Cisplatin

Cisplatin er et cellegiftmedisin som tilhører klassen alkyleringsmidler. Det regnes som et kraftig antitumormiddel, så mye at det er inkludert i listen over viktige legemidler som er utarbeidet av Verdens helseorganisasjon;

denne listen inneholder navnene på alle legemidler som anses som essensielle i et primærhelsesystem.

Terapeutiske indikasjoner

Cisplatin kan brukes alene eller i kombinasjon med andre kreftdempende midler for behandling av ulike typer kreft, inkludert:

• Eggstokkreft, avansert eller metastatisk;
• Blærekreft, avansert eller metastatisk;
• Testikkelkreft, avansert eller metastatisk;
• Avansert eller metastatisk småcellet og ikke-småcellet lungekreft
• Plateepitelkreft i hode og nakke, avansert og metastatisk.

Cisplatin er spesielt effektivt i behandling av testikkelkreft: når det brukes i kombinasjon med bleomycin (et cellegiftantibiotikum) eller vinblastine (et antimitotisk middel) øker sjansene for utvinning sterkt.

Cisplatin kan også brukes i kombinasjon med Skrueterapi, en bestemt type strålebehandling som bruker elektroner med lav energi for å bestråle de ondartede cellene som utgjør svulsten.

Studier utført og klinisk effekt

1. Kombinasjonsterapi med cisplatin ved behandling av avansert ikke-småcellet lungekreft

Zhongliu Yaoxue, 3, 293-296
Observasjon av den kliniske effekten av henholdsvis pemetrexed og docetaxel kombinert med cisplatin ved behandling av avansert ikke-småcellet lungekreft
Ma, Qing; Zhang, Junfeng; Li, Jianjun; Bai, Qinxia; Liu, Yantang

Cisplatin brukes ofte i kombinasjon med andre legemidler mot kreft.
Denne studien ble utført for å fastslå effekten og sikkerheten til kombinasjonsterapier med pemetrexed, docetaxel og cisplatin.
Det ble utført på 97 pasienter med avansert ikke-småcellet lungekreft. Pasientene ble delt inn i to grupper; en gruppe ble gitt cisplatin i kombinasjon med pemetrexed (en agent antimetabolitt), mens den andre gruppen ble gitt cisplatin i kombinasjon med docetaxel (en agent antimitotisk).
Studien viste at de to terapeutiske strategiene har samme effekt. Imidlertid viste behandling med pemetrexed og cisplatin en signifikant lavere forekomst av bivirkninger - som leukopeni, anemi, trombocytopeni, kvalme og oppkast - enn docetaxelbehandling.

2. Kombinasjonsterapi med cisplatin, fluorouracil og elemi -emulsjon ved behandling av avansert magekreft

Zhongguo Yaoye, 23, 53-55
Klinisk evaluering av elemi oral emulsjon kombinert med cisplatin og fluorouracil ved behandling av avansert magekreft i 64 tilfeller
Kom igjen, Xiaohui

L "elemi er en oleoresin oppnådd ved å kutte stammen av planter som tilhører familien av Burseraceae.
I denne studien gjennomgikk 64 pasienter - som lider av avansert magekreft - en kombinasjonsterapi basert på cisplatin og fluorouracil som ble tilsatt oral administrering av en "elemi -emulsjon. Studien viste at kombinasjonen av stoff -emulsjon kan forbedre den helbredende effekten av behandling uten å øke bivirkningene. Faktisk, i terapi med cisplatin og fluorouracil alene, ble overlevelsesraten på ett år funnet å være 45%; Ved å tilsette emulsjonen ser det imidlertid ut til at overlevelsesraten øker til 56%.

3. Lindring av bivirkninger forårsaket av cisplatin etter inntak av Vetiver -olje

Food and Chemical Toxicology, 81, 120-128
Vetiverolje (Java) demper cisplatinindusert oksidativt stress, nefrotoksisitet og myelosuppresjon hos sveitsiske albino-mus
Sinha, Sonali; Jothiramajayam, Manivannan; Ghosh, Manosij; Jana, Aditi; Chatterji, Urmi; Mukherjee, Anita

Bruken av cisplatin, til tross for effektiviteten, er begrenset på grunn av de tunge bivirkningene det medfører.

Hensikten med denne studien var å undersøke de beskyttende effektene av "Java vetiver olje. Evalueringen ble utført på sveitsiske albino -mus som fikk oral vetiverolje i syv dager før administrering av cisplatin. Etter denne perioden ble stoffet administrert.Studien viste en signifikant demping av nyretoksisitet og myelosuppresjon indusert av cisplatin.Denne studien fremhever derfor interessante beskyttende kapasiteter av vetiverolje mot bivirkninger forårsaket av cisplatinbehandling.

Advarsler

Cisplatin må administreres under nøye tilsyn av en lege som spesialiserer seg på administrering av kjemoterapeutiske midler mot kreft.
Legemidlet er pakket i mørke flasker ettersom det er lysfølsomt; den må derfor lagres borte fra lys.
Cisplatin er i stand til å reagere med metallisk aluminium som danner et svart platina -bunnfall. Legemidlet bør derfor administreres for å unngå bruk av nåler, sprøyter og katetre som inneholder aluminium.
De må være det før, under og etter hele terapiperioden overvåket de nyrefunksjoner, liverworts, hematopoietisk (mengden blodceller) og serumelektrolytter (kalsium, magnesium, natrium, kalium).

Interaksjoner

Administrering av cisplatin samtidig med andre stoffer nefrotoksisk (dvs. giftig for nyrene) - som for eksempel cefalosporiner, aminoglykosider eller kontrastmedier - forsterker den toksiske effekten på nyrene.
Under og etter behandling med cisplatin anbefales det å bruke forsiktighet andre legemidler som hovedsakelig skilles ut i nyrene.

Samtidig administrering av legemidler ototoksisk (giftig for øret) - for eksempel aminoglykosider og loop -diuretika - kan forsterke toksisiteten til cisplatin for øret.
L "ifosfamid (en antitumor alkyleringsmiddel) kan øke risikoen for hørselstap ved behandling med cisplatin.

Den samtidige bruken av myelosuppressive midler eller strålebehandling de kan øke den myelosuppressive aktiviteten til cisplatin.

Hvis cisplatin administreres i kombinasjon a vinblastine eller bleomycin kan forårsake Raynauds fenomen.

Samtidig administrering av cisplatin e docetaxel kan fremkalle nevrotoksiske effekter (giftig for nervesystemet) mer alvorlig enn de som induseres av det eneste inntaket av de to stoffene.

Effektiviteten av cisplatin kan reduseres ved å ta noen chelateringsmidler, for eksempel penicillamin.

Bivirkninger

Bivirkningene som skyldes administrering av cisplatin kan variere i henhold til den administrerte dosen og avhengig av om legemidlet brukes i monoterapi eller i kombinert kjemoterapi. Videre er det stor variasjon i responsen selv mellom ett individ og et annet.
Nedenfor er noen av bivirkningene av cisplatinbehandling.

Nefrotoksisitet

Cisplatin er ekstremt nefrotoksisk (giftig for nyrene), spesielt hos pasienter med eksisterende nedsatt nyrefunksjon. Nefrotoksisiteten til cisplatin er a dosebegrensende bivirkning: betyr at denne typen toksisitet reduserer dosen av legemiddel som kan administreres til pasienten.

Nevrotoksisitet

Der nevrotoksisitet forårsaket av cisplatin er doseavhengig, det vil si at den øker med økningen i dosen av legemidlet som tas Det kan manifestere seg med begynnelsen av parestesi (tap av følelse i lemmer eller andre områder av kroppen), av arefleksi (totalt tap av reflekser) og av tap av proprioception, det vil si tap av evnen til å oppfatte og gjenkjenne kroppens posisjon i rommet.
Regelmessige nevrologiske kontroller bør utføres under og etter cisplatinbehandling.

Ototoksisitet

Det manifesterer seg vanligvis i form av tinnitus (plystrende, summende, raslende eller dunkende i øret) og / eller med hørselstap. Hørselstap kan være ensidig eller bilateral og har en tendens til å bli mer alvorlig med gjentatte doser. Det finnes ingen effektive behandlinger for å forhindre denne bivirkningen, som kan være mer uttalt hos barn enn hos voksne.
En nøye audiometrisk kontroll bør utføres før du starter cisplatinbehandling og mellom dosene.

Myelosuppresjon

Cisplatin kan forårsake myelosuppresjon, det vil si å favorisere benmargsundertrykkelse. Denne slettingen resulterer i en redusert hematopoiesis (redusert syntese av blodceller).

Redusert blodcellesyntese kan føre til:

• anemi (redusert mengde hemoglobin i blodet);
• leukopeni (redusert antall hvite blodlegemer) som resulterer i økt følsomhet for å pådra seg infeksjoner;
• trombocytopeni (redusert antall blodplater) med økt risiko for blødning.

Myelosuppresjon er en bivirkning doseavhengig.

Kvalme og oppkast

Cisplatin er en kraftig emetogen (fremkaller oppkast) og - med mindre det gis antiemetiske (antivoming) legemidler - oppstår denne bivirkningen nesten alltid.
Vanligvis er antiemetika (for eksempel ondansentron) i kombinasjon med kortikosteroider (som for eksempel deksametason).

Elektrolyttforstyrrelser

Cisplatin kan forårsake hypomagnesemi, hypokalemi Og hypokalsemieller - henholdsvis - en reduksjon i nivåene av magnesium, kalium og kalsium i blodet.

Hjertepatologier

Cisplatinbehandling kan provosere hjertearytmier, inkludert bradykardi Og takykardi. Spesielt har disse effektene blitt observert når cisplatin brukes i kombinasjon med andre cellegift.
Det kan manifestere seg hypertensjon og i noen tilfeller kan det oppstå hjerteinfarkt selv noen få år etter avsluttet behandling.

Vaskulære patologier

Det er veldig vanlig at det skjer flebitt i området der cisplatin injiseres.
De kan også forekomme cerebral iskemi eller myokard.

Respiratoriske patologier

De kan oppstå etter behandling med cisplatin dyspné, respirasjonssvikt og i noen tilfeller lungebetennelse.

Lever- og galdeforstyrrelser

Cisplatin kan forårsake nedsatt leverfunksjon og økte blodnivåer transaminaser (enzymer brukt som indikatorer for å oppdage mulig leverskade) og av bilirubin (gult pigment som finnes i gallen, produsert ved katabolisme av hemoglobin).

Hud- og subkutant vevssykdom

De kan manifestere seg erytem, sår og hudutslett i området der cisplatin ble injisert. Det kan også oppstå alopecia.

Virkningsmekanismen

Cisplatin - som alle alkyleringsmidler - er i stand til å danne bindinger med de to trådene som utgjør DNA.

DNA består av to tråder som er forbundet rundt hverandre for å danne en dobbel helix.

DNA består av mange monomerer, kalt nukleotider. Det er 4 typer nukleotider: adenin (A), guanin (G), cytosin (C) og tymin (T), som kombineres med unike AT (adenin-tymin) og CG (cytosin-guanin) par holdt sammen av hydrogenbindinger .

Basenes sekvens langs DNA -molekylet bærer den genetiske informasjonen.

Den doble DNA -strengen består av fire grunnleggende enheter kalt nitrogenholdige baser: disse molekylene er cytosin, tymin, adenin og guanin. Cisplatin utøver sin cytotoksiske virkning ved å binde seg til et nitrogenatom som er tilstede i strukturen av guanin, men er også i stand til å danne bindinger med adenin. Bindingen av cisplatin til DNA -tråder forhindrer at dette blir transkribert og replikert, og fordømmer cellene til å møte mekanismen av programmert celledød (apoptose).

Metode for bruk - Dosering

Cisplatin er en klar, lysegul væske. Administrasjon skjer vanligvis for intravenøs infusjon innen 6-8 timer.
Dosen av cisplatin administrert avhenger av hvilken type kreft du har tenkt å behandle og om legemidlet brukes alene eller i kombinasjon med andre legemidler.

Monoterapi

Cisplatin alene kan administreres på to forskjellige måter:

• Enkeltdose, i en mengde fra 50 til 120 mg / m2 kroppsoverflate hver 3-4 uke;
• Fraksjonelle doser, i en mengde fra 15 til 20 mg / m2 per dag, i fem påfølgende dager, hver 3-4 uke.

Disse dosene kan administreres til både voksne og barn.

Kombinert cellegift

Hvis cisplatin brukes i kombinert kjemoterapi, bør den administrerte dosen reduseres. Vanligvis er den vanlige dosen 20 mg / m2 eller mer gitt som en enkelt dose hver 3-4 uke.

Ved behandling av livmorhalskreft brukes cisplatin vanligvis i kombinasjon med strålebehandling.I dette tilfellet er den vanlige dosen som administreres 40 mg / m2 per uke, i seks uker.

På grunn av nyretoksisiteten til cisplatin, må den administrerte dosen reduseres hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon.
For å unngå, eller i det minste inneholde, nyreskade forårsaket av cisplatin, bør pasientene hydratiseres med oppløsninger som inneholder klorider. De kan administreres saltvann diuretika eller mannitol å fremme fortsatt medisinsk utskillelse under og etter behandlingen.

Graviditet og amming

Det er utilstrekkelige data om bruk av cisplatin hos gravide, men det er mistanke om at det kan forårsake alvorlige fødselsskader.
Studier utført på dyr har imidlertid vist reproduksjonstoksisitet Og transplacental karsinogenitet. Cisplatin kan derfor være giftig for fosteret hvis det gis til en gravid kvinne, så det anbefales på det sterkeste å unngå bruk.
Forholdsregler bør tas av begge kjønn under og i minst seks måneder etter cisplatinbehandling for å unngå graviditet.
Siden cisplatin også skilles ut i morsmelk, anbefales det ikke å bruke under amming.

Kontraindikasjoner

Bruk av cisplatin er kontraindisert hos pasienter som er allergiske mot stoffet selv eller andre platinaholdige forbindelser.

Cisplatin er kontraindisert hos pasienter med myelosuppresjon, hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon og hos dehydrert pasienter. Det er også kontraindisert hos pasienter med nedsatt hørsel.

Oppdagelse av cisplatin

Som mange av funnene som revolusjonerte kjemi- og medisinverdenen, skjedde også oppdagelsen av den cytotoksiske virkningen av cisplatin ved en tilfeldighet.
Opprinnelig ble cisplatin først beskrevet i 1845 av den italienske kjemikeren Michele Peyrone og ble lenge kjent som "Peyronklorid".

I 1965 utførte den amerikanske kjemikeren Barnett Rosenberg og hans kolleger ved University of Michigan eksperimenter for å studere de mulige effektene av et elektrisk felt på veksten av bakteriecellekulturer.
Eksperimentet ble utført på bakteriekulturer av Escherichia coli inkubert i et kulturmedium som inneholder ammoniumklorid (nødvendig for bakteriell vekst) i et kammer som inneholder to platinaelektroder.
Forskere bemerket at da det elektriske feltet ble påført, stoppet bakteriell replikasjon. Veksten av bakteriene ble ikke avbrutt, men de vokste ikke lenger på en normal måte, men på en unormal måte.Forskere konkluderte med at bruk av det elektriske feltet genererte kjemiske arter som var i stand til å endre bakterievekst og blokkere deres replikasjon. Rosenbergs studier fortsatte til han forsto at den cytotoksiske virkningen skyldtes dannelsen av et organometallisk kompleks: cisplatin.
Deretter ble det utført mange studier for å evaluere potensialet til cisplatin ved behandling av kreft.
I desember 1978 godkjente United States Food and Drug Administration bruk av cisplatin til behandling av testikkel- og eggstokkreft, og året etter ble det godkjent i andre europeiske land.