Aktive ingredienser: Zoledronsyre
Aclasta 5 mg infusjonsvæske, oppløsning
Indikasjoner Hvorfor brukes Aclasta? Hva er den til?
Aclasta inneholder virkestoffet zoledronsyre. Det tilhører en gruppe medisiner som kalles bisfosfonater, og brukes til å behandle postmenopausale kvinner og voksne menn med osteoporose eller osteoporose forårsaket av behandling med kortikosteroider som brukes til å behandle betennelse og Pagets sykdom i bein hos voksne.
Osteoporose
Osteoporose er en sykdom som forårsaker tynning og svekkelse av beinene og er vanlig hos kvinner etter overgangsalderen, men kan også forekomme hos menn.På overgangsalderen slutter eggstokkene å produsere det kvinnelige hormonet østrogen, noe som bidrar til å bevare helsetilstanden til beinene. Etter overgangsalderen oppstår bentap, bein blir svakere og lettere brytes. Osteoporose kan også forekomme hos menn og kvinner på grunn av langvarig steroidbruk som kan påvirke beinstyrken. Mange pasienter med osteoporose har ingen symptomer, men har fortsatt risiko for beinbrudd ettersom osteoporose har gjort beinene mer skjøre. Reduksjonen i nivået av sirkulerende kjønnshormoner, hovedsakelig østrogen omdannet fra androgener, spiller også en rolle i det mer gradvise bentapet hos menn. Både hos kvinner og menn styrker Aclasta beinene og gjør risikoen for brudd mindre sannsynlig. Aclasta brukes også hos pasienter som nylig har hatt hoftebrudd på grunn av mindre traumer som et fall og derfor er utsatt for beinbrudd.
Pagets sykdom i beinet
Det er normalt at gammelt bein blir fjernet og erstattet av nytt bein. Denne prosessen kalles beinremodellering. Ved Pagets sykdom er beinremodellering for rask, og nye bein dannes på en uordentlig måte, noe som gjør det svakere enn normalt. Hvis sykdommen ikke behandles, kan beinene deformeres og bli smertefulle, og de kan bryte. Aclasta arbeider for å bringe benoppbyggingsprosessen tilbake til det normale, noe som sikrer normal beindannelse og dermed gjenoppretter beinstyrken.
Kontraindikasjoner Når Aclasta ikke skal brukes
Følg nøye alle instruksjoner gitt av legen din, apoteket eller sykepleieren før du får Aclasta.
Aclasta må ikke gis til deg:
- dersom du er allergisk mot zoledronsyre, andre bisfosfonater eller noen av de andre innholdsstoffene i dette legemidlet
- hvis du har hypokalsemi (dvs. hvis kalsiumnivået i blodet er for lavt)
- hvis du har alvorlige nyreproblemer
- hvis du er gravid.
- hvis du ammer.
Forholdsregler for bruk Hva du trenger å vite før du bruker Aclasta
Snakk med legen din før du får Aclasta:
- hvis du blir behandlet med medisiner som inneholder zoledronsyre, som også er virkestoffet i Aclasta (zoledronsyre brukes til voksne pasienter med visse kreftformer for å forhindre beinkomplikasjoner eller for å redusere mengden kalsium)
- hvis du har nyreproblemer eller noen gang har hatt noen
- hvis du ikke kan ta et daglig kalsiumtilskudd
- hvis du har fjernet deler av eller alle biskjoldbruskkjertlene i nakken din ved kirurgi.
- hvis du har fjernet deler av tarmen.
En uønsket effekt kalt osteonekrose i kjeven (beinskade i kjeven) har blitt rapportert etter markedsføring hos pasienter behandlet med Aclasta (zoledronsyre) for behandling av "" osteoporose. Osteonekrose i kjeven. Det kan også oppstå etter stoppe behandlingen.
Det er viktig å prøve å forhindre utbrudd av osteonekrose i kjeven da det er en smertefull tilstand som kan være vanskelig å behandle.For å redusere risikoen for å utvikle osteonekrose i kjeven er det noen forholdsregler du må ta.
Rådfør deg med lege, apotek eller sykepleier før du får behandling med Aclasta hvis:
- har problemer med munnen eller tennene, for eksempel dårlig tannhelse, tannkjøttsykdom eller har planlagt en "tanntrekking
- ikke mottar rutinemessig tannbehandling eller ikke har hatt tannkontroll på lenge
- du er en røyker (da dette kan øke risikoen for tannproblemer)
- tidligere har blitt behandlet med et bisfosfonat (brukes til å behandle eller forhindre beinlidelser);
- tar medisiner som kalles kortikosteroider (for eksempel prednisolon eller deksametason)
- har kreft.
Legen din kan be deg om å gjennomgå en tannundersøkelse før du starter behandling med Aclasta.
Under behandling med Aclasta må du opprettholde god munnhygiene (som inkluderer vanlig tannpuss) og ha rutinemessige tannkontroller. Hvis du bruker proteser, må du sørge for at de er godt festet. Hvis du er i tannbehandling eller skal gjennomgå en tannoperasjon (f.eks. Tanntrekking), må du fortelle legen din og fortelle tannlegen at du er i behandling med Aclasta. Fortell legen din og tannlegen umiddelbart hvis du opplever problemer med munnen eller tennene, for eksempel løsne, smerte, hevelse eller ikke-helbredende sår eller utslipp, da dette kan være tegn på osteonekrose i kjeven.
Overvåkingstest
Legen din må ta en blodprøve for å kontrollere nyrefunksjonen (kreatininnivåer) før hver infusjon av Aclasta. Det er viktig at du drikker minst to glass væsker (f.eks. Vann) i løpet av noen timer før Aclasta -behandlingen, i henhold til omsorgspersonens instruksjoner.
Barn og ungdom
Aclasta anbefales ikke under 18 år. Bruk av Aclasta hos barn og ungdom er ikke undersøkt
Interaksjoner Hvilke medisiner eller matvarer kan endre effekten av Aclasta
Rådfør deg med lege, apotek eller sykepleier dersom du bruker, nylig har brukt eller planlegger å bruke andre medisiner.
Det er viktig for legen din å kjenne til alle legemidlene du tar, spesielt hvis du allerede tar andre medisiner som er potensielt skadelige for nyrene (f.eks. Aminoglykosider) eller diuretika ('medisiner for å urinere') som kan forårsake dehydrering.
Advarsler Det er viktig å vite at:
Graviditet og amming
Du må ikke få Aclasta hvis du er gravid eller ammer, tror du kan være gravid eller planlegger å bli gravid.
Rådfør deg med lege, apotek eller sykepleier før du bruker dette legemidlet.
Kjøring og bruk av maskiner
Hvis du føler deg svimmel mens du tar Aclasta, må du ikke kjøre bil eller bruke maskiner før du føler deg bedre.
Aclasta inneholder natrium
Dette legemidlet inneholder mindre enn 1 mmol natrium (23 mg) per 100 ml flaske Aclasta, og er derfor praktisk talt "natriumfritt".
Dose, metode og administrasjonstidspunkt Hvordan bruke Aclasta: Dosering
Følg nøye alle instruksjonene gitt av legen din eller sykepleieren. Rådfør deg med lege eller sykepleier hvis du er i tvil.
Osteoporose
Den vanlige dosen er 5 mg, gitt av legen din eller sykepleieren som en enkelt infusjon i venen din per år.Infusjonen vil vare i minst 15 minutter.
Ved nylig hoftebrudd, anbefales det at Aclasta administreres to eller flere uker etter hoftebruddskirurgi.
Det er viktig å ta tilskudd av kalsium og vitamin D (f.eks. Tabletter) i henhold til legen din.
For osteoporose fungerer Aclasta i ett år. Legen din vil gi deg beskjed når du skal komme tilbake for neste dose.
Pagets sykdom
For behandling av Pagets sykdom bør Aclasta kun foreskrives av leger med erfaring i behandling av Pagets sykdom i beinet.
Den vanlige dosen er 5 mg, gitt av legen din eller sykepleier ved en første infusjon i en vene. Infusjonen vil vare minst 15 minutter. Aclasta kan virke i mer enn et år, og legen din vil gi deg beskjed hvis du trenger en annen behandling.
Legen din kan råde deg til å ta kalsium og vitamin D -tilskudd (f.eks. Tabletter) i minst de første ti dagene etter at du har tatt Aclasta. Det er viktig at du følger dette rådet nøye, slik at kalsiumnivået i blodet ikke er for lavt i perioden etter infusjonen. Legen din vil informere deg om mulige symptomer forbundet med hypokalsemi.
Aclasta med mat og drikke
Sørg for at du drikker nok væske (minst ett eller to glass) før og etter Aclasta -behandling som beskrevet av legen din. Dette vil bidra til å forhindre dehydrering. Du kan spise normalt på dagen for Aclasta -behandlingen. Dette er spesielt viktig hos pasienter som tar vanndrivende midler (vannlatingpiller) og hos eldre pasienter (65 år eller eldre).
Hvis du glemmer en dose Aclasta
Ta kontakt med legen din eller sykehuset så snart som mulig for å avtale en ny time.
Før du stopper behandlingen med Aclasta
Hvis du vurderer å stoppe behandlingen med Aclasta, kan du gå til neste time og diskutere dette med legen din. Legen din kan gi deg råd og bestemme hvor lenge behandlingen skal fortsette.
Spør lege, apotek eller sykepleier hvis du har ytterligere spørsmål om bruken av dette legemidlet.
Bivirkninger Hva er bivirkningene av Aclasta
Som alle andre legemidler kan dette legemidlet forårsake bivirkninger, men ikke alle får det.
Bivirkninger knyttet til den første infusjonen er svært vanlige (forekommer hos mer enn 30% av pasientene), men er mindre vanlige etter påfølgende infusjoner. De fleste bivirkninger som feber og frysninger, smerter i muskler eller ledd og hodepine oppstår de første tre dagene etter å ha tatt Aclasta. Symptomene er vanligvis milde til moderate og forsvinner innen tre dager. Legen din kan anbefale en mild smertestillende middel som ibuprofen eller acetaminophen for å redusere disse bivirkningene. Sjansen for å få bivirkninger reduseres med påfølgende doser Aclasta.
Noen bivirkninger kan være alvorlige
Vanlige (kan ramme opptil 1 av 10 personer)
Uregelmessig hjerterytme (atrieflimmer) har blitt observert hos pasienter som behandles med Aclasta for postmenopausal osteoporose.Det er foreløpig uklart om Aclasta er årsaken til denne uregelmessige hjerterytmen, men du bør fortelle legen din om det etter å ha gitt Aclasta viser slike symptomer.
Mindre vanlige (kan ramme opptil 1 av 100 personer)
Hevelse, rødhet, smerte og kløe i øynene eller øynets følsomhet for lys.
Svært sjeldne (kan forekomme hos opptil 1 av 10 000 personer)
Snakk med legen din dersom du har ørepine, øreutladning og / eller ørebetennelse. Disse episodene kan være tegn på beinskader i øret. Ikke kjent (hyppigheten kan ikke anslås ut fra tilgjengelige data) Smerter i munnen og / eller kjeven, hevelse eller sår i munnen eller kjeven som ikke gror, utslipp, nummenhet eller tyngde i kjeven eller løsning av en tann ; Dette kan være tegn på alvorlig beindegenerering av kjeven (osteonekrose). Fortell legen din og tannlegen umiddelbart hvis du opplever slike symptomer mens du blir behandlet med Aclasta eller etter at behandlingen er avsluttet.
Nyresykdommer (f.eks. Redusert mengde urin) kan forekomme. Legen din må ta blod for å sjekke nyrefunksjonen din før hver infusjon av Aclasta. Det er viktig at du drikker minst ett eller to glass væsker (f.eks. Vann) i løpet av noen timer før Aclasta -behandlingen din, slik helsepersonell har instruert deg om.
Fortell legen din umiddelbart hvis du får noen av disse bivirkningene.
Aclasta kan også forårsake andre bivirkninger
Svært vanlige (kan forekomme hos flere enn 1 av 10 personer)
Feber
Vanlige (kan ramme opptil 1 av 10 personer)
Hodepine, svimmelhet, ubehag, oppkast, diaré, vondt i kroppen, bein og / eller leddsmerter, smerter i rygg, armer eller ben, influensalignende symptomer (f.eks. Tretthet, frysninger, ledd og muskelsmerter), frysninger, tretthet og mangel på interesse, svakhet, smerte, ubehag, hevelse og / eller smerter på infusjonsstedet.
Hos pasienter med Pagets sykdom har symptomer på lavt kalsium i blodet, for eksempel muskelspasmer, nummenhet eller prikking spesielt i området rundt munnen blitt rapportert.
Mindre vanlige (kan ramme opptil 1 av 100 personer)
Influensa, øvre luftveisinfeksjoner, redusert antall røde blodlegemer, tap av matlyst, søvnløshet, søvnighet, som kan omfatte nedsatt årvåkenhet og bevissthet, prikking eller nummenhet, ekstrem tretthet, skjelving, midlertidig bevissthetstap, øyeinfeksjon eller irritasjon eller betennelse med smerter og rødhet, svimmelhet, økt blodtrykk, rødme, hoste, kortpustethet, magesmerter, magesmerter, forstoppelse, tørr munn, halsbrann, utslett, overdreven svette, kløe, rødhet i huden, nakkesmerter, muskler, bein og / eller leddstivhet, leddhevelse, muskelspasmer, skuldersmerter, bryst- og brystmuskelsmerter, leddbetennelse, muskelsvakhet, unormale resultater nyretester, hyppig unormal trang til å urinere, hevelse i hender, ankler eller føtter, tørst, tannpine, høy smak rasjon.
Sjeldne (kan forekomme hos opptil 1 av 1000 personer)
I sjeldne tilfeller, spesielt hos pasienter på langvarig behandling for osteoporose, kan det oppstå et uvanlig brudd på lårbenet. Kontakt legen din dersom du opplever smerter, svakhet eller ubehag i lår, hofte eller lyske, da det kan være en "tidlig indikasjon på en mulig brudd på lårbenet.
Ikke kjent (frekvensen kan ikke estimeres ut fra tilgjengelige data)
alvorlige allergiske reaksjoner, inkludert svimmelhet og pustevansker, hovedsakelig hevelse i ansikt og svelg, redusert blodtrykk, dehydrering sekundært etter symptomer etter infusjon som feber, oppkast og diaré.
Rapportering av bivirkninger
Hvis du får bivirkninger, snakk med legen din, apoteket eller sykepleieren. Dette inkluderer mulige bivirkninger som ikke er nevnt i dette pakningsvedlegget. Du kan også rapportere bivirkninger direkte via det nasjonale rapporteringssystemet som er oppført i vedlegg V. Bivirkninger du kan hjelpe gi mer informasjon om sikkerheten til dette legemidlet.
Utløp og oppbevaring
Legen din, apoteket eller sykepleieren blir informert om hvordan du oppbevarer Aclasta på riktig måte.
- Hold denne medisinen utilgjengelig for barn.
- Ikke bruk dette legemidlet etter utløpsdatoen som er angitt på esken og flasken etter Utløpsdato.
- Den uåpnede flasken krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser.
- Etter at flasken er åpnet, bør produktet brukes umiddelbart for å unngå mikrobiell forurensning. Hvis det ikke brukes umiddelbart, er lagringstid og betingelser før bruk brukerens ansvar og vil normalt ikke være større enn 24 timer etter 2 ° C - 8 ° C. Vent til oppløsningen tatt fra kjøleskapet når romtemperatur før bruk.
Annen informasjon
Sammensetning av Aclasta
Virkestoff er zoledronsyre. Hver 100 ml flaske oppløsning inneholder 5 mg zoledronsyre (som monohydrat). En ml oppløsning inneholder 0,05 mg zoledronsyre (som monohydrat).
Andre innholdsstoffer er mannitol, natriumcitrat og vann til injeksjonsvæsker.
Hvordan Aclasta ser ut og innholdet i pakningen
Aclasta er en klar og fargeløs løsning. Den kommer i 100 ml plastflasker som en klar til infusjon. Den leveres i esker som inneholder én flaske for enkeltpakning eller i flerdosekartonger med fem pakninger, en flaske hver. Det er ikke sikkert at alle pakningsstørrelser blir markedsført.
Kildepakningsvedlegg: AIFA (Italian Medicines Agency). Innhold publisert i januar 2016. Informasjonen som er tilstede er kanskje ikke oppdatert.
For å få tilgang til den mest oppdaterte versjonen, er det lurt å gå til nettstedet til AIFA (Italian Medicines Agency). Ansvarsfraskrivelse og nyttig informasjon.
01.0 LEGEMIDLETS NAVN
ACLASTA 5 MG LØSNING FOR INFUSJON
02.0 KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING
Hver flaske med 100 ml oppløsning inneholder 5 mg zoledronsyre (som monohydrat).
Hver ml av løsningen inneholder 0,05 mg zoledronsyre (som monohydrat).
For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt.6.1.
03.0 LEGEMIDDELFORM
Oppløsning for infusjon
Klar og fargeløs løsning.
04.0 KLINISK INFORMASJON
04.1 Terapeutiske indikasjoner
Behandling av osteoporose
• hos postmenopausale kvinner
• hos voksne menn
med økt risiko for brudd, inkludert de med et nylig mildt traume hoftebrudd.
Behandling av osteoporose assosiert med langvarig systemisk glukokortikoidbehandling
• hos postmenopausale kvinner
• hos voksne menn
med økt risiko for brudd.
Behandling av Pagets sykdom i bein hos voksne.
04.2 Dosering og administrasjonsmåte
Dosering
Pasienter må være tilstrekkelig hydrert før administrering av Aclasta. Dette er spesielt viktig for eldre (≥65 år) og for pasienter i vanndrivende behandling.
Det anbefales å kombinere administrering av Aclasta med et tilstrekkelig tilskudd av kalsium og vitamin D.
Osteoporose
For behandling av postmenopausal osteoporose, osteoporose hos mennesker og for behandling av osteoporose forbundet med langvarig systemisk glukokortikoidbehandling, er den anbefalte dosen en enkelt intravenøs infusjon av Aclasta 5 mg administrert en gang daglig. Den optimale varigheten av bisfosfonatbehandling for osteoporose har ikke blitt etablert. Behovet for fortsatt behandling bør revurderes med jevne mellomrom hos hver enkelt pasient ut fra de potensielle fordelene og risikoene ved Aclasta, spesielt etter 5 eller flere års bruk. Aclasta minst to uker etter hoftebruddsheling (se pkt. 5.1). Hos pasienter med et lett traume hoftebrudd nylig, anbefales en ladningsdose på 50.000 til 125.000 IE. D -vitamin, administrert oralt eller intramuskulært, før den første infusjonen av Aclasta.
Pagets sykdom
For behandling av Pagets sykdom bør Aclasta kun foreskrives av leger med erfaring i behandling av Pagets sykdom i beinet. Den anbefalte dosen er en enkelt intravenøs infusjon av Aclasta 5 mg. Pasienter med Pagets sykdom rådes på det sterkeste til å sikre tilstrekkelig kalsiumtilskudd tilsvarende minst 500 mg elementært kalsium to ganger daglig i minst 10 dager etter administrering av Aclasta (se pkt. 4.4).
Gjenbehandling av Pagets sykdom: Ved Pagets sykdom ble det observert en forlenget remisjonsperiode hos pasienter som reagerte etter første behandling med Aclasta. Ombehandling hos tilbakefallende pasienter består av en "ekstra intravenøs infusjon av Aclasta 5 mg etter et års intervall eller mer fra første behandling. Begrensede data er tilgjengelige om behandling av Pagets sykdom (se pkt. 5.1).
Spesielle populasjoner
Pasienter med nedsatt nyrefunksjon
Aclasta er kontraindisert hos pasienter med kreatininclearance
Ingen dosejustering er nødvendig hos pasienter med kreatininclearance ≥35 ml / min.
Pasienter med nedsatt leverfunksjon
Ingen dosejustering er nødvendig (se pkt. 5.2).
Eldre (≥65 år)
Siden biotilgjengelighet, distribusjon og eliminering var lik hos eldre og yngre personer, er ingen dosejustering nødvendig.
Pediatrisk populasjon
Sikkerhet og effekt av Aclasta hos barn og ungdom under 18 år er ikke fastslått Det er ingen data tilgjengelig.
Administrasjonsmåte
Intravenøs bruk.
Aclasta administreres gjennom en infusjonsslange med ventilasjonsmembran og administreres sakte med en konstant infusjonshastighet. Infusjonstiden bør ikke være mindre enn 15 minutter. For informasjon om hvordan Aclasta infunderes, se avsnitt 6.6.
Pasienter behandlet med Aclasta bør få pakningsvedlegget og pasientkortet.
04.3 Kontraindikasjoner
- Overfølsomhet overfor virkestoffet, overfor ethvert bisfosfonat eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i avsnitt 6.1.
- Pasienter med hypokalsemi (se pkt. 4.4).
- Alvorlig nedsatt nyrefunksjon med kreatininclearance
- Graviditet og amming (se pkt. 4.6).
04.4 Spesielle advarsler og passende forholdsregler for bruk
Nyrefunksjon
Bruk av Aclasta hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance nedsatt nyrefunksjon i denne populasjonen.
Nedsatt nyrefunksjon er observert etter administrering av Aclasta (se pkt. 4.8), spesielt hos pasienter med eksisterende nedsatt nyrefunksjon eller med andre risikofaktorer, inkludert høy alder, samtidig bruk av nefrotoksiske legemidler, samtidig diuretisk behandling (se pkt. 4.5), eller dehydrering etter administrering av Aclasta. Nedsatt nyrefunksjon er observert hos pasienter etter enkelt administrering. Nyresvikt som innebærer behov for dialyse eller med dødelig utgang har sjelden forekommet hos pasienter med underliggende nedsatt nyrefunksjon eller med noen av risikofaktorene beskrevet ovenfor. For å minimere risikoen for bivirkninger i nyrene bør følgende forholdsregler vurderes:
• Før hver infusjon av Aclasta, bør kreatininclearance fra kroppsvekten beregnes ved hjelp av Cockcroft-Gault-formelen.
• Den forbigående økningen i serumkreatinin kan være mer markert hos pasienter med underliggende nedsatt nyrefunksjon.
• Periodisk overvåking av serumkreatinin bør vurderes hos risikopasienter.
• Aclasta bør brukes med forsiktighet når det gis samtidig med andre legemidler som kan påvirke nyrefunksjonen (se pkt. 4.5).
• Pasienter, spesielt eldre pasienter og de som tar diuretika, bør ha tilstrekkelig hydrering før administrering av Aclasta.
• En enkelt infusjon av Aclasta bør ikke overstige 5 mg, og infusjonens varighet bør være minst 15 minutter (se pkt. 4.2).
Hypokalsemi
Eksisterende hypokalsemi bør behandles med tilstrekkelig administrering av kalsium og vitamin D før behandling med Aclasta startes (se pkt. 4.3). Andre endringer i mineralmetabolismen må også behandles tilstrekkelig, (f.eks. Redusert paratyreoidireserve, intestinal kalsiummalabsorpsjon). For disse pasientene bør leger vurdere muligheten for klinisk overvåking.
Høy beinomsetning er et trekk ved Pagets sykdom i beinet. På grunn av den raske effekten av zoledronsyre på beinomsetningen, kan forbigående, noen ganger symptomatisk hypokalsemi utvikle seg og nå maksimale nivåer vanligvis innen 10 dager etter Aclasta -infusjonen (se pkt. 4.8).
Det anbefales å kombinere administrering av Aclasta med et tilstrekkelig tilskudd av kalsium og vitamin D. I tillegg anbefales pasienter som lider av Pagets sykdom å sikre et tilstrekkelig kalsiumtilskudd som tilsvarer minst 500 mg kalsium to ganger daglig minst i 10 dager etter administrering av Aclasta (se pkt.4.2). Pasienter bør informeres om mulige symptomer forårsaket av hypokalsemi, og bør overvåkes hensiktsmessig fra et klinisk synspunkt i risikoperioden.Pasienter med Pagets sykdom anbefales det å måle serumkalsium før Aclasta -infusjonen. Alvorlige og av og til invalidiserende smerter i bein, ledd og / eller muskler er rapportert sjelden hos pasienter som får bisfosfonater, inkludert zoledronsyre (se pkt. 4.8).
Osteonekrose av underkjeven / maxilla
Osteonekrose i kjeven er rapportert etter markedsføring hos pasienter behandlet med Aclasta (zoledronsyre) for osteoporose (se pkt. 4.8). Behandlingsstart eller nytt behandlingsforløp bør utsettes hos pasienter med åpne, ikke-helbredte lesjoner i munnhulen. Før behandling med Aclasta startes hos pasienter med samtidig risikofaktorer, anbefales tannundersøkelse med passende forebyggende tannbehandling og en individuell nytte-risiko vurdering Når du vurderer risikoen for en pasient for å utvikle osteonekrose i kjeven, bør følgende vurderes:
- Styrken til å hemme benresorpsjon av stoffet (høyere risiko for svært potente molekyler), administrasjonsvei (høyere risiko for parenteral administrering) og kumulativ dose.
- Kreft, komorbiditeter (f.eks. Anemi, koagulopatier, infeksjon), røyking.
- Samtidig behandling: kortikosteroider, cellegift, angiogenesehemmere, strålebehandling i hode og nakke.
- Dårlig munnhygiene, periodontal sykdom, dårlig fikserte proteser, tannhistorisk historie, invasive tannbehandlinger, f.eks .: tanntrekking.
Alle pasienter bør oppmuntres til å opprettholde god munnhygiene, gjennomgå rutinemessige tannkontroller og umiddelbart rapportere eventuelle orale symptomer som tannmobilitet, smerte, hevelse eller ikke-helbredelse av sår eller utslipp under behandling med zoledronsyre. Under behandlingen bør invasive tannbehandlinger utføres med forsiktighet og unngås i nærheten av behandling med zoledronsyre.
Behandlingsprogrammet for pasienter som utvikler osteonekrose i kjeven, bør etableres i nært samarbeid mellom behandlende lege og en tannlege eller oral kirurg som er kompetent i osteonekrose i kjeven. Midlertidig avbrudd i behandlingen med zoledronsyre bør vurderes til tilstanden forsvinner og samtidig risikofaktorer reduseres der det er mulig.
Osteonekrose i den eksterne hørselskanalen
Osteonekrose i den eksterne hørselskanalen er rapportert i forbindelse med bruk av bisfosfonater, hovedsakelig i forbindelse med langvarige behandlinger. som infeksjon eller traume. Osteonekrose i den ytre hørselskanalen bør vurderes hos pasienter behandlet med bisfosfonater som har øresymptomer, inkludert kroniske øreinfeksjoner.
Atypiske brudd på lårbenet
Atypiske subtrokanteriske og akselfrakturer i lårbenet er rapportert, hovedsakelig hos pasienter på langvarig bisfosfonatbehandling mot osteoporose Disse korte tverrgående eller skrå bruddene kan forekomme hvor som helst i lårbenet fra like under den mindre trochanteren til over den suprakondylære linjen. Disse bruddene oppstår spontant eller etter minimalt traume, og noen pasienter opplever smerter i lår eller lyske, ofte assosiert med avbildende tegn på stressbrudd, uker eller måneder før hoftebrudd oppstår. fullført. Brudd er ofte bilaterale; Derfor bør bisfosfonatbehandlede pasienter som har pådratt seg et lårbenaksfraktur, undersøkes det kontralaterale lårbenet. Begrenset helbredelse av disse bruddene er også rapportert. Hos pasienter med mistanke om atypisk lårbenbrudd, bør seponering av bisfosfonatbehandling vurderes i påvente av en vurdering av pasienten basert på individuell nytte-risiko.
Under behandling med bisfosfonater bør pasienter rådes til å rapportere smerter i lår, hofte eller lyske, og alle pasienter som viser slike symptomer, bør vurderes for tilstedeværelse av en ufullstendig brudd på lårbenet.
Generell
Forekomsten av symptomer etter infusjon som oppstår i løpet av de tre første dagene etter administrering av Aclasta kan reduseres ved administrering av paracetamol eller ibuprofen umiddelbart etter administrering av Aclasta.
Andre produkter er tilgjengelige som inneholder zoledronsyre som et aktivt stoff for onkologiske indikasjoner. Pasienter behandlet med Aclasta bør ikke behandles samtidig med disse produktene eller andre bisfosfonater, ettersom den kombinerte effekten av disse stoffene er ukjent. Dette legemidlet inneholder mindre enn 1 mmol natrium (23 mg) per 100 ml flaske Aclasta, og er derfor praktisk talt "natriumfritt".
04.5 Interaksjoner med andre legemidler og andre former for interaksjon
Det er ikke utført interaksjonsstudier med andre legemidler.Zoledronsyre metaboliseres ikke systemisk og påvirker ikke in vitro aktiviteten til humane cytokrom P450-enzymer (se pkt. 5.2). Zoledronsyre binder ikke i utstrakt grad til plasmaproteiner (ca. 43-55% av stoffet er bundet) og derfor interaksjoner som følge av forflytning av legemidler med høy proteinbinding.
Zoledronsyre elimineres ved nyreutskillelse. Vær forsiktig hvis zoledronsyre administreres i kombinasjon med legemidler som kan ha en betydelig innvirkning på nyrefunksjonen (f.eks. Aminoglykosider eller diuretika som kan forårsake dehydrering) (se pkt. 4.4).
Hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon kan systemisk eksponering for legemidler administrert samtidig og hovedsakelig utskilt via nyrene økes.
04.6 Graviditet og amming
Kvinner i fertil alder
Aclasta anbefales ikke hos kvinner i fertil alder.
Svangerskap
Aclasta er kontraindisert under graviditet (se pkt. 4.3). Det er ingen tilstrekkelige data fra bruk av zoledronsyre hos gravide kvinner. Dyrestudier med zoledronsyre har vist reproduksjonstoksisitet inkludert misdannelser (se pkt. 5.3). Den potensielle risikoen for mennesker er ukjent.
Foringstid
Aclasta er kontraindisert under amming (se pkt. 4.3). Det er ikke kjent om zoledronsyre utskilles i morsmelk.
Fruktbarhet
Zoledronsyre ble evaluert hos rotter for potensielle bivirkninger på fruktbarheten til foreldrene og F1 -generasjonen. Dette resulterte i aksentuerte farmakologiske effekter som ble ansett å være relatert til inhibering av skjelettkalsiummobilisering av forbindelsen, noe som resulterte i hypokalsemi under peripartum, en bisfosfonatklasseeffekt , dystocia og tidlig avslutning av studien. Disse resultatene tillater derfor ikke å bestemme en endelig effekt av Aclasta på fruktbarhet hos mennesker.
04.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner
Bivirkninger, som svimmelhet, kan påvirke evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner.
04.8 Bivirkninger
Oppsummering av sikkerhetsprofilen
Den totale prosentandelen av pasientene som opplevde bivirkninger var 44,7%, 16,7% og 10,2% etter henholdsvis første, andre og tredje infusjon. Forekomsten av individuelle bivirkninger etter den første infusjonen var: pyreksi (17,1%), myalgi (7,8%), influensalignende sykdom (6,7%), artralgi (4,8%) og hodepine (5,1%) Forekomsten av disse reaksjonene gikk ned markant med påfølgende årlige doser Aclasta. De fleste av disse reaksjonene skjedde de første tre dagene etter administrering av Aclasta. De fleste av disse reaksjonene var milde til moderate og forsvant innen tre dager etter hendelsen. I en mindre studie hvor profylakse av bivirkninger ble utført som beskrevet nedenfor, var prosentandelen pasienter som opplevde bivirkninger lavere (19,5%, 10,4 %, 10,7% etter henholdsvis første, andre og tredje infusjon).
Tabell over bivirkninger
Bivirkninger i tabell 1 er oppført etter MedDRA systemorganklasse og frekvenskategori. Frekvenskategorier er definert ved bruk av følgende konvensjon: svært vanlig (≥ 1/10); vanlig (≥1 / 100,
Tabell 1
# Observert hos pasienter som tar samtidig glukokortikoider.
* Vanlig bare ved Pagets sykdom.
** Basert på rapporter etter markedsføring. Frekvensen kan ikke estimeres ut fra tilgjengelige data.
† Identifisert under markedsføring.
Beskrivelse av utvalgte bivirkninger
Atrieflimmer
I HORIZON - Pivotal Fracture Trial [PFT] (se pkt. 5.1) var den totale forekomsten av atrieflimmer 2,5% (96 av 3862) og 1,9% (75 av 3852) hos behandlede pasienter, henholdsvis med Aclasta og placebo. Frekvensen av alvorlige bivirkninger ved atrieflimmer økte hos pasienter som tok Aclasta (1,3%) (51 av 3862) sammenlignet med pasienter som fikk placebo (0,6%) (22 av 3852). Mekanismen bak den økte forekomsten av atrieflimmer er ukjent. I osteoporosestudiene (PFT, HORIZON - Recurrent Fracture Trial [RFT]) var den kombinerte forekomsten av atrieflimmer sammenlignbar mellom Aclasta (2,6%) og placebo (2,1%). For alvorlige bivirkninger med atrieflimmer var den samlede forekomsten 1,3% for Aclasta og 0,8% for placebo.
Klasseeffekter:
Nedsatt nyrefunksjon
Zoledronsyre har vært assosiert med nedsatt nyrefunksjon, påvist av nedsatt nyrefunksjon (dvs. økt serumkreatinin) og i sjeldne tilfeller av akutt nyresvikt. Etter administrering av zoledronsyre, hovedsakelig hos pasienter med eksisterende nedsatt nyrefunksjon eller med ytterligere risikofaktorer ( f.eks. avansert alder, kreftpasienter som gjennomgår cellegift, samtidig bruk av nefrotoksiske legemidler, samtidig vanndrivende behandling, alvorlig dehydrering) nedsatt nyrefunksjon. I de fleste tilfeller ble disse pasientene behandlet med en dose på 4 mg hver 3-4 uke, men endringen ble også oppdaget etter en enkelt administrasjon.
I kliniske studier av osteoporose var endringer i kreatininclearance (målt årlig før dosering) og forekomsten av nyreinsuffisiens og nedsatt nyrefunksjon sammenlignbare i både Aclasta- og placebobehandlingsgruppene over tre år. Det var en forbigående økning i serumkreatinin observert de første 10 dagene hos 1,8% av pasientene som ble behandlet med Aclasta sammenlignet med 0,8% av pasientene som ble behandlet med placebo.
Hypokalsemi
I kliniske studier av osteoporose viste omtrent 0,2% av pasientene en betydelig reduksjon i serumkalsiumnivåer (mindre enn 1,87 mmol / l) etter administrering av Aclasta. Ingen symptomatiske tilfeller av hypokalsemi ble observert.
I Pagets sykdomsstudier ble symptomatisk hypokalsemi observert hos omtrent 1% av pasientene, med tilbakegang i alle tilfeller.
Basert på laboratorieverdier forekom asymptomatiske forbigående kalsiumnivåer under det normale referanseområdet (mindre enn 2,10 mmol / L) hos 2,3% av pasientene som ble behandlet med Aclasta i en stor klinisk studie, sammenlignet 21% av pasientene som ble behandlet med Aclasta i Pagets sykdomsstudier. hyppigheten av hypokalsemi var mye lavere etter påfølgende infusjoner.
Tilstrekkelig vitamin D og kalsiumtilskudd ble administrert til alle pasientene som deltok i postmenopausal osteoporose -studie, den kliniske bruddforebyggende studien etter hoftebrudd og Pagets sykdomstudier (se også pkt. 4.2) I den kliniske bruddforebyggende studien etter en nylig hoftebrudd, vitamin D -nivåer ble ikke rutinemessig målt, men flertallet av pasientene fikk en ladningsdose av vitamin D før administrering av Aclasta (se avsnitt 4.2).
Lokale reaksjoner
I en stor klinisk studie ble lokale reaksjoner på infusjonsstedet (0,7%) rapportert som rødhet, hevelse og / eller smerte rapportert etter administrering av zoledronsyre.
Osteonekrose av underkjeven / maxilla
Tilfeller av osteonekrose (i kjeven) har hovedsakelig blitt rapportert hos kreftpasienter behandlet med produkter som hemmer beinresorpsjon, inkludert zoledronsyre (se pkt. 4.4). I en stor klinisk studie på 7 736 pasienter er det osteonekrose i kjeven. en pasient behandlet med Aclasta og en behandlet med placebo. Tilfeller av osteonekrose i kjeven har blitt rapportert etter markedsføring av Aclasta.
Rapportering av mistenkte bivirkninger
Rapportering av mistenkte bivirkninger som oppstår etter godkjenning av legemidlet er viktig ettersom det muliggjør kontinuerlig overvåking av nytte / risiko -balansen for legemidlet Helsepersonell bes rapportere alle mistenkte bivirkninger via det nasjonale rapporteringssystemet.
04.9 Overdosering
Klinisk erfaring med akutt overdose er begrenset. Pasienter som har blitt behandlet med doser høyere enn anbefalt bør overvåkes med spesiell forsiktighet. Et oralt kalsium- og / eller intravenøst kalsiumglukonat -supplement.
05.0 FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER
05.1 Farmakodynamiske egenskaper
Farmakoterapeutisk gruppe: Legemidler til behandling av bensykdommer, bisfosfonater, ATC -kode: M05BA08
Virkningsmekanismen
Zoledronsyre tilhører klassen nitrogenholdige bisfosfonater og virker hovedsakelig på beinvev.Det er en hemmer av den osteoklast-medierte beinresorpsjonsprosessen.
Farmakodynamiske effekter
Den selektive virkningen av bisfosfonater på bein skyldes deres høye affinitet for mineralisert bein. Det viktigste molekylære målet for zoledronsyre er enzymet farnesylpyrofosfatsyntetase i osteoklast. Den lange virkningen av zoledronsyre kan tilskrives den høye bindingsaffiniteten til det aktive stedet for farnesylpyrofosfat (FPP) syntetase og dens sterke affinitet mot mineralisert bein.
Behandling med Aclasta reduserte hastigheten på beinomsetning fra høye postmenopausale nivåer med en nedgang i resorpsjonsmarkører observert på dag 7 og formasjonsmarkører i uke 12. Deretter stabiliserte beinmarkørene seg i premenopausale områder. Det var ingen progressiv reduksjon i markene for beinomsetning med gjentatt årlig dosering.
Klinisk effekt ved behandling av postmenopausal osteoporose (PFT)
Effekten og sikkerheten til Aclasta 5 mg én gang årlig i 3 påfølgende år har blitt påvist hos postmenopausale kvinner (7 736 kvinner i alderen 65-89 år) med: Bone Mineral Density (BMD) T-score femoral nakke ≤ -1,5 og minst to pre -eksisterende milde eller ett moderate vertebrale brudd; eller lårhals BMD T-score ≤ -2,5 med eller uten tegn på eksisterende vertebrale brudd. 85% av pasientene var på første bisfosfonatbehandling. Kvinner som ble evaluert for forekomst av vertebrale brudd, fikk ikke samtidig osteoporose -behandling, som ble gitt til kvinner som ble evaluert for hoftebrudd og alle bruddklinikker. Samtidig behandling for osteoporose inkluderte: kalsitonin, raloksifen, tamoksifen, hormonbehandling, tibolon; men utelukket andre bisfosfonater. Alle kvinner fikk 1000 til 1500 mg elementært kalsium og 400 til 1200 tilskudd IE daglig. Av vitamin D.
Effekt på morfometriske vertebrale brudd
Aclasta reduserte forekomsten av ett eller flere nye vertebrale brudd signifikant over tre år og så tidlig som i første års undersøkelse (se tabell 2).
Tabell 2 Sammendrag av effekt ved vertebrale frakturer etter 12, 24 og 36 måneder
Pasienter i alderen 75 år eller eldre behandlet med Aclasta viste en 60% reduksjon i risikoen for vertebrale brudd sammenlignet med pasienter behandlet med placebo (p
Effekt på hoftebrudd
Aclasta viste en konsistent effekt over 3 år, noe som resulterte i en 41% reduksjon i risikoen for hoftebrudd (95% KI, 17% til 58%). Høftefrakturepisoden var 1,44% i Aclasta -gruppen, sammenlignet med 2,49% i placebogruppen. Risikoreduksjonen var 51% hos pasienter på første bisfosfonatbehandling og 42% hos pasienter som ble gitt samtidig osteoporosebehandling.
Effekt på alle kliniske brudd
Alle kliniske brudd ble undersøkt basert på radiografiske og / eller kliniske bevis. Et sammendrag av resultatene er presentert i tabell 3.
Tabell 3 Sammenligning av behandlinger i forekomst av større kliniske bruddvariabler over 3 år
Effekt på beinmineraltetthet (BMD)
Aclasta økte korsryggen, hoften og distal radius BMD signifikant i forhold til placebobehandling over alle tidspunkter (6, 12, 24 og 36 måneder). Behandling med Aclasta viste en 6,7% økning i BMD i korsryggen, 6,0% total hofte, 5,1% lårhals og 3,2% distal radius sammenlignet med placebo. I de tre behandlingsårene.
Beinhistologi
Hos 152 postmenopausale pasienter med osteoporose behandlet med Aclasta (N = 82) og placebo (N = 70), ble det oppnådd benbiopsier fra iliacakammen 1 år etter den tredje årlige dosen. Histomorfometrisk analyse viste en 63% reduksjon i beinomsetning.Osteomalasi, cystisk fibrose og dannelse av vevd bein. Med unntak av ett tilfelle, ble tetracyklinmarkøren funnet i alle 82 biopsier utført på pasienter behandlet med Aclasta. Mikrocomputerisert tomografi (µCT) viste en økning i trabekulært beinvolum og vedlikehold av arkitekturen til det trabekulære beinet. "Trabekulær bein hos pasienter behandlet med Aclasta sammenlignet med placebogruppen.
Benomsetningsmarkør
Evalueringer av beinspesifikk alkalisk fosfatase (BALP), serum N-terminal kollagen type I propeptid (P1NP) og serum beta-C telopeptider (b-CTx) i undergrupper på 517 til 1246 pasienter med jevne mellomrom gjennom hele studien. Behandling med en 5 mg årlig dose Aclasta reduserte BALP signifikant med 30% fra baseline ved 12 måneder, som ble holdt på 28% under baseline ved 36 måneder. P1NP reduserte signifikant 61% under 12-måneders grunnlinjenivå og forble 52% under 36-måneders grunnlinjenivå. B-CTx ble signifikant redusert med 61% fra baseline ved 12 måneder og forble 55% under baseline ved 36 måneder. Gjennom den observerte tidsperioden forble benomsetningsmarkørene innenfor premenopausalområdet ved slutten av hvert år. Gjentatt dosering resulterte ikke i ytterligere reduksjoner i markene for beinomsetning.
Effekt på høyden
I den treårige osteoporosestudien ble ståhøyden målt årlig ved hjelp av et stadiometer. Den Aclasta-behandlede gruppen viste omtrent 2,5 mm mindre staturreduksjon enn placebogruppen (95% KI: 1,6 mm, 3,5 mm) [p = 0,0001].
Dager med funksjonshemming
Sammenlignet med placebo reduserte Aclasta gjennomsnittlig dager med redusert aktivitet og hviledager på grunn av korsryggsmerter med henholdsvis 17,9 dager og 11,3 dager, samtidig som de reduserte gjennomsnittlige dager med redusert aktivitet. Og hviledager på grunn av brudd på Henholdsvis 2,9 dager og 0,5 dager, sammenlignet med placebo (p = 0,01).
Klinisk effekt ved behandling av osteoporose hos pasienter med økt risiko for brudd etter en nylig hoftebrudd (RFT)
Incidensen av kliniske, vertebrale, ikke-vertebrale brudd og hoftebrudd inkludert ble evaluert hos 2127 menn og kvinner i alderen 50-95 år (gjennomsnittsalder 74,5 år) med nylig (innen 90 dager) hoftebrudd på grunn av lettere traumer som hadde vært fulgt med studiebehandling (Aclasta) i gjennomsnitt på 2 år. Hos omtrent 42% av pasientene var lårhalsens T -score mindre enn -2,5 og hos omtrent 45% av pasientene hadde en lårhals -T -score større enn -2,5. Aclasta ble administrert årlig inntil kliniske brudd ble bekreftet hos minst 211 pasienter i studiepopulasjonen. Vitamin D -nivåer ble ikke rutinemessig målt, men en dosering av vitamin D (50.000 til 125.000 IE oralt eller intramuskulært) ble gitt til de fleste pasientene 2 uker før infusjon. Alle deltakerne hadde tatt 1000 til 1500 mg elementært kalsium pluss 800 til 1200 IE vitamin D -tilskudd daglig. 95% av pasientene fikk infusjonen to eller flere uker etter hoftebruddreparasjon og median tid til Infusjonen var omtrent seks uker etter hoftebruddreparasjon. Den primære effektvariabelen var forekomsten av kliniske brudd gjennom hele studere.
Effekt på alle kliniske brudd
Forekomsten av de viktigste kliniske bruddvariablene er presentert i tabell 4.
Tabell 4 Sammenligning mellom behandlinger i forekomst av de viktigste kliniske bruddvariablene
Studien var ikke designet for å måle signifikante forskjeller i hoftebrudd, men det ble observert en trend til fordel for å redusere nye hoftebrudd. I Aclasta -behandlingsgruppen var alle dødsårsaker 10% (101 pasienter) sammenlignet med 13% (141 pasienter) i placebogruppen. Dette tilsvarer en reduksjon i risikoen for dødelighet av alle årsaker på 28% (p = 0,01).
Forekomsten av forsinket hoftebruddsheling var sammenlignbar mellom Aclasta (34 [3,2%]) og placebo (29 [2,7%]).
Effekt på beinmineraltetthet (BMD)
I HORIZON-RFT-studien økte Aclasta-behandlingen signifikant total BMD i hofte og lårhals i forhold til placebobehandling på tvers av alle tidspunkt. Aclasta-behandling viste en økning på 5,4%. Total hofte-BMD og 4,3% lårhals over 24 måneders behandling sammenlignet med placebo .
Klinisk effekt hos mennesker
I HORIZON-RFT-studien ble 508 menn randomisert og 185 pasienter ble evaluert for BMD i måned 24. En tilsvarende signifikant 3,6% økning i sammenlignbar total hofte BMD ble observert i måned 24 hos pasienter behandlet med Aclasta. Effektene observert hos postmenopausale kvinner i HORIZON-PFT-studien. Studien var ikke dimensjonert for å demonstrere en reduksjon i kliniske brudd hos mennesker; forekomsten av kliniske brudd var 7,5% hos menn behandlet med Aclasta sammenlignet med 8,7% hos placebo. "Mann (studie CZOL446M & SUP2; 308) prosentvis endring i ryggraden BMD ved måned 24 i forhold til baseline var ikke lavere etter en årlig "infusjon av Aclasta sammenlignet med alendronat gitt ukentlig.
Klinisk effekt ved osteoporose indusert ved langvarig systemisk glukokortikoidbehandling Effekten og sikkerheten til Aclasta ved behandling og forebygging av osteoporose indusert ved langvarig systemisk glukokortikoidbehandling ble evaluert i en randomisert, multisenterstudie i dobbeltblind, stratifisert, med aktiv kontroll på 833 menn og kvinner i alderen 18-85 år (gjennomsnittsalder for menn 56,4 år; for kvinner 53,5 år) behandlet med> 7,5 mg / dag prednison oralt (eller tilsvarende) .Pasienter ble stratifisert etter varigheten av glukokortikoidbehandling før randomisering (≤3 måneder versus> 3 måneder). Studiets varighet var ett år. Pasientene ble randomisert til Aclasta 5 mg enkeltinfusjon eller oral risedronat 5 mg daglig i ett år. Alle hadde mottatt 1000 mg elementært kalsium daglig pluss et tillegg på 400 til 1000 IE vitamin D. cia ble demonstrert med et non-inferiority-design til risedronat ved sekvensielt å vise prosentvis endring i BMD i ryggraden ved måned 12 fra baseline i henholdsvis behandling og forebygging. Flertallet av pasientene fortsatte å ta glukokortikoider i ett års varighet av studien.
Effekt på beinmineraltetthet (BMD)
Økningen i BMD i ryggraden og lårhalsen ved måned 12 var signifikant større i Aclasta -behandlingsgruppen sammenlignet med risedronat (p
Klinisk effekt ved behandling av Pagets sykdom i bein Aclasta har blitt undersøkt hos mannlige og kvinnelige pasienter over 30 år med hovedsakelig mild til moderat Pagets sykdom i bein (gjennomsnittlig alkalisk fosfatase i serum 2, 6-3,0 ganger den aldersbestemte øvre delen normalgrense ved påmelding) bekreftet ved radiologisk undersøkelse.
Effekten av en 5 mg infusjon av zoledronsyre versus risedronat 30 mg daglig administrert i 2 måneder ble demonstrert i to komparatorstudier med en varighet på 6 måneder. Etter 6 måneder viste Aclasta hastigheter på 96% (169/176) og 89% (156/176) av terapeutisk respons og normalisering av serumalkalisk fosfatase (SAP) sammenlignet med 74% (127/171) og 58% (99/ 171) oppnådd med risedronat (alltid s
Med de samlede resultatene ble en lignende reduksjon i smertegrad og smerteinterferenspoeng over 6 måneder fra baseline sett for Aclasta og risedronat.
Pasienter som hadde blitt klassifisert som respondenter på behandling ved slutten av 6-måneders baseline-studien ble ansett som kvalifisert for å bli inkludert i den utvidede evalueringsperioden. Av de 153 pasientene som ble behandlet med Aclasta og 115 pasienter behandlet med risedronat som gikk inn i den forlengede observasjonsperioden for studien, etter en gjennomsnittlig oppfølgingsperiode på 3,8 år etter administrering, forlenget andelen pasienter som fullførte studien på grunn av behovet for behandling (klinisk vurdering) var større for risedronat (48 pasienter, 41,7%) enn for zoledronsyre (11 pasienter, 7,2%). Gjennomsnittlig tid til avslutning av den forlengede observasjonsperioden på grunn av behovet for behandling av Paget fra startdosen var lengre for zoledronsyre (7,7 år) enn for risedronat (5,1 år).
Seks pasienter som oppnådde en terapeutisk respons 6 måneder etter behandling med Aclasta og som deretter fikk tilbakefall av sykdom i løpet av den forlengede evalueringsperioden, ble behandlet med Aclasta etter en gjennomsnittlig tid på 6,5 år mellom første og opparbeidelse. Fem av de 6 pasientene hadde serumalkaliske fosfatasenivåer innenfor normalområdet ved måned 6 (Last Observation Carried Forward, LOCF).
Beinhistologi ble evaluert hos 7 pasienter med Pagets sykdom 6 måneder etter behandling med 5 mg zoledronsyre.Benbiopsiresultater viste normal benkvalitet uten tegn på svekket benremodellering og uten tegn på mineraliseringsdefekter. Disse resultatene var i samsvar med den biokjemiske markøren for bevis på normalisering av beinomsetning.
Det europeiske legemiddelkontoret (European Medicines Agency) har frafalt forpliktelsen til å levere resultatene av studier med Aclasta i alle undergrupper av den pediatriske populasjonen for Pagets bein sykdom, osteoporose hos postmenopausale kvinner med økt risiko for brudd, osteoporose hos menn med økt risiko for brudd og forebygging av kliniske brudd etter hoftebrudd hos menn og kvinner (se pkt.4.2 for informasjon om pediatrisk bruk).
05.2 Farmakokinetiske egenskaper
Enkelt og flere 5 og 15 minutters infusjoner med 2, 4, 8 og 16 mg zoledronsyre hos 64 pasienter viste følgende farmakokinetiske data, uavhengig av dose.
Fordeling
Etter starten av infusjonen med zoledronsyre økte plasmakonsentrasjonene av det aktive stoffet raskt og toppet seg etter slutten av infusjonsperioden, etterfulgt av en rask nedgang.
Eliminering
Etter intravenøs administrering elimineres zoledronsyre ved en tretrinns prosess: rask forsvinning med et bifasisk forløp fra systemisk sirkulasjon, med halveringstid på t½a 0,24 og t½b 1,87 timer, etterfulgt av en lang eliminasjonsfase med terminal eliminasjonshalveringstid på t ½ g 146 timer. Det ble ikke observert akkumulering av virkestoffet i plasma etter flere doser administrert hver 28. dag. beinopptak og nyreutskillelse. Zoledronsyre metaboliseres ikke og skilles ut uendret via nyrene. I løpet av de første 24 timene utvinnes 39 ± 16% av den administrerte dosen i urinen, mens resten hovedsakelig er bundet til beinvev. Denne absorpsjonen i bein er vanlig for alle bisfosfonater og er antagelig en konsekvens av den strukturelle analogien til pyrofosfat. Som med andre bisfosfonater er retentionstiden for zoledronsyre i beinene veldig lang. Fra beinet frigjøres stoffet veldig sakte til systemisk sirkulasjon og elimineres deretter via nyrene. Total kroppsklarering er 5,04 ± 2,5 l / t, uansett av dosen, og er ikke påvirket av kjønn, alder, rase eller kroppsvekt. Variasjonen i plasmaclearance for zoledronsyre mellom og hos individer var henholdsvis 36% og 34%. Å øke infusjonstiden fra 5 til 15 minutter resulterte i en 30% reduksjon i konsentrasjonen av zoledronsyre ved slutten av infusjonen, men hadde ingen effekt på området under plasmakonsentrasjonen mot tidskurven.
Farmakokinetiske / farmakodynamiske forhold
Det er ikke utført interaksjonsstudier med andre legemidler og zoledronsyre Siden zoledronsyre ikke metaboliseres hos mennesker og stoffet har vist seg å ha liten eller ingen kapasitet som en direktevirkende og / eller irreversibel metabolismehemming. Avhengig av P450-enzymer , er det lite sannsynlig at zoledronsyre reduserer metabolsk clearance av stoffer som metaboliseres via cytokrom P450-enzymsystemer. Derfor er det lite sannsynlig at interaksjoner som følge av forflytning av høyt proteinbundne legemidler.
Spesielle populasjoner (se pkt.4.2)
Nedsatt nyrefunksjon
Renal clearance av zoledronsyre var korrelert med kreatininclearance, siden renal clearance utgjør 75 ± 33% av kreatininclearance, som i gjennomsnitt var 84 ± 29 ml / min hos de 64 pasientene som ble undersøkt. (Område 22 til 143 ml / min). økninger observert i AUC (0-24 timer), mellom ca. 30% og 40% ved lett til moderat nedsatt nyrefunksjon, sammenlignet med pasienter med normal nyrefunksjon, og fravær av legemiddelakkumulering etter flere doser uavhengig av nyrefunksjon, tyder på at ingen dose justeringer av zoledronsyre kreves ved mild (Clcr = 50-80 ml / min) og moderat nedsatt nyrefunksjon opp til kreatininclearance på 35 ml / min. Bruk av Aclasta hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance
05.3 Prekliniske sikkerhetsdata
Akutt forgiftning
Maksimal ikke-dødelig dose for enkelt intravenøs administrering var 10 mg / kg kroppsvekt hos mus og 0,6 mg / kg hos rotte. I infusjonsstudier med enkeltdoser for hund, var 1,0 mg / kg (6 ganger anbefalt human terapeutisk eksponering basert på AUC) administrert over 15 minutter godt tolerert uten nyreeffekter.
Subkronisk og kronisk toksisitet
I intravenøse infusjonsstudier ble nyretoleranse for zoledronsyre etablert hos rotter med administrering av 0,6 mg / kg som 15 minutters infusjon med 3 dagers intervaller, for totalt seks infusjoner (for en kumulativ dose som tilsvarer AUC-nivåer på ca. 6 ganger den menneskelige terapeutiske eksponeringen) mens fem 15-minutters infusjoner på 0,25 mg / kg administrert med 2-3 ukers mellomrom (en kumulativ dose som tilsvarer 7 ganger l "human terapeutisk eksponering) ble godt tolerert hos hunder. I intravenøse bolusstudier ble doser som var godt tolerert redusert med økende studietid: doser på 0,2 og 0,02 mg / kg per dag ble godt tolerert i 4 uker hos henholdsvis rotter og hunder, men bare doser på 0,01 mg / kg og 0,005 mg / kg var godt tolerert hos henholdsvis rotter og hunder når de administreres i 52 uker.
Langsiktig gjentatt administrering, ved kumulative eksponeringer tilstrekkelig over den maksimale forventede eksponeringen for mennesker, ga toksikologiske effekter i andre organer, inkludert mage-tarmkanalen og leveren, og på stedet for intravenøs administrering. Den kliniske relevansen av disse funnene er ukjent. Det hyppigste funnet i gjentatte dosestudier er en økning i svampete beinvev i metafysene til lange bein hos dyr i utvikling ved nesten alle doser, noe som gjenspeiler produktets anti-resorptive farmakologiske aktivitet.
Reproduksjonstoksisitet
Teratologi studier ble utført på to arter, begge benyttet subkutan administrasjon. Teratogenisitet ble observert hos rotter ved doser ≥0,2 mg / kg og resulterte i ytre, viscerale og skjelettmisdannelser. Dystocia ble observert ved den laveste dosen testet hos rotte (0,01 mg / kg kroppsvekt). Ingen teratogene eller embryo / foster -effekter ble observert hos kaniner, selv om toksisitet hos mor var markert ved dosen på 0,1 mg / kg på grunn av lave serumkalsiumnivåer.
Mutagenisitet og kreftfremkallende potensial
Zoledronsyre var ikke mutagent i mutagenitetstestene som ble utført, og de kreftfremkallende testene ga ikke tegn på kreftfremkallende potensial.
06.0 LEGEMIDDELOPPLYSNINGER
06.1 Hjelpestoffer
Mannitol
Natriumsitrat
Vann til injeksjonsvæsker
06.2 Uforlikelighet
Dette legemidlet bør ikke komme i kontakt med kalsiumholdige oppløsninger. Aclasta må ikke blandes eller administreres intravenøst med andre legemidler.
06.3 Gyldighetsperiode
Uåpnet flaske: 3 år
Etter åpning: 24 timer ved 2 ° C - 8 ° C
Fra et mikrobiologisk synspunkt bør produktet brukes umiddelbart. Hvis den ikke brukes umiddelbart, er lagringstider og betingelser før bruk brukerens ansvar og vil normalt ikke være lenger enn 24 timer ved 2 ° C - 8 ° C.
06.4 Spesielle forholdsregler for lagring
Denne medisinen krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser.
Oppbevaringsbetingelser for legemidlet etter første åpning, se pkt. 6.3.
06.5 Emballasje og innhold i pakningen
100 ml oppløsning i en klar plastflaske (cykloolefinpolymer) lukket med en fluorpolymerbelagt brombutylgummipropp og aluminium / polypropylenhette med flip off -element.
Aclasta leveres i enkeltpakninger som inneholder én flaske eller i flerpakninger bestående av fem pakninger, hver med én flaske.
Det er ikke sikkert at alle pakningsstørrelser blir markedsført.
06.6 Bruksanvisning og håndtering
Kun til engangsbruk.
Løsningen skal bare brukes hvis den er klar, fri for partikler eller misfarging.
Hvis den oppbevares i kjøleskapet, må oppløsningen nå romtemperatur før administrering. Aseptiske teknikker må følges under tilberedningen av infusjonen Det ubrukte legemidlet og avfallet fra dette legemidlet må kastes i henhold til lokale forskrifter.
07.0 INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSE
Novartis Europharm Limited
Frimley Business Park
Camberley GU16 7SR
Storbritannia
08.0 NUMMER FOR MARKEDSFØRINGSTILLATELSE
EU/1/05/308/001
EU/1/05/308/002
037105018
09.0 DATO FOR FØRSTE GODKJENNELSE ELLER FORNYELSE AV GODKJENNINGEN
Dato for første godkjenning: 15. april 2005
Siste fornyelsesdato: 19. april 2015
