Aktive ingredienser: Metotreksat
METHOTREXATE 2,5 mg tabletter
METHOTREXATE 5 mg pulver til injeksjonsvæske, oppløsning
METHOTREXATE 7,5 mg / ml injeksjonsvæske, oppløsning
METHOTREXATE 10 mg / 1,33 ml injeksjonsvæske, oppløsning
METHOTREXATE 15 mg / 2 ml injeksjonsvæske, oppløsning
METHOTREXATE 20 mg / 2,66 ml injeksjonsvæske, oppløsning.
Metotreksat pakningsvedlegg er tilgjengelig for pakningsstørrelser: - METHOTREXATE 50 mg pulver til injeksjonsvæske, oppløsning, METHOTREXATE 500 mg pulver til injeksjonsvæske, løsning, METHOTREXATE 1 g pulver til injeksjonsvæske, oppløsning, METHOTREXATE 50 mg / 2 ml injeksjonsvæske, løsning, METHOTREXATE 500 mg / 20 ml injeksjonsvæske, oppløsning, METHOTREXATE 1 g / 10 ml injeksjonsvæske, oppløsning, METHOTREXATE 5 g / 50 ml injeksjonsvæske, oppløsning
- METHOTREXATE 2,5 mg tabletter, METHOTREXATE 5 mg pulver til injeksjonsvæske, oppløsning, METHOTREXATE 7,5 mg / ml injeksjonsvæske, løsning, METHOTREXATE 10 mg / 1,33 ml injeksjonsvæske, METHOTREXATE 15 mg / 2 ml injeksjonsvæske, METHOTREXATE 20 mg / 2, 66 ml injeksjonsvæske, oppløsning.
Hvorfor brukes Methotrexate? Hva er den til?
FARMAKOTERAPEUTISK KATEGORI
Antineoplastisk og antireumatisk.
TERAPEUTISKE INDIKASJONER
Onkologiske indikasjoner
Metotreksat er indisert for behandling av akutt leukemi
Klinisk forskning har vist at det er betydelig mer effektivt ved leukemi hos barn enn ved leukemi hos voksne.I noen tilfeller av akutt leukemi har det gitt klinisk forbedring og forlenget overlevelsestid fra noen få uker til 2 år. Det hematologiske bildet, oppnådd fra blodprøver og benmargsutstryk etter administrering av Methotrexate, kan bli nesten ikke skille fra normalt i varierende perioder. De beste effektene ble observert ved akutte leukemier preget av tilstedeværelse av svært umodne former i beinmarg og blod. Gunstige resultater oppnådd med metotreksat ved kvinnelig koriokarsinom er rapportert. Dosen som ble brukt var betydelig høyere enn den som ble brukt rutinemessig. Behandlingen besto av et 5 -dagers behandlingsforløp med en daglig dose på 10 - 30 mg administrert intramuskulært og oralt. Gjentatte sykluser kan implementeres i henhold til sakens behov. Det vanlige intervallet mellom sykluser kan variere fra 7 til 12 dager, og administrering av legemidlet må suspenderes til tegn på toksisitet forårsaket av forrige syklus er forsvunnet.
Leddgikt
Methotrexate 2,5 mg tabletter, Methotrexate 5 mg lyofilisert pulver og Methotrexate injeksjonsvæsker, oppløsninger i ferdigfylt sprøyte er også indikert ved behandling av "revmatoid artritt hos voksne". Anvendelse av denne behandlingen er indikert ved utilstrekkelig respons eller intoleranse mot førstelinjebehandling.
Psoriasisartritt
Methotrexat 2,5 mg tabletter, Methotrexate 5 mg lyofilisert pulver og Methotrexate injeksjonsvæsker, oppløsninger i ferdigfylt sprøyte er også indisert ved behandling av psoriasisartritt hos voksne. Bruken av denne behandlingen er indikert ved utilstrekkelig respons eller intoleranse mot førstelinjebehandling.
Parenteral administrering av metotreksat er indisert ved manglende respons på en økning i oral dose, med tanke på reversible årsaker til intestinal toksisitet og riktig bruk av eventuelle folatbehandlinger.
Polyartikulær juvenil revmatoid artritt
Metotreksat er indisert for behandling av aktiv polyartikulær juvenil revmatoid artritt hos barn Denne behandlingen er indikert ved utilstrekkelig respons eller intoleranse mot førstelinjebehandling (inkludert NSAIDs).
Psoriasis
Methotrexate 2,5 mg tabletter, Methotrexate 5 mg frysetørket pulver og Methotrexate injeksjonsvæsker, oppløsninger i ferdigfylt sprøyte er indikert for kontroll av symptomer på alvorlig, tilbakefall og funksjonshemmende psoriasis som ikke reagerer tilstrekkelig på andre terapiformer. Det er viktig å sikre at psoriasis ikke blusser opp på grunn av en samtidig immunsykdom.
Parenteral administrering av metotreksat er indisert ved manglende respons på en økning i oral dose, med tanke på reversible årsaker til intestinal toksisitet og riktig bruk av eventuelle folatbehandlinger.
Kontraindikasjoner Når metotreksat ikke skal brukes
Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene.
Metotreksat er kontraindisert under graviditet. Bruken kan forårsake teratogene effekter, fosterdød, embryotoksisitet og abort når det gis til gravide. Metotreksat er kontraindisert hos gravide pasienter med alvorlig nyreinsuffisiens, psoriasis eller revmatoid artritt og bør bare brukes til behandling av neoplastiske sykdommer hvis de potensielle fordelene oppveier risikoen for fosteret.
Kvinner i fertil alder bør ikke starte metotreksatbehandling før graviditet er utelukket; de må være fullt informert om de alvorlige risikoene for fosteret hvis graviditet oppstår under behandling med Methotrexate. Hvis en av partnerne behandles med metotreksat, bør graviditet unngås. Det optimale tidsintervallet mellom hver av partnerne som avslutter behandlingen med metotreksat og blir gravid, er ennå ikke klart fastslått (se "Spesielle advarsler"). Tidsintervallanbefalingene fra publisert litteratur varierer fra 3 måneder til et år.Metotreksat finnes i morsmelk hos mennesker. Metotreksat er kontraindisert hos ammende kvinner på grunn av potensialet til å gi alvorlige bivirkninger hos spedbarnet.
Det høyeste forholdet mellom metotreksatkonsentrasjoner i morsmelk og plasma var 0,08: 1.
Metotreksatformuleringer og fortynningsmidler som inneholder konserveringsmidler bør ikke brukes til intratekal administrering eller høydosebehandling av Methotrexate. Metotreksat bør ikke brukes til behandling av revmatoid artritt hvis pasienten lider av: alkoholisme, alkoholisk leversykdom, andre kroniske leversykdommer; immunsviktssyndrom manifestert eller påvist ved laboratorieundersøkelser; allerede eksisterende bloddyskrasier, for eksempel benmargshypoplasi, leukopeni, trombocytopeni eller betydelig anemi eller hvis du er gravid.
Forholdsregler for bruk Hva du trenger å vite før du bruker Methotrexate
Legen må være godt informert om de forskjellige egenskapene til stoffet og dets kliniske bruk.
Pasienter som gjennomgår metotreksatbehandling bør overvåkes nøye for å identifisere og evaluere tegn og symptomer på mulige toksiske eller bivirkninger så snart som mulig. En kontroll før behandling og periodiske hematologiske kontroller er nødvendig for bruk av Methotrexate i cellegift, på grunn av den mulige undertrykkende effekten på den hematopoetiske funksjonen som kan tilskrives legemidlet.
Det kan oppstå plutselig når som helst og til og med i lave doser.
Enhver kraftig nedgang i antall blodceller indikerer at legemiddeladministrasjon bør avsluttes umiddelbart og passende behandling iverksettes. Hos pasienter med kreft og allerede eksisterende benmargsplasi, leukopeni, trombocytopeni eller anemi, bør produktet brukes med forsiktighet og bare hvis det er strengt nødvendig Metotreksat utskilles hovedsakelig via nyrene.
Ved nedsatt nyrefunksjon bør metotreksat tas med ekstrem forsiktighet og med redusert dosering, fordi redusert nyrefunksjon resulterer i en forsinket eliminering av metotreksat. Pasientens nyrefunksjon bør bestemmes før og under behandling med Methotrexate med stor forsiktighet hvis det oppdages alvorlig nyreinsuffisiens. I dette tilfellet bør dosen reduseres eller legemidlet suspenderes til nyrefunksjonen forbedres.
Metotreksat forårsaker hepatotoksisitet, leverfibrose og skrumplever, men vanligvis bare etter langvarig bruk.
Akutt begynnende økning i leverenzymer har ofte blitt observert; disse er vanligvis forbigående og asymptomatiske og ser heller ikke ut til å forutsi en påfølgende leversykdom. Etter langvarig bruk viser leverbiopsi ofte histologiske endringer og fibrose og skrumplever er rapportert; sistnevnte kan heller ikke gå foran symptomer eller unormale leverfunksjonstester i psoriasispopulasjonen.
Periodiske leverbiopsier anbefales generelt for psoriasispasienter på langtidsbehandling. Vedvarende abnormiteter i leverfunksjonstester kan gå før utbruddet av fibrose eller skrumplever i revmatoid artrittpopulasjon.
Metotreksat forårsaket at hepatitt B -infeksjonen ble reaktivert eller at hepatitt C -infeksjonen forverret seg, og i noen tilfeller resulterte det i dødsfall. Noen tilfeller av hepatitt B -reaktivering har oppstått etter seponering av metotreksat. Klinisk og laboratorieevaluering bør utføres for å evaluere eksisterende leversykdom hos pasienter med tidligere hepatitt B.
Pasienter som gjennomgår metotreksatbehandling bør overvåkes nøye for å diagnostisere toksiske effekter tidlig.
Pasienter som behandles med metotreksat bør overvåkes nøye. Metotreksat kan forårsake alvorlig toksisitet. Uansett, når Methotrexate brukes i cellegift, må legen vurdere behovet og nytten av preparatet mot risikoen for toksiske effekter eller bivirkninger. Giftige effekter kan relateres, i frekvens og alvorlighetsgrad, til dose eller hyppighet. , men toksisitet har blitt observert i alle doser og kan oppstå når som helst under behandlingen. De fleste bivirkninger er reversible hvis de diagnostiseres tidlig. Når slike reaksjoner oppstår, bør dosen reduseres eller legemidlet seponeres og foreta passende behandling (se overdosering). Om nødvendig kan slike behandlinger omfatte bruk av kalsiumfolinat og / eller intermitterende hemodialyse med en høyfluksdialysator. Hvis metotreksatbehandling gjenopptas, bør dette gjøres med stor forsiktighet med tilstrekkelig vurdering av den videre nødvendigheten av stoffet og med en økt oppmerksomhet på mulig gjentakelse av til fysikalitet.
Det bør påpekes for pasienten at anbefalt dose for revmatoid artritt, psoriasisartritt og psoriasis er ukentlig, og at de samme dosene som tas daglig ved en feiltakelse resulterte i dødelig toksisitet.
Pasienter med revmatoid artritt risikerer å utvikle revmatoid artritt lungesykdom som ofte er assosiert med interstitiell lungesykdom.
Blødningstid, koaguleringstid og blodgruppebestemmelse bør gjøres før en transfusjon eller operasjon.
Metotreksat må administreres under personlig og nært tilsyn av legen, som ikke bør foreskrive pasienten på en gang mengder større enn doseringen som er nødvendig for 6-7 dagers terapi. Et fullstendig blodtall bør utføres ukentlig. Dosen bør avsluttes eller dosen reduseres umiddelbart etter at de første tegnene på sårdannelse, blødning, diaré eller betydelig depresjon dukker opp.
Metotreksat, som de fleste andre kreft- og immunsuppressive legemidler, har vist kreftfremkallende egenskaper hos dyr under spesielle eksperimentelle forhold. Metotreksat bør bare brukes av leger som har erfaring innen antimetabolitter
Pasienter bør informeres om de potensielle risikoene og fordelene ved bruk av metotreksat (inkludert første symptomer og tegn på toksisitet), behovet for å konsultere lege raskt om nødvendig og behovet for tett oppfølging, inkludert medisinske tester. Laboratorium for å overvåke for toksisitet Risikoen for effekter på reproduksjonsevnen bør diskuteres med pasienter, både kvinner og menn, som behandles med metotreksat.
Tilstater med folatmangel kan øke toksisiteten til metotreksat.
Toleranse
Mage -tarmsystemet
Skulle det oppstå oppkast, diaré, stomatitt som resulterer i dehydrering, bør støttende behandling startes og metotreksat avbrytes til symptomene forsvinner.
Hematopoietisk system
Metotreksat kan undertrykke hematopoiesis og forårsake anemi, aplastisk anemi, pancytopeni, leukopeni, nøytropeni og / eller trombocytopeni Metotreksat bør brukes med forsiktighet hos pasienter med eksisterende hematopoetisk mangel (se pkt. 4.5) Nadiret til leukocytter, nøytrofiler og sirkulerende blodplater når vanligvis 5-13 dager etter administrering av en IV bolusdose (med restitusjon på 14-28 dager). Leukocytter og nøytrofiler kan noen ganger vise to reduksjoner: den første på 4-7 dager og den andre nadiren etter 12-21 dager , med påfølgende utvinning. Kliniske følger som feber, infeksjon og blødning fra forskjellige steder. Ved behandling av ondartede sykdommer bør metotreksat bare fortsette hvis de potensielle fordelene oppveier risikoen for alvorlig myelosuppresjon Ved psoriasis og revmatoid artritt bør metotreksat være stoppet umiddelbart ved en signifikant nedgang i blodtallet. av blodceller.
Hepatisk system
Metotreksat forårsaker akutt hepatitt og kronisk hepatotoksisitet (fibrose og skrumplever). Kronisk toksisitet er livstruende og har vanligvis oppstått etter langvarig bruk (vanligvis 2 år eller mer) og etter en kumulativ dose på minst 1,5 gram. ser ut til å bli økt av alkoholisme, fedme, diabetes og alderdom. Forbigående abnormiteter i leverparametere observeres ofte etter administrering av metotreksat og representerer vanligvis ikke en grunn til å endre behandlingen. Vedvarende leveravvik og / eller reduksjon i serumalbumin kan indikere alvorlig levertoksisitet.
Ved psoriasis bør tester av leverfunksjon og leverskader, inkludert serumalbuminmåling og protrombintid, utføres gjentatte ganger før administrering. Leveringsfunksjonstestverdier er ofte normale under utvikling av fibrose eller cirrhose.
Disse lesjonene kan bare påvises med biopsi. Leverbiopsi anbefales:
4) før du starter behandlingen eller umiddelbart etter at du starter behandlingen (2-4 måneder);
5) ved å nå en kumulativ total dose på 1,5 g;
6) etter hver tilleggsdose på 1,0 til 1,5 g.
Ved moderat fibrose eller noen form for cirrhose, avslutt behandlingen. For mild fibrose anbefales det vanligvis å gjenta biopsien om 6 måneder. Mildere histologiske forandringer som fettlever og lavgradig portalbetennelse er relativt vanlige før behandling starter. Selv om disse mindre endringene vanligvis ikke representerer en grunn til å avbryte eller ikke foreskrive metotreksatbehandling, bør stoffet brukes med forsiktighet.
Ved revmatoid artritt er pasientens alder ved første administrering av metotreksat og behandlingsvarighet rapportert som risikofaktorer for hepatotoksisitet. Vedvarende abnormiteter i leverfunksjonstester kan gå før utbruddet av fibrose eller skrumplever i revmatoid artrittpopulasjon. Hos pasienter med revmatoid artritt som behandles med metotreksat, bør leverfunksjonstester utføres ved baseline og med 4-8 ukers mellomrom.
En leverbiopsi bør utføres før behandling hos pasienter som tidligere har hatt et overdrevent alkoholforbruk. Grunnverdier for vedvarende unormale leverfunksjonstester eller kronisk hepatitt type B eller C. En leverbiopsi bør utføres under behandlingen ved vedvarende abnormiteter i leverfunksjonstesten eller hvis serumalbuminnivået faller under normale verdier (i " kontekst for en "godt kontrollert revmatoid artritt).
Hvis leverbiopsiresultater viser små endringer (Roenigk skala I, II, IIIa), kan metotreksatbehandling fortsettes ved å overvåke pasienten i henhold til anbefalingene ovenfor. Metotreksatbehandling bør avsluttes hos alle pasienter som viser vedvarende leverfunksjonstestavvik og nekter å gjennomgå en leverbiopsi, og hos alle pasienter der leverbiopsi viser moderate til alvorlige endringer (Roenigk IIIb -skala eller IV).
Immunologiske tilstander
Metotreksat bør brukes med ekstrem forsiktighet i nærvær av aktive infeksjoner, og er vanligvis kontraindisert hos pasienter med manifest eller laboratoriebevis som viser immunsviktssyndrom.
Immunisering
Vaksinasjoner kan være mindre immunogene under behandling med Methotrexate. Immunisering med levende virusvaksiner anbefales generelt ikke Det har vært rapporter om spredt vaksineinfeksjon etter koppevirusimmunisering hos pasienter som får Methotrexate.
Infeksjoner
Lungebetennelse kan oppstå (som i noen tilfeller kan føre til respirasjonssvikt). Livstruende opportunistiske infeksjoner, spesielt Pneumocystis carinii lungebetennelse, kan oppstå ved behandling med Methotrexate. Når en pasient opplever lungesymptomer, bør muligheten for Pneumocystis carinii lungebetennelse alltid vurderes.
Nervesystemet
Tilfeller av leukoencefalopati er rapportert etter intravenøs administrering av metotreksat hos pasienter som gjennomgår kraniospinal bestråling. Alvorlig nevrotoksisitet, ofte manifestert som fokale eller generaliserte anfall, er rapportert med en uventet økt frekvens hos pediatriske pasienter med akutt lymfoblastisk leukemi behandlet med mellomdoser av metotreksat administrert intravenøst (1 g / m2). Hos symptomatiske pasienter ble mikroangiopatisk leukoencefalopati og / eller forkalkninger ofte observert i studier ved bruk av diagnostiske avbildningsmetoder. Kronisk leukoencefalopati er også rapportert hos pasienter som gjentatte ganger har fått høye doser metotreksat med kalsiumfolinatredning, selv uten bestråling av skallen. Det har også vært tilfeller av leukoencefalopati hos pasienter som får oralt metotreksat. Uttak av metotreksat fører ikke alltid til fullstendig gjenoppretting.
Et forbigående akutt nevrologisk syndrom er observert hos pasienter behandlet med høydose-behandlinger. Manifestasjoner av dette nevrologiske syndromet kan omfatte atferdsmessige abnormiteter, fokale sensoriske-motoriske tegn, inkludert forbigående blindhet og unormale reflekser. Den eksakte årsaken er ukjent. Etter intratekal bruk av metotreksat kan toksisiteten som kan oppstå i sentralnervesystemet klassifiseres som følger: akutt kjemisk araknoiditt som manifesterer seg med symptomer som hodepine, ryggsmerter, nakkestivhet og feber; subakutt myelopati preget av f.eks. Paraparese / paraplegi assosiert med involvering av en eller flere spinalnerverøtter; kronisk leukoencefalopati som manifesterer seg f.eks. med forvirring, irritabilitet, søvnighet, ataksi, demens, anfall og koma. sentralnervesystemet kan være progressivt og til og med dødelig. Kranbestråling kombinert med intratekal administrering av Methotrexate har vist seg å øke forekomsten av leukoencefalopati Tegn på nevrotoksisitet (meningeal irritasjon, permanent eller forbigående parese, encefalopati) bør overvåkes etter intratekal administrering av metotreksat.
Intratekal og intravenøs administrering av metotreksat kan forårsake akutt encefalitt og akutt encefalopati med dødelig utgang.
Det har vært rapporter om pasienter med periventrikulært lymfom i sentralnervesystemet som utviklet hjerneblod med intratekal administrering av metotreksat.
Tilfeller av alvorlige nevrologiske bivirkninger som spenner fra hodepine til lammelse, koma og slaglignende episoder har blitt rapportert hovedsakelig hos unge og ungdom som fikk Methotrexate i kombinasjon med cytarabin.
Luftveiene
Lungetegn og symptomer, som tørr ikke-produktiv hoste, feber, hoste, brystsmerter, dyspné, hypoksemi og røntgeninfiltrat i brystet eller uspesifikk lungebetennelse som oppstår under behandling med metotreksat, kan indikere potensielt skadelig skade og kreve seponering av behandlingen og nøye overvåking. Lungeskader kan forekomme i alle doser. Infeksjon (inkludert lungebetennelse) bør utelukkes.
Lungefunksjonstester kan være nyttige hvis det er mistanke om lungesykdom, spesielt hvis baseline data er tilgjengelige.
Urinsystemet
Metotreksat kan forårsake nyreskade som kan føre til akutt nyresvikt. Det anbefales ekstrem oppmerksomhet mot nyrefunksjon, inkludert tilstrekkelig hydrering, alkalinisering av urinen, dosering av metotreksata og evaluering av nyrefunksjonen.
Om mulig bør samtidig bruk av protonpumpehemmere (PPI) og metotreksat med høy dose unngås, og forsiktighet bør utvises hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon.
Hud
Alvorlige, tidvis dødelige hudreaksjoner, som Stevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse (Lyells syndrom) og erythema multiforme, er rapportert etter enkelt- eller flere doser metotreksat.
Reaksjoner skjedde i løpet av dager etter oral, intramuskulær, intravenøs eller intratekal administrering av Methotrexate. Helbredelse ble rapportert ved seponering av behandlingen
Psoriasislesjoner kan forverres ved samtidig eksponering for ultrafiolett stråling.Strålingsdermatitt og solbrenthet kan forverres ved behandling med metotreksat.
Laboratorietester
Generell
Pasienter på metotreksatbehandling bør overvåkes nøye for å oppdage toksiske effekter umiddelbart.
Følgende laboratorietester bør utføres for riktig klinisk vurdering av pasienter som skal gjennomgå eller gjennomgå behandling med Methotrexate: fullstendig blodtelling med blodplatetall, hematokrit, urinalyse, nyrefunksjonstest og leverfunksjonstest, "Hepatitt B og hepatitt C -infeksjon. Et bryst Røntgen må også utføres. Formålet med disse testene er å fastslå tilstedeværelsen av eventuelle dysfunksjoner, og det er nødvendig å utføre dem før, under og ved slutten av behandlingen. Hyppigere overvåking kan også være indikert i begynnelsen av behandling eller når dosen endres, eller i perioder med økt risiko for høyt blodnivå av metotreksat (f.eks. dehydrering). Fullstendig blodtelling bør utføres daglig i den første behandlingsmåneden og deretter 3 ganger i uken. Leverbiopsi eller benmargsbiopsi kan være nyttig eller viktig under langtids- eller høydosebehandling.
Under behandlingen av revmatoid artritt, psoriasisartritt og psoriasis anbefales det å overvåke følgende parametere: minst månedlig hematologi, leverenzymnivåer og nyrefunksjon hver 1-2 måned. Hyppigere overvåking anbefales under kreftbehandling. Hyppigere overvåking anbefales ved starten av behandlingen eller når dosen endres, eller i perioder med økt risiko for høye nivåer av metotreksat i blodet (f.eks. Dehydrering).
Lungefunksjonstest
Lungefunksjonstester kan være nyttige hvis det er mistanke om lungesykdom, spesielt hvis baseline data er tilgjengelige.
Serumnivåer av metotreksat
Overvåking av serumnivåer av metotreksat kan redusere toksisiteten og dødeligheten betydelig. Pasienter med følgende tilstander er disponert for å utvikle høye eller langvarige metotreksatnivåer og dra fordel av periodisk nivåovervåking: pleural effusjon, ascites, okklusjon i mage -tarmkanalen, tidligere cisplatinbehandling, dehydrering, aciduri, nedsatt nyrefunksjon.
Noen pasienter kan ha forlenget clearance av metotreksat i fravær av disse egenskapene. Det er viktig at slike pasienter identifiseres innen 48 timer, da toksisiteten til metotreksat ikke er reversibel hvis kalsiumfolinatredning blir forsinket i mer enn 42-48 timer.
Metoden for overvåking av metotreksatkonsentrasjoner varierer fra sentrum til senter.
Overvåking av metotreksatkonsentrasjoner bør omfatte bestemmelse av metotreksatnivåer etter 24, 48 eller 72 timer, og vurdering av reduksjonshastigheten i metotreksatkonsentrasjoner (for å bestemme hvor lenge kalsiumfolinatredningen skal fortsette).
Interaksjoner Hvilke medisiner eller matvarer kan endre effekten av metotreksat
Fortell legen din eller apoteket dersom du nylig har tatt andre legemidler, også reseptfrie.
Oralt administrert neomycin forårsaker malabsorpsjonsfenomener av mange stoffer, inkludert metotreksat. Aminoglykosider, med samme mekanisme som neomycin, kan forårsake redusert tarmabsorpsjon av metotreksat. Salisylater, noen sulfonamider, para-amino-benzoesyre (PABA), fenylbutazon, difenylhydantoin, tetracykliner og kloramfenikol kan fortrenge metotreksat fra plasmaproteinbinding. Metotreksatose binder seg delvis til serumalbumin og toksisitet. binding til plasmaproteiner, for eksempel salicylater, fenylbutazon, fenytoin og sulfonamider, og noen antibiotika som penicilliner, tetracyklin, pristinamycin, probenecid og kloramfenikol.
Siden metotreksat elimineres uendret ved nyreutskillelse etter glomerulær filtrering, aktiv tubulær sekresjon, så vel som passiv tubulær reabsorpsjon, kan ethvert nefrotoksisk legemiddel redusere nyreutskillelsen av Methotrexate.Derfor er det god praksis å ikke administrere disse legemidlene under behandling med Methotrexate. Renal tubulær transport av metotreksat reduseres med probenecid, bruk av metotreksat med dette legemidlet bør overvåkes nøye. Fenylbutazon i kombinasjon med metotreksat har i noen tilfeller forårsaket toksisitet ved feber og hudsår, benmargsdepresjon og død ved septikemi. Mekanismen for denne handlingen er tredelt: forskyvning av metotreksat fra binding til plasmaproteiner, inhibering av renal tubulær sekresjon og benmargsdepresjon. Videre ser det ut til at fenylbutazon også forårsaker nyreskade som kan føre til opphopning av metotreksat.
Ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs) bør ikke gis før eller i kombinasjon med høydose regimer av Methotrexate, slik som de som brukes ved behandling av osteosarkom. Det har blitt rapportert at samtidig administrering av NSAIDs med høydose behandling med Methotrexate øker og forlenger serumnivået av Methotrexate over tid som forårsaker død på grunn av alvorlig hematologisk og gastrointestinal toksisitet (se "SPESIELLE ADVARSLER"). NSAIDs og salicylater har blitt rapportert å redusere tubulær sekresjon av metotreksat i en dyremodell og kan forsterke den. toksisitet ved å øke metotreksatemi Derfor bør det utvises forsiktighet ved samtidig administrering av NSAID eller salicylater med lavere doser Methotrexate (se "SPESIELLE ADVARSLER").
Under behandlingen av revmatoid artritt og psoriasisartritt med Methotrexate kan inntaket av lavdose aspirin, NSAID og / eller steroider fortsette.
Muligheten for økt toksisitet ved samtidig bruk av NSAID, inkludert salisylater, er ikke fullt ut undersøkt Steroider kan gradvis reduseres hos pasienter som reagerer på Methotrexate. Kombinert bruk av Methotrexate med gull, penicillamin, hydroksyklorokin, sulfasalazin eller cytotoksiske midler er ikke undersøkt. og kan øke forekomsten av uønskede effekter. Til tross for potensielle interaksjoner har studier av metotreksat hos pasienter med revmatoid artritt vanligvis inkludert samtidig bruk av konstante doser av NSAID, uten problemer. Imidlertid er dosene av metotreksat som brukes for revmatoid artritt og psoriasisartritt noe lavere enn de som brukes for psoriasis, og høyere doser kan føre til uventet toksisitet.
Metotreksat i kombinasjon med leflunomid kan øke risikoen for pancytopeni.
En økning i nefrotoksisitet indusert av høydose metotreksat har blitt observert ved administrering i kombinasjon med potensielt nefrotoksiske kjemoterapeutiske midler (f.eks. Cisplatin).
Når høydose metotreksat administreres i kombinasjon med potensielt nefrotoksiske kjemoterapeutiske midler (f.eks. Cisplatin), kan økt nefrotoksisitet observeres. Clearance av metotreksat reduseres med cisplatin. Orale antibiotika som tetracykliner, kloramfenikol og bredspektret gastrointestinale (ikke-absorberbare) antibiotika kan redusere intestinal absorpsjon av Methotrexate eller forstyrre enterohepatisk sirkulasjon ved å hemme tarmfloraen og undertrykke stoffskiftet av stoffet av bakterier.
Penicilliner og sulfonamider kan redusere nyreclearance av metotreksat; Økte serumkonsentrasjoner av metotreksat med samtidig hematologisk og gastrointestinal toksisitet har blitt observert ved både lave og høye doser. Derfor bør bruken av Methotrexate med penicilliner overvåkes nøye.Potensialet for økt hepatotoksisitet knyttet til samtidig administrering av metotreksat med andre hepatotoksiske midler er ikke evaluert.I slike tilfeller er det imidlertid rapportert om hepatotoksisitet.
Derfor bør pasienter på Methotrexate som tar andre potensielt hepatotoksiske legemidler (f.eks. Leflunomid, azatioprin, retinoider, sulfasalazin) overvåkes nøye for en mulig økt risiko for hepatotoksisitet.
Det har blitt rapportert at trimetoprim / sulfametoksazol i sjeldne tilfeller har resultert i økt benmargsundertrykkelse hos pasienter behandlet med metotreksat, muligens på grunn av redusert tubulær sekresjon og / eller en additiv antifol effekt.
Samtidig bruk av antiprotozoal pyrimetamin kan øke de toksiske effektene av metotreksat på grunn av en kumulativ antifolisk effekt.
Metotreksat øker plasmanivåene av merkaptopuriner. Kombinasjonen av metotreksat og merkaptopurin kan derfor kreve dosejustering.
Vitaminpreparater som inneholder folsyre eller derivater kan redusere responsen på systemisk administrert metotreksat, men tilstander av folatmangel kan øke toksisiteten til metotreksat. Høye doser leucovorin kan redusere effekten av metotreksat administrert intratekalt.
Metotreksat, gitt samtidig med strålebehandling, kan øke risikoen for bløtvevsnekrose og osteonekrose.
Metotreksat administrert intratekalt med intravenøs cytarabin kan øke risikoen for alvorlige nevrologiske bivirkninger, inkludert hodepine, lammelse, koma og slaglignende episoder (se "FORHOLDSREGLER FOR BRUK").
Konsentrerte erytrocytter (pakket røde blodlegemer)
Forsiktighet bør utvises når konsentrerte røde blodlegemer og metotreksat administreres samtidig. Pasienter som fikk 24-timers metotreksatinfusjon og påfølgende transfusjoner opplevde økt toksisitet, muligens som følge av langvarige og forhøyede serummetotreksatkonsentrasjoner.
Psoralen og UVA strålebehandling (PUVA)
Hudkreft er rapportert hos noen pasienter med psoriasis eller mykosefungoider (kutant T-cellelymfom) som får kombinasjonsbehandling med metotreksat pluss PUVA-terapi (xantotoksin og ultrafiolett stråling).
Protonpumpehemmere
Samtidig administrering av protonpumpehemmere (PPI) og metotreksat kan redusere clearance av metotreksat, noe som resulterer i forhøyede plasmanivåer av metotreksat med kliniske tegn og symptomer på metotreksattoksisitet. Hvis mulig, bør samtidig bruk av PPI og høydose metotreksat unngås, og forsiktighet bør utvises hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon.
Nitrogenoksidbedøvelse
Lustgass som brukes som bedøvelsesmiddel potenserer effekten av metotreksat på folatmetabolismen, noe som resulterer i alvorlig og uforutsigbar stomatitt og myelosuppresjon. Denne effekten kan reduseres ved å bruke folsyre som en "redning" terapi.Metotreksat kan redusere clearance av teofyllin; teofyllinnivået bør overvåkes når det gis samtidig med metotreksat.
Diuretika
Myelosuppresjon og reduserte folatnivåer er rapportert ved samtidig administrering av triamteren og metotreksat.
Amiodaron
Administrasjon av amiodaron til pasienter som behandles med metotreksat for psoriasis -induserte sårdannelser i huden.
L-asparaginase
Administrasjon av L-asparaginase har blitt rapportert å motvirke effekten av metotreksat.
Ciprofloxacin
Transport til nyretubuli reduseres med ciprofloxacin; bruk av metotreksat med dette legemidlet bør overvåkes nøye.
Effekter av mat
Biotilgjengeligheten av oralt administrert metotreksat reduseres med mat, spesielt melk og derivater
Advarsler Det er viktig å vite at:
- Den forskrivende legen kan angi inntaksdagen på reseptet
- Pasienter bør være klar over viktigheten av å følge inntaket en gang i uken
Dødelige toksisiteter er rapportert på grunn av feil daglig inntak i stedet for ukentlig inntak, spesielt hos eldre pasienter. Pasienter bør understrekes at den anbefalte dosen bør tas ukentlig for revmatoid artritt og psoriasis.
På grunn av muligheten for alvorlige toksiske reaksjoner (som kan være dødelig), bør metotreksat bare brukes ved livstruende neoplastiske sykdommer, eller hos revmatoid artrittpasienter med alvorlig, sta, invalidiserende og utilstrekkelig responsiv sykdom. Mot andre former for terapi. Dødstilfeller er rapportert ved bruk av metotreksat ved behandling av neoplasmer, psoriasis og revmatoid artritt På grunn av muligheten for alvorlige toksiske reaksjoner må pasienten informeres av legen om risikoen og må være under kontinuerlig medisinsk tilsyn.
Bruk av de høye dosene metotreksat som anbefales ved behandling av osteosarkom krever spesiell oppmerksomhet. Høye doser for andre neoplastiske sykdommer studeres, og en terapeutisk fordel er ikke fastslått.
Formuleringer av metotreksat med fortynningsmidler som inneholder konserveringsmidler bør ikke brukes til intratekal administrering eller høydosebehandling av metotreksat. Metotreksat forårsaker hepatotoksisitet, leverfibrose og skrumplever, men vanligvis bare etter langvarig bruk. Akutt begynnende økning i leverenzymer har ofte blitt observert; disse er generelt forbigående og asymptomatiske og virker heller ikke forutsigbare for en påfølgende leversykdom. Leverbiopsi etter langvarig bruk viser ofte histologiske endringer og fibrose og skrumplever er rapportert; disse sistnevnte lesjonene kan ikke bli innledet av symptomer eller endrede leverfunksjonstester i psoriasispasientpopulasjonen. Periodiske leverbiopsier anbefales generelt for psoriasispasienter på langtidsbehandling. Vedvarende abnormiteter i leverfunksjonstester kan gå forut for starten av fibrose eller cirrhose hos pasienter med revmatoid artritt.
Metotreksat forårsaket at hepatitt B -infeksjonen ble reaktivert eller at hepatitt C -infeksjonen forverret seg, og i noen tilfeller resulterte det i dødsfall. Noen tilfeller av reaktivering av hepatitt B. har oppstått etter seponering av Methotrexate. Klinisk og laboratorieevaluering bør utføres for å evaluere allerede eksisterende leversykdom hos pasienter med tidligere hepatitt B og C. Infeksjoner. Basert på disse vurderingene er det ikke nødvendig å indikere behandling med Methotrexate for noen pasienter.
Under behandlingen av psoriasis vulgaris:
Hvis det er mulig, bør munnhulen og svelget inspiseres daglig for eventuelle slimhinneforandringer: slimhinnesår foregår før leukocytt og blodplatedepresjon. Hematologi og leverfunksjonstester bør utføres minst en gang i måneden. Behandling bør stoppes umiddelbart hvis det er en betydelig økning i transaminaser eller en reduksjon i nøytrofile granulocytter under 2000 / mm3 eller blodplater under 150.000 / mm3 så lenge det vedvarer.
Metotreksat er delvis bundet, etter absorpsjon, til serumalbumin og dets toksisitet kan økes etter forskyvningen indusert av visse legemidler, for eksempel salicylater, sulfonamider, difenylhydantoin og forskjellige antibakterielle midler, for eksempel tetracykliner, kloramfenikol og paraminobenzoic. Disse stoffene, spesielt salisylater og sulfonamider, enten de er antibakterielle, hypoglykemiske eller vanndrivende, bør ikke administreres samtidig med Methotrexate før viktigheten og betydningen av disse kliniske dataene er fastslått.Vitaminpreparater som inneholder folsyre eller dets derivater kan endre responsen på Methotrexate inntil fullstendig nøytralisering.
Eliminering av metotreksat fra det tredje rommet (f.eks. Pleural effusjon eller ascites) skjer sakte, noe som resulterer i forlengelse av terminal plasmahalveringstid og uventet toksisitet. Hos pasienter med betydelig væskeansamling i det tredje rommet, er det tilrådelig å aspirere effusjonen før behandling med Methotrexate og overvåke plasmanivået.
Metotreksat bør brukes med ekstrem forsiktighet i nærvær av infeksjoner, magesår, ulcerøs kolitt, svekkelse og hos svært unge eller svært gamle pasienter. Diaré og ulcerøs stomatitt krever seponering av behandlingen, ellers kan det oppstå hemoragisk enteritt og død etter intestinal perforering.
Metotreksat bør brukes med ekstrem forsiktighet i nærvær av eksisterende infeksjoner, og er vanligvis kontraindisert hos pasienter med manifest eller laboratoriebevis som viser immunsviktssyndrom.
Hvis alvorlig leukopeni oppstår under behandlingen, kan det oppstå en bakteriell infeksjon; i dette tilfellet er det tilrådelig å avbryte bruken av stoffet og starte tilstrekkelig antibiotikabehandling.
Ved alvorlig depresjon av benmargsaktivitet er det nødvendig med blod- eller blodplatetransfusjon.
Som andre cytotoksiske legemidler kan Metotrexat indusere et "tumorlysis syndrom" hos pasienter med raskt voksende svulster. Passende støttende og farmakologiske tiltak kan forhindre eller lindre denne komplikasjonen.
Livstruende opportunistiske infeksjoner, spesielt Pneumocystis carinii lungebetennelse, kan forekomme ved behandling med Methotrexate.
Det er rapportert uventet alvorlig (noen ganger dødelig) undertrykkelse av beinmargsaktivitet, aplastisk anemi og gastrointestinal toksisitet ved samtidig administrering av metotreksat (vanligvis i høye doser) og NSAID.
Metotreksat-indusert lungesykdom, inkludert akutt eller kronisk interstitiell lungebetennelse og pleural effusjon, kan oppstå når som helst under behandlingen; det har blitt rapportert ved lave doser. Det er ikke alltid helt reversibelt, og dødelige utfall har blitt rapportert. Lungesymptomer (spesielt tørr, ikke-produktiv hoste) kan kreve seponering av behandlingen og grundig undersøkelse Metotreksat har vist seg å ha en immunsuppressiv virkning; Denne effekten bør tas i betraktning ved vurdering av legemiddelbruk når den immunologiske responsen hos en pasient kan være viktig eller vesentlig.
Det må tas i betraktning at under en høydose Methotrexate-behandling er det avgjørende å sikre en diurese på minst 2 liter i løpet av 24 timer og en urin-pH på ikke mindre enn 6,5.
Metotreksat kan forårsake alvorlig hematopoetisk vevsdepresjon og bør brukes med forsiktighet hos pasienter med nedsatt benmarg og tidligere eller samtidig bredfeltstrålebehandling. Alle pasienter som gjennomgår metotreksatbehandling, bør overvåkes nøye, og det skal bemerkes at følgende symptomer er tegn på toksisitet: gastrointestinal sårdannelse og blødning, inkludert stomatitt, benmargsdepresjon, som hovedsakelig påvirker elementene i den hvite serien og alopecia. Vanligvis hos hver enkelt person er toksisitet direkte relatert til dose.
Metotreksat, gitt samtidig med strålebehandling, kan øke risikoen for bløtvevsnekrose og osteonekrose.
Tablettene inneholder laktose, så i tilfelle av en intoleranse for sukker, kontakt legen din før du tar medisinen.
Både pulveret til injiserbare oppløsninger og injiserbare løsninger inneholder natrium, så det er ikke egnet for personer som må følge et lavt natriuminnhold
Graviditet, amming og fruktbarhet
Rådfør deg med lege eller apotek før du tar medisiner.
Fruktbarhet
Det er rapportert at metotreksat forårsaker nedsatt fruktbarhet, oligospermi og menstruasjonsdysfunksjon hos mennesker, under og for en kort tid etter avsluttet behandling.
Svangerskap
Risikoen for reproduksjonseffekter bør diskuteres med pasienter av begge kjønn som får metotreksat.
Metotreksat er kontraindisert under graviditet. Bruken kan forårsake teratogene effekter, fosterdød, embryotoksisitet og abort når det gis til gravide. Metotreksat er kontraindisert hos gravide pasienter med psoriasis eller revmatoid artritt og bør bare brukes til behandling av neoplastiske sykdommer hvis de potensielle fordelene oppveier risikoen for fosteret.
Kvinner i fertil alder bør ikke starte metotreksatbehandling før graviditet er utelukket; de må være fullt informert om de alvorlige risikoene for fosteret hvis graviditet oppstår under behandling med Methotrexate. Hvis en av partnerne behandles med metotreksat, bør graviditet unngås. Det optimale tidsintervallet mellom hver av partnerne som avslutter behandlingen med metotreksat og blir gravid, er ennå ikke klart fastslått (se "Kontraindikasjoner"). Anbefalingene angående tidsintervallene, hentet fra den publiserte litteraturen, varierer fra 3 måneder til ett år.
Foringstid
Metotreksat finnes i morsmelk hos mennesker. Metotreksat er kontraindisert hos ammende kvinner på grunn av potensialet til å gi alvorlige bivirkninger hos spedbarnet.
Det høyeste forholdet mellom metotreksatkonsentrasjoner i morsmelk og plasma var 0,08: 1.
Hvis det er nødvendig å administrere stoffet mens du ammer, bør det stoppes før behandlingen starter.
Bruk hos eldre pasienter
Dødelige toksisiteter er rapportert på grunn av feil daglig inntak i stedet for ukentlig inntak, spesielt hos eldre pasienter. Pasienter bør understrekes at den anbefalte dosen bør tas ukentlig for revmatoid artritt og psoriasis (se "Forholdsregler for bruk").
På grunn av nedsatt lever- og nyrefunksjon og reduserte folatreserver hos eldre pasienter, bør reduserte doser vurderes, og disse pasientene bør overvåkes nøye for de tidligste tegn på toksisitet.
Pasienten bør konsultere legen sin for å bli instruert om den mest korrekte måten å administrere medisinen på.
Bruk hos barn
Sikkerhet og effekt hos pediatriske pasienter er bare etablert for kjemoterapi mot kreft og polyartikulær juvenil idiopatisk artritt.
Publiserte kliniske studier som evaluerer bruken av metotreksat hos barn og ungdom (dvs. pasienter fra 2 til 16 år) med ung idiopatisk artritt har vist en sikkerhet som er sammenlignbar med den som er observert hos voksne med revmatoid artritt.
Dødelige toksisiteter er rapportert på grunn av feil i intravenøse og intratekale doseberegninger. Overdosering har oppstått på grunn av feil i intravenøse og intratekale doseberegninger (spesielt hos unge). Spesiell oppmerksomhet bør rettes mot beregning av dosen (se "Forholdsregler for bruk").
Et legemiddel som inneholder natrium er derfor ikke egnet for personer som må følge et lite natriumfattig kosthold.
Benzylalkoholkonserveringsmiddelet har vært assosiert med alvorlige bivirkninger, inkludert "gispsyndrom" og død hos barn. Symptomer inkluderer voldelig utbrudd av agonal pust, hypotensjon, bradykardi og kardiovaskulær kollaps. Selv om de normale terapeutiske dosene av dette produktet generelt frigjør vesentlig lavere mengder benzylalkohol enn de som er rapportert i forbindelse med "gispsyndrom", er ikke den minste mengden benzylalkohol der toksisitet kan forekomme kjent. Risikoen for benzylalkoholtoksisitet avhenger av mengden som administreres og leverens evne til å eliminere kjemikalier. For tidlige og lavvektige spedbarn kan være mer utsatt for å utvikle toksisitet.
Alvorlig nevrotoksisitet, ofte manifestert i form av generaliserte eller fokale anfall, er rapportert blant pediatriske pasienter med akutt lymfoblastisk leukemi behandlet med intravenøs metotreksat (1 g / m2).
Påvirker evnen til å kjøre bil og bruke maskiner
Noen effekter nevnt i delen "Bivirkninger" som svimmelhet og tretthet kan påvirke evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner.
Dosering og bruksmåte Hvordan bruke Methotrexate: Dosering
Før du begynner å ta dette legemidlet, snakk med legen din om risiko og fordeler ved å ta Methotrexate. Det er veldig viktig at du tar Methotrexate nøyaktig som anbefalt av legen din. Hvis Methotrexate tas oftere eller i høyere doser enn foreskrevet, bør du alvorlige sykdommer kan oppstå, inkludert død.
IKKE BRUK METHOTREXATE HVER DAG
Rådfør deg med lege, sykepleier eller apotek hvis du ikke er sikker på hvor mye eller hvor ofte du bør ta dette legemidlet. I noen tilfeller kan legen din, sykepleieren eller apoteket gi deg spesielle instruksjoner om hvordan du bruker METHOTREXATE.
Ta alltid Methotrexate slik legen din har fortalt deg. Den nøyaktige mengden metotreksat du trenger er nøye bestemt. Ta kontakt med legen din hvis du er usikker på hvordan du skal ta dette stoffet.
I de fleste tilfeller tas Methotrexate en gang i uken; den foreskrevne dosen tas på en bestemt ukedag.
I noen tilfeller kan legen din fortelle deg å ta Methotrexate hver 12. time i 3 doser; du trenger bare å gjøre dette en gang i uken, og du bør ikke ta mer enn 3 doser hver uke.
Metotreksat bør aldri tas hver dag i uken.
Å ta Methotrexate daglig, eller i doser større enn foreskrevet, kan føre til alvorlige komplikasjoner som krever sykehusinnleggelse og i noen tilfeller føre til død.
Å ta selv små doser metotreksat hver dag i mindre enn en uke kan ha alvorlige konsekvenser, inkludert død.
Velg en ukedag du tror er lettere å huske når du tar Methotrexate, og ta den samme dag hver uke.
Hver gang du fornyer reseptet, må du kontrollere om dosen og / eller antall tabletter du trenger å ha blitt endret.
Onkologiske indikasjoner
Pasienter bør legges inn på sykehus eller klinikker med tilstrekkelig laboratorieutstyr ved behandlingens begynnelse. Høye doser Methotrexate bør bare brukes av kvalifiserte leger og på sykehus (helst på kreftavdelinger). Antall hvite blodlegemer bør utføres daglig for den første måneden med terapi og 3 ganger i uken deretter Fullstendig blodtelling bør utføres en gang i uken Benmargsbiopsi bør utføres ukentlig eller månedlig.
Blødningstiden, koaguleringstiden, blodgruppebestemmelse må gjøres før en transfusjon eller operasjon.
Pasienter som viser en forsinkelse i den tidlige eliminasjonsfasen av metotreksat er mer sannsynlig å utvikle "irreversibel oligurisk nyresvikt. I tillegg til" passende kalsiumfolinatbehandling, krever disse pasientene fortsatt hydrering og alkalinisering av urinen og nøye overvåking. Væske- og elektrolyttstatus. inntil metotreksatnivået i serum har sunket til under 0,05 mikromol / l og "nyresvikt ikke har løst seg. Om nødvendig", intermitterende hemodialyse med en dialysator med høy strømning.
Det er å foretrekke å administrere Methotrexate gjennom munnen, ettersom stoffet raskt og nesten fullstendig absorberes; den parenterale formen er imidlertid også tilgjengelig og kan administreres intramuskulært, intravenøst, intra-arterielt, intratumoralt eller intratekalt.
Dosen for nyfødte varierer fra 1,25 mg til 2,5 mg; det for barn fra 2,5 mg til 5 mg; det for voksne fra 5 mg til 10 mg, administrert 3 til 6 ganger i uken, i forhold til individuell toleranse og alvorlighetsgraden av sykdommen. Det er også tilrådelig å konsultere den nyeste litteraturen.
Tiden det tar å få et merkbart resultat kan variere betraktelig: mange pasienter reagerer tilfredsstillende innen 2-3 uker; andre viser kanskje ingen resultater før den andre måneden av behandlingen
Revmatoid artritt og psoriasisartritt
Under behandlingen av revmatoid artritt og psoriasisartritt anbefales det å overvåke følgende parametere: minst månedlig hematologi, leverenzymnivåer og nyrefunksjon hver 1-2 måned. Hyppigere overvåking er vanligvis indikert under kreftbehandling. Hyppigere overvåking anbefales ved oppstart av behandlingen eller når dosen endres, eller i perioder med økt risiko for høye nivåer av metotreksat (f.eks. Dehydrering). Den anbefalte orale dosen ved behandling av revmatoid artritt og "Psoriasisartritt er 7,5 mg pr. uke eller en brytet dose på 2,5 mg hver 12. time i totalt 3 doser, administrert som en syklus en gang i uken. Den kumulative ukedosen bør imidlertid ikke overstige 20 mg.
- Denne medisinen bør tas en gang i uken;
- Den forskrivende legen kan angi inntaksdagen på reseptet.
For parenteral behandling av revmatoid artritt og psoriasisartritt anses en angrepsdose på 5-15 mg Methotrexate i.m. som standard. per uke. Dosen kan økes med 5 mg per uke til maksimalt 20 mg per uke.
Når en respons er oppnådd, bør doseringsplanen som brukes, gradvis reduseres til den laveste effektive dosen. Et svar på behandling av revmatoid artritt og psoriasisartritt kan forventes etter 3-6 uker. Hvis behandlingen stoppes, kan symptomene dukke opp igjen. Behandling av revmatoid artritt og psoriasisartritt er pågående behandling.
Polyartikulær juvenil artritt
- Denne medisinen bør tas en gang i uken;
- Den forskrivende legen kan angi inntaksdagen på reseptet.
Den anbefalte startdosen er 10 mg / m2 administrert en gang i uken. Dosene av metotreksat rapportert i publiserte kliniske studier på pediatriske pasienter med polyartikulær juvenil artritt varierte fra 4 til 17 mg / m2 eller fra 0,1 til 1,1 mg / kg / uke. Varigheten varierte fra 1 måned til 7,3 år. I de fleste av disse studiene ble metotreksat administrert oralt; men i noen tilfeller ble det administrert intramuskulært.
Psoriasis
Ukentlig behandling utføres med 2,5 mg metotreksat tabletter.
- Denne medisinen bør tas en gang i uken;
- Den forskrivende legen kan angi inntaksdagen på reseptet.
Hvis det ikke reageres på en økning i den orale dosen, kan behandlingen fortsettes med en 5 mg flaske eller ferdigfylte sprøyter.
Anbefalt opplegg for oppstart av behandling:
- Enkeldose på 10-25 mg metotreksat en gang i uken
- Delingen av enkeltdosen i tre doser gitt med 12 timers mellomrom hver uke.
For parenteral behandling av psoriasis vulgaris gis vanligvis 10-25 mg en gang i uken. En innledende test med en dose på 5-10 mg kan utføres før du starter behandlingsregimet. Dosen økes gradvis til en optimal respons på behandlingen er oppnådd; Vanligvis bør den ukentlige dosen på 30 mg metotreksat ikke overskrides. Etter at de ønskede resultatene er oppnådd, kan dosen gradvis reduseres til lavest mulig vedlikeholdsdose med lange behandlingsfrie intervaller med Methotrexate. Bruk av Methotrexate kan gjøre det mulig å gjenopprette konvensjonell lokal behandling, noe som bør oppmuntres.
Tilsatt folat
Hos pasienter med revmatoid artritt, inkludert juvenil revmatoid artritt eller psoriasis, kan folsyre eller folinsyre redusere metotreksattoksisitet som gastrointestinale symptomer, stomatitt, alopecia og forhøyede leverenzymer. Se også avsnitt 4.5
Før du tar et folattilskudd, anbefales det å kontrollere B12 -nivået, spesielt hos voksne over 50 år, ettersom folatadministrasjon kan maskere symptomene på vitamin B12 -mangel.
Instruksjoner for bruk:
Metotreksat -tabletter
Det er ingen spesielle bruksanvisninger.
Metotreksatpulver til injeksjonsvæske, oppløsning
Forberedelse av løsningen:
Methotrexat pulver til injeksjonsvæske, oppløsning må rekonstitueres umiddelbart før bruk med vann til injeksjonsvæsker ved bruk av 2 ml vann til 5 mg flasken og 20 ml til 50 mg flasken. I begge tilfeller inneholder den resulterende løsningen 2,5 mg per ml.
Flaskene er kun til engangsbruk.
Hvis det dannes et bunnfall, må løsningen kastes.
Ikke administrer Methotrexate med andre legemidler i samme infusjon.
Metotreksat injeksjonsvæske, oppløsning
Engangssprøyte - Kast etter bruk i spesialbøttene for avhending av medisiner.
Ikke bruk restløsning.
Ikke bruk hvis løsningen er grumsete eller med avleiringer.
Ikke bruk hvis pakningen som inneholder sprøyten og tilbehøret er skadet eller ikke er intakt. Unngå kontakt med løsningen med hud eller slimhinner.
Ved utilsiktet kontakt, vask det berørte området med rikelig med vann.
Personer som har kontakt med kreftmedisiner eller arbeider i områder der disse legemidlene brukes, kan utsettes for disse stoffene enten ved luftkontakt eller gjennom direkte kontakt med forurensede gjenstander. Potensielle helseeffekter kan reduseres ved å følge institusjonelle prosedyrer, publiserte retningslinjer og lokale forskrifter om tilberedning, administrering, transport og avhending av farlige legemidler. Det er ingen generell avtale om at alle prosedyrer som anbefales i retningslinjene er nødvendige og hensiktsmessige.
Overdosering Hva du skal gjøre hvis du har tatt for mye Methotrexate
Dersom du tar for mye av Methotrexate
Informer legen din umiddelbart hvis du har tatt en høyere dose Methotrexate enn foreskrevet.
Hvis du tar mindre metotreksat enn nødvendig
Fortell legen din umiddelbart hvis du har glemt å ta en dose. Ikke ta en dobbel dose for å gjøre opp for en glemt dose. Spør legen din hvis du har ytterligere spørsmål om bruken av dette legemidlet.
Etter markedsføring har det vært tilfeller av overdosering av metotreksat generelt med oral og intratekal administrering, selv om det er rapportert tilfeller av overdosering med intravenøs og intramuskulær administrering.
Tilfeller av overdose, noen ganger dødelige, er rapportert på grunn av feil daglig inntak i stedet for ukentlig inntak. I disse tilfellene er symptomene som ofte er rapportert hematologiske og gastrointestinale reaksjoner.
Tilfellene av overdose, med oralt inntak, oppstod på grunn av feil daglig inntak av den ukentlige dosen (enkelt eller brytet dose). Symptomer som vanligvis rapporteres etter orale overdoser inkluderer de som er rapportert for farmakologiske doser, spesielt gastrointestinale og hematologiske reaksjoner. For eksempel leukopeni, trombocytopeni, anemi, pancytopeni, myelosuppresjon, mucositis, stomatitt, magesår, kvalme, oppkast, gastrointestinale sår og gastrointestinal blødning. I noen tilfeller ble det ikke rapportert om symptomer. Det har blitt rapportert om dødsfall som følge av overdose. Hendelser som sepsis eller septisk sjokk, nyresvikt og aplastisk anemi er også rapportert i disse tilfellene.
Symptomer på overdose av intratekal metotreksat er vanligvis nevrologiske, inkludert hodepine, kvalme og oppkast, kramper eller anfall og akutt toksisk encefalopati. I noen tilfeller ble det ikke rapportert om symptomer. Det har vært rapporter om dødsfall på grunn av intratekalt administrerte overdoser. Cerebellar herniasjon assosiert med økt intrakranielt trykk og akutt toksisk encefalopati er også rapportert i disse tilfellene.
Det er i litteraturen tilfeller av overdose der intravenøs og intratekal behandling av karboksypeptidase G2 ble brukt for å akselerere clearance av metotreksat.
Hold tilbake eller reduser dosen ved første tegn på sårdannelse eller blødning, diaré eller markert depresjon av det hematopoetiske systemet.
Kalsiumfolinat er indisert for å redusere toksisitet og motvirke effekten av en overdose av metotreksat administrert utilsiktet. Administrering av kalsiumfolinat bør startes så raskt som mulig. Etter hvert som intervallet mellom administrering av metotreksat og starten på behandlingen med kalsiumfolinat øker, reduseres dets aktivitet for å motvirke toksisitet.
Kalsiumfolinat, en spesifikk motgift mot metotreksat, gjør det mulig å nøytralisere de toksiske effektene som antimetabolitten utøver på det hematopoietiske systemet og på slimhinnene i fordøyelsessystemet. I sin rolle som motgift brukes kalsiumfolinat i forskjellige doser avhengig av den kliniske effekten som skal oppnås.I tilfeller av utilsiktet overdose anbefales kalsiumfolinat for intravenøs infusjon for å oppnå en konkurranseeffekt (opptil 100 mg innen 12 timer. ); for å oppnå en metabolsk biokjemisk effekt anbefales kalsiumfolinat intramuskulært (10-12 mg hver 6. time i 4 doser) eller oralt (15 mg hver 6. time i 4 doser).
Ved utilsiktet administrering bør kalsiumfolinat administreres i doser som er lik eller større enn metotreksat i løpet av den første timen; administrering av kalsiumfolinat i påfølgende tider er mindre effektiv. Overvåking av serumkonsentrasjonen av metotreksat er avgjørende for å bestemme den optimale dosen og varigheten av behandlingen med kalsiumfolinat.
Ved massiv overdose kan hydrering og alkalisering av urinen være nødvendig for å forhindre utfelling av metotreksat og / eller dets metabolitter i nyretubuli. Verken hemodialyse eller peritonealdialyse har vist seg å forbedre eliminering av metotreksat. Imidlertid har effektiv clearance av metotreksat blitt rapportert ved bruk av intermitterende hemodialyse med en høyfluksdialysator.
Utilsiktet intratekal overdose kan kreve intensiv systemisk støtte, høye doser kalsiumfolinat, alkalisk diurese og rask CSF -drenering og ventrikulolumbar perfusjon.
Ved utilsiktet inntak / inntak av overdreven dose metotreksat, må du varsle legen din umiddelbart eller gå til nærmeste sykehus.
Spør lege eller apotek hvis du har ytterligere spørsmål om bruk av Methotrexate.
Bivirkninger Hva er bivirkningene av Methotrexate
Som alle legemidler kan Methotrexate forårsake bivirkninger, men ikke alle får det.
For informasjon om bivirkninger assosiert med metotreksat, se de relevante avsnittene.
De vanligste bivirkningene inkluderer: ulcerøs stomatitt, leukopeni, kvalme og ubehag i magen. Andre ofte rapporterte bivirkninger er: følelser av ubehag og overdreven tretthet, frysninger og feber, svimmelhet, mindre motstand mot infeksjoner.
De aller første tegn på toksisitet er vanligvis representert ved sårdannelse i munnslimhinnen.
Alvorligheten og forekomsten av akutte bivirkninger er generelt relatert til dosering og hyppighet av administrering.
Andre mulige bivirkninger som er rapportert med metotreksat etter systemorgan og frekvens er listet opp nedenfor. I den onkologiske setting gjør samtidige behandlinger og eksisterende sykdommer det vanskelig å tilskrive metotreksat en spesifikk reaksjon. Se pkt.4.4 for spesifikke referanser til langsiktige og medisinsk viktige hendelser, inkludert de som følger behandlingen. doser (f.eks. levertoksisitet).
Frekvenskategorier er definert som: svært vanlige (≥ 1/10), vanlige (≥ 1/100,
Tabell 2. Tabell over bivirkninger
* kun for injeksjon
Uønskede effekter i studier av polyartikulær juvenil artritt
Den omtrentlige forekomsten av bivirkninger rapportert hos pediatriske polyartikulære juvenile artrittpasienter behandlet med ukentlige orale metotreksatdoser (5 til 20 mg / m2 / uke eller 0,1 til 1,1 mg / kg / uke) er vist nedenfor (praktisk talt alle pasientene fikk ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler samtidig, og noen tok også små doser av kortikosteroider): forhøyede leverfunksjonstester 14%; gastrointestinale reaksjoner (dvs. kvalme, oppkast, diaré) 11%; stomatitt 2%; leukopeni 2%; hodepine 1,2 %; alopecia 0,5%; vertigo 0,2%; og utslett 0,2%. Selv om det er erfaring med doser opptil 30 mg / m2 / uke ved polyartikulær juvenil artritt, er publiserte data for doser over 20 mg / m2 / uke for begrenset til å gi pålitelige estimater av forekomsten av bivirkninger.
Overholdelse av instruksjonene i pakningsvedlegget reduserer risikoen for bivirkninger.
Rapportering av bivirkninger
Rådfør deg med lege eller apotek dersom du får bivirkninger, inkludert mulige bivirkninger som ikke er nevnt i dette pakningsvedlegget. Uønskede effekter kan også rapporteres direkte gjennom det nasjonale rapporteringssystemet på "https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse". Ved å rapportere bivirkninger kan du hjelpe til med å gi mer informasjon om sikkerheten til dette legemidlet
Utløp og oppbevaring
Tabletter og pulver til injiserbare løsninger:
Oppbevares ved en temperatur som ikke overstiger 25 °
Beskytt mot lys og fuktighet.
Forfylte sprøyter:
Oppbevares ved en temperatur som ikke overstiger 25 °
Oppbevares i originalemballasjen.
Beskytt mot lys. Ikke frys.
For å åpne de individuelle skuffene som inneholder sprøyter, anbefales det å skille de to sporene før bruk, og deretter fortsette med fjerningen av det skrellbare papiret som er plassert for å beskytte hver brett, på tidspunktet for hver bruk.
Utløpsdato: Se utløpsdatoen som er trykt på pakken.
Den angitte utløpsdatoen refererer til produktet i intakt emballasje, riktig lagret.
Advarsel: Ikke bruk medisinen etter utløpsdatoen som er angitt på pakningen. Utløpsdatoen refererer til den siste dagen i måneden.
Legemidler bør ikke kastes i avløpsvann eller husholdningsavfall. Spør apoteket om hvordan du skal kaste medisiner du ikke bruker lenger. Dette vil bidra til å beskytte miljøet.
Ikke kast beholderen i miljøet etter bruk.
Bruk de spesielle beholderne for avhending av medisiner.
OPPBEVAR LÆGEMIDLET UTILGJENGELIG FOR BARN. IKKE HANDPIECE METHOTREXATE HVIS DU ER GRAVID ELLER HAR MÅ GJØRE GRAVID.
SAMMENSETNING
Metotreksat 2,5 mg tabletter:
Hver tablett inneholder:
Aktiv ingrediens: Methotrexate sodium salt 2.742 mg equivalent to methotrexate 2.5 mg.
Hjelpestoffer: stivelse, laktosemonohydrat, magnesiumstearat.
Metotreksat 5 mg pulver til injeksjonsvæske, oppløsning:
En flaske lyofilisert pulver inneholder:
Aktiv ingrediens: Metotreksat natriumsalt 5,484 mg tilsvarende metotreksat 5 mg.
Hjelpestoffer: natriumklorid, natriumhydroksid.
Inneholder ingen konserveringsmidler.
Metotreksat 7,5 mg / ml injeksjonsvæske, oppløsning
En 1 ml ferdigfylt sprøyte inneholder:
Aktiv ingrediens: Metotreksat natriumsalt 8,226 mg tilsvarende metotreksat 7,5 mg.
Hjelpestoffer: natriumklorid, natriumhydrat, vann til injeksjonsvæsker.
Inneholder ingen konserveringsmidler.
Metotreksat 10 mg / 1,33 ml injeksjonsvæske, oppløsning:
En ferdigfylt sprøyte på 1,33 ml inneholder:
Aktiv ingrediens: Metotreksat natriumsalt 10.968 mg tilsvarende metotreksat 10 mg.
Hjelpestoffer: natriumklorid, natriumhydrat, vann til injeksjonsvæsker.
Inneholder ingen konserveringsmidler.
Metotreksat 15 mg / 2 ml injeksjonsvæske, oppløsning:
En ferdigfylt sprøyte på 2 ml inneholder:
Aktiv ingrediens: Metotreksat natriumsalt 16,452 mg tilsvarende metotreksat 15 mg.
Hjelpestoffer: natriumklorid, natriumhydrat, vann til injeksjonsvæsker.
Inneholder ingen konserveringsmidler
Metotreksat 20 mg / 2,66 ml injeksjonsvæske, oppløsning:
En ferdigfylt sprøyte på 2,66 ml inneholder:
Aktiv ingrediens: Metotreksat natriumsalt 21,936 mg tilsvarende metotreksat 20 mg.
Hjelpestoffer: natriumklorid, natriumhydrat, vann til injeksjonsvæsker.
Inneholder ingen konserveringsmidler.
LEGEMIDDELFORM OG INNHOLD
25 tabletter på 2,5 mg til oral bruk;
100 tabletter på 2,5 mg til oral bruk;
1 flaske 5 mg pulver til injeksjonsvæske, oppløsning;
4 ferdigfylte sprøyter med 7,5 mg / 1 ml injeksjonsvæske, oppløsning;
4 Engangs ferdigfylte sprøyter med 10 mg / 1,33 ml injeksjonsvæske, oppløsning;
4 ferdigfylte sprøyter med 15 mg / 2 ml injeksjonsvæske, oppløsning;
4 Fylte sprøyter til engangsbruk med 20 mg / 2,66 ml injeksjonsvæske, oppløsning
Kildepakningsvedlegg: AIFA (Italian Medicines Agency). Innhold publisert i januar 2016. Informasjonen som er tilstede er kanskje ikke oppdatert.
For å få tilgang til den mest oppdaterte versjonen, er det lurt å gå til nettstedet til AIFA (Italian Medicines Agency). Ansvarsfraskrivelse og nyttig informasjon.
01.0 LEGEMIDLETS NAVN
METHOTREXATE
02.0 KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING
Metotreksat 2,5 mg tabletter:
Hver tablett inneholder:
Aktiv ingrediens: Methotrexate sodium salt 2.742 mg equivalent to methotrexate 2.5 mg.
Metotreksat 5 mg pulver til injeksjonsvæske, oppløsning:
En flaske lyofilisert pulver inneholder:
Aktiv ingrediens: Metotreksat natriumsalt 5,484 mg tilsvarende metotreksat 5 mg.
Metotreksat 7,5 mg / ml injeksjonsvæske, oppløsning:
Én 1 ml ferdigfylt sprøyte inneholder:
Aktiv ingrediens: Metotreksat natriumsalt 8,226 mg tilsvarende metotreksat 7,5 mg.
Metotreksat 10 mg / 1,33 ml injeksjonsvæske, oppløsning:
En ferdigfylt sprøyte på 1,33 ml inneholder:
Aktiv ingrediens: Metotreksat natriumsalt 10.968 mg tilsvarende metotreksat 10 mg.
Metotreksat 15 mg / 2 ml injeksjonsvæske, oppløsning:
En ferdigfylt sprøyte på 2 ml inneholder:
Aktiv ingrediens: Metotreksat natriumsalt 16,452 mg tilsvarende metotreksat 15 mg.
Metotreksat 20 mg / 2,66 ml injeksjonsvæske, oppløsning:
En ferdigfylt sprøyte på 2,66 ml inneholder:
Aktiv ingrediens: Metotreksat natriumsalt 21,936 mg tilsvarende metotreksat 20 mg.
For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt.6.1.
03.0 LEGEMIDDELFORM
- Tabletter til oral bruk
- Frysetørket pulver for parenteral bruk
-Injeksjonsvæske, oppløsning i ferdigfylt sprøyte for engangsbruk.
04.0 KLINISK INFORMASJON
04.1 Terapeutiske indikasjoner
Onkologiske indikasjoner
Metotreksat er indisert for behandling av akutt leukemi.
Klinisk forskning har vist at det er betydelig mer effektivt ved leukemi hos barn enn ved leukemi hos voksne.I noen tilfeller av akutt leukemi har det gitt klinisk forbedring og forlenget overlevelsestid fra noen få uker til 2 år. Det hematologiske bildet, oppnådd fra blodprøver og benmargsutstryk etter administrering av Methotrexate, kan bli nesten ikke skille fra normalt i varierende perioder. De beste effektene ble observert ved akutte leukemier preget av tilstedeværelse av svært umodne former i beinmarg og blod. Gunstige resultater oppnådd med metotreksat ved kvinnelig koriokarsinom er rapportert. Dosen som ble brukt var betydelig høyere enn den som ble brukt rutinemessig. Behandlingen besto av et 5 -dagers behandlingsforløp med en daglig dose på 10 - 30 mg administrert intramuskulært og oralt. Gjentatte sykluser kan implementeres i henhold til sakens behov. Det vanlige intervallet mellom sykluser kan variere fra 7 til 12 dager, og administrering av legemidlet bør avbrytes til tegn på toksisitet forårsaket av forrige syklus er forsvunnet.
Leddgikt
Methotrexate 2,5 mg tabletter, Methotrexate 5 mg lyofilisert pulver og Methotrexate injeksjonsvæsker, oppløsninger i ferdigfylt sprøyte er også indikert for behandling av revmatoid artritt hos voksne. Bruken av denne behandlingen er indikert ved utilstrekkelig respons eller intoleranse mot førstelinjebehandling.
Psoriasisartritt
Methotrexat 2,5 mg tabletter, Methotrexate 5 mg lyofilisert pulver og Methotrexate injeksjonsvæsker, oppløsninger i ferdigfylt sprøyte er også indisert ved behandling av psoriasisartritt hos voksne. Bruken av denne behandlingen er indikert ved utilstrekkelig respons eller intoleranse mot førstelinjebehandling.
Parenteral administrering av metotreksat er indisert ved manglende respons på en økning i oral dose, med tanke på reversible årsaker til intestinal toksisitet og riktig bruk av eventuelle folatbehandlinger.
Polyartikulær juvenil revmatoid artritt
Metotreksat er indisert for behandling av aktiv polyartikulær juvenil revmatoid artritt hos barn Denne behandlingen er indikert ved utilstrekkelig respons eller intoleranse mot førstelinjebehandling (inkludert NSAIDs).
Psoriasis
Methotrexate 2,5 mg tabletter, Methotrexate 5 mg frysetørket pulver og Methotrexate injeksjonsvæsker, oppløsninger i ferdigfylt sprøyte er indikert for kontroll av symptomer på alvorlig, tilbakefall og funksjonshemmende psoriasis som ikke reagerer tilstrekkelig på andre terapiformer. Det er viktig å sikre at psoriasis ikke blusser opp på grunn av en samtidig immunsykdom.
Parenteral administrering av metotreksat er indisert ved manglende respons på en økning i oral dose, med tanke på reversible årsaker til intestinal toksisitet og riktig bruk av eventuelle folatbehandlinger.
04.2 Dosering og administrasjonsmåte
Onkologiske indikasjoner
Ved behandlingsstart bør pasienter legges inn på sykehus eller klinikker med egnet laboratorieutstyr.Høye doser Methotrexate bør bare brukes av kvalifiserte leger og på sykehus (helst på kreftavdelinger). Antall hvite blodlegemer bør utføres daglig i den første behandlingsmåneden og deretter 3 ganger i uken. En fullstendig blodtelling bør gjøres en gang i uken. Benmargsbiopsi bør gjøres ukentlig eller månedlig.
Blødningstiden, koaguleringstiden, blodgruppebestemmelse må gjøres før en transfusjon eller operasjon.
Pasienter som viser en forsinkelse i den tidlige eliminasjonsfasen av metotreksat er mer sannsynlig å utvikle "irreversibel oligurisk nyresvikt. I tillegg til" passende kalsiumfolinatbehandling, krever disse pasientene fortsatt hydrering og alkalinisering av urinen og nøye overvåking. Væske- og elektrolyttstatus. inntil metotreksatnivået i serum har sunket til under 0,05 mikromol / l og "nyresvikt ikke har løst seg. Om nødvendig", intermitterende hemodialyse med en dialysator med høy strømning.
Det er å foretrekke å administrere Methotrexate gjennom munnen, ettersom stoffet raskt og nesten fullstendig absorberes; den parenterale formen er imidlertid også tilgjengelig og kan administreres intramuskulært, intravenøst, intra-arterielt, intratumoralt eller intratekalt.
Dosen for nyfødte varierer fra 1,25 mg til 2,5 mg; det for barn fra 2,5 mg til 5 mg; det for voksne fra 5 mg til 10 mg, administrert 3 til 6 ganger i uken, i forhold til individuell toleranse og alvorlighetsgraden av sykdommen. Det er også tilrådelig å konsultere den nyeste litteraturen.
Tiden det tar å få et merkbart resultat kan variere betraktelig: mange pasienter reagerer tilfredsstillende innen 2-3 uker; andre viser kanskje ingen resultater før den andre måneden av behandlingen. Det er tilrådelig, hvis den generelle tilstanden til forsøkspersonen tillater det, å fortsette denne behandlingen i 6-8 uker før den vurderer den som ineffektiv for den pasienten.
Revmatoid artritt og psoriasisartritt
Under behandlingen av revmatoid artritt og psoriasisartritt anbefales det å overvåke følgende parametere: minst månedlig hematologi, leverenzymnivåer og nyrefunksjon hver 1-2 måned. Hyppigere overvåking er vanligvis indikert under kreftbehandling. Hyppigere overvåking anbefales ved starten av behandlingen eller når dosen endres, eller i perioder med økt risiko for høye nivåer av metotreksat i blodet (f.eks. Dehydrering).
Den anbefalte orale dosen ved behandling av revmatoid artritt og psoriasisartritt er 7,5 mg per uke eller en brytet dose på 2,5 mg hver 12. time i totalt 3 doser, administrert som en syklus en gang i uken. Den kumulative ukedosen bør imidlertid ikke overstige 20 mg.
Denne medisinen bør tas en gang i uken.
Den forskrivende legen kan angi inntaksdagen på reseptet.
For parenteral behandling av revmatoid artritt og psoriasisartritt anses en angrepsdose på 5-15 mg Methotrexate i.m. som standard. per uke. Dosen kan økes med 5 mg per uke til maksimalt 20 mg per uke.
Når en respons er oppnådd, bør doseringsplanen som brukes, gradvis reduseres til den laveste effektive dosen. Et svar på behandling av revmatoid artritt og psoriasisartritt kan forventes etter 3-6 uker. Hvis behandlingen stoppes, kan symptomene dukke opp igjen. Behandling av revmatoid artritt og psoriasisartritt er pågående behandling.
Polyartikulær juvenil artritt
Denne medisinen bør tas en gang i uken.
Den forskrivende legen kan angi inntaksdagen på reseptet.
Den anbefalte startdosen er 10 mg / m2 administrert en gang i uken. Dosene av metotreksat rapportert i publiserte kliniske studier på pediatriske pasienter med polyartikulær juvenil artritt varierte fra 4 til 17 mg / m2 eller fra 0,1 til 1,1 mg / kg / uke. Varigheten varierte fra 1 måned til 7,3 år. I de fleste av disse studiene ble metotreksat administrert oralt; men i noen tilfeller ble det administrert intramuskulært.
Psoriasis
Den ukentlige behandlingen utføres med metotreksat -tabletter på 2,5 mg.
Denne medisinen bør tas en gang i uken.
Den forskrivende legen kan angi inntaksdagen på reseptet.
Hvis det ikke reageres på en økning i den orale dosen, kan behandlingen fortsettes med en 5 mg flaske eller ferdigfylte sprøyter.
Anbefalt opplegg for oppstart av behandling:
Enkeldose på 10-25 mg metotreksat en gang i uken.
Delingen av enkeltdosen i tre doser gitt med 12 timers mellomrom, hver uke.
For parenteral behandling av psoriasis vulgaris gis vanligvis 10-25 mg en gang i uken. En innledende test med en dose på 5-10 mg kan utføres før du starter behandlingsregimet. Dosen økes gradvis til en optimal respons på behandlingen er oppnådd; Vanligvis bør den ukentlige dosen på 30 mg metotreksat ikke overskrides. Etter at de ønskede resultatene er oppnådd, kan dosen gradvis reduseres til lavest mulig vedlikeholdsdose med lange behandlingsfrie intervaller med Methotrexate. Bruk av Methotrexate kan gjøre det mulig å gjenopprette konvensjonell lokal behandling, noe som bør oppmuntres.
Tilsatt folat
Hos pasienter med revmatoid artritt, inkludert juvenil revmatoid artritt, psoriasisartritt eller psoriasis, kan folsyre eller folinsyre redusere toksisiteten til metotreksat som gastrointestinale symptomer, stomatitt, alopecia og forhøyede leverenzymer. Se også avsnitt 4.5.
Før du tar et folattilskudd, anbefales det å kontrollere B12 -nivået, spesielt hos voksne over 50 år, ettersom folatadministrasjon kan maskere symptomene på vitamin B12 -mangel.
04.3 Kontraindikasjoner
Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene.
Metotreksat er kontraindisert under graviditet. Bruken kan forårsake teratogene effekter, fosterdød, embryotoksisitet og abort når det gis til gravide. Metotreksat er kontraindisert hos gravide pasienter med psoriasis eller revmatoid artritt og bør bare brukes til behandling av neoplastiske sykdommer hvis de potensielle fordelene oppveier risikoen for fosteret.
Kvinner i fertil alder bør ikke starte metotreksatbehandling før graviditet er utelukket; de må være fullt informert om de alvorlige risikoene for fosteret hvis graviditet oppstår under behandling med Methotrexate. Hvis en av partnerne behandles med metotreksat, bør graviditet unngås. Det optimale tidsintervallet mellom hver av partnerne som avslutter behandlingen med metotreksat og blir gravid, er ennå ikke klart fastslått (se 4.4). Tidsintervallanbefalingene fra publisert litteratur varierer fra 3 måneder til et år.Metotreksat finnes i morsmelk hos mennesker. Metotreksat er kontraindisert hos ammende kvinner på grunn av potensialet til å gi alvorlige bivirkninger hos spedbarnet.
Det høyeste forholdet mellom metotreksatkonsentrasjoner i morsmelk og plasma var 0,08: 1.
Metotreksatformuleringer og fortynningsmidler som inneholder konserveringsmidler bør ikke brukes til intratekal administrering eller høydosebehandling av Methotrexate.
Metotreksat bør ikke brukes til behandling av revmatoid artritt, psoriasisartritt og psoriasis hvis pasienten lider av: alkoholisme, alkoholisk leversykdom, kronisk leversykdom av enhver annen type; manifesterte immunsviktssyndromer eller påvist ved laboratorieundersøkelser; allerede eksisterende bloddyskrasier, for eksempel benmargshypoplasi, leukopeni, trombocytopeni eller signifikant anemi eller ved graviditet.
04.4 Spesielle advarsler og passende forholdsregler for bruk
Generell
Den forskrivende legen kan angi inntaksdagen på reseptet
Pasienter bør være klar over viktigheten av å følge inntaket en gang i uken
Dødelige toksisiteter er rapportert på grunn av feil daglig inntak i stedet for ukentlig inntak, spesielt hos eldre pasienter. Pasienter bør understrekes at den anbefalte dosen bør tas ukentlig for revmatoid artritt og psoriasis.
På grunn av muligheten for alvorlige toksiske reaksjoner (som kan være dødelig), bør Methotrexate kun brukes til livstruende neoplastiske sykdommer, eller hos revmatoid artrittpasienter med alvorlig, sta, invalidiserende og utilstrekkelig responsiv sykdom. Mot andre former for terapi. Dødstilfeller er rapportert ved bruk av metotreksat ved behandling av neoplasmer, psoriasis og revmatoid artritt På grunn av muligheten for alvorlige toksiske reaksjoner bør pasienten informeres av legen om risikoen og må være under kontinuerlig medisinsk tilsyn.
Bruk av de høye dosene metotreksat som anbefales ved behandling av osteosarkom krever spesiell oppmerksomhet. Høye doser for andre neoplastiske sykdommer studeres, og en terapeutisk fordel er ikke fastslått. Metotreksatformuleringer og fortynningsmidler som inneholder konserveringsmidler bør ikke brukes til intratekal administrering eller høydosebehandling av Methotrexate.
Metotreksat er kontraindisert under graviditet. Bruken kan forårsake teratogene effekter, fosterdød, embryotoksisitet og abort når det gis til gravide. Metotreksat er kontraindisert hos gravide pasienter med psoriasis eller revmatoid artritt og bør bare brukes til behandling av neoplastiske sykdommer hvis de potensielle fordelene oppveier risikoen for fosteret.
Kvinner i fertil alder bør ikke starte metotreksatbehandling før graviditet er utelukket; de må være fullt informert om de alvorlige risikoene for fosteret hvis graviditet oppstår under behandling med Methotrexate. Hvis en av partnerne behandles med metotreksat, bør graviditet unngås. Det optimale tidsintervallet mellom hver av partnerne som avslutter behandlingen med metotreksat og blir gravid, er ennå ikke klart fastslått (se 4.3). Anbefalingene angående tidsintervaller, hentet fra den publiserte litteraturen, varierer fra 3 måneder til ett år. Legen må være godt informert om de forskjellige egenskapene til stoffet og dets kliniske bruk.
Pasienter som gjennomgår metotreksatbehandling bør overvåkes nøye for å identifisere og evaluere tegn og symptomer på mulige toksiske eller bivirkninger så snart som mulig.Overvåking før behandling og periodiske hematologiske kontroller er nødvendig for bruk av Methotrexate i cellegift, på grunn av mulig undertrykkende effekt på hematopoietisk funksjon som kan tilskrives legemidlet.Det kan oppstå plutselig når som helst og til og med ved lave doser.
Enhver kraftig nedgang i antall blodceller indikerer at legemiddeladministrasjon bør avsluttes umiddelbart og passende behandling iverksettes. Hos pasienter med kreft og allerede eksisterende benmargsplasi, leukopeni, trombocytopeni eller anemi, bør produktet brukes med forsiktighet og bare hvis det er strengt nødvendig Metotreksat utskilles hovedsakelig via nyrene Ved nedsatt nyrefunksjon bør metotreksat tas med ekstrem forsiktighet og redusert dose, fordi redusert nyrefunksjon resulterer i forsinket eliminering av metotreksat Pasientens nyrefunksjon må tas. bestemmes før og under behandling med Methotrexate med stor forsiktighet hvis det oppdages alvorlig nyreinsuffisiens, i så fall bør dosen reduseres eller legemidlet suspenderes til nyrefunksjonen forbedres.
Metotreksat forårsaker hepatotoksisitet, leverfibrose og skrumplever, men vanligvis etter langvarig bruk.
Akutt begynnende økning i leverenzymer har ofte blitt observert; disse er generelt forbigående og asymptomatiske og virker heller ikke forutsigbare for en påfølgende leversykdom. Leverbiopsi etter langvarig bruk viser ofte histologiske endringer og fibrose og skrumplever er rapportert; disse sistnevnte lesjonene kan ikke bli innledet av symptomer eller endrede leverfunksjonstester i psoriasispasientpopulasjonen.
Periodiske leverbiopsier anbefales generelt for psoriasispasienter på langtidsbehandling. Vedvarende abnormiteter i leverfunksjonstester kan gå forut for starten av fibrose eller cirrhose hos pasienter med revmatoid artritt.
Metotreksat forårsaket at hepatitt B -infeksjonen ble reaktivert eller at hepatitt C -infeksjonen forverret seg, og i noen tilfeller resulterte det i dødsfall. Noen tilfeller av reaktivering av hepatitt B. har oppstått etter seponering av Methotrexate. Klinisk og laboratorieevaluering bør utføres for å evaluere allerede eksisterende leversykdom hos pasienter med tidligere hepatitt B og C. Infeksjoner. Basert på disse vurderingene er det ikke nødvendig å indikere behandling med Methotrexate for noen pasienter.
Under behandlingen av psoriasis vulgaris:
Hvis det er mulig, bør munnhulen og svelget inspiseres daglig for eventuelle slimhinneforandringer: sår i slimhinnen går foran leukocytter og blodplatedepresjoner. Hematologi og leverfunksjonstester bør utføres minst en gang i måneden. Behandlingen bør stoppes umiddelbart hvis det er, og som så lenge det vedvarer, en signifikant økning i transaminaser eller en reduksjon i nøytrofile granulocytter under 2000 / mm3 eller blodplater under 150.000 / mm3.
Pasienter som gjennomgår metotreksatbehandling bør overvåkes nøye for å diagnostisere toksiske effekter tidlig.
Pasienten bør påpekes at den anbefalte dosen for revmatoid artritt, psoriasisartritt og psoriasis er ukentlig, og at de samme dosene som tas daglig ved en feiltakelse resulterte i dødelig toksisitet.
Blødningstid, koaguleringstid og blodgruppebestemmelse bør gjøres før en transfusjon eller operasjon.
Metotreksat er delvis bundet, etter absorpsjon, til serumalbumin og dets toksisitet kan økes etter forskyvning indusert av visse legemidler, for eksempel salicylater, sulfonamider, difenylhydantoin og forskjellige antibakterielle midler, for eksempel tetracykliner, kloramfenikol og para-amino-benzoesyre. Disse stoffene, spesielt salisylater og sulfonamider, enten de er antibakterielle, hypoglykemiske eller vanndrivende, bør ikke administreres samtidig med Methotrexate før viktigheten og betydningen av disse kliniske dataene er fastslått.Vitaminpreparater som inneholder folsyre eller dets derivater kan endre responsen på Methotrexate inntil fullstendig nøytralisering.
Eliminering av metotreksat fra det "tredje rom" (f.eks. Pleural effusjon eller ascites) skjer sakte, noe som resulterer i en forlengelse av terminal plasmahalveringstid og uventet toksisitet. Hos pasienter med betydelig væskeansamling i det tredje rommet, er det tilrådelig å aspirere effusjonen før behandling med Methotrexate og overvåke plasmanivået.
Metotreksat bør brukes med ekstrem forsiktighet i nærvær av infeksjoner, magesår, ulcerøs kolitt, svekkelse og hos svært unge eller svært gamle pasienter. Diaré og ulcerøs stomatitt krever seponering av behandlingen, ellers kan det oppstå hemoragisk enteritt og død etter intestinal perforering.
Metotreksat bør brukes med ekstrem forsiktighet i nærvær av aktive infeksjoner, og er vanligvis kontraindisert hos pasienter med manifest eller laboratoriebevis som viser immunsviktssyndrom.
Hvis alvorlig leukopeni oppstår under behandlingen, kan det oppstå en bakteriell infeksjon; i dette tilfellet er det tilrådelig å avbryte bruken av stoffet og starte tilstrekkelig antibiotikabehandling. Ved alvorlig depresjon av benmargsaktivitet er det nødvendig med blod- eller blodplatetransfusjon.
Som andre cytotoksiske legemidler kan Metotrexat indusere et "tumorlysis syndrom" hos pasienter med raskt voksende svulster. Passende støttende og farmakologiske tiltak kan forhindre eller lindre denne komplikasjonen.
Det er rapportert uventet alvorlig (noen ganger dødelig) undertrykkelse av beinmargsaktivitet, aplastisk anemi og gastrointestinal toksisitet ved samtidig administrering av metotreksat (vanligvis i høye doser) og NSAID.
Metotreksat-indusert lungesykdom, inkludert akutt eller kronisk interstitiell lungebetennelse og pleural effusjon, kan oppstå når som helst under behandlingen; det har blitt rapportert ved lave doser. Det er ikke alltid helt reversibelt, og dødelige utfall har blitt rapportert. Lungesymptomer (spesielt tørr, ikke-produktiv hoste) kan kreve seponering av behandlingen og grundig undersøkelse.
Metotreksat har vist seg å ha en immunsuppressiv virkning; denne effekten bør tas i betraktning når man vurderer bruken av stoffet når den immunologiske responsen hos en pasient kan være viktig eller vesentlig.
Pasienter som behandles med metotreksat bør overvåkes nøye. Metotreksat kan forårsake alvorlig toksisitet. Uansett, når metotreksat brukes i cellegift, må legen vurdere nødvendigheten og bruken av preparatet mot risikoen for toksiske effekter eller bivirkninger. Giftige effekter kan relateres, i frekvens og alvorlighetsgrad, til dose eller frekvens. Men toksisitet ble observert i alle doser og kan forekomme når som helst under behandlingen. De fleste bivirkninger er reversible hvis de diagnostiseres tidlig. Når slike reaksjoner oppstår, bør dosen reduseres eller administrasjonen avbrytes. medisinering og ta passende behandling (se overdose). Om nødvendig , kan slike behandlinger omfatte bruk av kalsiumfolinat og / eller intermitterende hemodialyse med en høyfluksdialysator. Hvis metotreksatbehandling gjenopptas, bør dette gjøres svært nøye. forsiktig med tilstrekkelig vurdering av ytterligere nødvendighet av stoffet og med økt oppmerksomhet til muligheten og gjentakelse av toksisitet.
Det må tas i betraktning at under en høydose Methotrexate-behandling er det avgjørende å sikre en diurese på minst 2 liter i løpet av 24 timer og en urin-pH på ikke mindre enn 6,5.
Metotreksat kan forårsake alvorlig hematopoetisk vevsdepresjon og bør brukes med forsiktighet hos pasienter med nedsatt benmarg og tidligere eller samtidig bredfeltstrålebehandling. Alle pasienter som gjennomgår metotreksatbehandling, bør overvåkes nøye, og det skal bemerkes at følgende symptomer er tegn på toksisitet: gastrointestinal sårdannelse og blødning, inkludert stomatitt, benmargsdepresjon, som hovedsakelig påvirker elementene i den hvite serien og alopecia. Vanligvis hos hver enkelt person er toksisitet direkte relatert til dose.
Maligne lymfomer kan forekomme hos pasienter som får lavdose metotreksat, som kan gå tilbake etter avsluttet behandling med metotreksat, og derfor ikke trenger cytotoksisk behandling. Avslutt først metotreksat, og hvis lymfom ikke går tilbake, iverksetter passende behandling.
Metotreksat, gitt samtidig med strålebehandling, kan øke risikoen for bløtvevsnekrose og osteonekrose.
Metotreksat må administreres under personlig og nært tilsyn av legen, som ikke bør foreskrive pasienten på en gang mengder større enn doseringen som er nødvendig for 6-7 dagers terapi. Et fullstendig blodtall bør utføres ukentlig. Dosen bør avsluttes eller dosen reduseres umiddelbart etter at de første tegnene på sårdannelse, blødning, diaré eller betydelig depresjon dukker opp.
Metotreksat, som de fleste andre kreft- og immunsuppressive legemidler, har vist kreftfremkallende egenskaper hos dyr under spesielle eksperimentelle forhold. Metotreksat bør bare brukes av leger som har erfaring innen antimetabolitter.
Pasienter bør informeres om de potensielle risikoene og fordelene ved å bruke Methotrexate (inkludert første symptomer og tegn på toksisitet), behovet for å konsultere legen sin om nødvendig og behovet for tett oppfølging, inkludert medisinske tester. Laboratorium for å overvåke for toksisitet Risikoen for effekter på reproduktiv ytelse bør diskuteres med pasienter, både kvinner og menn, som behandles med Methotrexate.
Tilstater med folatmangel kan øke toksisiteten til metotreksat.
Toleranse
Mage -tarmsystemet
Skulle det oppstå oppkast, diaré, stomatitt som resulterer i dehydrering, bør metotreksat avbrytes til symptomene forsvinner.
Hematopoietisk system
Metotreksat kan undertrykke hematopoiesis og forårsake anemi, aplastisk anemi, pancytopeni, leukopeni, nøytropeni og / eller trombocytopeni Metotreksat bør brukes med forsiktighet, spesielt hos pasienter med ondartede sykdommer og eksisterende hematopoetisk mangel. Metotreksat bør bare fortsettes hvis de potensielle fordelene oppveier risikoen for alvorlig myelosuppresjon Ved psoriasis og revmatoid artritt bør metotreksat seponeres umiddelbart ved større nedgang i antall blodlegemer.
Hepatisk system
Metotreksat forårsaker akutt hepatitt og kronisk hepatotoksisitet (fibrose og skrumplever).Kronisk toksisitet er livstruende og har vanligvis oppstått etter langvarig bruk (vanligvis 2 år eller mer) og etter en kumulativ dose på minst 1,5 gram. ser ut til å bli økt av alkoholisme, fedme, diabetes og alderdom. Forbigående abnormiteter i leverparametere observeres ofte etter administrering av metotreksat og representerer vanligvis ikke en grunn til å endre behandlingen. Vedvarende leveravvik og / eller reduksjon i serumalbumin kan indikere alvorlig levertoksisitet.
Hos pasienter med psoriasis bør leverfunksjon og skadeundersøkelser, inkludert serumalbuminmåling og protrombintid, utføres gjentatte ganger før dosering etableres, men er ofte normale under utvikling av fibrose eller cirrhose.
Disse lesjonene kan bare påvises med biopsi. Leverbiopsi anbefales:
før behandlingen starter eller umiddelbart etter at behandlingen er startet (2-4 måneder);
ved å nå en kumulativ total dose på 1,5 g;
etter hver tilleggsdose fra 1,0 til 1,5 g;
Ved moderat fibrose eller noen form for cirrhose, avslutt behandlingen. For mild fibrose anbefales det vanligvis å gjenta biopsien om 6 måneder.
Mildere histologiske forandringer som fettlever og lavgradig portalbetennelse er relativt vanlige før behandling starter.
Selv om disse mindre endringene vanligvis ikke representerer en grunn til å avbryte eller ikke foreskrive behandling med Methotrexate, bør stoffet brukes med forsiktighet.
Ved behandling av revmatoid artritt er pasientens alder ved første administrering av Methotrexate og behandlingsvarighet rapportert som risikofaktorer for hepatotoksisitet. Vedvarende abnormiteter i leverfunksjonstester kan gå forut for starten av fibrose eller cirrhose hos pasienter med revmatoid artritt. Hos disse pasientene bør leverfunksjonstester utføres før behandling startes og deretter med 4-8 ukers mellomrom.
En leverbiopsi før behandling påbegynnes bør utføres hos pasienter med: en historie med overdreven alkoholforbruk; vedvarende unormale grunnfunksjonsverdier for leverfunksjonstesten; kronisk type B eller C hepatitt. En biopsi bør utføres under behandlingen. Ved vedvarende vedvarende leverfunksjonstestavvik eller hvis serumalbuminnivået faller under det normale (i "setting av godt kontrollert" revmatoid artritt).
Hvis leverbiopsiresultater viser små endringer (Roenigk skala I, II, IIIa), kan metotreksatbehandling fortsettes ved å overvåke pasienten i henhold til anbefalingene ovenfor. Metotreksatbehandling bør avsluttes hos alle pasienter som viser vedvarende leverfunksjonstestavvik og nekter å gjennomgå en leverbiopsi, og hos alle pasienter der leverbiopsi viser moderate til alvorlige endringer (Roenigk IIIb -skala eller IV).
Immunologiske tilstander
Metotreksat bør brukes med ekstrem forsiktighet i nærvær av aktive infeksjoner, og er vanligvis kontraindisert hos pasienter med manifest eller laboratoriebevis som viser immunsviktssyndrom.
Immunisering
Vaksinasjoner kan være mindre immunogene under behandling med Methotrexate. Immunisering med levende virusvaksiner anbefales generelt ikke Det har vært rapporter om spredt vaksineinfeksjon etter koppevirusimmunisering hos pasienter som får Methotrexate.
Infeksjoner
Lungebetennelse kan oppstå (som i noen tilfeller kan føre til respirasjonssvikt). Livstruende opportunistiske infeksjoner, spesielt lungebetennelse, kan forekomme ved behandling med Methotrexate Pneumocystis carinii. Når en pasient opplever lungesymptomer, bør muligheten for Pneumocystis carinii lungebetennelse alltid vurderes.
Nervesystemet
Tilfeller av leukoencefalopati er rapportert etter intravenøs administrering av metotreksat hos pasienter som gjennomgår kraniospinal bestråling. Alvorlig nevrotoksisitet, ofte manifestert som fokale eller generaliserte anfall, er rapportert med en uventet økt frekvens hos pediatriske pasienter med akutt lymfoblastisk leukemi behandlet med mellomdoser av metotreksat administrert intravenøst (1 g / m2). Hos symptomatiske pasienter ble mikroangiopatisk leukoencefalopati og / eller forkalkninger ofte observert i studier ved bruk av diagnostiske avbildningsmetoder. Kronisk leukoencefalopati er også rapportert hos pasienter som gjentatte ganger har fått høye doser metotreksat med kalsiumfolinatredning, selv uten bestråling av skallen. Det har også vært tilfeller av leukoencefalopati hos pasienter som får oralt metotreksat. Uttak av metotreksat fører ikke alltid til fullstendig gjenoppretting.
Et forbigående akutt nevrologisk syndrom er observert hos pasienter behandlet med høydose-behandlinger. Manifestasjoner av dette nevrologiske syndromet kan omfatte atferdsmessige abnormiteter, fokale sensoriske-motoriske tegn, inkludert forbigående blindhet og unormale reflekser. Den eksakte årsaken er ukjent.
Etter intratekal bruk av metotreksat kan toksisiteten som kan oppstå i sentralnervesystemet klassifiseres som følger: akutt kjemisk araknoiditt som manifesterer seg med symptomer som f.eks. Hodepine, ryggsmerter, nakkestivhet og feber; subakutt myelopati preget av f.eks. Paraparese / paraplegi assosiert med involvering av en eller flere spinalnerverøtter; kronisk leukoencefalopati som manifesterer seg f.eks. med forvirring, irritabilitet, søvnighet, ataksi, demens, anfall og koma. sentralnervesystemet kan være progressivt og til og med dødelig. Kranbestråling kombinert med intratekal administrering av Methotrexate har blitt vist for å øke forekomsten av leukoencefalopati Tegn på nevrotoksisitet (meningeal irritasjon, permanent eller forbigående parese, encefalopati) bør overvåkes etter intratekal administrering av metotreksat.
Intratekal og intravenøs administrering av metotreksat kan forårsake akutt encefalitt og akutt encefalopati med dødelig utgang.
Det har vært rapporter om pasienter med periventrikulært lymfom i sentralnervesystemet som utviklet hjerneblod med intratekal administrering av metotreksat.
Tilfeller av alvorlige nevrologiske bivirkninger som spenner fra hodepine til lammelse, koma og slaglignende episoder har blitt rapportert hovedsakelig hos unge og ungdom som fikk Methotrexate i kombinasjon med cytarabin.
Luftveiene
Lungetegn og symptomer, for eksempel tørr ikke-produktiv hoste, feber, hoste, brystsmerter, dyspné, hypoksemi og røntgeninfiltrat i brystet eller uspesifikk lungebetennelse som oppstår under behandling med metotreksat, kan indikere potensielt skadelig skade og kreve seponering av behandlingen og nøye overvåking. Lungeskader kan forekomme i alle doser. Infeksjon (inkludert lungebetennelse) bør utelukkes.
Lungefunksjonstester kan være nyttige hvis det er mistanke om lungesykdom, spesielt hvis baseline data er tilgjengelige.
Urinsystemet
Metotreksat kan forårsake nyreskade som kan føre til akutt nyresvikt. Det anbefales ekstrem oppmerksomhet mot nyrefunksjon, inkludert tilstrekkelig hydrering, alkalinisering av urin, dosering av metotreksatemi og evaluering av nyrefunksjon.
Hud
Alvorlige, tidvis dødelige hudreaksjoner, som Stevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse (Lyells syndrom) og erythema multiforme, er rapportert etter enkelt- eller flere doser metotreksat.
Reaksjoner skjedde i løpet av dager etter oral, intramuskulær, intravenøs eller intratekal administrering av Methotrexate. Helbredelse ble rapportert ved seponering av behandlingen.
Psoriasislesjoner kan forverres ved samtidig eksponering for ultrafiolett stråling. Strålingsdermatitt og solbrenthet kan forverres ved behandling med metotreksat.
Laboratorietester
Generell
Følgende laboratorietester bør utføres for riktig klinisk vurdering av pasienter som skal gjennomgå eller gjennomgå behandling med Methotrexate: fullstendig blodtelling med blodplatetall, hematokrit, urinalyse, nyrefunksjonstest og leverfunksjonstest, "Hepatitt B og hepatitt C -infeksjon. Et bryst Røntgen må også utføres. Formålet med disse testene er å fastslå tilstedeværelsen av eventuelle dysfunksjoner, og det er nødvendig å utføre dem før, under og ved slutten av behandlingen. Hyppigere overvåking kan også være indikert i begynnelsen av behandling eller når dosen endres, eller i perioder med økt risiko for høyt blodnivå av metotreksat (f.eks. dehydrering). Fullstendig blodtelling bør utføres daglig i den første behandlingsmåneden og deretter 3 ganger i uken. Leverbiopsi eller benmargsbiopsi kan være nyttig eller viktig under langtids- eller høydosebehandling.
Under behandlingen av revmatoid artritt, psoriasisartritt og psoriasis anbefales det å overvåke følgende parametere: minst månedlig hematologi, leverenzymnivåer og nyrefunksjon hver 1-2 måned. Hyppigere overvåking anbefales under kreftbehandling. Hyppigere overvåking anbefales ved starten av behandlingen eller når dosen endres, eller i perioder med økt risiko for høye nivåer av metotreksat i blodet (f.eks. Dehydrering).
Lungefunksjonstest
Lungefunksjonstester kan være nyttige hvis det er mistanke om lungesykdom, spesielt hvis baseline data er tilgjengelige.
Serumnivåer av metotreksat
Overvåking av serumnivåer av metotreksat kan redusere toksisiteten og dødeligheten betydelig. Pasienter med følgende tilstander er disponert for å utvikle høye eller langvarige metotreksatnivåer og dra fordel av periodisk nivåovervåking: pleural effusjon, ascites, okklusjon i mage -tarmkanalen, tidligere cisplatinbehandling, dehydrering, aciduri, nedsatt nyrefunksjon.
Noen pasienter kan ha forlenget clearance av metotreksat i fravær av disse egenskapene. Det er viktig at slike pasienter identifiseres innen 48 timer, da toksisiteten til metotreksat ikke er reversibel hvis kalsiumfolinatredning blir forsinket i mer enn 42-48 timer.
Metoden for overvåking av metotreksatkonsentrasjoner varierer fra sentrum til senter.
Overvåking av metotreksatkonsentrasjoner bør omfatte bestemmelse av metotreksatnivåer ved 24, 48 eller 72 timer, og vurdering av reduksjonshastigheten i metotreksatkonsentrasjoner (for å bestemme hvor lenge kalsiumfolinatredning skal fortsette).
Bruk hos eldre pasienter:
Dødelige toksisiteter er rapportert på grunn av feil daglig inntak i stedet for ukentlig inntak, spesielt hos eldre pasienter. Pasienter bør understrekes at den anbefalte dosen bør tas ukentlig for revmatoid artritt og psoriasis.
På grunn av nedsatt lever- og nyrefunksjon og reduserte folatreserver hos eldre pasienter, bør reduserte doser vurderes, og disse pasientene bør overvåkes nøye for de tidligste tegn på toksisitet.
Bruk hos barn
Sikkerhet og effekt hos pediatriske pasienter er kun fastslått for kjemoterapi mot kreft og polyartikulær juvenil artritt.
Publiserte kliniske studier som evaluerer bruken av metotreksat hos barn og ungdom (dvs. pasienter 2 til 16 år) med polyartikulær juvenil artritt har vist sikkerhet som er sammenlignbar med den som er observert hos voksne med revmatoid artritt.
Dødelige toksisiteter er rapportert på grunn av feil i intravenøse og intratekale doseberegninger. Spesiell oppmerksomhet bør rettes mot doseberegningen.
Tablettene inneholder laktose og er derfor ikke egnet for personer med laktasemangel, galaktosemi eller glukose / galaktosemalabsorpsjonssyndrom.
Både de fattige til injeksjonsvæske, oppløsning og injiserbare løsninger inneholder natrium, så de er ikke egnet for personer som må følge et lavt natriuminnhold.
04.5 Interaksjoner med andre legemidler og andre former for interaksjon
Oralt administrert neomycin forårsaker malabsorpsjonsfenomener av mange stoffer, inkludert metotreksat. Aminoglykosider, med samme mekanisme som neomycin, kan forårsake redusert tarmabsorpsjon av metotreksat. Salisylater, noen sulfonamider, para-amino-benzoesyre (PABA), fenylbutazon, difenylhydantoin, tetracykliner og kloramfenikol kan fortrenge metotreksat fra plasmaproteinbinding. Metotreksat binder seg delvis til serumalbumin og toksisitet kan økes ved forskyvning forårsaket av andre sterkt bindende legemidler til plasmaproteiner, for eksempel salisylater, fenylbutazon, fenytoin og sulfonamider.
Siden metotreksat elimineres uendret ved nyreutskillelse etter glomerulær filtrering, aktiv tubulær sekresjon, så vel som passiv tubulær reabsorpsjon, kan ethvert nefrotoksisk legemiddel redusere nyreutskillelsen av Methotrexate.Derfor er det god praksis å ikke administrere disse legemidlene under behandling med Methotrexate. Renal tubulær transport av metotreksat reduseres med probenecid, bruk av metotreksat med dette legemidlet bør overvåkes nøye. Fenylbutazon i kombinasjon med metotreksat har i noen tilfeller forårsaket toksisitet ved feber og hudsår, benmargsdepresjon og død ved septikemi. Mekanismen for denne handlingen er tredelt: forskyvning av metotreksat fra binding til plasmaproteiner, inhibering av renal tubulær sekresjon og benmargsdepresjon. Videre ser det ut til at fenylbutazon også forårsaker nyreskade som kan føre til opphopning av metotreksat.
Ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs) bør ikke administreres før eller i kombinasjon med høydose regimer av Methotrexate, slik som de som brukes ved behandling av osteosarkom. Det har blitt rapportert at samtidig administrering av NSAID med høydosebehandling Metotreksat øker og forlenger serumnivået av metotreksat over tid som resulterer i dødsfall på grunn av alvorlig hematologisk og gastrointestinal toksisitet (se 4.4). NSAIDs og salicylater har blitt rapportert å redusere tubulær sekresjon av metotreksat i en dyremodell og kan forsterke toksisiteten. Økende metotreksatemi Derfor forsiktighet bør utvises ved samtidig administrering av NSAID eller salisylater med lavere doser Methotrexate (se 4.4).
Under behandlingen av revmatoid artritt og psoriasisartritt med Methotrexate kan inntaket av lavdose aspirin, NSAID og / eller steroider fortsette.
Muligheten for "økt toksisitet" ved samtidig bruk av NSAID, inkludert salisylater, er ikke fullt ut undersøkt. Steroider kan gradvis reduseres hos pasienter som reagerer på metotreksat. Den kombinerte bruken av metotreksat med gull, penicillamin, hydroksyklorokin, sulfasalazin eller cytotoksiske midler er ikke undersøkt og kan øke forekomsten av bivirkninger. Til tross for de potensielle interaksjonene, har studier av metotreksat hos pasienter med revmatoid artritt vanligvis inkludert samtidig bruk av NSAIDs med konstant dose, men dosene av metotreksat som brukes mot revmatoid artritt og psoriasisartritt er noe lavere enn de som ble brukt for psoriasis og høyere doser kan føre til uventet toksisitet.
Metotreksat i kombinasjon med leflunomid kan øke risikoen for pancytopeni.
En økning i nefrotoksisitet indusert av høydose metotreksat har blitt observert ved administrering i kombinasjon med potensielt nefrotoksiske kjemoterapeutiske midler (f.eks. Cisplatin).
Orale antibiotika som tetracykliner, kloramfenikol og bredspektret gastrointestinale (ikke-absorberbare) antibiotika kan redusere intestinal absorpsjon av Methotrexate eller forstyrre enterohepatisk sirkulasjon ved å hemme tarmfloraen og undertrykke stoffskiftet av stoffet av bakterier.
Penicilliner og sulfonamider kan redusere nyreclearance av metotreksat; Økte serumkonsentrasjoner av metotreksat med samtidig hematologisk og gastrointestinal toksisitet har blitt observert ved både lave og høye doser. Derfor bør bruken av metotreksat med penicilliner overvåkes nøye.
Den potensielle økningen i hepatotoksisitet knyttet til samtidig administrering av metotreksat med andre hepatotoksiske midler er ikke evaluert. I slike tilfeller er det imidlertid rapportert om hepatotoksisitet. Derfor bør pasienter på Methotrexate som tar andre potensielt hepatotoksiske legemidler (f.eks. Leflunomid, azatioprin, retinoider, sulfasalazin) overvåkes nøye for en mulig økt risiko for hepatotoksisitet.
Metotreksat kan redusere clearance av teofyllin; teofyllinnivået bør overvåkes ved samtidig administrering med Methotrexate.
Det har blitt rapportert at trimetoprim / sulfametoksazol i sjeldne tilfeller har resultert i økt benmargsundertrykkelse hos pasienter behandlet med metotreksat, muligens på grunn av redusert tubulær sekresjon og / eller en additiv antifol effekt.
Metotreksat øker plasmanivåene av merkaptopuriner. Kombinasjonen av metotreksat og merkaptopurin kan derfor kreve dosejustering.
Vitaminpreparater som inneholder folsyre eller derivater kan redusere responsen på systemisk administrert metotreksat, men tilstander av folatmangel kan øke toksisiteten til metotreksat. Høye doser leucovorin kan redusere effekten av metotreksat administrert intratekalt.
Metotreksat, gitt samtidig med strålebehandling, kan øke risikoen for bløtvevsnekrose og osteonekrose.
Metotreksat administrert samtidig med cytarabin kan øke risikoen for alvorlige nevrologiske bivirkninger, inkludert hodepine, lammelse, koma og slaglignende episoder (se pkt. 4.4. "Spesielle advarsler og forsiktighetsregler").
Ciprofloxacin: transport i nyretubuli reduseres med ciprofloxacin; bruk av metotreksat med dette legemidlet bør overvåkes nøye.
Effekter av mat
Biotilgjengeligheten av oralt administrert metotreksat reduseres med mat, spesielt melk og derivater.
04.6 Graviditet og amming
Se avsnitt 4.3 og 4.4.
04.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner
Noen effekter nevnt i pkt. 4.8 som svimmelhet og tretthet kan påvirke evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner.
04.8 Bivirkninger
De vanligste bivirkningene inkluderer: ulcerøs stomatitt, leukopeni, kvalme og ubehag i magen. Andre ofte rapporterte bivirkninger er: følelser av ubehag og overdreven tretthet, frysninger og feber, svimmelhet, mindre motstand mot infeksjoner. Alvorligheten og forekomsten av akutte bivirkninger er generelt relatert til dosering og hyppighet av administrering.
Andre mulige bivirkninger er listet opp nedenfor.
Hud: erytematøs utslett, erythema multiforme, toksisk epidermal nekrolyse (Lyells syndrom), Stevens-Johnsons syndrom, hudnekrose, eksfoliativ dermatitt, hudsår, kløe, urticaria, lysfølsomhet, pigmenteringsendringer, alopecia, ekkymose, telangiectasia, akne, furunkulose, utseende av knuter.
Forstyrrelser i lymfesystemet og blodet: depresjon av beinmargsaktivitet, undertrykkelse av hematopoiesis, leukopeni, pancytopeni, nøytropeni, trombocytopeni, agranulocytose, eosinofili, anemi, hypogammaglobulinemi, blødninger på forskjellige steder, septikemi, aplastisk anemi, reversibel lymfadenopati og lymfoproliferative forstyrrelser
Metabolisme og ernæringsforstyrrelser: diabetes.
Fordøyelsessystemet: pankreatitt, enteritt, gingivitt, faryngitt, stomatitt, anoreksi, kvalme, oppkast, diaré, hematemese, melaena, magesår og blødning, levertoksisitet som resulterer i akutt leveratrofi, nekrose, fettdegenerasjon, kronisk fibrose eller cirrhose, akutt hepatitt, reduksjon i serumalbuminnivåer, økning i leverenzymer, leversvikt.
Urogenital system: alvorlig nefropati / nyreinsuffisiens, azotemi, blærebetennelse, hematuri, endringer i ovogenese eller spermatogenese, forbigående oligospermi, menstruasjonsforstyrrelser, leukoré, vaginal utslipp, dysuri, sterilitet, abort, fostermisdannelser, tap av libido, impotens, infertilitet.
Lidelser i nervesystemet: hodepine, søvnighet, tåkesyn, taleforstyrrelser inkludert dysartri og afasi, leukoencefalopati (etter oral administrering), hemiparese, parese og kramper (kun etter parenteral administrering). Forbigående kognitiv dysfunksjon, humørsvingninger, uvanlige hodefølelser, episoder av leukoencefalopati, encefalopati (kun etter parenteral administrering) er rapportert med lavdose -regimer. Afasi, hemiparese, parese og kramper, hvis de er funnet, er vanligvis relatert til blødning eller komplikasjoner fra intra -arteriell kateterisering Kramper, parese, økt cerebrospinalvæsketrykk har blitt funnet etter intratekal administrering.
Forstyrrelser i immunsystemet: anafylaktoide reaksjoner, hypogammaglobulinemi.
Hjerte-sirkulasjonssystemet:perikarditt, perikardial effusjon, hypotensjon og tromboemboliske hendelser (inkludert arteriell trombose, cerebral trombose, dyp venetrombose, retinal venetrombose, tromboflebitt og lungeemboli), vaskulitt.
Infeksjoner og angrep: Tilfeller av opportunistiske infeksjoner, inkludert dødelige, er rapportert hos pasienter som får metotreksatbehandling for neoplastiske og ikke-neoplastiske sykdommer. Den vanligste infeksjonen var lungebetennelse, inkludert Pneumocystis carinii lungebetennelse.Andre rapporterte infeksjoner inkluderer nokardiose, histoplasmose, kryptokokker, Herpes zoster, Herpes simplex hepatitt og spredt herpes simplex, dødelig sepsis, cytomegalovirusinfeksjoner inkludert cytomegaloviral lungebetennelse, forverring av hepatitt B -infeksjon, forverring av hepatitt C -infeksjon.
Psykiatriske lidelser:humørsvingninger, forbigående kognitiv dysfunksjon.
Okulært apparat: konjunktivitt, alvorlige synsendringer ved ukjent etiologi, midlertidig blindhet / tap av syn, tåkesyn.
Godartede og ondartede neoplasmer (inkludert cystiske former og polypper): lymfomer inkludert reversibelt lymfom, tumorlysesyndrom (bare etter parenteral administrering).
Graviditet, perinatal periode og puerperium:fosteravvik, fosterdød, abort.
Luftveiene: lungefibrose; interstitiell lungebetennelse inkludert død, pleural effusjon; kronisk obstruktiv lungesykdom, alveolitt, faryngitt forekom noen ganger.
Andre bivirkninger: artralgi / myalgi, metabolske endringer, diabetes, osteoporose, proteinuri, bløtvevsnekrose og osteonekrose, celleatypi av forskjellige vev, smertefulle erosjoner av psoriasisplakk, stressbrudd. Anafylaktoide reaksjoner og plutselige dødsfall er også rapportert.
Uønskede effekter i studier av polyartikulær juvenil artritt
Den omtrentlige forekomsten av bivirkninger rapportert hos pediatriske polyartikulære juvenile artrittpasienter behandlet med ukentlige orale metotreksatdoser (5 til 20 mg / m2 / uke eller 0,1 til 1,1 mg / kg / uke) er vist nedenfor (praktisk talt alle pasientene fikk ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler samtidig, og noen tok også små doser av kortikosteroider): forhøyede leverfunksjonstester 14%; gastrointestinale reaksjoner (dvs. kvalme, oppkast, diaré) 11%; stomatitt 2%; leukopeni 2%; hodepine 1,2 %; alopecia 0,5%; vertigo 0,2%; og utslett 0,2%. Selv om det er erfaring med doser opptil 30 mg / m2 / uke ved polyartikulær juvenil artritt, er publiserte data for doser over 20 mg / m2 / uke for begrenset til å gi pålitelige estimater av forekomsten av bivirkninger.
04.9 Overdosering
Etter markedsføring har det generelt oppstått tilfeller av overdosering av metotreksat ved oral og intratekal administrering, selv om det er rapportert tilfeller av overdosering med intravenøs og intramuskulær administrering.
Tilfeller av overdose, noen ganger dødelige, er rapportert på grunn av feil daglig inntak i stedet for ukentlig inntak. I disse tilfellene er symptomene som ofte er rapportert hematologiske og gastrointestinale reaksjoner.
Tilfellene av overdose, med oralt inntak, oppstod på grunn av feil daglig inntak av den ukentlige dosen (enkelt eller brytet dose). Symptomer som vanligvis rapporteres etter orale overdoser inkluderer de som er rapportert for farmakologiske doser, spesielt gastrointestinale og hematologiske reaksjoner. For eksempel leukopeni, trombocytopeni, anemi, pancytopeni, myelosuppresjon, mucositis, stomatitt, magesår, kvalme, oppkast, gastrointestinale sår og gastrointestinal blødning. I noen tilfeller ble det ikke rapportert om symptomer. Det har blitt rapportert om dødsfall som følge av overdose. Hendelser som sepsis eller septisk sjokk, nyresvikt og aplastisk anemi er også rapportert i disse tilfellene.
Symptomer på overdose av intratekal metotreksat er vanligvis nevrologiske, inkludert hodepine, kvalme og oppkast, kramper eller anfall og akutt toksisk encefalopati. I noen tilfeller ble det ikke rapportert om symptomer. Det har vært rapporter om dødsfall på grunn av intratekalt administrerte overdoser. Cerebellar herniasjon assosiert med økt intrakranielt trykk og akutt toksisk encefalopati er også rapportert i disse tilfellene.
Det er i litteraturen tilfeller av overdose der intravenøs og intratekal behandling av karboksypeptidase G2 ble brukt for å akselerere clearance av metotreksat.
Hold tilbake eller reduser dosen ved første tegn på sårdannelse eller blødning, diaré eller markert depresjon av det hematopoetiske systemet.
Kalsiumfolinat er indisert for å redusere toksisitet og motvirke effekten av utilsiktet administrert overdose av metotreksat. Administrering av kalsiumfolinat bør startes så raskt som mulig. Etter hvert som intervallet mellom administrering av metotreksat og starten på behandlingen med kalsiumfolinat øker, reduseres dets aktivitet for å motvirke toksisitet.
Kalsiumfolinat, en spesifikk motgift mot metotreksat, gjør det mulig å nøytralisere de toksiske effektene som antimetabolitten utøver på det hematopoietiske systemet og på slimhinnene i fordøyelsessystemet. I sin rolle som motgift brukes kalsiumfolinat i forskjellige doser avhengig av den kliniske effekten som skal oppnås.I tilfeller av utilsiktet overdose anbefales kalsiumfolinat for intravenøs infusjon for å oppnå en konkurranseeffekt (opptil 100 mg innen 12 timer. ); for å oppnå en metabolsk biokjemisk effekt anbefales kalsiumfolinat intramuskulært (10-12 mg hver 6. time i 4 doser) eller oralt (15 mg hver 6. time i 4 doser).
Ved utilsiktet administrering bør kalsiumfolinat administreres i doser som er lik eller større enn metotreksat i løpet av den første timen; administrering av kalsiumfolinat i påfølgende tider er mindre effektiv. Overvåking av serumkonsentrasjonen av metotreksat er avgjørende for å bestemme den optimale dosen og varigheten av behandlingen med kalsiumfolinat.
Ved massiv overdose kan hydrering og alkalisering av urinen være nødvendig for å forhindre utfelling av metotreksat og / eller dets metabolitter i nyretubuli. Verken hemodialyse eller peritonealdialyse har vist seg å forbedre eliminering av metotreksat. Imidlertid er det rapportert om effektiv clearance av metotreksat ved bruk av intermitterende hemodialyse med en høyfluksdialysator.
Utilsiktet intratekal overdose kan kreve intensiv systemisk støtte, høye doser kalsiumfolinat, alkalisk diurese og rask CSF-drenering og ventrikulo-lumbal perfusjon.
05.0 FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER
05.1 Farmakodynamiske egenskaper
Farmakoterapeutisk gruppe: antineoplastisk og antireumatisk
ATC -kode: L01BA01
Metotreksat er en konkurrerende folsyreantagonist Virkningsmekanismen til metotreksat på molekylært nivå er tredelt: uttømming av intracellulært folat ved inaktivering av dihydrofolikoreduktase; direkte hemming av tymidylatosyntetase; inhibering av folatavhengige enzymer involvert i purin-neosyntese. Den binder seg sterkt, men reversibelt til dihydrofolikoreduktase, og hemmer dermed den enzymatiske omdannelsen av folsyre til tetrahydrofolic. Denne enzymatiske arrestasjonen fører til en uttømming av de reduserte folatene som er nødvendige for overføring av monokarbon-enheter i mange biokjemiske reaksjoner som involverer biosyntesen av tymidylsyre ( nukleotid som er spesifikt for DNA) og inosinsyreforløper for purinene som er nødvendige for syntesen av både DNA og RNA, men inhibering av tymidylsyresyntese er den viktigste mekanismen for cytotoksisitet av metotreksat. Derfor forstyrrer Methotrexate DNA -syntese og reparasjon og cellereplikasjon. Virkningsmekanismen til metotreksat er nært knyttet til cellesyklusen, og virker fremfor alt under syntese av DNA i S -fasen; faktisk de raskt multipliserende cellene med høy vekstfraksjon (celler i syklus) er de mest følsomme for de cytotoksiske effektene av metotreksat. Aktivt prolifererende vev som kreftceller, benmargsceller, embryonale celler, munn- og tarmslimhinne og blæreceller er generelt mer følsomme for denne effekten enn Methotrexate. Når celleproliferasjon i tumorvev er større enn i de fleste normale vev, kan Methotrexate svekke tumorveksten uten å forårsake irreversibel skade på normale vev.
Høydose metotreksat, etterfulgt av kalsiumfolinatredning, brukes som en del av behandlingen av pasienter med ikke-metastatisk osteosarkom.Den første begrunnelsen for høydose metotreksatbehandling var basert på konseptet selektiv "redning" av kalsiumfolinat av Nyere bevis tyder på at høye doser metotreksat også kan overvinne resistens mot metotreksat forårsaket av nedsatte aktive transportmekanismer, redusert affinitet av dihydrofolatreduktase for metotreksat, økte nivåer av dihydrofolatreduktase på grunn av amplifikasjonsgen eller redusert polyglutamasjon av metotreksat. Den nåværende virkningsmekanismen er ukjent Ved behandling av revmatoid artritt er den nøyaktige virkningsmekanismen for metotreksat ukjent. Metotreksat brukes både som monoterapi og i kombinasjon med andre terapier.
Lave doser Methotrexate er i stand til å stoppe S-fase leukemiske myeloblaster i omtrent 20 timer mens de ikke er aktive på G1-, G2- eller M-fase-celler. Høyere doser Methotrexate (> 30 mg / m2) stopper S-fase myeloblaster for mer enn 48 timer og bremse passasjen av celler fra G2 -fasen til S -fasen.
Metotreksat hemmer også proteinsyntese ettersom de reduserte folatene fungerer som kofaktorer for interkonvertering av aminosyrene glycin til serin og homocystein til metionin. Dette kan være mekanismen som forklarer virkningen av høydose metotreksat i å stoppe G1-fase celler. Folicoreduktase er et sekundært mål når den intracellulære metotreksatkonsentrasjonen er høy; faktisk, under disse spesielle forholdene blir tymidylatosyntetase og purin neosyntese primære mål, og det er denne kjemiske lesjonen som er ansvarlig for umiddelbar cytolyse.
Faktisk representerer folikoreduktase en "reseptor med høy affinitet" for metotreksat mens enzymene som er involvert i purinbiosyntese og tymidylatosyntetase oppfører seg som "reseptorer med lav affinitet".
Den nøyaktige virkningsmekanismen ved behandling av revmatoid artritt er ukjent. Metotreksat brukes både alene og i kombinasjon med andre typer operasjoner. Ved behandling av revmatoid artritt er metotreksat klassifisert som et sykdomsmodifiserende antireumatisk legemiddel (DMARD).
05.2 Farmakokinetiske egenskaper
Hos voksne er oral absorpsjon doseavhengig.
Hos den fastende pasienten er blodtoppen for Methotrexate administrert oralt nådd på 1-2 timer. Allerede 30 "etter administrering kan den bli funnet i blodet.Plasmaclearance for Methotrexate viser en umiddelbar topp og reduseres deretter i henhold til en trefasekurve med halveringstid i den første fasen på omtrent 45 ", tilsvarende distribusjonsfasen;" halveringstiden til den andre fasen er variabel mellom 2 og 3 timer og tilsvarer renal clearance; halveringstiden til sluttfasen er 8-12 timer; forlengelsen av denne fasen representerer en kombinert effekt av frigjøring fra cellekammer, fra entero-hepatisk sirkulasjon og reabsorpsjon fra nyretubuli. Etter intratekal, intramuskulær eller intraperitoneal administrering, blodtoppen oppstår i 15-30 ". Når legemidlet administreres intratekalt, forlater det cerebrospinalvæsken ganske sakte, og plasmanivåene opprettholdes 2 til 3 ganger lenger enn etter IV -administrering. Derfor kan intratekal administrasjon resultere i større toksisitet enn parenteral administrering.
Ved doser på 30 mg / m2 eller lavere absorberes metotreksat generelt godt med en gjennomsnittlig biotilgjengelighet på omtrent 60%. Absorpsjonen av doser over 80 mg / m2 er betydelig mindre, sannsynligvis på grunn av en metningseffekt.
Selv hos leukemiske pasienter hos barn er oral absorpsjon av metotreksat doseavhengig og har blitt rapportert å variere mye (23% til 95%). Det er rapportert en 20 ganger forskjell mellom høyeste og laveste topp (Cmax).: 0,11 til 2,3 mikromolar etter en dose på 20 mg / m2).
Betydelig interindividuell variabilitet ble også observert for tiden til maksimal konsentrasjon (Tmax på 0,67 til 4 timer etter en dose på 15 mg / m2) og brøkdelen av absorbert dose. Absorpsjon av doser større enn 40 mg / m2 er rapportert som signifikant mindre enn for lavere doser.
Når det gjelder leukemiske pasienter hos barn, er det rapportert om en "stor individuell variasjon i plasmakonsentrasjoner av metotreksat hos pediatriske pasienter med polyartikulær juvenil artritt. Etter oral administrering av metotreksat i doser fra 6,4 til 11,2 mg / m2 / uke hos pediatriske pasienter med polyartikulær juvenil leddgikt, gjennomsnittlig plasmakonsentrasjon var 0,59 mikromol (område 0,03 til 1,40) etter 1 time, 0,44 mikromol (område 0,01 til 1,00) ved 2 timer og 0,29 mikromol (område 0,06 til 0,58) etter 3 timer. Hos barn som fikk metotreksat for akutt lymfatisk leukemi (6,3 til 30 mg / m2) eller polyartikulær juvenil artritt (3,75 til 26,2 mg / m2), er det rapportert at terminal halveringstid varierer fra henholdsvis 0,7 til 5,8 timer eller 0,9 til 2,3 timer.
Plasmaproteinbinding:
Fra 50% til 70% av administrert metotreksat bindes reversibelt til plasmaproteiner, hovedsakelig albumin. I interstitielle væsker er bindingen til proteiner derimot lav, fra 0 til 17%. Endringene i serumproteinbildet påvirker mengden av gratis (ekstracellulær) metotreksat og følgelig på intra-cellulær penetrasjon så vel som ved renal clearance Mange legemidler som salicylater, sulfonamider, PABA, fenylbutazon, etc. konkurrerer om denne lenken.
Volum av tilsynelatende fordeling, vevsdiffusjon:
Etter intravenøs administrering fordeles metotreksat raskt i et volum som tilsvarer 18% av kroppsvekten, tilsvarende det ekstracellulære rommet og derfor i et volum som tilsvarer 76% av kroppsvekten, tilsvarende det totale vannet i organismen. Metotreksat er konsentrert i leveren med et lever / plasma -forhold på 4 etter 3 timer og 8 etter 24 timer med intravenøs administrering. på 80 mg / m2. Legemidlet er konsentrert i galleblæren opptil> 1000 ganger plasmanivået, utskilt med gallen, og til slutt reabsorberes det delvis av tarmslimhinnen. Diffusjonen av metotreksat i de subaraknoidale mellomrom, i pleural og peritonealhulen skjer sakte og med egenskaper som ligner på passiv transport. Hvis disse "tredje mellomrom" er patologisk utvidede, for eksempel i tilfelle av ascitisk eller pleural effusjon, kan de fungere som en reserve og forlenge persistensen av Methotrexate i plasmarommet. Konsentrasjonsforholdet til metotreksat i plasma med hensyn til: melk, tårer, brennevin og spytt er henholdsvis 20/1, 33/1, 300/1. Vevene der metotreksat fortrinnsvis lokaliserer seg er: den proksimale tubulen til nefronet, tarmepitelet og hepatocyttene.Mekanismen for penetrering av metotreksat i normale og neoplastiske celler er aktiv, formidlet av membranbærer og derfor med energiforbruk. Metotreksat konkurrerer med redusert folat for aktiv transport over cellemembranen ved hjelp av en prosess formidlet av en enkelt aktiv transportør. Ved serumkonsentrasjoner større enn 100 mikromolar blir passiv diffusjon den primære ruten for å oppnå effektive intracellulære konsentrasjoner. Hos hunder er metotreksatkonsentrasjoner i ledvæske etter oral administrering var høyere i betente enn i ikke-betente ledd. Selv om salisylater ikke forstyrret denne spredningen, reduserte tidligere behandling med prednison spredningen i nedre ledd. amatere til nivået av ikke-betente. Opptaket av legemidlet av myeloblaster hos friske personer og leukemier skjer med en viss treghet og tar fra 1 til 4 timer før en likevekt er etablert. Høyere konsentrasjoner av metotreksat oppnås i tumorvev enn i friske vev.
Kinetikk for passering av blod -hjerne -barrieren:
Blod -hjerne -barrieren hindrer inntreden i CNS av systemisk administrert Methotrexate Terapeutisk dosert Methotrexate trenger ikke inn i blod -hjernebarrieren når det administreres oralt eller parenteralt Høye konsentrasjoner av Methotrexate i cerebrospinalvæsken kan oppnås gjennom intratekal administrasjon. Forholdet mellom CSF til plasmakonsentrasjoner er 0,02 - 0,05. Ved høye doser, 50 mg / kg Methotrexate, når CSF -konsentrasjonen 7 x 10-6 M / l (etter 6 timers infusjon), mens den for doser lik 100 mg / kg er 3 x 10-6 M / l. Etter intratekal administrering av metotreksat, forlater stoffet sakte dette rommet for å passere i sirkulasjon i henhold til en bimodal kinetikk: de to halveringstidene a og b er henholdsvis 1,7 og 6,6 timer. Den andre halvdelen- levetiden b forlenges til 7,3 timer når acetazolamid administreres samtidig, til 7,7 timer når probene administreres cid (2500 mg) eller 7,9 timer i nærvær av intrakranial hypertensjon.
Pathway og kinetikk for eliminering:
Metotreksat elimineres i urin, avføring og galle; clearance av metotreksat fra plasma er omtrent 110 mg / min / m2, hvorav mer enn 90% skyldes nyreemunctory (når nyrefunksjonen er intakt) Omtrent 43% av den administrerte dosen vises i urinen i den første timen Nesten halvparten av en IV administrert dose utskilles uendret i urinen innen 6 timer etter administrering; denne prosentandelen stiger til 90% innen 24 timer og 95% innen 30 timer. Renal eliminering av stoffet så vel som ved filtrering glomerular skjer hovedsakelig ved aktiv tubulær sekresjon . Mindre enn 2% av en dose gitt per i.v. det skilles ut i avføringen. Hvis administrering skjer oralt, er fekal utskillelse proporsjonal med den administrerte dosen (i forhold til tarmabsorpsjon) med verdier mellom: 4,6% av en total dose på 30 mg / m2 og 28,6% av en totalsum på 80 mg / m2 Forsinket medikamentklarering kan forekomme i nærvær av "tredje romreserver", for eksempel ved store pleurale eller peritoneale effusjoner.
Renal utskillelse er den viktigste eliminasjonsveien og er avhengig av dose og administrasjonsvei. Ved IV-administrering utskilles 80-90% av den administrerte dosen uendret i urinen innen 24 timer. Det er begrenset galleutskillelse som utgjør omtrent 10% eller mindre av den administrerte dosen. En enterohepatisk sirkulasjon av metotreksat er blitt antatt.
Renal utskillelse skjer gjennom glomerulær filtrering og aktiv tubulær sekresjon. Nedsatt nyrefunksjon, samt samtidig bruk av legemidler som svake organiske syrer som også gjennomgår tubulær sekresjon, kan markant øke serumnivået av Methotrexate. Det er rapportert en utmerket korrelasjon mellom Metotreksatklarering og endogen kreatininclearance. Metotreksat -clearance varierer mye og reduseres generelt ved høye doser. Forsinket legemiddelklarering er identifisert som en av hovedfaktorene som er ansvarlige for toksisiteten til metotreksat. Det har blitt antatt at toksisiteten til metotreksat for normale vev er mer avhengig av varigheten av eksponeringen for stoffet enn av de maksimale nivåene som oppnås Når en pasient viser forsinket eliminering av legemidlet på grunn av nedsatt nyrefunksjon, tredje romdiffusjon eller annet årsaker, kan serumkonsentrasjonen av metotreksat forbli forhøyet i lengre perioder.
Den potensielle toksisiteten til høydose -regimer eller forsinket utskillelse reduseres ved administrering av kalsiumfolinat i siste fase med eliminering av metotreksat fra plasma.
Metabolisme:
Etter absorpsjon omdannes Methotrexate ved intracellulær og hepatisk metabolisme til polyglutamatformer som deretter kan omdannes til Methotrexate ved hydrolase. Disse polyglutamatene virker som hemmere av dihydrofolatreduktase og tymidylatsyntase. Små mengder polyglutamatmetotreksat kan forbli i vevet i en lengre periode. Retensjonen og forlenget farmakologisk virkning på grunn av disse aktive metabolittene varierer for forskjellige typer celler, vev og svulster. En liten mengde konvertering til 7-hydroksymetotreksat kan forekomme ved vanlige doser. Akkumulering av denne metabolitten kan bli signifikant ved de høye dosene som brukes for osteogent sarkom.Vannløseligheten til 7-hydroksymetotreksat er 3-5 ganger lavere enn Metotreksat.Metotreksat metaboliseres delvis av tarmfloraen etter oral administrering.
Omtrent 6% av en administrert dose i.v. og 35% av en dose administrert oralt metaboliseres til 7-hydroksy-metotreksat i den enterohepatiske sirkulasjonen, ved virkning av en aldehydoksydase, og til 2,4 diamino-N10-metylpteronsyre (DAMPA) ved virkningen av tarmbakterieflora . Disse metabolittene ble isolert og identifisert i plasma og urin hos pasienter, mens polyglutamatderivater av metotreksat ble funnet i leveren. 7-hydroksy-metotreksat vil være ansvarlig for nefrotoksisiteten til stoffet som brukes ved høye doser på grunn av dets dårlige vannløselighet.
Halveringstid: Den rapporterte terminale halveringstiden for metotreksat er omtrent 3-10 timer for pasienter som får behandling med revmatoid artritt eller kreftbehandling med lav dose (mindre enn 30 mg / m2). For pasienter som får høye doser metotreksat, er terminal halveringstid 8 - 15 timer.
Hos pediatriske pasienter som får metotreksat for akutt lymfatisk leukemi (6,3 til 30 mg / m2) eller polyartikulær juvenil artritt (3,75 til 26,2 mg / m2), er det rapportert at terminal halveringstid varierer henholdsvis 0,7 til 5,8 timer eller 0,9 til 2,3 timer .
Effekter av mat
Biotilgjengeligheten av oralt administrert metotreksat reduseres med mat, spesielt melk og derivater.
05.3 Prekliniske sikkerhetsdata
LD50 hos mus var 94 + 9 mg / kg for i.p administrasjon; den var i stedet lik 180 + 45 mg / kg ved oral administrering.
Hos rotter var LD50 variabel mellom 6 og 25 mg / kg for i.p.
Når Methotrexate gis til rotter fra dag 14 til 18 i svangerskapet, kan det forårsake: mors vekttap, resorpsjon, abort eller hypotrofi av fosteret. Legemidlet kan forårsake svangerskapsavbrudd hos forskjellige dyrearter, for eksempel: mus, rotter, kaniner. Anoreksi, vannaktig diaré og vaginal blødning har noen ganger blitt observert hos dyr som mottar stoffet ved gjentatte doser over 0,5 mg / kg., Mens det er enkeltdoser på 1,6 mg / kg ingen slike effekter ble funnet. Metotreksat, som de fleste kreft- og immunsuppressive legemidler, har vist kreftfremkallende egenskaper hos dyr under spesielle eksperimentelle forhold.
06.0 LEGEMIDDELOPPLYSNINGER
06.1 Hjelpestoffer
Metotreksat 2,5 mg tabletter: stivelse, laktosemonohydrat, magnesiumstearat.
Metotreksat 5 mg pulver til injeksjonsvæske, oppløsning: natriumklorid, natriumhydroksid.
Inneholder ingen konserveringsmidler.
Metotreksat 7,5 mg / ml injeksjonsvæske, oppløsning: natriumklorid, natriumhydrat, vann til injeksjonsvæsker.
Inneholder ingen konserveringsmidler.
Metotreksat 10 mg / 1,33 ml injeksjonsvæske, oppløsning: natriumklorid, natriumhydrat, vann til injeksjonsvæsker.
Inneholder ingen konserveringsmidler.
Metotreksat 15 mg / 2 ml injeksjonsvæske, oppløsning: natriumklorid, natriumhydrat, vann til injeksjonsvæsker.
Inneholder ingen konserveringsmidler.
Metotreksat 20 mg / 2,66 ml injeksjonsvæske, oppløsning: natriumklorid, natriumhydrat, vann til injeksjonsvæsker.
Inneholder ingen konserveringsmidler.
06.2 Uforlikelighet
Metotreksat er kompatibelt med: dekstrose i Ringers laktat, dekstrose i Ringers, dekstrose i natriumklorid, dekstrose i vann, Ringers laktat, natriumklorid.
Metotreksat bør ikke administreres sammen med andre legemidler i samme infusjon.
06.3 Gyldighetsperiode
Metotreksat -tabletter: 5 år.
Metotreksat lyofilisert pulver: 2 år.
Metotreksat injeksjonsvæske, oppløsning: 2 år.
Utløpsdatoen refererer til produktet i intakt emballasje, riktig lagret.
06.4 Spesielle forholdsregler for lagring
Tabletter og pulver til injeksjonsvæske, oppløsning:
Oppbevares ved en temperatur som ikke overstiger 25 ° C. Beskytt mot lys og fuktighet.
Injiserbare løsninger:
Oppbevares ved en temperatur som ikke overstiger 25 ° C, i originalpakningen.
Beskytt mot lys. Ikke frys.
06.5 Emballasje og innhold i pakningen
Metotreksat -tabletter:
Blister av PVC / aluminium
-pakke som inneholder 25 tabletter på 2,5 mg
-pakke som inneholder 100 tabletter på 2,5 mg
Metotreksatpulver til injeksjonsvæske, oppløsning:
Type III glassflaske - Gummipropp for lyofilisert pulver med aluminiumstopp.
- 1 flaske 5 mg
Metotreksat injeksjonsvæske, oppløsning:
Type I fargeløs glass ferdigfylt sprøyte-forseglingsskive og skyvepropp av 2-merkaptobenzotiazol-fri butylgummi, steril nål og polypropylenstempel:
- 4 engangsbruk 7,5 mg / 1 ml ferdigfylte sprøyter
- 4 engangs 10 mg / 1,33 ml ferdigfylte sprøyter
- 4 engangsbruk 15 mg / 2 ml ferdigfylte sprøyter
- 4 engangsbruk 20 mg / 2,66 ml ferdigfylte sprøyter
06.6 Bruksanvisning og håndtering
Metotreksat -tabletter
Det er ingen spesielle bruksanvisninger.
Metotreksatpulver til injeksjonsvæsker, oppløsninger
Utarbeidelse av løsningene:
Metotreksatpulver til injeksjonsvæsker, oppløsninger må rekonstitueres umiddelbart før bruk med vann til injeksjonsvæsker ved bruk av 2 ml vann til 5 mg flasken.
Den resulterende løsningen inneholder 2,5 mg per ml.
Flaskene er kun til engangsbruk.
Hvis det dannes et bunnfall, må løsningen kastes.
Ikke administrer Methotrexate med andre legemidler i samme infusjon.
Metotreksat injeksjonsvæske, oppløsning
Engangs ferdigfylt sprøyte - Kast etter bruk i passende søppelbøtter for avhending av medisiner. Ikke bruk restløsning.
Ikke bruk hvis løsningen er grumsete eller med avleiringer.
Ikke bruk hvis pakningen som inneholder sprøyten og tilbehøret er skadet eller ikke er intakt.
Unngå kontakt med løsningen med hud eller slimhinner.
Ved utilsiktet kontakt, vask det berørte området med rikelig med vann.
Personer som har kontakt med kreftmedisiner eller arbeider i områder der disse legemidlene brukes, kan utsettes for disse stoffene enten ved luftkontakt eller gjennom direkte kontakt med forurensede gjenstander. Potensielle helseeffekter kan reduseres ved å følge institusjonelle prosedyrer, publiserte retningslinjer og lokale forskrifter om tilberedning, administrering, transport og avhending av farlige legemidler. Det er ingen generell avtale om at alle prosedyrer som anbefales i retningslinjene er nødvendige og hensiktsmessige.
07.0 INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSE
WYETH LEDERLE S.p.A. Via Nettunense, 90 - 04011 Aprilia (LT)
08.0 NUMMER FOR MARKEDSFØRINGSTILLATELSE
Metotreksat 2,5 mg tabletter - 25 tabletter: A.I.C. Nr. 019888015
Metotreksat 2,5 mg tabletter - 100 tabletter: A.I.C. Nr. 019888027
Metotreksat 5 mg pulver til injiserbar løsning: 1 flaske A.I.C. Nr. 019888039
Metotreksat 7,5 mg / ml injeksjonsvæske, oppløsning
4 ferdigfylte engangssprøyter A.I.C. Nr. 019888116
Metotreksat 10 mg / 1,33 ml injeksjonsvæske, oppløsning
4 ferdigfylte engangssprøyter A.I.C. Nr. 019888128
Metotreksat 15 mg / 2 ml injeksjonsvæske, oppløsning
4 ferdigfylte engangssprøyter A.I.C. Nr. 019888130
Metotreksat 20 mg / 2,66 ml injeksjonsvæske, oppløsning
4 ferdigfylte engangssprøyter A.I.C. Nr. 019888142
09.0 DATO FOR FØRSTE GODKJENNELSE ELLER FORNYELSE AV GODKJENNINGEN
Metotreksat 2,5 mg tabletter - 25 tabletter: mai 1989 / juni 2010
Metotreksat 2,5 mg tabletter - 100 tabletter: mai 1989 / juni 2010
Metotreksat 5 mg pulver til injeksjonsvæske, oppløsning: mai 1962 / juni 2010
Metotreksat 7,5 mg / ml injeksjonsvæske, oppløsning: juli 2001 / juni 2010
Metotreksat 10 mg / 1,33 ml injeksjonsvæske, oppløsning: juli 2001 / juni 2010
Metotreksat 15 mg / 2 ml injeksjonsvæske, oppløsning: juli 2001 / juni 2010
Metotreksat 20 mg / 2,66 ml injeksjonsvæske, oppløsning: juli 2001 / juni 2010
10.0 DATO FOR REVISJON AV TEKSTEN
Mai 2012