Aktive ingredienser: Pemetrexed
ALIMTA 100 mg pulver til konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning
ALIMTA 500 mg pulver til konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning
Indikasjoner Hvorfor brukes Alimta? Hva er den til?
ALIMTA er et legemiddel som brukes i behandling av kreft.
ALIMTA gis i kombinasjon med cisplatin, et annet kreftmiddel mot kreft, som en behandling for ondartet pleural mesoteliom, en kreftform som påvirker slimhinnen i lungene, til pasienter som ikke har fått tidligere cellegiftbehandling.
Videre gis ALIMTA, i kombinasjon med cisplatin, til førstelinjebehandling hos pasienter med avansert lungekreft.
ALIMTA kan foreskrives for avansert lungekreft hvis sykdommen har reagert på behandling eller hvis den forblir stort sett uendret etter første cellegiftbehandling.
ALIMTA er også en behandling for avanserte lungekreftpasienter hvis sykdom har utviklet seg etter tidligere innledende kjemoterapi.
Kontraindikasjoner Når Alimta ikke skal brukes
Ikke ta ALIMTA:
- dersom du er allergisk (overfølsom) overfor pemetrexed eller noen av de andre innholdsstoffene i dette legemidlet (listet opp i avsnitt 6).
- hvis du ammer; du må slutte å amme under behandling med ALIMTA.
- hvis du nylig har fått eller er i ferd med å bli vaksinert for gul feber.
Forholdsregler for bruk Hva du må vite før du bruker Alimta
Snakk med legen din eller sykehusapoteket før du tar ALIMTA.
Fortell legen din eller sykehusapoteket hvis du har eller har hatt nyreproblemer, da du kanskje ikke kan få ALIMTA.
Før hver infusjon vil du få tatt blod for å se om du har tilstrekkelig lever- og nyrefunksjon og for å kontrollere at du har nok blodceller til å motta ALIMTA. Legen din kan beslutte å endre dosen eller utsette behandlingen avhengig av din generelle tilstand, og hvis blodprøven din (hvite blodlegemer og blodplater) viser seg å være utilstrekkelig (for lav) .Og hvis du får cisplatin, vil legen din informere deg du må sørge for at du er tilstrekkelig hydrert og at du får passende behandling før og etter å ha mottatt cisplatin for å forhindre oppkast.
Rådfør deg med legen din dersom du har hatt eller vil måtte gjennomgå strålebehandling, da det kan oppstå en tidlig eller forsinket reaksjon på grunn av strålebehandling med ALIMTA.
Fortell legen din om du nylig har blitt vaksinert, da dette kan forårsake skadelige effekter med ALIMTA.
Fortell legen din dersom du har hjertesykdom eller tidligere har hatt hjertesykdom.
Hvis du har væskeansamlinger rundt lungene, kan legen din bestemme seg for å fjerne væsken før du gir deg ALIMTA.
Barn og ungdom
Det er ingen relevant bruk av ALIMTA hos den pediatriske populasjonen
Interaksjoner Hvilke medisiner eller matvarer kan endre effekten av Alimta
Fortell legen din dersom du bruker medisiner mot smerter eller betennelse (hevelse), for eksempel medisiner som kalles 'ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler' (NSAIDs), inkludert medisiner som er kjøpt reseptfritt (for eksempel 'ibuprofen'). Det finnes mange typer NSAIDs med ulik varighet av aktivitet Basert på den forventede datoen for ALIMTA -infusjon og / eller nyrefunksjon, vil legen gi deg råd om hvilke medisiner du kan ta og når du kan ta dem. Hvis du er usikker, spør legen din eller apoteket om noen av legemidlene dine er NSAIDs.
Fortell legen din eller sykehusapoteket dersom du bruker eller nylig har brukt andre legemidler, selv om de er reseptfritt.
Advarsler Det er viktig å vite at:
Svangerskap
Fortell legen din dersom du er gravid, tror at du kan være gravid eller planlegger å bli gravid. Bruk av ALIMTA under graviditet bør unngås. Legen din vil snakke med deg om den potensielle risikoen for å ta ALIMTA under graviditet. Kvinner bør bruke effektiv prevensjon mens de tar ALIMTA.
Foringstid
Fortell legen din dersom du ammer. Amming bør avbrytes under behandling med ALIMTA.
Fruktbarhet
Menn rådes til ikke å bli barn under behandling med ALIMTA i opptil 6 måneder og deretter bruke effektiv prevensjon under behandling med ALIMTA eller i opptil 6 måneder etterpå. Rådfør deg med lege eller apotek hvis du ønsker å bli barn under behandlingen eller innen 6 måneder etterpå. Det anbefales å be om informasjon om hvordan du lagrer sædceller før du starter behandlingen.
Kjøring og bruk av maskiner
ALIMTA kan forårsake tretthet. Vær forsiktig når du kjører bil eller bruker maskiner.
ALIMTA inneholder natrium
ALIMTA 500 mg inneholder omtrent 54 mg natrium per hetteglass. Det bør tas i betraktning av pasienter på et kontrollert natriumdiett. ALIMTA 100 mg inneholder mindre enn 1 mmol natrium (23 mg) per hetteglass, dvs. det er i hovedsak "natriumfritt".
Dose, metode og administrasjonstidspunkt Hvordan bruke Alimta: Dosering
Dosen ALIMTA er 500 mg for hver kvadratmeter kroppsoverflate. Hans høyde og vekt måles for å beregne kroppsoverflaten. Legen din vil bruke denne kroppsoverflaten til å beregne riktig dose for deg. Denne dosen kan justeres eller behandlingen kan bli forsinket avhengig av blodprøve og generell tilstand.Sykehusapotek, sykepleier eller lege vil ha blandet ALIMTA -pulver med natriumklorid 9 mg / ml løsning. (0,9%) for injeksjoner før du gir det til du.
Du vil alltid motta ALIMTA ved infusjon i en vene. Infusjonen vil vare i ca 10 minutter.
Når ALIMTA brukes i kombinasjon med cisplatin: Legen din eller sykehusapoteket vil beregne dosen du trenger basert på høyde og vekt. Cisplatin gis også ved infusjon i en vene, omtrent 30 minutter etter at ALIMTA -infusjonen er fullført. Cisplatin -infusjonen vil vare i ca 2 timer.
Vanligvis bør du få infusjonen en gang hver tredje uke.
Tilleggsmedisiner:
Kortikosteroider: Legen din vil foreskrive steroidtabletter (tilsvarende 4 milligram dexametason to ganger daglig) som du må ta dagen før, samme dag og dagen etter din ALIMTA -behandling. Denne medisinen er gitt deg for å redusere hyppigheten og alvorlighetsgraden av hudreaksjoner som kan oppstå under behandling mot kreft.
Vitamintilskudd: legen din vil foreskrive folsyre (vitamin) eller et multivitaminprodukt som inneholder folsyre (350-1000 mikrogram) i munnen, som du må ta en gang daglig mens du er på ALIMTA. Du må ta minst 5 doser i løpet av de syv dagene før den første dosen av ALIMTA. Du bør fortsette å ta folsyre i 21 dager etter den siste dosen av ALIMTA. Du vil også få en injeksjon av vitamin B12 (1000 mikrogram) i uken før du tar ALIMTA og deretter omtrent hver 9. uke (tilsvarende 3 behandlinger med ALIMTA -behandling). Vitamin B12 og folsyre gis deg for å redusere de mulige toksiske effektene av kreftbehandling.
Spør lege eller apotek hvis du har ytterligere spørsmål om bruken av dette legemidlet.
Overdosering Hva du skal gjøre hvis du har tatt for mye Alimta
Som alle andre legemidler kan dette legemidlet forårsake bivirkninger, men ikke alle får det.
Du bør kontakte legen din umiddelbart hvis du merker noen av følgende bivirkninger:
- Feber eller infeksjon (vanlig): hvis du har en kroppstemperatur på 38 ° C eller høyere, svette eller andre tegn på infeksjon (da du kan ha færre hvite blodlegemer enn normalt, noe som er veldig vanlig). Infeksjonen (sepsis) kan være alvorlig og kan føre til døden.
- Hvis du begynner å føle brystsmerter (vanlig) eller har en rask puls (uvanlig).
- Hvis du har smerter, rødhet, hevelse eller sår i munnen (svært vanlig).
- Allergisk reaksjon: hvis du får utslett (veldig vanlig) / brennende eller prikkende følelse (vanlig) eller feber (vanlig). Sjelden kan hudreaksjoner være alvorlige og føre til døden. Kontakt legen din hvis du får alvorlig utslett, kløe eller blemmer (Stevens-Johnsons syndrom eller toksisk epidermal nekrolyse).
- Hvis du føler deg sliten, besvimt, ta pusten lett eller se blek ut (da du kan ha mindre hemoglobin enn normalt, noe som er veldig vanlig).
- Hvis du har blødninger fra tannkjøttet, nesen eller munnen eller blødninger som ikke stopper, rødlig eller litt rosa urin, uventede blåmerker (siden du kan ha færre blodplater enn normalt, noe som er veldig vanlig).
- Hvis du opplever plutselig kortpustethet, sterke brystsmerter eller hoste med blod i sputum (uvanlig) (dette kan indikere blodpropp i blodårene i lungene).
Bivirkninger med ALIMTA kan omfatte:
Svært vanlige (kan forekomme hos flere enn 1 av 10 pasienter)
- Lavt antall hvite blodlegemer
- Lavt hemoglobinnivå (anemi)
- Lavt antall blodplater
- Diaré
- Han retched
- Smerter, rødhet, hevelse eller sår i munnen
- Kvalme
- Tap av Appetit
- Tretthet (tretthet)
- Utslett
- Hårtap
- Forstoppelse
- Tap av følelse
- Nyrer: unormale blodprøver
Vanlige (kan ramme opptil 1 av 10 pasienter)
- Allergisk reaksjon: utslett / svie eller prikking Følelse Infeksjon inkludert sepsis
- Feber
- Dehydrering
- Nyresvikt
- Hudirritasjon og kløe
- Brystsmerter
- Muskel svakhet
- Konjunktivitt (betennelse i øynene)
- Urolig mage
- Smerter i magen
- Forstyrret smak Lever: unormale blodprøver
- Økt tårer
Mindre vanlige (kan ramme opptil 1 av 100 pasienter)
- Akutt nyresvikt
- Økt puls
- Betennelse i den indre veggen i spiserøret har blitt manifestert med ALIMTA / strålebehandling
- Kolitt (betennelse i tarmens indre vegg som kan være forbundet med tarm- eller rektal blødning)
- Interstitiell lungebetennelse (små arr rundt lunge -alveolene)
- Ødem (overflødig væske i kroppsvevet, forårsaker hevelse)
- Noen pasienter har hatt et hjerteinfarkt, en cerebrovaskulær ulykke, selv en mindre, under behandling med ALIMTA, vanligvis i kombinasjon med "annen kreftbehandling."
- Pancytopeni - lavt antall hvite blodlegemer, røde blodlegemer og blodplater.
Aktinisk lungebetennelse (små arr rundt lungealveolene, relatert til strålebehandling) kan forekomme hos pasienter som får strålebehandling før, under eller etter ALIMTA -infusjonen.
Ekstremitetssmerter, lav kroppstemperatur og misfarging av huden er rapportert. Blodpropper i lungeårene (lungeemboli).
Sjeldne (kan forekomme hos opptil 1 av 1000 pasienter)
- Stråling tilbakekaller fenomener (hudutslett som ligner alvorlig solbrenthet), som kan forekomme i områder av huden som tidligere har vært utsatt for strålebehandling i dager til år etter bestråling.
- Blemmer (hudsykdommer som forårsaker blemmer) - som inkluderer Stevens -Johnsons syndrom og toksisk epidermal nekrolyse.
- Immunmediert hemolytisk anemi (ødeleggelse av røde blodlegemer av antistoffer).
- Hepatitt (betennelse i leveren).
- Anafylaktisk sjokk (alvorlig allergisk reaksjon).
Ikke kjent: frekvensen kan ikke estimeres ut fra tilgjengelige data
- Hevelse med smerter og rødhet i underekstremitetene
Du kan ha noen av disse symptomene og / eller tilstandene. Du bør fortelle legen din så snart som mulig når du begynner å få noen av disse bivirkningene.
Snakk med legen din hvis du har spørsmål om eventuelle bivirkninger.
Rapportering av bivirkninger
Rådfør deg med lege eller apotek dersom du får bivirkninger, inkludert mulige bivirkninger som ikke er nevnt i dette pakningsvedlegget. Du kan også rapportere bivirkninger direkte via det nasjonale rapporteringssystemet som er oppført i vedlegg V. Ved å rapportere bivirkninger kan du hjelpe til med å gi mer informasjon om sikkerheten til dette legemidlet.
Bivirkninger Hva er bivirkningene av Alimta
Hold denne medisinen utilgjengelig for barn.
Ikke bruk dette legemidlet etter utløpsdatoen som er angitt på etiketten og esken.
Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser.
Rekonstituerte og infusjonsløsninger: Produktet skal brukes umiddelbart. Når den er tilberedt som anvist, har kjemisk og fysisk stabilitet ved bruk av rekonstituerte og infusjonsløsninger av pemetrexed blitt demonstrert i 24 timer ved avkjølt temperatur.
Denne medisinen er kun til engangsbruk. Ubrukt løsning må kastes i henhold til lokale lovkrav.
Utløp og oppbevaring
Hold denne medisinen utilgjengelig for barn.
Ikke bruk dette legemidlet etter utløpsdatoen som er angitt på etiketten og esken.
Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser.
Rekonstituerte og infusjonsløsninger: Produktet skal brukes umiddelbart. Når den er tilberedt som anvist, har kjemisk og fysisk stabilitet ved bruk av rekonstituerte og infusjonsløsninger av pemetrexed blitt demonstrert i 24 timer ved avkjølt temperatur.
Denne medisinen er kun til engangsbruk. Ubrukt løsning må kastes i henhold til lokale lovkrav.
Annen informasjon
Hva ALIMTA inneholder
Den aktive ingrediensen er pemetrexed.
ALIMTA 100 mg: Hvert hetteglass inneholder 100 milligram pemetrexed (som dinatriumpemetreksed)
ALIMTA 500 mg: Hvert hetteglass inneholder 500 milligram pemetrexed (som dinatriumpemetreksed)
Etter rekonstituering inneholder oppløsningen 25 mg / ml pemetrexed. Før administrering er ytterligere fortynning av helsepersonell nødvendig.
Andre innholdsstoffer er mannitol, saltsyre og natriumhydroksid.
Beskrivelse av hvordan ALIMTA ser ut og innholdet i pakken
ALIMTA er et pulver til konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning i et hetteglass.Det er et frysetørket pulver som varierer i fargen fra hvitt til lysegult eller gulgrønt
Hver ALIMTA -pakke inneholder ett hetteglass med ALIMTA.
Det er ikke sikkert at alle pakningsstørrelser blir markedsført.
Følgende informasjon er kun beregnet på medisinsk eller helsepersonell
Instruksjoner for bruk, håndtering og destruksjon
- Aseptiske teknikker bør brukes under rekonstituering og ytterligere fortynning av pemetrexed for intravenøs infusjon.
- Beregn dosen og antall nødvendige ALIMTA hetteglass. Hvert hetteglass inneholder et overskudd av pemetrexed for å lette doseringen av mengden som er angitt på etiketten.
- ALIMTA 100 mg: Rekonstituer hvert 100 mg hetteglass med 4,2 ml natriumklorid 9 mg / ml (0,9%) injeksjonsvæske, oppløsning, uten konserveringsmidler, for å oppnå en løsning som inneholder 25 mg / ml pemetrexed. ALIMTA 500 mg: Rekonstituer hvert 500 mg hetteglass med 20 ml natriumklorid 9 mg / ml (0,9%) injeksjonsvæske, oppløsning, uten konserveringsmidler, for å oppnå en løsning som inneholder 25 mg / ml pemetrexed. Rist hvert hetteglass forsiktig til pulveret er helt oppløst. Løsningen som er oppnådd er klar og varierer fra fargeløs til gul eller gulgrønn uten å påvirke produktets kvalitet negativt. PH for den rekonstituerte løsningen er mellom 6,6 og 7,8. Ytterligere fortynning er nødvendig.
- Det passende volumet av rekonstituert pemetrexed -løsning bør fortynnes ytterligere til 100 ml med 9 mg / ml (0,9%) natriumkloridoppløsning til injeksjon, uten konserveringsmiddel, og administreres ved intravenøs infusjon i løpet av 10 minutter.
- Pemetrexed infusjonsløsninger fremstilt som beskrevet ovenfor er kompatible med polyvinylklorid og polyolefinforede infusjonsposer og administrasjonssett Pemetrexed er inkompatibelt med kalsiumholdige løsningsmidler, inkludert laktert Ringer for injeksjoner og Ringer for injeksjoner.
- Før administrering bør parenterale legemidler kontrolleres visuelt for tilstedeværelse av partikler og fargeendringer. Må ikke administreres hvis det observeres partikler.
- Pemetrexed -løsninger er kun til engangsbruk. Ubrukte produkter og avfall fra denne medisinen må kastes i henhold til lokale lovkrav.
Forholdsregler for klargjøring og administrering: Som med andre potensielt giftige kreftformer bør det utvises forsiktighet ved håndtering og tilberedning av pemetrexed infusjonsløsninger. Bruk av hansker anbefales. Hvis en pemetrexed -løsning kommer i kontakt med huden, vask umiddelbart og grundig med såpe og vann. Hvis oppløsninger av pemetrexed kommer i kontakt med slimhinner, vaskes grundig med vann. Pemetrexed blærer ikke. Det er ingen spesifikk motgift for pemetreksed ekstravasasjon. Noen tilfeller er rapportert. ekstravasasjon av pemetrexed som ikke ble ansett som alvorlig av etterforskeren Ekstravasasjon bør håndteres i henhold til standardprosedyrer som med andre ikke-blemmer.
Kildepakningsvedlegg: AIFA (Italian Medicines Agency). Innhold publisert i januar 2016. Informasjonen som er tilstede er kanskje ikke oppdatert.
For å få tilgang til den mest oppdaterte versjonen, er det lurt å gå til nettstedet til AIFA (Italian Medicines Agency). Ansvarsfraskrivelse og nyttig informasjon.
01.0 LEGEMIDLETS NAVN
MATE
02.0 KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING
ALIMTA 100 mg pulver til konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning
Hvert hetteglass inneholder 100 mg pemetrexed (som dinatriumpemetreksed).
Hjelpestoffer med kjente effekter
Hvert hetteglass inneholder omtrent 11 mg natrium.
ALIMTA 500 mg pulver til konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning
Hvert hetteglass inneholder 500 mg pemetrexed (som dinatriumpemetreksed).
Hjelpestoffer med kjente effekter
Hvert hetteglass inneholder omtrent 54 mg natrium.
Etter rekonstituering (se pkt. 6.6) inneholder hvert hetteglass 25 mg / ml pemetrexed.
For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt.6.1.
03.0 LEGEMIDDELFORM
Pulver til konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning.
Frystørket pulver i farger fra hvitt til lysegult eller gulgrønt.
04.0 KLINISK INFORMASJON
04.1 Terapeutiske indikasjoner
Ondartet pleural mesoteliom
ALIMTA i kombinasjon med cisplatin er indisert ved cellegiftbehandling av ikke-forbehandlede pasienter med ikke-resekterbar ondartet pleural mesoteliom.
Ikke-småcellet lungekarsinom
ALIMTA i kombinasjon med cisplatin er indisert som førstelinjebehandling av pasienter med lokalt avansert eller metastatisk ikke-småcellet lungekreft enn hovedsakelig plateepitelhistologi (se pkt.5.1).
Alimta er indisert som monoterapi for vedlikeholdsbehandling av lokalt avansert eller metastatisk ikke-småcellet lungekreft annet enn hovedsakelig plateepitelhistologi hos pasienter hvis sykdom ikke har utviklet seg umiddelbart etter platinabasert cellegift (se avsnitt 5.1).
ALIMTA er indisert som monoterapi for annenlinjebehandling av pasienter med lokalt avansert eller metastatisk ikke-småcellet lungekreft enn hovedsakelig plateepitelhistologi (se pkt.5.1).
04.2 Dosering og administrasjonsmåte
Dosering
ALIMTA skal bare administreres under tilsyn av en lege som er kvalifisert i bruk av kreftbehandling mot kreft.
MATE i forbindelse med cisplatin
Den anbefalte dosen ALIMTA er 500 mg / m2 kroppsoverflate som skal administreres ved intravenøs infusjon over 10 minutter den første dagen i hver 21-dagers syklus. Den anbefalte dosen cisplatin er 75 mg / m2 kroppsoverflate som skal administreres ved infusjon i løpet av 2 timer, omtrent 30 minutter etter at pemetrexed-infusjonen er fullført den første dagen i hver 21-dagers syklus. Pasienter bør få adekvat antiemetisk behandling. og passende hydrering før og / eller etter mottak av cisplatin (se også Sammendrag av produktkarakteristika for cisplatin for spesifikke doseringsanbefalinger).
MATE i monoterapiHos pasienter behandlet for ikke-småcellet lungekreft etter tidligere cellegiftbehandling, er den anbefalte dosen ALIMTA 500 mg / m2 kroppsoverflate, som skal administreres ved intravenøs infusjon i løpet av 10 minutter den første dagen i hver 21-dagers syklus.
Pre-medisinering ordningen
For å redusere forekomsten og alvorlighetsgraden av hudreaksjoner, bør et kortikosteroid administreres dagen før, samme dag og dagen etter administrering av pemetrexed. Kortikosteroidet skal svare til 4 mg deksametason administrert oralt to ganger daglig. .
For å redusere toksisiteten bør pasienter behandlet med pemetrexed også få vitamintilskudd (se pkt. 4.4). Pasienter bør ta oral folsyre eller et multivitaminprodukt som inneholder folsyre (350-1000 μg) daglig. Minst fem doser folsyre bør tas i de syv dagene før den første dosen pemetrexed og tilskudd bør fortsette gjennom terapiperioden og i 21 dager etter den siste dosen pemetrexed. Pasienter bør også få en intramuskulær injeksjon av vitamin B12 (1000 mcg) i uken før den første dosen pemetrexed og en gang hver tredje syklus deretter. Påfølgende injeksjoner av vitamin B12 kan gis samme dag som pemetrexed.
Overvåkning
Pasienter som får pemetrexed, bør gjennomgå en fullstendig blodprøve, inkludert antall hvite blodlegemer (WCC) og blodplatetall, før hver administrering. Før administrering av hver kjemoterapi, bør hematologiske kjemitester utføres for å evaluere nyre- og leverfunksjonen. Før du starter et cellegiftkurs, bør pasientene ha følgende verdier: Totalt antall nøytrofile (ANC) bør være ≥ 1500 celler / mm3 og blodplater bør være ≥ 100 000 celler / mm3. Kreatininclearance bør være ≥ 45 ml / min.
Totalt bilirubin bør være ≤ 1,5 ganger den øvre grensen for det normale. Alkalisk fosfatase (AP), aspartataminotransferase (ASAT eller SGOT) og alaninaminotransferase (ALAT eller SGPT) bør være ≤ 3 ganger øvre normalgrense. Alkalisk fosfatase, ASAT og ALAT ≤ 5 ganger den øvre grensen for normal er akseptabel hvis leveren er metastatisk.
Dosejusteringer
Dosejusteringer ved starten av et påfølgende kurs bør gjøres basert på det hematologiske antallet nadir eller den høyeste graden av ikke-hematologisk toksisitet observert i løpet av forrige behandlingsforløp. Behandlingen kan bli forsinket for å gi en tilstrekkelig restitusjonsperiode. gjenopprettet, bør de behandles på nytt i henhold til retningslinjene beskrevet i tabell 1, 2 og 3 som gjelder for ALIMTA brukt som et enkelt legemiddel eller i kombinasjon med cisplatin.
a Blødning ≥ grad 2 i henhold til National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC) (v2.0; NCI 1998)
Hvis pasienter utvikler ikke-hematologisk toksisitet ≥ grad 3 (unntatt nevrotoksisitet), bør ALIMTA holdes tilbake til den er mindre enn eller lik den pasienten hadde før behandlingen. Behandlingen bør startes på nytt i henhold til retningslinjene angitt i tabell 2.
et National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC v2.0; NCI 1998)
b Neurotoksisitet utelukket
Ved nevrotoksisitet er den anbefalte dosejusteringen for ALIMTA og cisplatin beskrevet i tabell 3. Pasienter bør avbryte behandlingen hvis grad 3 eller 4 nevrotoksisitet observeres.
et National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC v2.0; NCI 1998)
Behandling med ALIMTA bør avbrytes hvis en pasient opplever grad 3 eller 4 hematologisk eller ikke-hematologisk toksisitet etter 2 dosereduksjoner eller umiddelbart hvis nevrotoksisitet grad 3 eller 4 er observert.
Pensjonister
I kliniske studier var det ingen bevis for at pasienter 65 år eller eldre har økt risiko for bivirkninger sammenlignet med pasienter yngre enn 65 år. Ingen dosereduksjon er nødvendig utover de som er anbefalt for alle pasientene.
Pediatrisk populasjon
Det er ingen indikasjon for spesifikk bruk av ALIMTA hos den pediatriske populasjonen med ondartet pleural mesoteliom og ikke-småcellet lungekreft.
Pasienter med nedsatt nyrefunksjon (Cockcroft og Gault standardformel eller metode for beregning av glomerulær filtrering målt med Tc99m-DPTA)
Pemetrexed elimineres hovedsakelig uendret ved nyreutskillelse. I kliniske studier krevde pasienter med kreatininclearance ≥ 45 ml / min ingen dosejusteringer utover de som er anbefalt for alle pasientene. Det er utilstrekkelige data om bruk av pemetrexed hos pasienter med kreatininclearance under 45 ml / min. Derfor anbefales ikke bruk av pemetrexed (se pkt. 4.4).
Pasienter med nedsatt leverfunksjon
Ingen forbindelser ble identifisert mellom ASAT (SGOT), ALAT (SGPT) eller totalt bilirubin og pemetreksed farmakokinetikk.Imidlertid er pasienter med nedsatt leverfunksjon, for eksempel de med bilirubin ≥ 1,5 ganger øvre normalgrense og / eller med aminotransferaser ≥ 3,0 ganger øvre grense for normal (i fravær av levermetastase), eller ≥ 5,0 ganger øvre grense for normal (i nærvær av levermetastaser).
Administrasjonsmåte
Se avsnitt 6.6 for forholdsregler som skal tas før håndtering eller administrering av ALIMTA.
ALIMTA skal administreres som intravenøs infusjon i løpet av 10 minutter den første dagen i hver 21 -dagers syklus. For instruksjoner om rekonstituering og fortynning av ALIMTA før administrering, se pkt. 6.6.
04.3 Kontraindikasjoner
Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt.6.1.
Amming (se avsnitt 4.6).
Samtidig bruk av gul febervaksine (se pkt. 4.5).
04.4 Spesielle advarsler og passende forholdsregler for bruk
Pemetrexed kan undertrykke benmargsfunksjon som påvist av nøytropeni, trombocytopeni og anemi (eller pancytopeni) (se pkt. 4.8). Myelosuppresjon er vanligvis dosebegrensende toksisitet. Pasienter bør overvåkes for myelosuppresjon under behandling, og pemetrexed bør ikke gis til pasienter før total nøytrofiltall (ANC) går tilbake til ≥ 1500 celler / mm3 og blodplatetallet til ≥ 100.000 celler / mm3. Dosereduksjoner for påfølgende behandlinger er basert på ANC til nadir, antall blodplater og den høyeste graden av ikke-hematologisk toksisitet observert under forrige behandlingsforløp (se pkt.4.2).
Lavere toksisitet og reduksjon i grad 3/4 ikke-hematologisk og hematologisk toksisitet som nøytropeni, febril nøytropeni og infeksjon med grad 3/4 nøytropeni er rapportert når forbehandling med folsyre og vitamin B12 ble administrert. Derfor bør alle pasienter behandlet med pemetrexed instrueres om å ta folsyre og vitamin B12 som et forebyggende tiltak for å redusere behandlingsrelatert toksisitet (se pkt.4.2).
Hudreaksjoner er rapportert hos pasienter som ikke er behandlet med et kortikosteroid. Forbehandling med deksametason (eller tilsvarende) kan redusere forekomsten og alvorlighetsgraden av hudreaksjoner (se pkt.4.2).
Et utilstrekkelig antall pasienter med kreatininclearance under 45 ml / min er studert. Derfor er bruk av pemetrexed hos pasienter med kreatininclearance
Pasienter med mild til moderat nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance 45 til 79 ml / min) bør unngå å ta ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs) som ibuprofen og acetylsalisylsyre (> 1,3 g / dag) i løpet av de foregående 2 dagene samme dag og innen 2 dager etter administrering av pemetrexed (se pkt. 4.5).
Hos pasienter med mild til moderat nedsatt nyrefunksjon som er kvalifisert for behandling med pemetrexed, bør NSAIDs med lang eliminasjonshalveringstid avbrytes i minst 5 dager før, samme dag og minst 2 dager etter administrering av pemetrexed (se pkt. 4.5).
Alvorlige nyresykdommer, inkludert akutt nyresvikt, er rapportert med pemetrexed alene eller i kombinasjon med andre kjemoterapeutiske midler. De fleste pasienter der disse hendelsene har oppstått, hadde risikofaktorer for utvikling av nyresykdommer, inkludert dehydrering, eksisterende hypertensjon eller diabetes.
Effekten på pemetrexed av væskeansamling i det tredje rommet, for eksempel pleural effusjon eller ascites, er ikke fullstendig definert. En fase 2 -studie med pemetrexed hos 31 solide tumorpasienter med stabil væskeopphopning i tredje rom viste ingen forskjell i dosnormaliserte plasmakonsentrasjoner eller clearance av pemetrexed sammenlignet med pasienter uten tredje væskeoppsamling i rommet. Følgelig bør drenering av væskesamlingen i det tredje rommet vurderes før behandling med pemetrexed, selv om dette kanskje ikke er nødvendig.
Alvorlig dehydrering er observert etter gastrointestinal toksisitet av pemetrexed administrert i kombinasjon med cisplatin. Pasienter bør derfor få tilstrekkelig antiemetisk behandling og passende hydrering før og / eller etter behandling.
Alvorlige kardiovaskulære hendelser, inkludert hjerteinfarkt og cerebrovaskulære hendelser har blitt rapportert sjelden i kliniske studier med pemetrexed, vanligvis når de administreres i kombinasjon med et annet cytotoksisk middel. De fleste pasienter der disse hendelsene har blitt observert, hadde allerede eksisterende kardiovaskulære risikofaktorer (se pkt. 4.8).
Immunsuppresjon er vanlig hos pasienter med kreft, og samtidig bruk av levende svekkede vaksiner anbefales derfor ikke (se pkt. 4.3 og 4.5).
Pemetrexed kan ha skadelige effekter på et genetisk nivå. Kjønnsmodne menn frarådes å avle under behandling og i 6 måneder deretter. Prevensjonstiltak eller avholdenhet anbefales På grunn av muligheten for at behandling med pemetrexed forårsaker irreversibel infertilitet, rådes menn til å spørre om hvordan sæd oppbevares før behandling starter.
Kvinner i fertil alder bør bruke sikker prevensjon under behandling med pemetrexed (se pkt. 4.6).
Tilfeller av aktinisk lungebetennelse har blitt rapportert hos pasienter som mottar strålebehandling før, under eller etter infusjonen med pemetrexed. Spesiell oppmerksomhet bør rettes mot disse pasientene, samt til bruk av andre radiosensibiliserende midler.
Tilfeller av "tilbakekalling av stråling" er rapportert hos pasienter som har blitt behandlet med strålebehandling de siste ukene eller årene.
Hjelpestoffer
ALIMTA 100 mg pulver til konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning
Legemidlet inneholder mindre enn 1 mmol natrium (23 mg) per hetteglass, dvs. det er i hovedsak natriumfritt.
ALIMTA 500 mg pulver til konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning
Legemidlet inneholder omtrent 54 mg natrium per hetteglass. Dette bør tas i betraktning av pasienter på et kontrollert natriumdiett.
04.5 Interaksjoner med andre legemidler og andre former for interaksjon
Pemetrexed elimineres hovedsakelig uendret renalt ved tubulær sekresjon og i mindre grad ved glomerulær filtrering. Samtidig administrering av nefrotoksiske legemidler (f.eks. Aminoglykosider, loop-diuretika, platinaforbindelser, cyklosporin) kan potensielt føre til forsinket clearance av pemetrexed. Denne kombinasjonen bør brukes med forsiktighet. Kreatininclearance bør overvåkes om nødvendig. Nøye.
Samtidig administrering av stoffer som også utskilles tubulært (f.eks. Probenecid, penicillin) kan potensielt føre til forsinket clearance av pemetrexed. Forsiktighet tilrådes når du bruker disse legemidlene i kombinasjon med pemetrexed. Om nødvendig bør kreatininclearance overvåkes nøye.
Hos pasienter med normal nyrefunksjon (kreatininclearance ≥ 80 ml / min), høye doser av ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAID, for eksempel ibuprofen i doser> 1600 mg / dag) og høydose acetylsalisylsyre (≥ 1,3 g / dag). dag) kan redusere eliminering av pemetrexed og følgelig øke forekomsten av bivirkninger av pemetrexed.Derfor tilrådes forsiktighet ved administrering av høyere doser NSAID eller høydose acetylsalisylsyre samtidig med pemetrexed til pasienter med normal nyrefunksjon (clearance kreatinin ≥ 80 ml / min).
Hos pasienter med mild til moderat nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance 45 til 79 ml / min) bør samtidig administrering av pemetrexed og NSAID (f.eks. Ibuprofen) eller høyere doser acetylsalisylsyre unngås de siste 2 dagene. Samme dag og innen 2 dager. etter administrering av pemetrexed (se pkt. 4.4).
I mangel av data om potensiell interaksjon med lengre halveringstid NSAIDs, for eksempel piroxicam eller rofecoxib, bør samtidig administrering med pemetrexed stoppes hos pasienter med moderat til alvorlig nedsatt nyrefunksjon minst 5 dager før, samme dag og minst 2 dager etter administrering av pemetrexed (se pkt. 4.4). Hvis samtidig administrering av NSAID er nødvendig, bør pasientene overvåkes nøye for toksisitet, spesielt myelosuppresjon og gastrointestinal toksisitet.
Pemetrexed gjennomgår begrenset levermetabolisme. Resultatene av studiene in vitro med humane levermikrosomer indikerte at pemetrexed ikke ville forårsake en klinisk signifikant hemming av metabolsk clearance av legemidler som metaboliseres av cytokromene CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 og CYP1A2.
Interaksjoner som er felles for alle cellegift
På grunn av den økte risikoen for trombose hos kreftpasienter, er bruk av antikoagulant terapi vanlig. Hvis det besluttes å behandle pasienten med orale antikoagulantia, krever den høye intraindividuelle variasjonen av koagulasjon under sykdommen og muligheten for interaksjon mellom orale antikoagulantia og kreftbehandling mot kreft en større frekvens av monitorering av INR (International Normalized Ratio).
Samtidig bruk kontraindisert: Vaksine mot gul feber: risiko for generalisert dødelig vaksinesykdom (se pkt. 4.3).
Samtidig bruk anbefales ikke: Levende svekkede vaksiner (unntatt vaksine mot gul feber, som samtidig bruk er kontraindisert): risiko for mulig dødelig systemisk sykdom Risikoen er større hos pasienter som allerede er immunsupprimerte på grunn av underliggende sykdom Bruk en inaktivert vaksine når den eksisterer (poliomyelitt) (se pkt. 4.4).
04.6 Graviditet og amming
Prevensjon hos menn og kvinner
Kvinner i fertil alder må bruke sikker prevensjon under behandling med pemetrexed. Pemetrexed kan ha genetisk skadelige effekter. Kjønnsmodne menn rådes til ikke å formeres under behandlingen og i 6 måneder deretter. Prevensjonstiltak eller avholdenhet anbefales.
Svangerskap
Det er ingen data om bruk av pemetrexed hos gravide, men pemetrexed som andre antimetabolitter antas å forårsake alvorlige medfødte abnormiteter ved administrering under graviditet. Dyrestudier har vist reproduksjonstoksisitet (se pkt. 5.3). Pemetrexed bør ikke brukes under graviditet med mindre det er absolutt nødvendig, etter en grundig vurdering av mors behov og risiko for fosteret (se pkt. 4.4).
Foringstid
Det er ikke kjent om pemetrexed skilles ut i morsmelk, og bivirkninger hos spedbarn kan ikke utelukkes. Amming bør avbrytes under behandling med pemetrexed (se pkt. 4.3).
Fruktbarhet
På grunn av muligheten for at behandling med pemetrexed forårsaker irreversibel infertilitet, rådes menn til å spørre om hvordan sæd blir lagret før behandling starter.
04.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner
Det er ikke utført studier på effekter på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Imidlertid er det rapportert at pemetrexed forårsaker tretthet. Derfor, hvis denne hendelsen oppstår, bør pasienter advares om kjøring og "bruk av maskiner.
04.8 Bivirkninger
Oppsummering av sikkerhetsprofilen
De hyppigst rapporterte bivirkningene knyttet til pemetrexed, når de brukes alene eller i kombinasjon, er undertrykkelse av benmargsfunksjon som resulterer i anemi, nøytropeni, leukopeni, trombocytopeni; og gastrointestinale toksisiteter som manifesterer seg som anoreksi, kvalme, oppkast, diaré, forstoppelse, faryngitt, mucositis og stomatitt. Andre bivirkninger inkluderer nyretoksisitet, økte aminotransferaser, alopeci, tretthet, dehydrering, utslett, infeksjon / sepsis og nevropati. Sjelden observerte hendelser inkluderer Stevens-Johnsons syndrom og toksisk epidermal nekrolyse.
Sammendragstabell over bivirkninger
Tabellen nedenfor viser hyppigheten og alvorlighetsgraden av uønskede effekter som ble rapportert hos mer enn 5% av de 168 mesoteliompasientene som ble randomisert til å motta cisplatin og pemetrexed og i 163 mesoteliompasienter randomisert til å motta cisplatin som et enkelt legemiddel. I begge behandlingsgrupper fikk disse ikke-forbehandlede pasientene folsyre og vitamin B12-tilskudd i løpet av behandlingen.
Frekvensdefinisjon: svært vanlig (≥ 1/10), vanlig (≥ 1/100,
Innen hver frekvensklasse rapporteres bivirkninger i synkende alvorlighetsgrad.
* Med henvisning til versjon 2 av National Cancer Institute CTC for enhver grad av toksisitet unntatt begrepet "redusert kreatininclearance"
** avledet av begrepet "renal / genitourinary - other".
*** I henhold til National Cancer Institute CTC (v2.0; NCI 1998), endring av smak og
alopecia skal bare rapporteres som grad 1 eller 2.
En cut-off på 5% ble brukt for denne tabellens funksjon for inkludering av alle hendelser som journalisten mente at det var et mulig forhold til pemetrexed og cisplatin.
Klinisk relevante CTC -toksisiteter rapportert hos ≥ 1% og ≤ 5% av pasientene som tilfeldig ble tildelt cisplatin og pemetrexed inkluderer: nyresvikt, infeksjon, feber, febril nøytropeni, økt ASAT, ALAT og GGT, elveblest og brystsmerter.
Klinisk relevante CTC -toksisiteter rapportert i prosent
tilfeldig tildelt cisplatin og pemetrexed, inkluderer de arytmi og motorisk nevropati.
Tabellen nedenfor viser hyppigheten og alvorlighetsgraden av uønskede effekter som ble rapportert hos mer enn 5% av de 265 pasientene som tilfeldig ble tildelt pemetrexed som et enkelt legemiddel med et "folsyre- og vitamin B12 -tilskudd og hos de 276 pasientene. som ble tilfeldig tildelt å motta docetaxel som et enkelt legemiddel Alle pasientene ble diagnostisert med lokalt avansert eller metastatisk ikke-småcellet lungekreft og fikk tidligere cellegift.
* Med referanse til versjon 2 av National Cancer Institute CTC for hver grad av toksisitet.
** I følge National Cancer Institute CTC (v2.0; NCI 1998), bør alopecia bare rapporteres som grad 1 eller 2.
En cut-off på 5% ble brukt for denne tabellens funksjon for inkludering av alle hendelser som journalisten mente at det var et mulig forhold til pemetrexed.
Klinisk relevante CTC -toksisiteter rapportert ved ≥ 1% og allergisk / overfølsomhetsreaksjon, økt serumkreatinin, motorisk nevropati, sensorisk nevropati, erytem multiforme og magesmerter.
Klinisk relevante CTC -toksisiteter rapportert i prosent
Klinisk relevante laboratorietoksisiteter av grad 3 og grad 4 var like mellom de integrerte fase 2 -resultatene fra tre studier med pemetrexed som et enkelt legemiddel (n = 164) og fase 3 -studien med pemetrexed som et enkelt legemiddel beskrevet ovenfor, med unntak av nøytropeni ( Henholdsvis 12,8% vs 5,3%) og "økning av" alaninaminotranferase (henholdsvis 15,2% vs 1,9%). Disse forskjellene skyldtes sannsynligvis forskjeller i pasientpopulasjonen, ettersom fase 2-studiene inkluderte både ikke-forbehandlede og sterkt forbehandlede pasienter med brystkreft og eksisterende levermetastaser og / eller leverfunksjonstester med unormale grunnverdier.
Tabellen nedenfor viser frekvensen og alvorlighetsgraden av uønskede effekter som muligens er relatert til studielegemiddel som ble rapportert hos mer enn 5% av de 839 pasientene med ikke-småcellet lungekreft, randomisert til å motta cisplatin og pemetrexed, og 830 pasienter med kreft. ikke-småcellet lungesykdom, randomisert til å motta cisplatin og gemcitabin. Alle pasientene fikk behandlingene ovenfor som den første behandlingen for lokalt avansert eller metastatisk ikke-småcellet lungekreft, og pasienter i begge behandlingsgrupper fikk folsyre og vitamin B12-tilskudd i løpet av studien.
* P-verdier
** Med henvisning til National Cancer Institute CTC (v2.0; NCI 1998) for hver grad av toksisitet.
*** I følge National Cancer Institute CTC (v2.0; NCI 1998) skal smakforstyrrelser og alopecia bare rapporteres som grad 1 eller 2.
I denne tabellen ble det brukt en cut-off på 5% for å inkludere alle hendelser som et mulig forhold til pemetrexed og cisplatin ble vurdert for.
Klinisk relevant toksisitet, rapportert hos ≥ 1% og ≤ 5% av pasientene som ble tilfeldig tildelt cisplatin og pemetrexed, inkluderer: ASAT -forhøyet, økt ALAT, infeksjon, febril nøytropeni, nyresvikt, pyreksi, dehydrering, konjunktivitt og redusert kreatinin klarering.
Klinisk relevant toksisitet, rapportert i prosent av brystsmerter, arytmi og motorisk nevropati.
Når det gjelder kjønn, var klinisk relevante toksisiteter vesentlig overlappende i hele populasjonen av pasienter behandlet med pemetrexed pluss cisplatin.
Tabellen nedenfor viser hyppigheten og alvorlighetsgraden av uønskede effekter som muligens er relatert til studielegemiddel som ble rapportert hos mer enn 5% av de 800 pasientene som ble randomisert til pemetrexed som et enkelt legemiddel og 402 pasienter randomisert til placebo i pemetrexed -studiene. vedlikeholdsmedisin (JMEN: N = 663) enn videreføring av pemetrexed i vedlikehold (PARAMOUNT: N = 539). Alle pasientene hadde blitt diagnostisert med fase IIIB eller IV NSCLC og hadde tidligere fått platinabasert cellegift. Pasienter i begge behandlingsgrupper fikk komplett folsyre og vitamin B12 -tilskudd.
Forkortelser: ALT = alaninaminotransferase; AST = aspartataminotransferase; CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Event; NCI = National Cancer Institute; SGOT = serumglutamisk oksaloacetisk aminotransferase; SGPT = pyruvisk glutamisk serumaminotransferase.
* Definisjon av frekvens: Svært vanlig - ≥ 10%; Vanlig -> 5% e
** Med henvisning til NCI CTCAE -kriteriene (versjon 3.0; NCI 2003) for hver toksisitetsgrad. De rapporterte frekvensene er i samsvar med versjon 3.0 av CTCAE.
*** Tabellen over integrerte bivirkninger kombinerer resultatene av studiene av pemetrexed i vedlikehold i henhold til JMEN -protokollen (N = 663) og pemetrexed ved kontinuerlig vedlikehold i henhold til PARAMOUNT -protokollen (N = 539).
**** Kombinert begrep inkluderer økt serum / blodkreatinin, redusert glomerulær filtrering, nyre- og nyre / genitourinær insuffisiens - annet.
Klinisk relevant CTC -toksisitet av hvilken som helst klasse som er rapportert hos ≥ 1% og lakrimasjon, svimmelhet og motorisk nevropati.
Klinisk relevant CTC -toksisitet som er rapportert i en allergisk / overfølsomhetsrate, erytem multiforme, supraventrikulær arytmi og lungeemboli.
Sikkerhet ble vurdert for pasienter som ble randomisert til å motta pemetrexed (N = 800). For pasienter som fikk ≤ 6 sykluser med vedlikehold av pemetrexed (N = 519), ble forekomsten av bivirkninger vurdert, og sammenlignet med pasienter som fikk> 6 sykluser med pemetrexed (N = 281). Økning i bivirkninger (alle grader av toksisitet ble observert med lengre eksponering. En signifikant økning i forekomsten av grad 3/4 nøytropeni muligens relatert til studiemedikament ble observert med lengre eksponering for pemetrexed (≤6 sykluser: 3,3 %,> 6 sykluser: 6,4 %: p = 0,046) Ingen statistisk signifikante forskjeller ble observert i andre individuelle grad 3/4/5 bivirkninger med lengre eksponering.
Alvorlige kardiovaskulære og cerebrovaskulære hendelser inkludert hjerteinfarkt, angina pectoris, cerebrovaskulær ulykke og forbigående iskemisk angrep har blitt rapportert sjelden under kliniske studier med pemetrexed, vanligvis når de administreres i kombinasjon med et annet cellegift. De fleste pasientene der disse hendelsene ble observert, hadde allerede eksisterende kardiovaskulære risikofaktorer.
Sjeldne tilfeller av hepatitt, potensielt alvorlig, har blitt rapportert i kliniske studier med pemetrexed.
Pancytopeni er rapportert sjelden i kliniske studier med pemetrexed.
I kliniske studier har tilfeller av kolitt (assosiert med noen ganger dødelig tarm- og rektal blødning, tarmperforering, tarmnekrose og tyflitt) blitt rapportert uvanlig hos pasienter behandlet med pemetrexed.
I kliniske studier har tilfeller av interstitiell lungebetennelse assosiert med respirasjonssvikt, noen ganger dødelig, blitt rapportert uvanlig hos pasienter behandlet med pemetrexed.
Mindre vanlige tilfeller av ødem er rapportert hos pasienter behandlet med pemetrexed.
Stråling esofagitt / øsofagitt er rapportert sjelden i kliniske studier med pemetrexed.
Sepsis, noen ganger med dødelig utgang, er ofte rapportert i kliniske studier med pemetrexed.
Under overvåking etter markedsføring har følgende bivirkninger blitt rapportert hos pasienter behandlet med pemetrexed:
Mindre vanlige tilfeller av akutt nyresvikt er rapportert med pemetrexed alene eller i kombinasjon med andre kjemoterapeutiske midler (se pkt. 4.4).
Mindre vanlige tilfeller av aktinisk lungebetennelse er rapportert hos pasienter som får strålebehandling før, under eller etter infusjonen med pemetrexed (se pkt. 4.4).
Sjeldne tilfeller av "tilbakekalling av stråling" er rapportert hos pasienter som har blitt behandlet med strålebehandling de siste ukene eller årene (se pkt. 4.4).
Uvanlige tilfeller av perifer iskemi, noen ganger som fører til nekrose i ekstremitetene, er rapportert.
Det har vært sjeldne rapporter om bulløse tilstander, inkludert Stevens-Johnsons syndrom og toksisk epidermal nekrolyse, som i noen tilfeller har vært dødelig.
I sjeldne tilfeller er immunmediert hemolytisk anemi rapportert hos pasienter behandlet med pemetreksed.
Sjeldne tilfeller av anafylaktisk sjokk er rapportert.
Med ukjent frekvens har erytematøst ødem hovedsakelig blitt rapportert i nedre lemmer.
Rapportering av mistenkte bivirkninger
Rapportering av mistenkte bivirkninger som oppstår etter godkjenning av legemidlet er viktig ettersom det muliggjør kontinuerlig overvåking av nytte / risiko -balansen for legemidlet Helsepersonell bes rapportere alle mistenkte bivirkninger via det nasjonale rapporteringssystemet i vedlegg V.
04.9 Overdosering
Overdoseringssymptomer som er rapportert inkluderer nøytropeni, anemi, trombocytopeni, mucositis, sensorisk polyneuropati og hudreaksjon. Forventede komplikasjoner av overdosering inkluderer undertrykkelse av benmargsfunksjon som påvist av nøytropeni, trombocytopeni og anemi. I tillegg kan infeksjon med eller uten feber, diaré og / eller mucositis observeres. Ved mistanke om overdose bør pasientene screenes for blodtall og bør få støttende behandling etter behov. Bruk av kalsiumfolinat / folinsyre bør vurderes ved behandling av pemetreksed overdose.
05.0 FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER
05.1 Farmakodynamiske egenskaper
Farmakoterapeutisk gruppe: folsyre -analoger.
ATC -kode: L01BA04.
ALIMTA (pemetrexed) er et flermåls antitumor antifolatmiddel som utøver sin handling ved å forstyrre de grunnleggende folatavhengige metabolske prosessene som er avgjørende for cellereplikasjon.
utdanning in vitro har vist at pemetrexed virker som et flermåls antifolatmiddel ved å hemme tymidylatsyntase (TS), dihydrofolatreduktase (DHFR) og glycinamid-ribonukleotid-formyltransferase (GARFT) som er viktige folatavhengige enzymer for biosyntese de novo av tymidin og purinnukleotider. Pemetrexed transporteres inn i celler av både den reduserte folatbæreren og de folatbindende membranproteintransportsystemene. Når den er inne i cellen, omdannes pemetrexed raskt og effektivt til polyglutamatformer via cellen. "Enzym foli-polyglutamatsyntetase. Polyglutamatformer beholdes i celler og er enda mer potente hemmere av TS og GARFT Polyglutamering er en tids- og konsentrasjonsavhengig prosess som skjer i svulstceller og i mindre grad i normale vev.
Polyglutamatmetabolittene har en lengre "intracellulær halveringstid som bestemmer en" langvarig virkning av stoffet i ondartede celler.
Det europeiske legemiddelkontoret (European Medicines Agency) har frafalt forpliktelsen til å levere resultatene av studier med ALIMTA i alle undergrupper av den pediatriske populasjonen i de godkjente indikasjonene (se pkt. 4.2).
Klinisk effekt
Mesoteliom
EMPHACIS, en blindet, multisenter, randomisert fase 3-studie av ALIMTA pluss cisplatin versus cisplatin hos ikke-forbehandlede pasienter med malign pleural mesoteliom, viste at pasienter behandlet med ALIMTA og cisplatin hadde en klinisk signifikant fordel på 2,8 måneder i median overlevelse sammenlignet med pasienter som mottok cisplatin alene.
Under studien ble lave doser av folsyre og vitamin B12 lagt til i pasientens terapi for å redusere toksisitet. Den primære analysen av denne studien ble utført på populasjonen av alle pasientene som tilfeldig ble tildelt en behandlingsarm som mottok studielegemiddel (randomisert og behandlet). En undergruppeanalyse ble utført på pasienter som hadde fått folsyre og vitamin B12 -tilskudd gjennom hele studien terapiperiode (supplert for behandlingens varighet). Resultatene av disse effektanalysene er oppsummert i følgende tabell:
Forkortelse: CI = konfidensintervall
* p-verdi refererte til sammenligningen mellom de to armene.
** I ALIMTA / cisplatin -armen, randomisert og behandlet (N = 225) og integrert for behandlingens varighet (N = 167)
En statistisk signifikant forbedring av klinisk spesifikke symptomer (smerter og dyspné) assosiert med malignt pleuralt mesoteliom ble påvist i ALIMTA / cisplatin -armen (212 pasienter) kontra cisplatin alene -armen (218 pasienter) ved bruk av Lung Cancer Symptom Scale. I tillegg ble det observert statistisk signifikante forskjeller i lungefunksjonstester. Skillet mellom behandlingsarmer ble gjort ved å evaluere forbedring i lungefunksjon i ALIMTA / cisplatin -armen og forverring av lungefunksjon over tid i kontrollarmen.
Det er begrensede kliniske data fra pasienter med ondartet pleural mesoteliom behandlet med ALIMTA alene. ALIMTA i en dose på 500 mg / m2 ble studert som et enkelt legemiddel hos 64 ikke-forbehandlede pasienter med ondartet pleural mesoteliom. Den totale svarprosenten var 14,1%.
NSCLC, annenlinjebehandling
En åpen, multisenter, randomisert fase 3-studie av ALIMTA versus docetaxel hos pasienter med lokalt avansert eller metastatisk NSCLC etter tidligere kjemoterapi viste median overlevelsestid på 8,3 måneder for pasienter behandlet med ALIMTA (Intent To Treat Patients n = 283) og 7,9 måneder for docetakselbehandlede pasienter (ITT n = 288). Tidligere cellegift inkluderte ikke ALIMTA. En "analyse av effekten av histologi av ikke-småcellet lungekreft på effekten av behandling på total overlevelse var til fordel for ALIMTA over docetaxel for overveiende ikke-plateepitelhistologi (n = 399, 9,3 mot 8). 0 måneder, korrigert HR = 0,78; 95% KI = 0,61 - 1,00, p = 0,047) og var for docetaxel for plateepitelhistologi (n = 172, 6,2 mot 7,4 måneder, korrigert HR = 1,56; 95% KI = 1,08 - 2,26, p = 0,018). Når det gjelder sikkerhetsprofilen til ALIMTA, ble det ikke observert noen klinisk signifikante forskjeller mellom de histologiske undergruppene.
Begrensede kliniske data fra en enkelt, randomisert, fase 3-kontrollert studie tyder på at effektdata (total overlevelse, progresjonsfri overlevelse) av pemetrexed er like mellom tidligere docetaxel-forbehandlede pasienter (n = 41) og pasienter som ikke tidligere har blitt behandlet med docetaxel (n = 540).
Effekt av ALIMTA vs docetaxel i NSCLC ITT -populasjon
Forkortelser: CI = konfidensintervall; HR = fareforhold; ITT = intensjon om å behandle; n = størrelsen på den totale befolkningen.
NSCLC, førstelinjebehandling
En åpen, multisenter, randomisert fase 3-studie av ALIMTA pluss cisplatin versus gemcitabin pluss cisplatin hos ikke-forbehandlede pasienter med lokalt avansert eller metastatisk ikke-småcellet lungekreft (stadium IIIb eller IV) viste at ALIMTA pluss cisplatin (Intent populasjon) To -Treat [ITT] n = 862) nådde sitt primære endepunkt og viste lignende klinisk effekt som gemcitabin pluss cisplatin (ITT n = 863) i total overlevelse (korrigert fareforhold 0,94; 95% KI 0,84 - 1,05) Alle pasientene inkludert i denne studien hadde en ytelsesstatus på 0 eller 1 på ECOG -skalaen.
Den primære effektanalysen var basert på ITT -populasjonen. Følsomhetsanalyser av de viktigste effektmålene ble også evaluert på Protocol Qualified (PQ) populasjonen. Effektanalysene ved bruk av PQ -populasjonen er i samsvar med analysene på ITT -populasjonen og støtter ikke -inferioritet av AC kontra GC.
Progressjonsfri overlevelse (PFS) og objektiv respons var lik mellom de to behandlingsarmene: median PFS var 4,8 måneder for ALIMTA pluss cisplatin mot 5,1 måneder for gemcitabin pluss cisplatin (fareforhold korrigert 1,04; 95% KI 0,94 - 1,15), og den objektive responsraten var 30,6% (95% KI 27,3 - 33,9) for ALIMTA pluss cisplatin sammenlignet med 28,2% (95% KI 25,0 - 31,4) for gemcitabin pluss cisplatin. PFS -dataene ble delvis bekreftet av en uavhengig gjennomgang (400 /1725 pasienter ble tilfeldig valgt for gjennomgang).
Ved ikke-småcellet lungekreft viste analyse av histologiens innvirkning på total overlevelse klinisk betydningsfulle forskjeller etter histologisk type, se tabellen nedenfor.
Effekt av ALIMTA + cisplatin vs. gemcitabin + cisplatin som behandling av
første linje med ikke-småcellet lungekreft
ITT -populasjon og histologiske undergrupper
Forkortelser: CI = konfidensintervall; ITT = intention-to-treat; N = størrelsen på den globale befolkningen.
a Statistisk signifikant for ikke-underlegenhet, med fullt konfidensintervall for HR godt under ikke-mindreverdighetsmarginen på 1.17645 (p
Ingen klinisk signifikante forskjeller i sikkerhetsprofilen til ALIMTA pluss cisplatin ble observert i de histologiske undergruppene.
Pasienter behandlet med ALIMTA og cisplatin krevde færre transfusjoner (16,4% mot 28,9%, p røde blodlegemer (16,1% mot 27,3%, p erytropoietin / darbepoietin (10,4% mot 18, 1%, p jernderivater (4,3% mot 7,0%, p = 0,021).
NSCLC, vedlikeholdsbehandling
JMEN
En fase 3 (JMEN) placebokontrollert, dobbeltblind, randomisert, multisenterstudie sammenlignet effekten og sikkerheten til ALIMTA vedlikeholdsbehandling kombinert med best supportive care (BSC) (n = 441) med "Effekt og sikkerhet for BSC-assosiert placebo behandling (n = 222) hos pasienter med lokalt avansert (trinn IIIB) eller metastatisk (stadium IV) ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) som ikke har utviklet seg etter 4 behandlingsforløp som inneholder Cisplatin eller Carboplatin i kombinasjon med Gemcitabine, Paclitaxel eller Docetaxel. ALIMTA var ikke inneholdt i den første linjen med dobbel medisinering. Alle pasientene som er inkludert i denne studien hadde en ytelsesstatus på 0 eller 1 på ECOG -skalaen. Pasientene fikk vedlikeholdsbehandling fram til sykdomsutviklingen. Effekt og sikkerhet ble målt etter tid til randomisering etter fullført behandling (induksjon). Pasientene fikk en median på 5 kurs med ALIMTA vedlikeholdsbehandling og 3,5 kurs med placebo. Totalt 213 pasienter (48,3%) fullførte ≥ 6 sykluser og totalt 103 pasienter (23,4%) fullførte ≥ 10 kurs med ALIMTA.
Studien oppnådde sitt primære endepunkt og viste en økning i PFS i ALIMTA -armen sammenlignet med placebo -armen (n = 581, uavhengig evaluert populasjon; median på henholdsvis 4,0 måneder og 2,0 måneder) (hazard ratio = 0, 60, 95% KI: 0,49-0,73, p radiologiske undersøkelser av pasientene bekreftet funnene til etterforskerne vedrørende evaluering av PFS. Median total overlevelse (OS) for hele befolkningen (n = 663) var på 13,4 måneder for ALIMTA-armen og 10,6 måneder for placebo -armen, fareforhold = 0,79 (95% KI: 0,65 til 0,95; p = 0,01192).
En forskjell i effekt i henhold til histologien til NSCLC ble observert i JMEN -studien, i samsvar med andre studier med ALIMTA. For pasienter med annen NSCLC enn hovedsakelig plateepitelhistologi (n = 430, uavhengig evaluert populasjon) var median PFS 4,4 måneder for ALIMTA-armen og 1,8 måneder for placebo-armen, hazard ratio = 0,47, 95% KI: 0,37-0,60, p = 0,00001. Median OS for pasienter med NSCLC annet enn hovedsakelig plateepitelhistologi (n = 481) var 15, 5 måneder for ALIMTA-armen og 10,3 måneder for placebo-armen (hazard ratio = 0,70, 95% KI: 0,56- 0,88, p = 0,002). I tillegg til induksjonsfasen var median OS for NSCLC-pasienter med unntak av hovedsakelig plateepitelhistologi 18,6 måneder for ALIMTA-armen og 13,6 måneder for placebo-armen (hazard ratio = 0,71, 95% KI: 0,56-0,88, p = 0,002).
Resultatene av PFS og OS hos pasienter med plateepitelhistologi antydet ingen fordel for ALIMTA fremfor placebo.
Det var ingen klinisk relevante forskjeller observert for sikkerhetsprofilen til ALIMTA i de histologiske undergruppene.
OVERORDNET
En fase 3, multisenter, randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert studie (PARAMOUNT), sammenlignet effekt og sikkerhet ved vedlikeholdsbehandling med ALIMTA pluss BSC (n = 359) med behandling av placebo pluss BSC (n = 180) hos pasienter med lokalt avansert (trinn IIIB) eller metastatisk (stadium IV) NSCLC med unntak av hovedsakelig plateepitelhistologi som ikke har utviklet seg etter 4 behandlingsforløp med ALIMTA i kombinasjon med cisplatin. Av de 939 induksjonspasientene som ble behandlet med ALIMTA pluss cisplatin, ble 539 pasienter randomisert til vedlikeholdsbehandling med pemetrexed eller placebo. Av de randomiserte pasientene oppnådde 44,9% fullstendig / delvis respons og 51,9% sykdomsstabilitet etter induksjon med ALIMTA pluss cisplatin. Alle pasientene som ble randomisert til vedlikeholdsbehandling, måtte ha en ytelsesstatus på 0 eller 1 på ECOG -skalaen. Median tid fra initiering av ALIMTA pluss cisplatin induksjonsbehandling til oppstart av vedlikehold var 2,96 måneder i både pemetrexed og placebo armer. Randomiserte pasienter fikk vedlikeholdsbehandling fram til sykdomsprogresjon. Effekt og sikkerhet ble målt fra randomiseringstidspunktet etter fullført førstelinjebehandling (induksjon). Pasientene fikk en median på 4 kurs med ALIMTA vedlikeholdsbehandling og 4 kurs med placebo. Totalt 169 pasienter (47,1%) fullførte ≥ 6 kurs av ALIMTA vedlikeholdsbehandling, som representerer minst 10 totalt kurs av ALIMTA.
Studien oppnådde sitt primære endepunkt og viste en statistisk signifikant økning i PFS i ALIMTA -armen sammenlignet med placebo -armen (n = 472, uavhengig evaluert populasjon; median på henholdsvis 3,9 måneder og 2,6 måneder) (hazard ratio = 0,64, 95% CI = 0,51-0,81, p = 0,0002). Den uavhengige gjennomgangen av pasientenes radiologiske undersøkelser bekreftet undersøkelsens funn vedrørende evaluering av PFS.For randomiserte pasienter, målt fra start av ALIMTA pluss førstelinjebehandling med cisplatin (induksjon), var median undersøkelsesdetektert PFS 6,9 måneder for ALIMTA-armen og 5,6 måneder for placebo-armen (hazard ratio = 0,59 95% KI = 0,47 -0,74).
Etter induksjon med ALIMTA pluss cisplatin (4 sykluser) viste behandling med ALIMTA en statistisk signifikant økning i total overlevelse (OS) sammenlignet med behandling med placebo (median 13,9 måneder mot 11,0 måneder, Hazard ratio = 0,78,95 % KI = 0,64-0,96 , p = 0,0195). På tidspunktet for den endelige overlevelsesanalysen var 28,7% av pasientene i ALIMTA-armen i live eller tapt for oppfølging sammenlignet med 21,7% i placebo-armen. Den relative effekten av ALIMTA-behandling var konsistent for alle pasienter. Undergrupper (inkludert stadium sykdom, respons på induksjonsbehandling, ytelsesstatus i henhold til ECOG-skalaen, røykestatus, kjønn, histologi og alder) og lignende som observert i total overlevelse (OS) og overlevelsesanalyse progresjonsfri (PFS). 1 og 2-års overlevelse for pasienter behandlet med ALIMTA var henholdsvis 58% og 32%, sammenlignet med 45% og 21% for pasienter behandlet med placebo. Siden starten av førstelinjebehandling med ALIMTA pluss cisplatin (induksjon), var median total overlevelse (OS) 16,9 måneder for pasienter i ALIMTA-armen og 14 måneder for pasienter i placebo-armen (hazard ratio = 0, 78, 95 % KI = 0,64-0,96) Andelen pasienter som mottok behandling etter studien var 64,3% av de i ALIMTA-armen og 71,7% av de i placebo-armen.
Sikkerhetsprofilene for ALIMTA vedlikeholdsbehandling i de to studiene JMEN og PARAMOUNT ble funnet å være like.
05.2 Farmakokinetiske egenskaper
De farmakokinetiske egenskapene til pemetrexed som et enkelt legemiddel ble evaluert hos 426 kreftpasienter, med et mangfold av solide svulster, ved doser mellom 0,2 og 838 mg / m2 administrert ved infusjon over en 10 minutters periode. Pemetrexed har et steady-state distribusjonsvolum på 9 L / m2. utdanning in vitro indikerer at pemetrexed er omtrent 81% bundet til plasmaproteiner Bindingen påvirkes ikke spesielt av varierende grad av nyreinsuffisiens Pemetrexed gjennomgår begrenset levermetabolisme Pemetrexed elimineres hovedsakelig i urinen, med 70% - 90% av den administrerte dosen som utvinnes uendret i urinen de første 24 timene etter administrering in vitro indikerer at pemetrexed aktivt elimineres av den organiske aniontransportøren OAT3. Den totale systemiske clearance for pemetrexed er 91,8 ml / min og plasmaeliminasjonshalveringstiden er 3,5 timer hos pasienter med normal nyrefunksjon (kreatininclearance på 90 ml / min) Variasjonen i clearance mellom pasientene er beskjeden til 19,3%. systemisk eksponering (AUC) og maksimal plasmakonsentrasjon av pemetrexed økning på en dose-proporsjonal måte. Farmakokinetikken til pemetrexed er konstant på tvers av flere behandlingskurs.
De farmakokinetiske egenskapene til pemetrexed påvirkes ikke av samtidig administrering med cisplatin. Integrering av oral folsyre og intramuskulært vitamin B12 påvirker ikke farmakokinetikken til pemetrexed.
05.3 Prekliniske sikkerhetsdata
Administrering av pemetrexed til gravide mus resulterte i en reduksjon i fosteraktivitet, reduksjon i fostervekt, ufullstendig ossifikasjon av noen skjelettstrukturer og sprekker i ganen.
Administrering av pemetrexed til hannmus resulterte i nedsatt reproduksjonsevne preget av en reduksjon i fruktbarhetsgraden og testikkelatrofi. En studie utført på beaglehunder, som administrerte intravenøse boluser av pemetrexed i 9 måneder, avdekket endringer i testikkel (degenerasjon / nekrose av seminiferous epitel). Dette tyder på at pemetrexed kan påvirke mannlig fruktbarhet. Effekten på kvinnelig fruktbarhet ble ikke undersøkt.
Pemetrexed var ikke mutagent i verken Chinese Hamster Ovary Cell Chromosome Aberration Test eller Ames Test. Pemetrexed ble vist å være klastogent i testen in vivo på mikronukleus i musen.
Det er ikke utført studier for å evaluere det kreftfremkallende potensialet til pemetrexed.
06.0 LEGEMIDDELOPPLYSNINGER
06.1 Hjelpestoffer
Mannitol.
Saltsyre.
Natriumhydroksid.
06.2 Uforlikelighet
Pemetrexed er fysisk uforenlig med kalsiumholdige løsningsmidler, inkludert ammede Ringer for injeksjoner og Ringer for injeksjoner. I mangel av andre kompatibilitetsstudier må dette legemidlet ikke blandes med andre legemidler.
06.3 Gyldighetsperiode
Lukket hetteglass
3 år.
Rekonstituerte og infusjonsløsninger
Når den er tilberedt som anvist, inneholder rekonstituerte og infusjonsløsninger av ALIMTA ikke antimikrobielle konserveringsmidler. Kjemisk og fysisk stabilitet ved bruk av rekonstituerte og infusjonsløsninger av pemetrexed er påvist i 24 timer ved avkjølt temperatur. Fra et mikrobiologisk synspunkt bør produktet brukes umiddelbart. Lagring av produktet under bruk og forholdene før bruk er brukerens ansvar og bør ikke overstige 24 timer ved en temperatur mellom 2 ° C og 8 ° C.
06.4 Spesielle forholdsregler for lagring
Lukket hetteglass
Ingen spesielle forholdsregler for lagring.
For oppbevaringsbetingelser etter rekonstituering av legemidlet, se pkt. 6.3.
06.5 Emballasje og innhold i pakningen
ALIMTA 100 mg pulver til konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning
Hetteglass av type I med gummipropp som inneholder 100 mg pemetrexed.
Pakning med 1 hetteglass.
Det er ikke sikkert at alle pakningsstørrelser blir markedsført.
ALIMTA 500 mg pulver til konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning
Hetteglass av type I med gummipropp som inneholder 500 mg pemetrexed.
Pakning med 1 hetteglass.
Det er ikke sikkert at alle pakningsstørrelser blir markedsført.
06.6 Bruksanvisning og håndtering
1. Bruk aseptiske teknikker ved rekonstituering og ytterligere fortynning av pemetrexed for intravenøs infusjon.
2. Beregn dosen og antall nødvendige ALIMTA hetteglass. Hvert hetteglass inneholder et overskudd av pemetrexed for å lette doseringen av mengden som er angitt på etiketten.
3. ALIMTA 100 mg
Rekonstituer 100 mg hetteglassene med 4,2 ml natriumklorid 9 mg / ml (0,9%) injeksjonsvæske, oppløsning, uten konserveringsmidler, for å oppnå en løsning som inneholder 25 mg / ml pemetrexed.
ALIMTA 500 mg
Rekonstituer 500 mg hetteglassene med 20 ml natriumklorid 9 mg / ml (0,9%) injeksjonsvæske, oppløsning, uten konserveringsmidler, for å oppnå en løsning som inneholder 25 mg / ml pemetrexed.
Rist hvert hetteglass forsiktig til pulveret er helt oppløst. Løsningen som er oppnådd er klar og varierer fra fargeløs til gul eller gulgrønn uten å påvirke produktets kvalitet negativt. PH for den rekonstituerte løsningen er mellom 6,6 og 7,8. Ytterligere fortynning er nødvendig.
4. Det passende volumet av rekonstituert pemetrexed -løsning skal fortynnes ytterligere til 100 ml med 9 mg / ml (0,9%) natriumkloridoppløsning til injeksjon, uten konserveringsmidler og administreres ved intravenøs infusjon i løpet av 10 minutter.
5. Pemetrexed infusjonsløsninger fremstilt som beskrevet ovenfor er kompatible med polyvinylklorid og polyolefinforede infusjonsposer og administrasjonssett.
6. Før administrering bør parenterale legemidler kontrolleres visuelt for tilstedeværelse av partikler og fargeendringer. Må ikke administreres hvis det observeres partikler.
7. Pemetrexed -løsninger er kun til engangsbruk. Ubrukte medisiner og avfall fra denne medisinen må kastes i henhold til lokale forskrifter.
Forholdsregler for forberedelse og administrering
Som med andre potensielt giftige kreftfremkallende midler, må det utvises forsiktighet ved håndtering og tilberedning av pemetrexed infusjonsløsninger. Bruk av hansker anbefales. Hvis en pemetrexed -løsning kommer i kontakt med huden, vask umiddelbart og grundig med såpe og vann. Vask grundig med vann hvis pemetrexed -løsninger kommer i kontakt med slimhinner. Pemetrexed blærer ikke. Det er ingen spesifikk motgift mot pemetreksed ekstravasasjon. Noen få tilfeller av pemetreksed ekstravasasjon er rapportert som ikke ble ansett som alvorlige av etterforskeren. Ekstravasasjon bør håndteres i henhold til standardprosedyrer som med andre ikke-blemmer.
07.0 INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSE
Eli Lilly Nederland B.V.
Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht
Nederland
08.0 NUMMER FOR MARKEDSFØRINGSTILLATELSE
EU/1/04/290/001
036587018
EU/1/04/290/002
036587020
09.0 DATO FOR FØRSTE GODKJENNELSE ELLER FORNYELSE AV GODKJENNINGEN
Dato for første godkjenning: 20. september 2004
Dato for siste fornyelse: 20. september 2009
10.0 DATO FOR REVISJON AV TEKSTEN
D.CCE februar 2017
