daglig behandling i en median på 69 uker.
Nevrologiske sykdommer: veldig vanlig: hodepine
vanlig: svimmelhet, søvnighet
Gastrointestinale lidelser: vanlig: oppkast, diaré, kvalme, dyspepsi
Generelle lidelser og tilstander på administrasjonsstedet:
vanlig: tretthet
Psykiatriske lidelser: vanlig: søvnløshet
Laboratorieunormaliteter: 2% av pasientene hadde ALAT -forhøyelser både> 10 ganger øvre normalgrense (ULN) og> 2 ganger baseline, 4% hadde ALAT -forhøyelser> 3 ganger baseline og 2 ganger grunnlinjeverdiene med totalt bilirubin> 2 ganger de øvre grensene for normal og> 2 ganger grunnlinjeverdiene. Amylasenivåer> 3 ganger baseline forekom hos 2% av pasientene, lipasenivåer> 3 ganger baseline hos 18% og blodplater
Behandling utover 48 uker: Fortsatt behandling med entecavir i en median varighet på 96 uker viste ingen nye sikkerhetssignaler.
Oppblussninger under behandling: I studier av nukleosid-naive pasienter forekom ALAT-forhøyelser> 10 ganger ULN og> 2 ganger baseline under behandling hos 2 % av entekavirbehandlede pasienter mot 4. % av pasientene behandlet med lamivudin. I studier av lamivudinresistente pasienter forekom ALAT-forhøyelser> 10 ganger ULN og> 2 ganger baseline under behandling hos 2% av entekavirbehandlede pasienter mot 11% av pasientene behandlet med lamivudin Blant entekavirbehandlede pasienter hadde ALAT-forhøyninger under behandlingen en median tid til forhøyelse på 4 til 5 uker, vanligvis løst ved fortsatt behandling, og i de fleste tilfeller var assosiert med redusert virusmengde ≥ 2 log10 / ml som gikk foran eller sammenfalt med ALAT -forhøyelsen. Under behandling anbefales periodisk overvåking av leverfunksjonen.
Forverring etter avsluttet behandling: Det er rapportert om akutte forverringer av hepatitt hos pasienter som avbrøt behandling for hepatitt B-virus, inkludert entekavirbehandling (se pkt. 4.4). Nukleosider, 6% av entekavirbehandlede pasienter og 10% av lamivudinbehandlede pasienter ALAT-forhøyninger (> 10 ganger ULN og> 2 ganger referanseverdier [lavverdier ved baseline eller målinger ved "siste dose administrert]) under oppfølging etter behandling. Blant de nukleosidnaive pasientene som ble behandlet med entecavir, hadde ALAT-forhøyninger en gjennomsnittlig tid til forhøyelse på 23-24 uker, og 86% (24/28) av ALAT-forhøyninger forekom hos HBeAg-negative pasienter. Studier på lamivudinresistente pasienter, bare en begrenset antall pasienter hadde oppfølging, 11% av entekavirbehandlede pasienter og ingen av lamivudinbehandlede pasienter utviklet ALAT-forhøyelser under oppfølging etter behandling.
I kliniske studier ble behandlingen med entecavir stoppet hvis pasientene oppnådde en prespesifikk respons. Hvis behandlingen stoppes uavhengig av respons på terapi, kan frekvensen av ALAT -forhøyelser etter behandling være høyere.
Erfaring hos pasienter som er co-infisert med HIV: Sikkerhetsprofilen til entecavir hos et begrenset antall HIV / HBV-co-infiserte pasienter som gjennomgår HAART-behandling (svært aktiv antiretroviral terapi) var lik sikkerhetsprofilen til monoinfiserte pasienter. Med HBV (se pkt.4.4 Kjønn / alder: det var ingen tydelig forskjell i sikkerhetsprofilen til entecavir med hensyn til kjønn (≈ 25% kvinner i kliniske studier) eller alder (≈ 5% av pasientene> 65 år).
Dekompensert skrumplever: En høyere frekvens av alvorlige leverbivirkninger ble observert hos pasienter med dekompensert skrumplever sammenlignet med prosentandelen av pasienter med bevaret leverfunksjon. Denne observasjonen er basert på begrenset erfaring hos 45 pasienter med Child-Pugh-score ≥ 7 ved oppstart av entecavirbehandling.
Erfaring etter markedsføring: I tillegg til bivirkningene som ble identifisert under kliniske studier, ble følgende bivirkninger identifisert under bruk av entecavir etter markedsføringstillatelse:
Immunsystemet: frekvens ikke kjent: anafylaktoid reaksjon
Hud- og subkutant vevssykdom: frekvens ikke kjent: utslett, alopecia.
04.9 Overdosering -
Rapporterte tilfeller av overdose av entecavir hos pasienter er begrenset. Friske personer som fikk opptil 20 mg / dag i 14 dager og enkeltdoser på opptil 40 mg hadde ingen uventede bivirkninger.
Ved overdosering bør pasienten overvåkes for tegn på toksisitet og gis passende standard støttende behandling.
05.0 FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER -
05.1 "Farmakodynamiske egenskaper -
Farmakoterapeutisk gruppe: nukleosider og revers transkriptasehemmere nukleotider
ATC -kode: J05AF10
Virkningsmekanisme: entecavir, nukleosidanalog av guanosin aktivt mot HBV-polymerase, fosforyleres effektivt til den aktive trifosfatformen (TP), som har en intracellulær halveringstid på 15 timer. Konkurrerer med det naturlige substratet deoksyguanosin TP, entecavit-TP funksjonelt det hemmer de tre aktivitetene til viral polymerase: priming av HBV -polymerase, revers transkripsjon av den negative DNA -strengen med utgangspunkt i det pregemoniske messenger -RNA og syntese av den positive strengen av HBV DNA. Ki for entecavir-TP for HBV DNA-polymerase er 0,0012 mcM. Entecavir-TP er en svak hemmer av cellulær DNA-polymerase α, β og δ med Ki-verdier på 18 til 40 mcM. I tillegg har høy entecavir-eksponering ikke signifikante bivirkninger på γ -polymeraser eller mitokondriell DNA -syntese på HepG2 -celler (Ki> 160 mcM).
Antiviral aktivitet: entecavir hemmet HBV DNA-syntese (50% reduksjon, EC50) ved en konsentrasjon på 0,004 μM i humane HepG2-celler transinfisert med villtype HBV. Median EC50-verdien for entecavir versus LVDr HBV (rtL 180M og rtM204V) var 0,026 μM (område 0,010 - 0,059 μM) Rekombinante virus med adefovirresistente substitusjoner rtN236T eller rtA181V forble fullt utsatt for entecavir.
En analyse av entecavir-hemmende aktivitet mot et laboratoriepanel og kliniske isolater av HIV-1 utført ved bruk av forskjellige celler og metoder ga EC50-verdier fra 0,026 til> 10 μM; de laveste EC50-verdiene ble observert ved lave nivåer av virus ble brukt. I cellekultur valgte entecavir en M184I -substitusjon ved mikromolare konsentrasjoner, noe som bekreftet det hemmende trykket til entecavir ved høye konsentrasjoner. HIV -varianter som inneholdt M184V -substitusjonen viste tap av følsomhet for entecavir (se avsnitt 4.4).
I HBV -kombinasjonsanalysen i cellekultur, abakavir, didanosin, lamivudin, stavudin, tenofovir eller zidovudin var ikke antagonister av anti-HBV-aktiviteten til entecavir over en stor prosentandel av konsentrasjonene. I HIV-antiviral analysen var entecavir ved mikromolare konsentrasjoner ikke antagonist mot anti-HIV-aktivitet i cellekultur av disse seks NRTI -ene eller emtricitabin.
Resistens i cellekultur: i forhold til villtype HBV viser LVDr-virusene som inneholder substitusjonene rtM204V og rtL180M i revers transkriptase en 8 ganger reduksjon i følsomhet for entecavir. forårsaker redusert følsomhet for entecavir i cellekultur. Substitusjonene observert i kliniske isolater (rtT184A, C, F, G, I, L, M eller S; rtS202 C, G eller I; og / eller rtM250I, L eller V) resulterte i en ytterligere 16- til 741 ganger reduksjon i entecavir-mottakelighet sammenlignet med villtype-virus. Enkelte ETVr (entecavirresistens) substitusjoner rtT184, rtS202 og rtM250 har bare en beskjeden effekt på entecavir-følsomhet og har ikke blitt observert i fravær av LVDr substitusjon (lamivudinresistens) i mer enn 1000 pasientprøver Resistensen formidles av redusert hemmende binding til nedsatt inv. Rader med HBV og resistent HBV viser redusert replikasjonskapasitet i cellekultur.
Klinisk erfaring: Fordelene er basert på histologiske, virologiske, biokjemiske og serologiske responser etter 48 ukers behandling i aktive kontrollerte kliniske studier med 1633 voksne med kronisk hepatitt B -infeksjon og tegn på viral replikasjon.
I alle studier er histologisk forbedring definert som ≥ 2-punkts reduksjon i Knodells nekroinflammatoriske indeks fra baseline uten forverring av Knodell fibrose-score.
Responser for pasienter med Knodell fibrose -score på 4 på grunnlinjen (cirrhose) var sammenlignbare med alle svar på alle effektmål (alle pasientene hadde kompensert leversykdom). Høy aktivitetindeksscore Knodell histologisk (HAI) (> 10) ved baseline var assosiert med større histologisk forbedring hos nukleosidnaive pasienter.
Hos nukleosidnaive HBeAg -positive pasienter var ALAT -nivåer ≥ 2 x ULN ved baseline og HBV DNA ≤ 9,0 log 10 kopier / ml begge assosiert med høye virologiske responser (uke 48 HBV DNA
Erfaring fra nukleosidnaive pasienter med kompensert leversykdom:
Resultatene av 48 ukers randomiserte, dobbeltblindede studier som sammenligner entecavir (ETV) og lamivudin (LVD) hos HBeAg-positive og HBeAg-negative pasienter er vist i tabellen nedenfor:
* p-verdi vs lamivudin
til pasienter med evaluerbar grunnlinjehistologi (grunnlinjen Knodell nekroinflammatorisk score ≥ 2)
b hovedmål
c Roche Cobas Amplicor PCR -analyse (LLOQ = 300 kopier / ml)
Erfaring fra lamivudinresistente pasienter:
I en dobbeltblind, randomisert studie av lamivudinresistente HBeAg-positive pasienter med 85% av pasientene med LVDr-mutasjoner ved baseline, ble pasienter som tok lamivudin ved studiestart byttet til entecavir 1 mg én gang daglig, uten utvasking eller overlappingsperiode (n = 141), eller fortsatte med lamivudin 100 mg en gang daglig (n = 145). Resultatene etter 48 uker er vist i tabellen nedenfor.
* p-verdi vs lamivudin
til pasienter med evaluerbar grunnlinjehistologi (Knodell baseline Necroinflammatory Score ≥ 2)
b hovedmål
c Roche Cobas Amplicor PCR -analyse (LLOQ = 300 kopier / ml)
Resultater utover 48 ukers behandling:
Behandlingen ble stoppet når prespesifikke responskriterier ble oppfylt etter 48 uker eller i løpet av det andre behandlingsåret. Svarskriteriene var virologisk undertrykkelse av HBV (HBV DNA
Nukleosidnaive pasienter:
HBeAg positiv (studie 022): behandling med entecavir i opptil 96 uker (n = 354) resulterte i en kumulativ responsrate på 80% for HBV DNA
På slutten av doseringen, blant pasienter som fortsatte behandlingen utover 52 uker (median på 96 uker), hadde 81% av de 243 entekavirbehandlede pasientene og 39% av de 164 lamivudinbehandlede pasientene HBV-DNA.
HBeAg negativ (studie 027): Behandling med entecavir opptil 96 uker (n = 325) resulterte i en kumulativ responsrate på 94% for HBV DNA
For pasienter som svarte på protokollen, ble responskriteriet opprettholdt i opptil 24 ukers oppfølging etter behandling hos 75 % (83/111) av de som svarte på entecavirbehandling mot 73. % (68/93) av dem som svarte på lamivudinbehandling i studie 022 og 46% (131/286) av de som svarte på entecavir mot 31% (79/253) av de som svarte på lamivudinbehandling i studie 027. Innen 48 uker etter oppfølging etter slutten av behandlingen, mistet et betydelig antall HBeAg -negative pasienter responsen.
Leverbiopsiresultater: 57 pasienter fra sentrale studier utført på nukleosidnaive pasienter 022 (HBeAg-positive) og 027 (HBeAg-negative), som ble registrert i en studie av rull over langsiktig, ble de evaluert på langsiktige hepatiske histologiske utfall. I de sentrale studiene var doseringen av entecavir 0,5 mg per dag (gjennomsnittlig eksponering 85 uker) og i den sentrale studien rull over på 1 mg per dag (gjennomsnittlig eksponering 177 uker) og opprinnelig 51 pasienter i studien rull over de fikk også lamivudin (median varighet på 29 uker). Av disse pasientene hadde 55/57 (96%) histologisk forbedring som definert ovenfor (se ovenfor) og 50/57 (88%) hadde redusert Ishak fibrose score ≥ 1 poeng. Blant pasienter med Ishak fibrose -score ≥ 2 ved baseline viste 25/43 (58%) en nedgang på ≥ 2 poeng. Alle pasientene (10/10) med baseline fibrose eller avansert cirrhose (Ishak fibrose score på 4, 5 eller 6) hadde en nedgang på ≥ 1 poeng (median nedgang fra baseline var 1, 5 poeng). På tidspunktet for langtidsbiopsi hadde alle pasientene HBV-DNA
Motstandsdyktig mot lamivudin:
HBeAg positiv (studie 026): behandling med entecavir i opptil 96 uker (n = 141) resulterte i en kumulativ responsrate på 30% for HBV DNA
For de 77 pasientene som fortsatte behandlingen med entecavir utover 52 uker (median på 96 uker), opplevde 40% av pasientene HBV -DNA
Alder / kjønn:
Det var ingen tydelig forskjell i effekt for entecavir med hensyn til forskjeller i kjønn (25% kvinner i kliniske studier) eller alder (5% av pasientene> 65 år).
Spesielle populasjoner
HIV / HBV-samtidig infiserte pasienter behandlet samtidig med HAART: studie 038 inkluderte 67 HBeAg-positive og 1 HBeAg-negative pasienter som samtidig var smittet med HIV. Pasienter utviste stabil, kontrollert HIV (HIV RNA placebo (n = 17) i 24 uker etterfulgt av ytterligere 24 uker hvor alle pasientene fikk entecavir. Etter 24 uker var reduksjonen i HBV-viral belastning signifikant større. Med entecavir (-3,65 vs en økning på 0,11 log10 kopier / ml). For pasienter som opprinnelig ble tildelt entecavir -behandling, var reduksjonen i HBV -DNA ved 48 uker -4,20 log10 kopier / ml, ALAT -normalisering dukket opp hos 37% av pasientene med ALAT -abnormiteter ved baseline og ingen oppnådde HBeAg serokonversjon. HIV / HBV-infiserte pasienter som ikke er samtidig med HAART: entecavir er ikke evaluert hos HIV / HBV-samtidig infiserte pasienter som ikke får samtidig effektiv HIV-behandling Reduksjoner i HIV RNA er rapportert hos HIV / HBV-co-infiserte pasienter som får entecavir monoterapi uten HAART. I noen tilfeller er det observert utvalg av HIV -varianten M184V som kan ha implikasjoner for valget av HAART -regimer pasienten kan ta i fremtiden. Derfor bør entecavir ikke brukes i denne typen populasjoner på grunn av potensialet for utvikling av resistens mot HIV (se pkt. 4.4).
Pasienter med ukompensert leversykdom: En åpen, randomisert studie som sammenligner entecavir 1,0 mg én gang daglig og adefovir 10 mg én gang daglig hos pasienter med leverdekompensasjon pågår.
Klinisk resistens: Pasienter som først ble behandlet i kliniske studier med entecavir 0,5 mg (nukleosidnaive) eller 1,0 mg (lamivudinresistente) og med en 24-ukers PCR-måling av HBV DNA under behandling eller senere, ble de overvåket for resistens.
I kliniske studier på opptil 240 uker ble genotypiske bevis på ETVr-substitusjoner i rtT184, rtS202 eller rtM250 hos nukleosidnaive pasienter identifisert hos 3 av de entekavirbehandlede pasientene, hvorav 2 også opplevde virologisk gjennombrudd (se Disse substitusjonene ble bare observert hos tilstedeværelsen av LVDr -substitusjoner (rtM204V og rtL180M).
a Resultatene gjenspeiler bruken av en 1 mg dose entecavir for 147 av 149 pasienter i år 3, for alle pasientene i år 4 og 5, og kombinert entecavir-lamivudinbehandling (etterfulgt av langtidsbehandling med entecavir) for en median på 20 uker for 130 av 149 pasienter i år 3 og for 1 uke for 1 av 121 pasienter i år 4 i rollover -studien.
b Inkluderer pasienter med minst én HBV DNA-måling i behandling ved PCR etter 24 uker eller opptil 58 uker (år 1), etter 58 uker opptil 102 uker (år 2), etter 102 uker opptil 156 uker (år 3 ), etter 156 uker til 204 uker (år 4) eller etter 204 uker til 252 uker (år 5).
c Pasienter som også har hatt LVDr -erstatninger.
d ≥ 1 log10 økning over nadir i HBV -DNA ved PCR, bekreftet med påfølgende målinger eller ved slutten av det vindusvise tidspunktet.
ETVr-substitusjoner (i tillegg til LVDr rtM204V / I ± rtL180M-substitusjoner) ble observert ved baseline i isolater fra 10/187 (5%) lamivudinresistente pasienter behandlet med entecavir og overvåket for resistens, noe som indikerer at tidligere lamivudinbehandling kan velge disse resistensersubstitusjonene og at de kan eksistere med lav frekvens før behandling med entecavir.
I løpet av 240 uker opplevde 3 av 10 pasienter virologisk rebound (≥1 log10 økning over nadir). Utbruddet av resistens mot entecavir i lamivudin-ildfaste pasientstudier i løpet av 240 uker er oppsummert i tabellen nedenfor.
a Resultatene gjenspeiler bruk av kombinasjonsterapi entecavir-lamivudin (etterfulgt av langtidsbehandling med entecavir) i en median på 13 uker for 48 av 80 pasienter i den 3-årige studien, en median på 38 uker for 10 av de 52 pasientene i 4-års og 16-ukers studie for 1 av 33 pasienter i den 5-årige rollover-studien.
b Inkluderer pasienter med minst én HBV DNA-måling i behandling ved PCR ved eller etter 24 uker til 58 uker (år 1), etter 58 uker til 102 uker (år 2), etter 102 uker til 156 uker (år 3), etter 156 uker opptil 204 uker (år 4) eller etter 204 uker opptil 256 uker (år 5).
c Pasienter som også har hatt LVDr -erstatninger.
d ≥ 1 log10 økning over nadir i HBV -DNA ved PCR, bekreftet med påfølgende målinger eller ved slutten av det vindusvise tidspunktet.
og fremveksten av motstand mot ETV hvert år; virologisk rebound / år.
Blant lamivudin-ildfaste pasienter med HBV-DNA
05.2 "Farmakokinetiske egenskaper -
Absorpsjon: entecavir absorberes raskt med maksimal plasmakonsentrasjon mellom 0,5 og 1,5 time. Absolutt biotilgjengelighet er ikke bestemt. Basert på urinutskillelse av det overordnede legemidlet, anslås biotilgjengeligheten til å være minst 70%. Etter flere doser på 0,1 til 1 mg er det en proporsjonal økning i Cmax- og AUC -verdier. Steady-state oppnås mellom 6 og 10 dager etter administrering én gang daglig med 2 ganger akkumuleringstiden. Steady-state Cmax og Cmin er 4,2 og 0,3 ng / ml for henholdsvis 0,5 mg dosen og 8,2 og 0,5 ng / ml for dosen 1 mg. Tabletten og oral oppløsning var ekvivalente hos friske personer; derfor kan begge farmasøytiske formene byttes ut.
Administrering av 0,5 mg entecavir med et standard fettrikt måltid (945 kcal, 54,6 g fett) eller et lett måltid (379 kcal, 8,2 g fett) resulterte i minimal forsinkelse i absorpsjon (1 - 1,5 time på full mage vs 0,75 timer på tom mage), en reduksjon i Cmax på 44 - 46% og en reduksjon i AUC på 18 - 20%. Å senke Cmax og AUC med mat anses ikke å være av klinisk relevans hos nukleosidnaive pasienter, men kan påvirke effekten hos lamivudinresistente pasienter (se pkt.4.2).
Fordeling: det estimerte distribusjonsvolumet for entecavir overstiger total kroppsvann Plasmabinding til humane serumproteiner in vitro è 13%.
Metabolisme: entecavir er ikke et substrat, en hemmer eller induktor for enzymet CPYP450. Etter administrering av 14C-entecavir ble det ikke observert noen oksidative eller acetylerte metabolitter og mindre mengder fase II-metabolitter, glukuronid og dets sulfatkonjugater.
Eliminering: entecavir elimineres hovedsakelig av nyrene med uringjenoppretting av uendret legemiddel ved steady-state på omtrent 75% av dosen. Renal clearance er doseuavhengig og varierer fra 360 til 471 ml / min, noe som tyder på at entecavir gjennomgår både glomerulær filtrering og distinkt tubulær sekresjon. Etter å ha nådd toppnivåer, reduserte plasmakonsentrasjonen av entecavir bi-eksponentielt med en terminal eliminasjonshalveringstid på 128-149 timer. Den observerte akkumuleringsindeksen for legemidlet er 2 ganger med dosering en gang daglig, noe som tyder på en effektiv halveringstid på omtrent 24 timer.
Leversykdommer: de farmakokinetiske parametrene hos pasienter med moderat til alvorlig leversykdom er lik de hos pasienter med normal leverfunksjon.
Nyresvikt: entecavir -clearance avtar med synkende clearance av
kreatinin. I en 4-timers hemodialysesession ble 13% av dosen fjernet og 0,3% ble fjernet med CAPD. Entekavirs farmakokinetiske data etter en enkelt dose på 1 mg (hos pasienter uten kronisk hepatitt B -infeksjon) er vist i tabellen nedenfor:
Levertransplantasjon: entecavir-eksponering hos HBV-infiserte pasienter som gjennomgikk levertransplantasjonsbehandling med en stabil dose ciklosporin A eller takrolimus (n = 9) var 2 ganger eksponeringen hos friske personer med normal nyrefunksjon. L nedsatt nyrefunksjon bidro til en økning i entecavir-eksponering hos disse pasientene (se pkt. 4.4).
Kjønn: AUC var 14% høyere hos kvinner enn hos menn, på grunn av forskjeller i nyrefunksjon og vekt. Etter justeringer av forskjellene i kreatininclearance og kroppsvekt var det ingen forskjeller i eksponering mellom menn og kvinner.
Pensjonister: effekten på alder i entekavir farmakokinetikk ble evaluert ved å sammenligne eldre personer med en aldersgruppe på 65 til 83 år (gjennomsnittsalder hos kvinner 69 år, hos menn 74) med unge personer i aldersgruppen 20 og 40 år (gjennomsnittsalder i kvinner 29 år, hos menn 25). AUC var 29% høyere hos eldre enn hos unge personer, hovedsakelig på grunn av forskjeller i nyrefunksjon og vekt. Etter justeringer for forskjeller i kreatininclearance og kroppsvekt viste eldre personer en høyere AUC. Høy med 12,5% av unge fag. . Befolkningens farmakokinetiske analyse, inkludert pasienter i alderen 16 til 75 år, viste ikke at alderen signifikant påvirker farmakokinetikken til entecavir.
Løp: populasjonsfarmakokinetisk analyse viste ikke at rase signifikant påvirker entecavirs farmakokinetikk, men konklusjoner kan bare trekkes for de kaukasiske og asiatiske gruppene, da det var for få personer fra andre kategorier.
05.3 Prekliniske sikkerhetsdata -
I toksikologiske studier ved gjentatte doser hos hunder ble det observert reversibel perivaskulær betennelse i sentralnervesystemet. Denne betennelsen ble imidlertid ikke påvist ved doser 9 og 10 ganger høyere enn hos mennesker (ved administrering av doser på 0,5 og 1 mg) Denne effekten forekom ikke i gjentatte dosestudier på andre arter, inkludert aper behandlet med entecavir daglig i 1 år i doser ≥ 100 ganger dosene administrert hos mennesker.
I reproduksjonstoksikologiske studier der dyr ble gitt entecavir i 4 uker, ble det ikke observert tap av fruktbarhet hos hann- eller hunnrotter ved høye doser. Endringer i testiklene (seminifer tubulær degenerasjon) har blitt observert i toksikologiske studier ved gjentatte doser hos gnagere og hunder ved doser ≥ 26 ganger dosene administrert hos mennesker. Endringer i testiklene ble ikke observert i en 1-årig ape-studie.
Hos drektige rotter og kaniner administrert entecavir tilsvarte ingen faktisk grad av embryotoksisitet eller mors toksisitet doser ≥ 21 ganger dosene som ble administrert hos mennesker. Ved høye doser ble følgende effekter observert hos rotter: toksisitet hos mor, embryo-fostertoksisitet (resorpsjon), reduksjon i føtal kroppsvekt, misdannelser i halen og ryggvirvlene, redusert ossifikasjon (av ryggvirvlene, sternebras og falanger) og ekstra korsrygg ryggvirvler. Ved høye doser ble følgende effekter observert hos kaniner: embryo-fostertoksisitet (resorpsjon), redusert ossifikasjon (av hyoidbenet), en økning i tilfeller av 13. ribbe. I en peri-post-fødselsstudie hos rotter var dette ikke Ingen bivirkninger ble observert hos avkommet. I en egen studie der entecavir ble administrert i en dose på 10 mg / kg til drektige og diegivende hunnrotter, ble det observert både fostereksponering for entecavir og sekresjon av entecavir i melk.
Genotoksisitet ble ikke observert av verken Ames mikrobielle mutagenisitetstest, mutasjonstest fra pattedyrscelle eller embryonale celletransformasjonstester fra syrisk hamster. Både en mikronukleusstudie og en DNA -reparasjonsstudie hos rotter var negative. Entecavir var klastogent i humane lymfocyttkulturer i konsentrasjoner som var vesentlig høyere enn de som ble oppnådd i klinisk setting.
I de toårige kreftfremkallende studiene: hos hannmus økte tilfeller av lungesvulster ved doser ≥ 4 og ≥ 2 ganger dosene hos mennesker, ved doser på henholdsvis 0,5 mg og 1 mg. Utviklingen av svulsten ble innledet av spredning av pneumocytter i lungen, som imidlertid ikke ble observert hos rotter, hunder eller aper, noe som tyder på at den viktigste hendelsen i utviklingen av lungekreft hos mus sannsynligvis er artsspesifikke. følgende effekter ble observert ved administrering i lange perioder: en økning i tilfeller av andre typer svulster, inkludert hjernegliom hos hann- og hunnrotter, leverkreft hos hannmus, godartede vaskulære svulster hos hunnmus og adenomer og leverkarsinomer hos hunnrotter Det kan imidlertid ikke fastslås noen presis effekt på nivåene. Forutsigbarheten til slike observasjoner hos mennesker er ukjent.
06.0 LEGEMIDDELOPPLYSNINGER -
06.1 Hjelpestoffer -
Maltitol (E965), natriumcitrat, vannfri sitronsyre, metylhydroksybenzoat (E218), propylhydroksybenzoat (E216), smak (akasie og naturlige smaker), natriumhydroksid for å justere pH til ca. 6, saltsyre for å justere pH til ca. 6, renset vann.
06.2 Uforlikelighet "-
Legemidlet må ikke blandes med vann, andre løsningsmidler eller andre legemidler.
06.3 Gyldighetsperiode "-
2 år
Etter åpning kan løsningen brukes til utløpsdatoen som er trykt på flasken.
06.4 Spesielle forholdsregler ved lagring -
Må ikke oppbevares over 30 ° C. Oppbevar flasken i ytteremballasjen for å beskytte den mot lys.
06.5 Emballasje og innhold i emballasje -
210 ml oral oppløsning i HDPE -flasker med barnesikret lukking (polypropylen). Hver pakke inneholder en måleskje (polypropylen) med millimetermerker fra 1 til 10 ml.
06.6 Bruksanvisning og håndtering -
Ingen spesielle instruksjoner.
Ubrukte medisiner og avfall fra denne medisinen må kastes i henhold til lokale forskrifter.
07.0 INNEHAVER AV "MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN" -
BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG
Uxbridge Business Park
Sanderson Road
Uxbridge UB8 1DH
Storbritannia
08.0 MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER -
EU/1/06/343/005
09.0 DATO FOR FØRSTE GODKJENNELSE ELLER FORNYELSE AV GODKJENNINGEN -
26. juni 2006
