Nå vurderer vi en familie av enzymer som er en del av funksjonaliseringsreaksjonene (fase I). Denne enzymfamilien er den av cytokrom P450 monooksygenaser (forkortet til CYP eller P450). Et cytokrom er et "hemoprotein, som hemoglobin", fordi det inneholder -EME -gruppen. Jobben er å introdusere oksygen i stoffmolekylet, noe som gjør det mer polært.
Hvorfor kalles dette hemoproteinet cytokrom P450? Dette hemoproteinet, når det er bundet til karbonmonoksid (CO) og plassert i et spektrofotometer, har en absorpsjonstopp på 450 nm. Derfor er navnet P450 avledet fra absorpsjonen som presenterer cytokrom bundet med karbonmonoksid.
Det er ikke bare en cytokrom P450, men det er andre isoenzymer som tilhører denne superfamilien. Disse isoenzymer er CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4, 3A5, 4A11 og 7. Blant disse isoenzymer er CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1 og 3A4 de mest ansvarlige for isoformene hepatisk metabolisme av medisiner og xenobiotika. Uten disse enzymene klarer kroppen vår ikke å metabolisere verken endogene eller eksogene stoffer. Disse monoksygenasene fungerer ikke alene, men de trenger bidrag fra NADPH (det gir reduserende effekt), de trenger også et annet enzym som kalles NADPH-reduktase og selvfølgelig trenger de oksygen.
Hvordan fungerer denne syklusen?
Først av alt er vi på membranen i det endoplasmatiske retikulum fordi vi er på det mikrosomale nivået. På membranen c "er tilstedeværelsen av cytokrom P450 og ved siden av dette hemoproteinet c" er tilstedeværelsen av enzymet NADPH-reduktase. Forholdet er 1:10 mellom cytokrom og NADPH-reduktase. Disse to enzymene bruker molekylært oksygen til å introdusere en oksygen inn i molekylet og samtidig eliminere et vannmolekyl.
La oss analysere syklusen trinn for trinn.
Startmolekylet (RH) i det første trinnet binder seg til Cyt P450 og i forhold til inaktivitet i -EME -gruppen er jernet i den oksiderte 3+ -formen. RH -CytP450 -molekylet i det andre trinnet får et elektron som tilføres av kontakt med flavoproteinet, som går fra den reduserte formen til den oksiderte formen, fordi NADPH mister et hydrogen og blir NADP +. På dette tidspunktet er jernet inne i -EME -gruppen ikke lenger i 3+ -formen, men er i form 2 + siden molekylet har skaffet seg et elektron. I det tredje trinnet c "er" samspillet med molekylært oksygen og med et annet elektron, som tilføres av en annen "reduktase"; et svært ustabilt kompleks vil dannes med tilstedeværelse av oksygen inne i legemiddelmolekylet.På dette tidspunktet er det en ustabil kjemisk form rik på energi som må splittes for å gå over til energisk mer stabile former.I den nest siste passasjen er det ustabile molekylet Cyt P450 nedbrytes og har sitt opprinnelse med jern 3+, et vannmolekyl frigjøres. Til slutt frigjøres vårt startmolekyl med en festet hydroksylgruppe (RH-OH), derfor mye mer polær, og på den annen side Cyt P450 med jern 3+. For at oksidasjonsreaksjonen skal finne sted i denne syklusen må det være et nært samarbeid mellom cytokrom P450 og cytokrom NADPH-reduktase.
Denne superfamilien av cytokromer er en del av mikrosomale enzymer, slik at de kan være hypoaktiverte eller hyperaktiverte. Ved hyperaktivitet går leveren opp i vekt, gitt den større aktiviteten til disse enzymene, noe som også fører til en spredning av det endoplasmatiske retikulum. Videre er det under enzymatisk induksjon en økning i transkripsjon og proteinoversettelse.Ved undertrykkelse av den enzymatiske aktiviteten har vi en reduksjon i effekten av stoffmetabolisering, omvendt skjer det med induksjonen.
Konsentrasjon av cytokrom P450, mengde reduktase og affinitet av legemidlet for Cyt P450 er egenskaper som kan variere frekvensen av biotransformasjon, derfor kan de indusere eller undertrykke den enzymatiske aktiviteten med en påfølgende innflytelse på stoffets metaboliseringshastighet, varighet og effekt ...
Enzymerepresjon er mindre vanlig, selv om noen legemidler kan hemme den enzymatiske aktiviteten til det hepatiske mikrosomale systemet.Den enzymatiske inhiberingen gir en redusert metabolisme, med en påfølgende økning i plasmanivåene til det opprinnelige legemidlet og til slutt en økning i forekomsten av toksisitet. Det har blitt bemerket at undertrykkende aktivitet er en prosess som er det motsatte av enzyminduksjon og til og med kan gi toksiske effekter (hovedsakelig hepatotoksiske effekter). Effektene er toksiske fordi stoffet ikke metaboliseres og raskt fjernes fra kroppen. i omløp i lang tid.
Andre artikler om "Cytochrome P450"
- Transformasjoner av et stoff: fase 1 -reaksjoner
- Biotransformasjon: fase II -reaksjoner
