Aktive ingredienser: Lisinopril, hydroklortiazid
ZESTORETIC 20 mg + 12,5 mg tabletter
Hvorfor brukes Zestoretic? Hva er den til?
FARMAKOTERAPEUTISK KATEGORI
ACE -hemmer (angiotensinkonverterende enzymhemmer) og vanndrivende, i kombinasjon.
TERAPEUTISKE INDIKASJONER
Zestoretic er indisert for behandling av essensiell hypertensjon hos pasienter som kombinasjonsbehandling er egnet for.
Kontraindikasjoner Når Zestoretic ikke skal brukes
Overfølsomhet overfor lisinopril, overfor noen av hjelpestoffene eller overfor andre hemmere av det angiotensinkonverterende enzymet (ACE)
Overfølsomhet overfor hydroklortiazid og andre sulfonamidavledede legemidler.
Anuria.
Historien om angioødem relatert til tidligere behandling med angiotensinkonverterende enzymhemmere
Arvelig eller idiopatisk angioødem.
Andre og tredje trimester av svangerskapet (se spesielle advarsler).
Alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance <30 ml / min).
Alvorlig nedsatt leverfunksjon.
Samtidig bruk av Zestoretic med aliskirenholdige produkter er kontraindisert hos pasienter med diabetes mellitus eller nedsatt nyrefunksjon (GFR <60 ml / min / 1,73 m2)
Forholdsregler for bruk Hva du trenger å vite før du bruker Zestoretic
Rapporter til legen din før du starter behandlingen hvis:
- du har aorta- eller mitralventilstenose / hypertrofisk kardiomyopati eller nyrearteriestenose;
- du har problemer som diaré eller oppkast, gikt, lever- eller nyreproblemer, hvis du gjennomgår dialyse eller nyretransplantasjon eller saltfattig diett eller tar desensibiliserende behandlinger for allergi, for eksempel for insektbitt;
- du har hatt allergiske reaksjoner muligens med hevelse i hender, føtter eller ankler, ansikt, lepper, tunge og / eller hals med pustevansker. Informer legen din om en lignende reaksjon noen gang har oppstått for et familiemedlem.
- blodseparasjonsbehandling (aferes) er nødvendig
- du tar noen av følgende medisiner for å behandle høyt blodtrykk:
- en angiotensin II-reseptorantagonist (AIIRA) (også kjent som sartaner, f.eks. valsartan, telmisartan, irbesartan), spesielt hvis du har diabetesrelaterte nyreproblemer.
- aliskiren.
Legen din kan kontrollere nyrefunksjonen, blodtrykket og mengden elektrolytter (for eksempel kalium) i blodet med jevne mellomrom. Se også det som er rapportert under overskriften "Kontraindikasjoner".
Meld også fra til legen din dersom du har hypotensjon (lavt blodtrykk som kan manifestere seg som en svakhet eller svimmelhet).
Etnisitet
Konverterende enzymhemmere (ACE-hemmere) forårsaker angioødem oftere hos svarte pasienter enn hos ikke-svarte pasienter. Som med andre ACE-hemmere kan lisinopril være mindre effektivt for å senke blodtrykket hos svarte pasienter enn hos svarte pasienter. Ikke-svarte, muligens pga. til en høyere forekomst av lave reninkonsentrasjoner i den svarte hypertensive populasjonen.
Litium
Kombinasjonen av ACE -hemmere og litium og lisinopril anbefales vanligvis ikke (se interaksjoner).
Ubalanse i elektrolytt
Som med alle pasienter som bruker vanndrivende behandling, bør periodisk bestemmelse av serumelektrolytter utføres med passende intervaller.
Tiazider, inkludert hydroklortiazid, kan forårsake ubalanse i væske og elektrolytt (hypokalemi, hyponatremi og hypokloremisk alkalose). Indikatortegn på vann eller elektrolyttubalanse er tørr munn, tørst, svakhet, slapphet, døsighet, kramper eller muskelsmerter, muskelmasse, hypotensjon, oliguri , takykardi og gastrointestinale lidelser som kvalme og oppkast.
Fortynnende hyponatremi kan forekomme hos ødematøse pasienter i varmt vær. En kloridmangel er vanligvis mild og krever ikke behandling. Tiazider har vist seg å øke urinutskillelsen av magnesium, noe som kan resultere i hypomagnesemi.
Tiazider kan redusere kalsiumutskillelse i urinen og forårsake mild og periodisk økning av kalsium. Markert hyperkalsemi kan avsløre asymptomatisk hyperparatyreoidisme. Tiazidbehandling må avbrytes før paratyreoidefunksjonstester utføres.
Hyperkalemi
Forhøyelser i serumkalium er observert hos noen pasienter behandlet med ACE -hemmere, inkludert lisinopril. Pasienter med risiko for å utvikle hyperkalemi inkluderer pasienter med nedsatt nyrefunksjon, diabetes mellitus eller pasienter som samtidig behandles med kaliumsparende diuretika, kaliumtilskudd eller kaliumholdige salterstatninger, eller pasienter på andre legemidler som øker serumkalium (f.eks. heparin). Hvis samtidig bruk av de ovennevnte midlene anses nødvendig, anbefales regelmessig overvåking av serumkalium (se interaksjoner).
Diabetespasienter
Hos diabetespasienter som behandles med orale antidiabetika eller insulin, bør glykemisk kontroll overvåkes nøye i løpet av den første måneden av behandling med en ACE -hemmer (se interaksjoner).
Nøytropeni og agranulocytose
Nøytropeni / agranulocytose, trombocytopeni og anemi er rapportert hos pasienter som får ACE -hemmere. Hos pasienter med normal nyrefunksjon og i fravær av andre kompliserende faktorer forekommer nøytropeni sjelden. Neutropeni og agranulocytose forsvinner etter avsluttet behandling med ACE -hemmere.
Lisinopril bør administreres med ekstrem forsiktighet til pasienter med kollagensykdom, pasienter på immunsuppressiv behandling, allopurinol eller prokainamid, eller som har en kombinasjon av disse kompliserende faktorene, spesielt ved tidligere nedsatt nyrefunksjon. Noen av disse pasientene utviklet alvorlige infeksjoner, som i noen få tilfeller ikke reagerte på intensiv antibiotikabehandling. Hvis disse pasientene behandles med lisinopril, anbefales periodisk overvåking av antall hvite blodlegemer, og pasienter bør instrueres i å rapportere eventuelle episoder av infeksjon.
Hoste
Hoste er rapportert ved bruk av ACE -hemmere. Dette er karakteristisk uproduktivt, vedvarende og forsvinner ved seponering av behandlingen.
ACE-hemmerindusert hoste bør vurderes ved differensialdiagnose av hoste.
Den første dosen kan føre til et blodtrykksfall som er større enn det som senere oppstår ved fortsatt behandling. En følelse av svakhet eller svimmelhet kan oppstå; i disse tilfellene kan det være nyttig å legge seg ned. Rådfør deg med lege hvis symptomene vedvarer.
Interaksjoner Hvilke medisiner eller matvarer kan endre effekten av Zestoretic
Fortell legen din eller apoteket dersom du bruker eller nylig har brukt andre legemidler, også reseptfrie.
Spesielt må du rapportere til legen din før du starter behandlingen hvis:
- du tar andre legemidler, spesielt diuretika (inkludert kaliumsparing), andre antihypertensive medisiner (for behandling av høyt blodtrykk), inkludert de som inneholder aliskiren, som ved samtidig administrering kan øke den antihypertensive effekten, indometacin (eller andre legemidler for behandling leddgikt eller muskelsmerter), litium (for visse psykiatriske problemer), injiserbart gull (for behandling av revmatoid artritt), NSAIDs (ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler) som ved samtidig administrering med ACE-hemmere kan redusere den antihypertensive effekten og pasienter med nedsatt nyrefunksjon kan føre til en "ytterligere reduksjon i nyrefunksjonen; allopurinol, cytostatika, immunsuppressive midler og prokainamid som når det gis sammen med ACE -hemmere kan øke risikoen for leukopeni;
- du har diabetes, da tiaziddiuretika kan forårsake behovet for å justere dosen av antidiabetika, inkludert insulin;
- tar blodtrykksmedisiner som inneholder aliskiren og har diabetes mellitus
- du tar kaliumtilskudd eller kaliumholdige salterstatninger;
- du tar blodtrykksmedisiner som inneholder aliskiren og har nyreproblemer;
- tar medisiner som induserer torsades de pointes (noen antiarytmika, noen antipsykotika),
- tar nitroglyserin og andre nitrater eller andre vasodilatatorer;
- tar muskelavslappende midler (for eksempel tubokurarinklorid)
- tar trisykliske antidepressiva, antipsykotika og bedøvelsesmidler,
- tar sympatomimetikk;
- du tar amfotericin B (parenteral), karbenoksolon eller sentralstimulerende avføringsmidler;
- du tar kalsiumsalter;
- tar hjerte glykosider;
- du tar kolestyramin og kolestipol;
- du tar trimetoprim;
- du tar sotalol;
- du bruker cyklosporin.
Når de administreres sammen, kan følgende legemidler interagere med tiaziddiuretika: Alkohol - Barbiturater - Narkotika: Potensiering av trykkfallet i stående stilling kan forekomme.
Kortikosteroider, ACTH: intensivert elektrolyttutarmning, spesielt hypokalemi.
Pressoraminer (f.eks. Adrenalin): redusert respons på pressoraminer er mulig, men ikke slik at det utelukker bruk.
Legen din må kanskje endre dosen og / eller ta andre forholdsregler:
- Hvis du tar en angiotensin II -reseptorantagonist (AIIRA) eller aliskiren (se også informasjon under Kontraindikasjoner og "Forholdsregler for bruk").
Advarsler Det er viktig å vite at:
Ved sykehusinnleggelse, informer det medisinske personalet og spesielt anestesilegen, ved operasjon, om den nåværende behandlingen med Zestoretic. Det vil også være lurt å informere tannlegen din om det blir administrert tannbedøvelse.
Sikkerhet og effekt av Zestoretic hos barn er ikke fastslått, derfor bør stoffet ikke gis til barn.
Legemidlet er kun til personlig bruk og bør aldri tas av andre.
Fruktbarhet, graviditet og amming
Rådfør deg med lege eller apotek før du tar medisiner.
Fortell legen din dersom du er gravid eller ønsker å bli gravid, eller hvis du ammer eller ønsker å amme.
Svangerskap
ACE -hemmere:
Bruk av ACE -hemmere anbefales ikke i første trimester av svangerskapet.Bruk av ACE -hemmere er kontraindisert i andre og tredje trimester av svangerskapet (se Kontraindikasjoner).
ACE -hemmerterapi bør ikke startes under graviditet.
Epidemiologiske bevis på risikoen for teratogenisitet etter eksponering for ACE -hemmere i første trimester av svangerskapet har ikke vært avgjørende; Imidlertid kan en liten økning i risiko ikke utelukkes, spesielt for det kardiovaskulære og sentrale nervesystemet. Hvis lisinopril brukes i første trimester av svangerskapet, bør pasientene informeres om de potensielle risikoene for fosteret.
For pasienter som planlegger graviditet, bør legen umiddelbart informeres, da alternative antihypertensive behandlinger med en påvist sikkerhetsprofil for bruk under graviditet bør brukes, med mindre fortsatt behandling med et legemiddel anses som avgjørende. ACE -hemmer.
Når graviditet er diagnostisert, bør legen informeres umiddelbart ettersom behandling med ACE -hemmere bør stoppes umiddelbart, og om nødvendig bør alternativ behandling startes. Skulle eksponering for en ACE -hemmer ha oppstått fra andre trimester av svangerskapet, anbefales ultralydkontroll av nyrefunksjon og hodeskalle Nyfødte hvis mødre har fått ACE -hemmere, bør overvåkes nøye for hypotensjon, oliguri og hyperkalemi (se kontraindikasjoner).
Hydroklortiazid:
Det er begrenset erfaring med hydroklortiazid under graviditet, spesielt i første trimester. Dyrestudier er utilstrekkelige.
Hydroklortiazid krysser morkaken. Basert på virkningsmekanismen kan bruk av hydroklortiazid i andre og tredje trimester av svangerskapet kompromittere fostrets placenta perfusjon og kan forårsake foster- og nyfødte effekter som gulsott, forstyrrelser i elektrolyttbalansen og trombocytopeni.
Hydroklortiazid bør ikke brukes til behandling av svangerskapsødem, svangerskapshypertensjon eller preeklampsi på grunn av risikoen for redusert plasmavolum og placentahypoperfusjon uten en gunstig effekt på sykdomsforløpet.
Hydroklortiazid bør ikke brukes til behandling av essensiell hypertensjon hos gravide, bortsett fra i sjeldne situasjoner der ingen annen behandling kan brukes.
Foringstid
ACE -hemmere:
Siden det ikke er tilgjengelige data om bruk av lisinopril / hydroklortiazid under amming, er lisinopril / hydroklortiazid ikke anbefalt, og alternative behandlinger med en bevist sikkerhetsprofil for bruk under amming er å foretrekke, spesielt ved amming. Nyfødte eller premature babyer.
Hydroklortiazid:
Hydroklortiazid skilles ut i morsmelk i små mengder. Tiaziddiuretika med høy dose forårsaker intens diurese som kan hemme melkeproduksjonen. Bruk av Zestoretic under amming anbefales ikke. Hvis Zestoretic tas under amming, bør dosene holdes så lave som mulig.På grunn av mulige alvorlige reaksjoner forårsaket av hydroklortiazid hos babyer som ammes, må det tas en avgjørelse om det er mer hensiktsmessig å avbryte amming eller Zestoretic mens man tar hensyn til viktigheten av stoffet for moren.
Påvirker evnen til å kjøre bil og bruke maskiner
Som med andre antihypertensiva kan kombinasjonen av lisinopril / hydroklortiazid ha en mild til moderat effekt på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. "Assosiasjon tas med alkohol, men disse effektene er relatert til sensitiviteten til det enkelte individ.
Når du kjører kjøretøy eller maskiner, må det tas i betraktning at svimmelhet eller tretthet kan oppstå.
Imidlertid er det å foretrekke å ikke utføre disse aktivitetene, som krever spesiell oppmerksomhet, før det er kjent hvordan stoffet tolereres.
For de som driver med sportsaktiviteter Bruk av stoffet uten terapeutisk behov utgjør doping og kan uansett fastslå positive antidopingtester.
Dose, metode og administrasjonstidspunkt Hvordan bruke Zestoretic: Dosering
Du må følge legens instruksjoner om hvordan og hvor ofte du tar tablettene.
Ta tablettene med litt vann, omtrent samtidig, helst tidlig på morgenen.
Forbedret helse bør ikke føre til seponering av behandlingen, med mindre legen krever det
Essensiell hypertensjon
Den vanlige dosen er en tablett administrert en gang daglig. Generelt, hvis ønsket terapeutisk effekt ikke oppnås innen 2-4 uker, kan dosen økes til 2 tabletter administrert i en enkelt daglig dose.
Dosering ved nyreinsuffisiens
Tiazider kan være upassende diuretika til bruk hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon og er ineffektive ved kreatininclearanceverdier på 30 ml / min eller mindre (dvs. ved moderat eller alvorlig nedsatt nyrefunksjon). Zestoretic bør ikke brukes som terapi. hos pasienter med nyreinsuffisiens.
Hos pasienter med kreatininclearance> 30 og <80 ml / min skal Zestoretic bare brukes etter titrering av de enkelte komponentene.
Når den brukes alene, er anbefalt startdose av lisinopril ved mild nyreinsuffisiens 5-10 mg.
Tidligere vanndrivende behandling
Symptomatisk hypotensjon kan oppstå etter den første dosen av Zestoretic; Det er mer sannsynlig at dette forekommer hos pasienter med hypovolemika og / eller natrium som er tømt som følge av tidligere vanndrivende behandling. Diuretisk behandling bør avbrytes i 2-3 dager før behandling med Zestoretic startes. Hvis dette ikke er mulig, bør behandlingen startes med lisinopril alene i en dose på 5 mg.
Barn
Sikkerhet og effekt av Zestoretic hos barn er ikke fastslått.
Bruk hos eldre
Effekten og toleransen til produktet hos eldre skiller seg ikke fra det hos voksne, og derfor er det ikke nødvendig med dosejusteringer.
Overdosering Hva du skal gjøre hvis du har tatt for mye Zestoretic
Ved utilsiktet inntak / inntak av overdreven dose Zestoretic, kontakt lege eller nærmeste sykehus umiddelbart
Hva du skal gjøre hvis du har glemt å ta en eller flere doser
I tilfelle på grunn av glemsomhet, er inntaket av en dose utelatt, må behandlingen fortsette i henhold til den planlagte frekvensen uten å ta ytterligere dose.
Bivirkninger Hva er bivirkningene av Zestoretic
Som alle andre legemidler kan dette legemidlet forårsake bivirkninger, men ikke alle får det.
Zestoretic tolereres generelt godt.
I kliniske studier var bivirkningene generelt milde og forbigående. i de fleste tilfeller var det ikke nødvendig å avbryte behandlingen. Bivirkningene som ble observert var begrenset til de som tidligere ble rapportert med lisinopril eller hydroklortiazid.
De hyppigst rapporterte bivirkningene er svimmelhet, som vanligvis reagerte på dosereduksjon og sjelden krevde seponering av behandling, hodepine, hoste og hypotensjon inkludert ortostatisk hypotensjon som kan forekomme hos 1-10 % av behandlede pasienter.
Enda mindre vanlige var: diaré, kvalme, oppkast, munntørrhet, utslett, gikt, hjertebank, ubehag i brystet, muskelkramper og svakhet, parestesi, asteni, impotens, akutt nyresvikt og synkope
Følgende bivirkninger har blitt observert og rapportert under behandling med lisinopril / hydroklortiazid med følgende frekvenser: svært vanlige (> 10%), vanlige (> 1%, 0,1%, 0,01%,
Forstyrrelser i blod og lymfesystem
Sjelden: anemi.
Svært sjeldne: benmargsdepresjon, trombocytopeni, leukopeni, agranulocytose, hemolytisk anemi.
Endokrine patologier
Sjelden: Upassende antidiuretisk hormonsekresjon.
Metabolisme og ernæringsforstyrrelser
Uvanlig: gikt.
Sjelden: hyperglykemi, hypokalemi, hyperurikemi, hyperkalemi.
Nervesystemet lidelser og psykiatriske lidelser
Vanlige: svimmelhet, hodepine, parestesi.
Sjelden: luktforstyrrelser.
Mindre vanlige: depressive symptomer.
Hjerte- og vaskulære patologier
Vanlige: ortostatiske effekter (inkludert hypotensjon), synkope.
Mindre vanlige: hjertebank.
Sykdommer i luftveiene, thorax og mediastinum
Vanlig: hoste.
Gastrointestinale lidelser
Vanlige: diaré, kvalme, oppkast.
Mindre vanlige: munntørrhet.
Sjelden: pankreatitt.
Svært sjelden: tarmangioødem.
Hepatobiliære lidelser
Svært sjeldne: både hepatocellulær og kolestatisk hepatitt, gulsott, leversvikt. Tilfeller av hepatitt har svært sjelden blitt rapportert å ha utviklet seg til leversvikt hos noen pasienter. Pasienter som får Zestoretic som opplever gulsott eller markert økning i leverenzymer, bør avbryte behandlingen med Zestoretic og få passende medisinsk tilsyn.
Hud og subkutant vev
Vanlige: hudutslett.
Mindre vanlige: overfølsomhet / angioneurotisk ødem: angioneurotisk ødem i ansiktet, ekstremiteter, lepper, tunge, glottis og / eller strupehode (se avsnittet "Forholdsregler for bruk").
Svært sjelden: kutant pseudolymfom. Det er rapportert komplekse symptomer som kan omfatte ett eller flere av følgende: feber, vaskulitt, myalgi, artralgi / leddgikt, antinukleært antistoff (ANA) positivitet, økt erytrocytsedimenteringshastighet (ESR), eosinofili og leukocytose, utslett, lysfølsomhet og annen dermatologisk manifestasjoner.
Muskel -skjelett- og bindevevssykdommer
Vanlige: muskelkramper.
Sjelden: muskelsvakhet.
Sykdommer i reproduktive system og bryst
Vanlig: impotens.
Generelle lidelser og tilstander på administrasjonsstedet
Vanlige: tretthet, asteni.
Mindre vanlige: tetthet i brystet.
Laboratorietester
Vanlig: økt blodurea, økt serumkreatinin, økte leverenzymer, redusert hemoglobin
Mindre vanlige: redusert hematokrit.
Sjelden: økning i bilirubin i serum.
Andre bivirkninger som er rapportert med de enkelte komponentene og som kan være potensielle bivirkninger av Zestoretic er:
Hydroklortiazid (frekvenser ikke kjent):
Andre bivirkninger: purpura, utslett.
I svært sjeldne tilfeller kan Stevens-Johnsons syndrom oppstå.
I isolerte tilfeller: hyperkalsemi, sistnevnte gjør diagnostiske tester nødvendige for å markere en mulig hyperparatyreose.
Forbigående synsforstyrrelser, alvorlige øyesmerter ledsaget av rødhet er mulig. Pasienter med akutte smerter og røde øyne bør søke øyeblikkelig legehjelp; hvis den ikke behandles, kan denne tilstanden forårsake permanent synstap
Lisinopril
* Svært sjelden har det blitt rapportert at hos noen pasienter har den uønskede utviklingen av hepatitt utviklet seg til leversvikt. Pasienter som får lisinopril / hydroklortiazid og som utvikler gulsott eller markert forhøyelse av leverenzymer, bør stoppe lisinopril / hydroklortiazid og få passende medisinsk behandling.
** Et symptomkompleks er rapportert som kan omfatte ett eller flere av følgende: feber, vaskulitt, myalgi, artralgi / leddgikt, antinukleært antistoff (ANA) positivitet, høy sedimentasjonshastighet for røde blodlegemer (ESR), eosinofili og leukocytose, utslett , lysfølsomhet eller andre dermatologiske manifestasjoner.
Som med andre ACE -hemmere, er det rapportert om visuelle og / eller auditive hallusinasjoner.
Overholdelse av instruksjonene i pakningsvedlegget reduserer risikoen for bivirkninger.
Rapportering av bivirkninger
Rådfør deg med lege eller apotek dersom du får bivirkninger, inkludert mulige bivirkninger som ikke er nevnt i dette pakningsvedlegget. Uønskede effekter kan også rapporteres direkte gjennom det nasjonale rapporteringssystemet på adressen: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse
Ved å rapportere bivirkninger kan du hjelpe til med å gi mer informasjon om sikkerheten til dette legemidlet.
Utløp og oppbevaring
Utløpsdato: se utløpsdatoen som er trykt på pakken.
Utløpsdatoen som er angitt er beregnet på produktet i intakt emballasje, lagret riktig.
Advarsel: ikke bruk medisinen etter utløpsdatoen som er angitt på blister og eske.
Spesielle forholdsregler for lagring
Tablettene skal oppbevares i emballasjen for å holde dem borte fra lys.
Legemidler bør ikke kastes i avløpsvann eller husholdningsavfall. Spør apoteket om hvordan du skal kaste medisiner du ikke bruker lenger. Dette vil bidra til å beskytte miljøet.
Oppbevar dette legemidlet utilgjengelig for barn.
SAMMENSETNING
Hver tablett inneholder: aktive ingredienser: 21,8 mg lisinoprildihydrat (tilsvarer 20 mg vannfri lisinopril), 12,5 mg hydroklortiazid.
Hjelpestoffer: mannitol, dibasisk kalsiumfosfatdihydrat, maisstivelse, pregelatinisert stivelse, magnesiumstearat.
LEGEMIDDELFORM OG INNHOLD
Tabletter.
Pakke med 14 tabletter.
Pakke med 28 tabletter.
Pakke med 42 tabletter.
Det er ikke sikkert at alle pakningsstørrelser blir markedsført.
Kildepakningsvedlegg: AIFA (Italian Medicines Agency). Innhold publisert i januar 2016. Informasjonen som er tilstede er kanskje ikke oppdatert.
For å få tilgang til den mest oppdaterte versjonen, er det lurt å gå til nettstedet til AIFA (Italian Medicines Agency). Ansvarsfraskrivelse og nyttig informasjon.
01.0 LEGEMIDLETS NAVN
ZESTORETIC 20 MG + 12,5 MG TABLETTER
02.0 KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING
Hver tablett inneholder:
aktive ingredienser: lisinoprildihydrat 21,8 mg (tilsvarer 20 mg vannfri lisinopril) + 12,5 mg hydroklortiazid.
For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt.6.1.
03.0 LEGEMIDDELFORM
Tabletter.
04.0 KLINISK INFORMASJON
04.1 Terapeutiske indikasjoner
Zestoretic er indisert for behandling av primær arteriell hypertensjon hos pasienter som kombinasjonsbehandling er egnet for.
04.2 Dosering og administrasjonsmåte
Primær arteriell hypertensjon
Den vanlige dosen er en tablett administrert en gang daglig. Som med andre medisiner gitt en gang daglig, skal Zestoretic tas omtrent samtidig.
Generelt, hvis ønsket terapeutisk effekt ikke oppnås innen 2-4 uker, kan dosen økes til 2 tabletter administrert i en enkelt daglig dose.
Dosering ved nyreinsuffisiens
Tiazider kan være upassende diuretika til bruk hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon og er ineffektive ved kreatininclearanceverdier på 30 ml / min eller mindre (dvs. ved moderat eller alvorlig nedsatt nyrefunksjon). Zestoretic bør ikke brukes som terapi. hos pasienter med nyreinsuffisiens.
Hos pasienter med kreatininclearance> 30 og titrering av de enkelte komponentene.
Når den brukes alene, er anbefalt startdose av lisinopril ved mild nyreinsuffisiens 5-10 mg.
Tidligere vanndrivende behandling
Symptomatisk hypotensjon kan oppstå etter den første dosen av Zestoretic; Det er mer sannsynlig at dette forekommer hos pasienter med hypovolemika og / eller natrium som er tømt som følge av tidligere vanndrivende behandling. Diuretisk behandling bør avbrytes i 2-3 dager før behandling med Zestoretic startes. Hvis dette ikke er mulig, bør behandlingen startes med lisinopril alene, i en dose på 5 mg.
Pediatrisk populasjon
Sikkerhet og effekt av Zestoretic hos barn er ikke fastslått.
Bruk hos eldre
I kliniske studier var effekten og toleransen for lisinopril og hydroklortiazid administrert sammen like hos både eldre og yngre hypertensive pasienter.
Lisinopril, innenfor et daglig doseringsområde på 20-80 mg, var like effektivt hos eldre (65 år eller eldre) og ikke-eldre hypertensive pasienter. Hos eldre hypertensive pasienter var lisinopril monoterapi like effektivt for å redusere diastolisk blodtrykk som for hydroklortiazid eller atenolol.
I kliniske studier påvirket ikke alderen toleransen til lisinopril.
04.3 Kontraindikasjoner
Zestoretic er kontraindisert
• hos pasienter som er overfølsomme for lisinopril, overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1, eller andre angiotensinkonverterende enzym (ACE) -hemmere.
• hos pasienter som er overfølsomme for hydroklortiazid eller overfor andre sulfonamid-avledede legemidler.
• hos pasienter med anuri.
• hos pasienter som tidligere har hatt angioødem relatert til tidligere behandling med angiotensinkonverterende enzymhemmere.
• hos pasienter med arvelig eller idiopatisk angioødem.
• i andre og tredje trimester av svangerskapet (se pkt. 4.4. Og 4.6).
• hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance
• hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon.
• samtidig bruk av Zestoretic med aliskirenholdige produkter er kontraindisert hos pasienter med diabetes mellitus eller nedsatt nyrefunksjon (GFR 2) (se pkt. 4.5 og 5.1).
04.4 Spesielle advarsler og passende forholdsregler for bruk
Symptomatisk hypotensjon
Symptomatisk hypotensjon har sjelden blitt observert hos pasienter med ukomplisert hypertensjon, men er mer sannsynlig å forekomme hos pasienten som har opplevd redusert blodvolum eller hypomagnesemi på grunn av tidligere vanndrivende behandling, saltrestriksjoner, dialyse, diaré eller oppkast, eller med alvorlig renin- avhengig hypertensjon (se pkt. 4.5 og 4.8). Hos slike pasienter bør regelmessige serumelektrolyttkontroller utføres med passende intervaller.
Hos pasienter med økt risiko for symptomatisk hypotensjon, bør start av behandling og dosejustering overvåkes nøye.
Spesiell vurdering bør tas til pasienter med hjertesykdom eller iskemisk cerebropati, siden overdreven blodtrykksfall kan forårsake hjerteinfarkt eller cerebrovaskulær hendelse.
Hvis hypotensjon oppstår, bør pasienten plasseres i liggende stilling og om nødvendig infuseres med saltvann intravenøst. En forbigående hypotensiv respons er ikke en kontraindikasjon for ytterligere doser av stoffet. Ved å gjenopprette effektivt blodvolum og arterielt trykk kan terapien reetableres med redusert dosering; ellers er det mulig å bruke det ene eller det andre medlemmet i foreningen individuelt.
Hos noen pasienter med hjertesvikt og normalt eller lavt blodtrykk kan ytterligere senking av blodtrykket forekomme med lisinopril. Denne effekten er forventet og utgjør vanligvis ikke en grunn til å avbryte behandlingen. Hvis hypotensjon blir symptomatisk, kan det være nødvendig å redusere dosen eller avbryte behandlingen med Zestoretic.
Aorta- eller mitralventilstenose / hypertrofisk kardiomyopati
Som med andre ACE -hemmere, bør Zestoretic administreres med forsiktighet til pasienter med mitralventilstenose og hindring av utstrømning av venstre ventrikkel, for eksempel aortastenose eller hypertrofisk kardiomyopati.
Dobbel blokkering av renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS)
Det er tegn på at samtidig bruk av ACE -hemmere, angiotensin II -reseptorblokkere eller aliskiren øker risikoen for hypotensjon, hyperkalemi og redusert nyrefunksjon (inkludert akutt nyresvikt) .Dobbel blokkering av RAAS ved kombinert bruk av ACE -hemmere, angiotensin II -reseptor antagonister eller aliskiren anbefales derfor ikke (se pkt. 4.3 og 4.5).
Hvis terapi med dobbelt blokk anses som absolutt nødvendig, bør dette bare gjøres under tilsyn av en spesialist og med nøye og hyppig overvåking av nyrefunksjon, elektrolytter og blodtrykk.
ACE -hemmere og angiotensin II -reseptorantagonister bør ikke brukes samtidig hos pasienter med diabetisk nefropati.
Kirurgi / anestesi
Hos pasienter som gjennomgår en større operasjon eller under anestesi med midler som gir hypotensjon, kan lisinopril blokkere angiotensin II -dannelse sekundært til kompenserende reninfrigivelse. Hvis hypotensjon som skyldes denne mekanismen oppstår, kan dette korrigeres ved volumutvidelse.
Nedsatt nyrefunksjon
Tiazider er kanskje ikke passende diuretika ved behandling av pasienter med nedsatt nyrefunksjon og er ineffektive ved kreatininclearanceverdier på 30 ml / min eller mindre (dvs. ved moderat eller alvorlig nedsatt nyrefunksjon).
Zestoretic skal ikke administreres til pasienter med nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance ≤ 80 ml / min) før titrering av de enkelte komponentene først har vist behovet for dosene som er tilstede i kombinasjonstabletten.
Hos pasienter med hjertesvikt kan hypotensjon etter oppstart av behandling med ACE -hemmere føre til ytterligere svekkelse av nyrefunksjonen Akutt nyresvikt, vanligvis reversibel, er rapportert i denne situasjonen.
Hos noen pasienter med bilateral nyrearteriestenose eller monoren renalarteriestenose er økning i urea nitrogen og kreatinin i blodet vanligvis reversibel etter behandling med angiotensin -konverterende enzym (ACE) hemmere. Seponering av behandlingen. Dette gjelder spesielt hos pasienter med nyreinsuffisiens. . Hvis renovaskulær hypertensjon også er tilstede, er det økt risiko for alvorlig hypotensjon og nyreinsuffisiens. Hos disse pasientene bør behandlingen startes under nøye medisinsk tilsyn ved lave doser og etter tilstrekkelig dosetitrering. Siden vanndrivende behandling kan bidra til ovennevnte, nyrefunksjonen bør overvåkes i løpet av de første ukene av behandlingen med Zestoretic.
Noen hypertensive pasienter uten tilsynelatende vaskulær nyresykdom har vanligvis utviklet milde og forbigående økninger i urea nitrogen og blodkreatinin i blodet når lisinopril ble administrert samtidig med et vanndrivende middel.
Dette er mer sannsynlig hos pasienter med eksisterende nedsatt nyrefunksjon. Det kan være nødvendig å redusere dosen og / eller avbryte vanndrivende og / eller lisinopril.
Hos pasienter med alvorlig hjertesvikt hvis nyrefunksjon kan være avhengig av renin-angiotensin-aldosteronsystemet, kan behandling med ACE-hemmere være assosiert med oliguri og / eller progressiv azotaemi og sjelden akutt nyresvikt og / eller død. Hos disse pasientene bør behandling med ACE -hemmere innføres med særlig forsiktighet.
Hepatopati
Tiazider bør brukes med forsiktighet hos pasienter med nedsatt leverfunksjon eller progressiv leversykdom, ettersom minimale endringer i vann- og elektrolyttbalansen kan utløse leverkoma (se pkt. 4.3). Sjelden har ACE -hemmere blitt assosiert med et syndrom som begynner med kolestatisk gulsott eller hepatitt og utvikler seg til fulminant nekrose og (noen ganger) død. Mekanismen for dette syndromet er ukjent. Pasienter behandlet med lisinopril / hydroklortiazid som utvikler gulsott eller markert forhøyelse av leverenzymer, bør avbryte behandlingen med lisinopril / hydroklortiazid og gjennomgå passende medisinsk oppfølging opp.
Overfølsomhet / angioødem
Angioødem i ansikt, ekstremiteter, lepper, tunge, glottis og / eller strupehodet er rapportert uvanlig hos pasienter behandlet med angiotensinkonverterende enzymhemmere, inkludert lisinopril. Dette kan skje når som helst under behandlingen. I slike tilfeller bør administrering av lisinopril avsluttes umiddelbart og passende overvåkning iverksettes for å sikre fullstendig remisjon av symptomer før pasienten skrives ut. Selv i tilfeller der hevelse bare påvirker tungen uten respiratorisk lidelse, bør pasienter observeres i en lengre periode, da behandling med antihistaminer og kortikosteroider kanskje ikke er tilstrekkelig.
Dødelige hendelser på grunn av angioødem forbundet med ødem i strupehodet eller tungen er rapportert svært sjelden. Luftveisobstruksjon kan forekomme hos pasienter med involvering av tungen, glottis eller strupehodet, spesielt hos personer med tidligere luftveikirurgi. I disse tilfellene bør akuttbehandling gis umiddelbart. Dette kan omfatte administrering av adrenalin og / eller tiltak for å opprettholde et patent luftvei. Pasienten bør holdes under nøye medisinsk observasjon til fullstendig og vedvarende oppløsning av symptomer.
Konverteringsenzymhemmere (ACE-hemmere) forårsaker angioødem oftere hos svarte pasienter enn hos ikke-svarte pasienter.
Pasienter som tidligere har hatt angioødem som ikke er relatert til behandling med ACE -hemmer, kan ha økt risiko for angioødem mens de tar en ACE -hemmer (se også pkt. 4.3).
Hos pasienter som tar tiazider, kan overfølsomhetsreaksjoner oppstå med eller uten en historie med allergiske episoder eller bronkial astma. Forverring eller aktivering av systemisk lupus erythematosus er rapportert ved bruk av tiazider.
Metabolske og endokrine effekter
Hos diabetespasienter behandlet med orale antidiabetika eller med insulin, bør blodsukkernivået overvåkes nøye i løpet av den første måneden av behandling med en ACE -hemmer.
Tiazidbehandling kan svekke glukosetoleransen; Derfor kan det være nødvendig å justere dosen av antidiabetika, inkludert insulin.
Økninger i kolesterol og triglyseridnivåer har vært assosiert med vanndrivende behandling med tiazider.
Hos noen pasienter kan behandling med tiazider utløse hyperurikemi og / eller gikt.Lisinopril kan imidlertid forårsake en økning i urinsyre i urinen og følgelig dempe den hyperurikemiske effekten av hydroklortiazid.
Desensibilisering
Pasienter som mottok ACE -hemmere under en desensibiliserende behandling (f.eks. Hymenoptera gift) har lidd av anafylaktoide reaksjoner. Hos de samme pasientene ble disse reaksjonene unngått når ACE-hemmeren ble midlertidig trukket ut, men de dukket opp igjen etter at legemidlet utilsiktet ble gitt på nytt.
Anafylaktoide reaksjoner hos hemodialysepasienter
Bruk av lisinopril-hydroklortiazid er ikke indisert hos pasienter som trenger dialyse for nyreinsuffisiens.
Anafylaktotidreaksjoner er rapportert hos pasienter som gjennomgår visse hemodialyseprosedyrer (f.eks. Med AN 69 -membraner med høy fluks og under lavdensitetslipoprotein (LDL) aferese utført med dekstransulfatsøyler) behandlet samtidig med ACE -hemmere. Bruk av forskjellige typer dialysemembraner eller forskjellige typer antihypertensive midler bør vurderes for disse pasientene.
Anafylaktoide reaksjoner under low-density lipoprotein (LDL) aferes
I sjeldne tilfeller har pasienter som tar ACE-hemmere under low-density lipoprotein (LDL) aferese med dekstransulfat utviklet livstruende anafylaktoide reaksjoner. Disse symptomene kan unngås ved midlertidig å stoppe ACE-behandling. Hemmere før hver aferesesjon.
Etnisitet
Konverteringsenzymhemmere (ACE-hemmere) forårsaker angioødem oftere hos svarte pasienter enn hos ikke-svarte pasienter.
Som med andre ACE-hemmere kan lisinopril være mindre effektivt for å senke blodtrykket hos svarte pasienter enn hos ikke-svarte pasienter, muligens på grunn av høyere forekomst av lave reninkonsentrasjoner i den svarte hypertensive populasjonen.
Hoste
Hoste er rapportert ved bruk av ACE -hemmere. Dette er vanligvis uproduktivt, vedvarende og forsvinner når behandlingen avsluttes. ACE-hemmerindusert hoste bør vurderes ved differensialdiagnose av hoste.
Nøytropeni og agranulocytose
Nøytropeni / agranulocytose, trombocytopeni og anemi er rapportert hos pasienter som får ACE -hemmere. Hos pasienter med normal nyrefunksjon og i fravær av andre kompliserende faktorer forekommer nøytropeni sjelden. Neutropeni og agranulocytose forsvinner etter avsluttet behandling med ACE -hemmere.
Lisinopril bør administreres med ekstrem forsiktighet til pasienter med kollagensykdom, pasienter på immunsuppressiv behandling, allopurinol eller prokainamid, eller som har en kombinasjon av disse kompliserende faktorene, spesielt ved tidligere nedsatt nyrefunksjon. Noen av disse pasientene utviklet alvorlige infeksjoner, som i noen få tilfeller ikke reagerte på intensiv antibiotikabehandling. Hvis disse pasientene behandles med lisinopril, anbefales periodisk overvåking av antall hvite blodlegemer, og pasienter bør instrueres i å rapportere eventuelle episoder av infeksjon.
Svangerskap
ACE -hemmerterapi bør ikke startes under graviditet.
For pasienter som planlegger å bli gravide, bør alternative antihypertensive behandlinger med en påvist sikkerhetsprofil for bruk under graviditet brukes med mindre fortsatt behandling med ACE -hemmer anses som avgjørende. alternativ behandling bør startes (se pkt. 4.3 og 4.6).
Tidligere vanndrivende behandling
Diuretisk behandling bør avbrytes i 2-3 dager før behandling med lisinopril / hydroklortiazid startes. Hvis dette ikke er mulig, bør behandlingen startes med lisinopril alene, i en dose på 5 mg.
Nyretransplanterte pasienter
Siden det ikke er erfaring med pasienter som nylig har gjennomgått en nyretransplantasjon, bør denne kombinasjonen ikke brukes.
Ubalanse i elektrolytt
Som med alle pasienter som bruker vanndrivende behandling, bør periodisk bestemmelse av serumelektrolytter utføres med passende intervaller.
Tiazider, inkludert hydroklortiazid, kan forårsake ubalanse i væske og elektrolytt (hypokalemi, hyponatremi og hypokloremisk alkalose). Indikatortegn på vann eller elektrolyttubalanse er tørr munn, tørst, svakhet, slapphet, døsighet, kramper eller muskelsmerter, muskelmasse, hypotensjon, oliguri , takykardi og gastrointestinale lidelser som kvalme og oppkast.
Fortynnende hyponatremi kan forekomme hos ødematøse pasienter i varmt vær. En kloridmangel er vanligvis mild og krever ikke behandling. Tiazider har vist seg å øke urinutskillelsen av magnesium, noe som kan resultere i hypomagnesemi.
Tiazider kan redusere kalsiumutskillelse i urinen og forårsake mild og periodisk økning av kalsium. Markert hyperkalsemi kan avsløre asymptomatisk hyperparatyreoidisme. Tiazidbehandling må avbrytes før paratyreoidefunksjonstester utføres.
Hyperkalemi
Forhøyelser i serumkalium er observert hos noen pasienter behandlet med ACE -hemmere, inkludert lisinopril. Pasienter med risiko for å utvikle hyperkalemi inkluderer pasienter med nedsatt nyrefunksjon, diabetes mellitus eller pasienter som samtidig behandles med kaliumsparende diuretika, kaliumtilskudd eller kaliumholdige salterstatninger, eller pasienter på andre legemidler som øker serumkalium (f.eks. heparin). Hvis samtidig bruk av de ovennevnte midlene anses nødvendig, anbefales regelmessig overvåking av kalium i serum (se pkt. 4.5).
Diabetespasienter
Hos diabetespasienter som behandles med orale antidiabetika eller insulin, bør glykemisk kontroll overvåkes nøye i løpet av den første måneden av behandling med en ACE -hemmer (se pkt. 4.5).
Litium
Kombinasjonen av ACE -hemmere, litium og lisinopril anbefales generelt ikke (se pkt. 4.5).
Doping test
Hydroklortiazidet i dette legemidlet kan gi et positivt testresultat i dopingtesten.
04.5 Interaksjoner med andre legemidler og andre former for interaksjon
Dobbel blokkering av renin-angiotensin-aldosteronsystemet
Data fra kliniske studier har vist at dobbel blokkering av renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS) gjennom kombinert bruk av ACE-hemmere, angiotensin II-reseptorblokkere eller aliskiren er assosiert med en høyere frekvens av bivirkninger som hypotensjon, hyperkalemi og redusert nyrefunksjon funksjon (inkludert akutt nyresvikt) sammenlignet med bruk av et enkelt middel som er aktivt på RAAS -systemet (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.1). Følg nøye med på blodtrykk, nyrefunksjon og elektrolytter hos pasienter behandlet med lisinopril og andre midler som påvirker RAAS. Ikke gi aliskiren sammen med lisinopril til pasienter med diabetes Unngå bruk av aliskiren med lisinopril hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon (GFR 2) (se pkt. 4.3).
Andre antihypertensiva
Samtidig administrering av disse legemidlene kan øke den hypotensive effekten av lisinopril / hydroklortiazid. Samtidig administrering av nitroglyserin og andre nitrater eller andre vasodilatatorer kan redusere blodtrykket ytterligere.
Kombinasjonen av lisinopril med aliskirenholdige legemidler bør unngås (se pkt. 4.3 og 4.4).
Kaliumtilskudd, kaliumsparende diuretika eller salterstatninger som inneholder kalium og andre legemidler som kan øke serumkaliumnivået
Kaliumtapet forårsaket av tiaziddiuretika dempes vanligvis av den kaliumsparende effekten av lisinopril.
Bruk av kaliumtilskudd, kaliumsparende midler eller kaliumholdige salterstatninger og andre legemidler som kan øke serumkaliumnivået (f.eks. Heparin, co-trimoxazol), kan føre til en betydelig økning i serumkalium, spesielt hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon eller diabetes mellitus. Hvis samtidig bruk av lisinopril / hydroklortiazid og noen av disse midlene er nødvendig, bør de brukes med forsiktighet og med hyppig overvåking av serumkalium (se pkt. 4.4).
Litium
Reversible økninger i serum litiumkonsentrasjoner og toksisitet er rapportert under samtidig administrering av litium og ACE -hemmere.
Vanndrivende midler og ACE -hemmere reduserer renal clearance av litium, noe som fører til en høy risiko for toksisitet.
Derfor anbefales bruk av lisinopril / hydroklortiazid i kombinasjon med litium ikke, men hvis kombinasjonen er nødvendig, bør nøye overvåking av serum litiumnivåer utføres (se pkt. 4.4). Før du bruker litiumholdige produkter, se den relevante produktresuméen.
Gull
Nitritoidreaksjoner (symptomer på vasodilatasjon inkludert rødme, kvalme, svimmelhet og hypotensjon, som kan være svært alvorlige) har blitt rapportert oftere hos pasienter behandlet med ACE -hemmere etter administrering av injiserbart gull (f.eks. Natriumurotiomalat).
Andre samtidige behandlinger
Indometacin kan redusere den antihypertensive effekten av samtidig administrert lisinopril og hydroklortiazid.
Samtidig behandling med vevsplasminogenaktivatorer kan øke risikoen for å utvikle angioødem.
Ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs) inkludert acetylsalisylsyre
Kronisk administrering av NSAID inkludert selektive cyklooksiggenase-2-hemmere kan redusere den antihypertensive effekten av en ACE-hemmer.
ACE -hemmere og NSAID kan ha en additiv effekt på forverring av nyrefunksjonen. Disse effektene er vanligvis reversible.
I sjeldne tilfeller kan akutt nyresvikt forekomme, spesielt hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon, for eksempel eldre eller dehydrert. Kombinasjonen bør administreres med forsiktighet, spesielt hos eldre. Pasienter bør hydreres tilstrekkelig og blodtrykksovervåking bør vurderes. fungerer ved starten av samtidig behandling.
Ikke-depolariserende muskelavslappende midler (for eksempel tubokurarinklorid)
Effekten av disse stoffene kan forsterkes av hydroklortiazid.
Allopurinol
Samtidig administrering av ACE -hemmere og allopurinol øker risikoen for nyreskade og kan føre til økt risiko for leukopeni.
Cytostatiske og immunsuppressive midler, prokainamid, cyklofosfamid, metotreksat
Samtidig administrering av ACE -hemmere kan øke risikoen for leukopeni. Tiazider kan, ved å redusere nyreutskillelsen av cytotoksiske legemidler, forsterke deres myelosuppressive effekt (se pkt. 4.4).
Legemidler som induserer torsades de pointes
På grunn av risikoen for hypokalemi bør administrering av hydroklortiazid og legemidler som induserer torsades de pointes, for eksempel noen antiarytmika, noen antipsykotika og andre legemidler som er kjent for å indusere torsades de pointes, brukes med forsiktighet.
Trisykliske antidepressiva / antipsykotika / bedøvelsesmidler
Samtidig administrering av visse bedøvelsesmidler, trisykliske antidepressiva og antipsykotika med ACE -hemmere kan resultere i en "ytterligere reduksjon i blodtrykket (se pkt. 4.4).
Sympatomimetikk
Sympatomimetika kan redusere de antihypertensive effektene av ACE -hemmere.
Potensielle legemiddelinteraksjoner
Andre antihypertensive midler: additive effekter kan forekomme.
Når de administreres sammen, kan følgende legemidler interagere med tiaziddiuretika: Alkohol - Barbiturater - Narkotika: Potensiering av trykkfallet i stående stilling kan forekomme.
Antidiabetika
Behandling med tiaziddiuretikum kan svekke glukosetoleransen Epidemiologiske studier har indikert at samtidig administrering av ACE -hemmere og antidiabetika (orale hypoglykemiske midler og insulin) kan forårsake en økning i blodsukkersenkende effekt med risiko for hypoglykemi. de første ukene med kombinasjonsbehandling og hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Hos diabetespasienter kan det være nødvendig med dosejustering av antidiabetika, og behovet for andre antidiabetika, inkludert insulin, kan forbli uendret eller økes eller reduseres.
Andre kaliuretiske diuretika, amfotericin B (parenteral), karbenoksolon, kortikosteroider, kortikotropin (ACTH) eller stimulerende avføringsmidler, derivater av salisylsyre
Den kaliumreduserende effekten av hydroklortiazid kan forsterkes av legemidler som forårsaker kaliumtap og hypokalemi. Hypokalemi kan utvikle seg ved samtidig bruk av steroider eller adrenokortikotropika (ACTH).
Kalsiumsalter (kalsium- eller vitamin D -tilskudd)
Når de gis samtidig med tiaziddiuretika, kan de forårsake en økning i kalsiumnivået i serum som resulterer i redusert utskillelse.
Hvis det er nødvendig med kalsium- eller vitamin D -tilskudd, bør serumkalsiumnivået overvåkes og dosen justeres deretter.
Hjerteglykosider
Det er en økt risiko for digitalisforgiftning forbundet med tiazidindusert hypokalemi. Hypokalemi kan sensibilisere eller øke hjertets respons på digitalis toksiske effekter (f.eks. Økt ventrikulær irritabilitet).
Kolestyramin og kolestipol
De kan redusere eller bremse absorpsjonen av hydroklortiazid. Derfor bør sulfonamid-diuretika tas minst en time før eller 4-6 timer etter å ha tatt disse legemidlene.
Trimethoprim
Samtidig administrering av ACE -hemmere og tiazider med trimetoprim øker risikoen for hyperkalemi.
Sotalol
Tiazidindusert hypokalemi kan øke risikoen for sotalolinduserte arytmier.
Ciklosporin
Samtidig administrering av ACE-hemmere med cyklosporin øker risikoen for nyreskade, hyperkalemi, hyperurikemi og giktlignende komplikasjoner.
Pressoraminer (f.eks. Adrenalin)
Tiazider kan redusere arteriell respons på noradrenalin, men ikke slik at det utelukker bruk i terapi som trykkmiddel.
Diazoksid
Tiazider kan øke den hyperglykemiske effekten av diazoksid.
Amantadina
Tiazider kan øke risikoen for bivirkninger forårsaket av amantadin.
04.6 Graviditet og amming
Svangerskap
ACE -hemmere:
Bruk av ACE -hemmere anbefales ikke i første trimester av svangerskapet (se pkt. 4.4). Bruk av ACE -hemmere er kontraindisert i andre og tredje trimester av svangerskapet (se pkt. 4.3 og 4.4).
Epidemiologiske bevis på risikoen for teratogenisitet etter eksponering for ACE -hemmere i første trimester av svangerskapet har ikke vært avgjørende; Imidlertid kan en liten økning i risiko ikke utelukkes, spesielt for det kardiovaskulære og sentrale nervesystemet. Hvis lisinopril brukes i første trimester av svangerskapet, bør pasientene informeres om de potensielle risikoene for fosteret.
For pasienter som planlegger å bli gravide, bør alternative antihypertensive behandlinger med en påvist sikkerhetsprofil for bruk under graviditet brukes med mindre fortsatt behandling med ACE -hemmere anses som avgjørende.
Når graviditet er diagnostisert, bør behandling med ACE -hemmere stoppes umiddelbart, og om nødvendig bør alternativ behandling startes.
Eksponering for ACE -hemmere i andre og tredje trimester er kjent for å indusere fostertoksisitet (nedsatt nyrefunksjon, oligohydramnios, retardasjon av hodeskallen) og neonatal toksisitet (nyresvikt, hypotensjon, hyperkalemi) hos kvinner (se også avsnitt 5.3).
Maternal oligodramniose forekom, antagelig representert nedsatt nyrefunksjon hos fosteret og som kan resultere i lemkontraktur, kraniofaciale deformasjoner og hypoplastisk lungeutvikling.
Skulle eksponering for en ACE -hemmer ha oppstått fra andre trimester av svangerskapet, anbefales ultralydkontroll av nyrefunksjon og hodeskalle.
Nyfødte hvis mødre har tatt ACE -hemmere, bør overvåkes nøye for hypotensjon (se pkt. 4.3 og 4.4).
I de sjeldne tilfellene hvor bruk under graviditet anses som avgjørende, bør det utføres serielle ultralydsskanninger for å se etter intraamniotiske tilstander hvis eksponering for Zestoretic har skjedd i andre eller tredje trimester av svangerskapet. I tilfelle det oppdages oligodramniose, bør lisinopril seponeres med mindre det anses å være livreddende for moren.
Leger og pasienter må imidlertid være klar over at oligodramniose også kan være tydelig først etter at irreversibel skade på fosteret er etablert.
Spedbarn hvis mødre har tatt lisinopril må også observeres nøye for oliguri og hyperkalemi.
Lisinopril, som krysser morkaken, har blitt fjernet fra neonatal sirkulasjon ved intraperitoneal dialyse med en viss klinisk fordel og kan teoretisk fjernes ved plasmaferese.
Hydroklortiazid:
Det er begrenset erfaring med hydroklortiazid under graviditet, spesielt i første trimester. Dyrestudier er utilstrekkelige.
Hydroklortiazid krysser morkaken. Basert på virkningsmekanismen kan bruk av hydroklortiazid i andre og tredje trimester av svangerskapet forringe fostrets placenta perfusjon og kan forårsake foster- og nyfødte effekter som gulsott, elektrolyttforstyrrelser og trombocytopeni.
Fortsatt bruk av diuretika hos friske gravide anbefales ikke, og utsetter mor og foster for unødvendig risiko, inkludert nyfødt gulsott, trombocytopeni og andre bivirkninger som er rapportert hos voksne, er også mulig.
Det er ingen erfaring med fjerning av hydroklortiazid, som krysser morkaken, fra neonatal sirkulasjon.
Hydroklortiazid bør ikke brukes til behandling av svangerskapsødem, svangerskapshypertensjon eller preeklampsi på grunn av risikoen for redusert plasmavolum og placentahypoperfusjon uten en gunstig effekt på sykdomsforløpet.
Hydroklortiazid bør ikke brukes til behandling av primær arteriell hypertensjon hos gravide, bortsett fra i sjeldne situasjoner der ingen annen behandling kan brukes.
Foringstid
ACE -hemmere:
Det er ikke kjent om lisinopril skilles ut i morsmelk da det ikke er tilgjengelige data om bruk av lisinopril / hydroklortiazid under amming. Lisinopril / hydroklortiazid anbefales ikke, og alternative behandlinger med en bevist sikkerhetsprofil for bruk under amming er å foretrekke, spesielt når du ammer et nyfødt eller prematur spedbarn.
Hydroklortiazid:
Hydroklortiazid skilles ut i morsmelk i små mengder. Tiaziddiuretika med høy dose forårsaker intens diurese som kan hemme melkeproduksjonen. Bruk av Zestoretic under amming anbefales ikke. Hvis Zestoretic tas under amming, bør dosene holdes så lave som mulig.
På grunn av de mulige alvorlige reaksjonene forårsaket av hydroklortiazid hos babyer som ammes, må det tas en avgjørelse om det er mer hensiktsmessig å avbryte amming eller Zestoretic, med tanke på stoffets betydning for moren.
04.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner
Som med andre antihypertensiva kan kombinasjonen av lisinopril / hydroklortiazid ha en mild til moderat effekt på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. "Assosiasjon tas med alkohol, men disse effektene er relatert til sensitiviteten til det enkelte individ.
Når du kjører kjøretøy eller maskiner, må det tas i betraktning at svimmelhet eller tretthet kan oppstå.
04.8 Bivirkninger
Kliniske studier
Zestoretic tolereres generelt godt. I kliniske studier var bivirkningene generelt milde og forbigående. i de fleste tilfeller var det ikke nødvendig å avbryte behandlingen. Bivirkningene som ble observert var begrenset til de som tidligere ble rapportert med lisinopril eller hydroklortiazid.
De hyppigst rapporterte bivirkningene er svimmelhet, som vanligvis reagerte på dosereduksjon og sjelden krevde seponering av behandling, hodepine, hoste og hypotensjon inkludert ortostatisk hypotensjon som kan forekomme hos 1-10%av behandlede pasienter.
Enda mindre vanlige var: diaré, kvalme, oppkast, munntørrhet, utslett, gikt, hjertebank, ubehag i brystet, muskelkramper og svakhet, parestesi, asteni, impotens, akutt nyresvikt og synkope.
Postmarkedsføring
Følgende bivirkninger har blitt observert og rapportert under behandling med lisinopril / hydroklortiazid med følgende frekvenser: svært vanlige (≥1 / 10), vanlige (≥1 / 100,
Forstyrrelser i blod og lymfesystem
Sjelden: anemi.
Svært sjeldne: benmargsdepresjon, trombocytopeni, leukopeni, agranulocytose, hemolytisk anemi.
Endokrine patologier
Sjelden: Upassende antidiuretisk hormonsekresjon.
Metabolisme og ernæringsforstyrrelser
Uvanlig: gikt.
Sjelden: hyperglykemi, hypokalemi, hyperurikemi, hyperkalemi.
Nervesystemet lidelser og psykiatriske lidelser
Vanlige: svimmelhet, hodepine, parestesi.
Sjelden: luktforstyrrelser.
Mindre vanlige: depressive symptomer.
Hjerte- og vaskulære patologier
Vanlige: ortostatiske effekter (inkludert hypotensjon), synkope.
Mindre vanlige: hjertebank.
Sykdommer i luftveiene, thorax og mediastinum
Vanlig: hoste.
Gastrointestinale lidelser
Vanlige: diaré, kvalme, oppkast.
Mindre vanlige: munntørrhet.
Sjelden: pankreatitt.
Svært sjelden: tarmangioødem.
Hepatobiliære lidelser
Svært sjeldne: både hepatocellulær og kolestatisk hepatitt, gulsott, leversvikt. Tilfeller av hepatitt har svært sjelden blitt rapportert å ha utviklet seg til leversvikt hos noen pasienter. Pasienter som får Zestoretic som opplever gulsott eller markert økning i leverenzymer, bør avbryte behandlingen med Zestoretic og få passende medisinsk tilsyn.
Hud og subkutant vev
Vanlige: hudutslett.
Mindre vanlige: overfølsomhet / angioneurotisk ødem: angioneurotisk ødem i ansiktet, ekstremiteter, lepper, tunge, glottis og / eller strupehode (se pkt. 4.4).
Svært sjelden: kutant pseudolymfom.
Det er rapportert om komplekse symptomer som kan omfatte ett eller flere av følgende: feber, vaskulitt, myalgi, artralgi / leddgikt, antinukleært antistoff (ANA) positivitet, økt erytrocytsedimenteringshastighet (ESR), eosinofili og leukocytose, utslett, lysfølsomhet og annen dermatologisk manifestasjoner.
Muskel -skjelett- og bindevevssykdommer
Vanlige: muskelkramper.
Sjelden: muskelsvakhet.
Sykdommer i reproduktive system og bryst
Vanlig: impotens.
Generelle lidelser og tilstander på stedet av administrasjon
Vanlige: tretthet, asteni.
Mindre vanlige: tetthet i brystet.
Laboratorietester
Vanlig: økt urea i blodet, økt serumkreatinin, økte leverenzymer, redusert hemoglobin.
Mindre vanlige: redusert hematokrit.
Sjelden: økning i bilirubin i serum.
Andre bivirkninger som er rapportert med de enkelte komponentene og som kan være potensielle bivirkninger av Zestoretic er:
Hydroklortiazid (frekvenser ikke kjent):
Andre bivirkninger: purpura, systemisk lupus erymatosus, utslett.
I svært sjeldne tilfeller kan Stevens-Johnsons syndrom oppstå.
I isolerte tilfeller: hyperkalsemi, sistnevnte gjør diagnostiske tester nødvendige for å markere en mulig hyperparatyreose.
Lisinopril
* Svært sjelden har det blitt rapportert at hos noen pasienter har den uønskede utviklingen av hepatitt utviklet seg til leversvikt. Pasienter som får lisinopril / hydroklortiazid og som utvikler gulsott eller markert forhøyelse av leverenzymer, bør stoppe lisinopril / hydroklortiazid og få passende medisinsk behandling.
** Et symptomkompleks er rapportert som kan omfatte ett eller flere av følgende: feber, vaskulitt, myalgi, artralgi / leddgikt, antinukleært antistoff (ANA) positivitet, høy sedimentasjonshastighet for røde blodlegemer (ESR), eosinofili og leukocytose, utslett , lysfølsomhet eller andre dermatologiske manifestasjoner.
Som med andre ACE -hemmere, er det rapportert om visuelle og / eller auditive hallusinasjoner.
Rapportering av mistenkte bivirkninger
Rapportering av mistenkte bivirkninger som oppstår etter godkjenning av legemidlet er viktig, da det muliggjør kontinuerlig overvåking av nytte / risiko -balansen for legemidlet. Helsepersonell blir bedt om å rapportere alle mistenkte bivirkninger via det nasjonale rapporteringssystemet. "Adresse https: //www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Overdosering
Det er begrensede data om overdosering hos mennesker.
Behandlingen er symptomatisk og støttende. Zestoretisk behandling bør avbrytes og pasienten må følges nøye. Terapeutiske tiltak avhenger av symptomens art og alvorlighetsgrad. Det bør treffes tiltak for å forhindre absorpsjon og for å fremskynde eliminering av stoffet.
Symptomer forbundet med overdose av ACE -hemmere kan omfatte hypotensjon, sirkulasjonssjokk, elektrolyttforstyrrelser, nyresvikt, hyperventilasjon, takykardi, hjertebank, bradykardi, svimmelhet, angst og hoste. Ved alvorlig hypotensjon bør pasienten plasseres i sjokkstilling. Den anbefalte behandlingen for overdose er administrering av saltvann ved intravenøs infusjon. Hvis hypotensjon oppstår, bør pasienten plasseres i liggende stilling.Hvis tilgjengelig, kan behandling ved infusjon av angiotensin II og / eller intravenøs injeksjon av katekolaminer også vurderes. Hvis svelging er nylig, må du ta skritt for å eliminere lisinopril (for eksempel: oppkast, mageskylling, medisinadministrasjon). Absorbenter og natriumsulfat).
Lisinopril kan fjernes fra sirkulasjonen ved hemodialyse (se pkt.4.4). Unngå bruk av høyfluksdialysemembraner av polyakrylonitril. Pacemakerbehandling er indisert for terapiresistent bradykardi. Vitale tegn, serumelektrolytter og kreatinin bør overvåkes ofte.
Ytterligere symptomer på overdosering av hydroklortiazid er økt urinproduksjon, bevissthetsdepresjon (inkludert koma), kramper, parese, hjertearytmier og nyresvikt.
Hvis digitalis også er blitt administrert, kan hypokalemi fremheve hjertearytmier.
05.0 FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER
05.1 Farmakodynamiske egenskaper
Farmakoterapeutisk gruppe: ACE -hemmere, kombinasjoner - ACE -hemmere og diuretika. ATC -kode: C09BA03
Zestoretic er en kombinasjon av faste doser av lisinopril, en angiotensinkonverterende enzym (ACE) -hemmer og hydroklortiazid, et tiaziddiuretikum. Begge komponentene har komplementære virkningsmekanismer og har en additiv antihypertensiv effekt.
Når det kombineres med andre antihypertensive midler, kan det oppstå en ytterligere reduksjon i blodtrykket.
Lisinopril er en peptidyldipeptidasehemmer som katalyserer omdannelsen av angiotensin I til angiotensin II vasokonstriktorpeptid.
Angiotensin II stimulerer også sekresjonen av aldosteron i binyrebarken. Inhibering av ACE resulterer i en reduksjon i angiotensin II -konsentrasjoner som resulterer i redusert vasopressoraktivitet og aldosteronsekresjon. Forhøyelse av serumkaliumkonsentrasjon.
Selv om mekanismen for lisinopril senker blodtrykket først og fremst ser ut til å være undertrykkelse av renin-angiotensin-aldosteronsystemet, er lisinopril også effektivt hos pasienter med lav-renin hypertensjon. ACE er identisk med kininase II, et enzym som bryter ned bradykinin. Det er fortsatt uklart om økte nivåer av bradykinin, en kraftig vasodilatator, spiller en rolle i den terapeutiske effekten av lisinopril.
Hydroklortiazid er et vanndrivende og antihypertensivt middel, som utøver sin antihypertensive virkning på elektrolyttreabsorpsjonsmekanismen til det distale nyretubuli og øker utskillelsen av klorider og natrium i tilsvarende grad. Natriuresis kan ledsages av tap av kalium og bikarbonater. Mekanismen for den antihypertensive effekten av tiaziddiuretika er ikke kjent. Tiazider påvirker vanligvis ikke normalt blodtrykk. Samtidig administrering av andre antihypertensive legemidler resulterer i en additiv reduksjon i blodtrykket.
To store randomiserte kontrollerte studier (ONTARGET (ON going Telmisartan Alone og i kombinasjon med Ramipril Global Endpoint Trial) og VA Nephron-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) har undersøkt bruken av kombinasjonen av en ACE-hemmer med en antagonist av angiotensin II -reseptor.
ONTARGET var en studie utført på pasienter med en historie med kardiovaskulær eller cerebrovaskulær sykdom, eller type 2 diabetes mellitus assosiert med tegn på organskade. VA NEPHRON-D var en studie utført på pasienter med diabetes mellitus type 2 og diabetisk nefropati.
Disse studiene viste ingen signifikant gunstig effekt på nyre- og / eller kardiovaskulære utfall og dødelighet, mens det ble observert økt risiko for hyperkalemi, akutt nyreskade og / eller hypotensjon sammenlignet med monoterapi.
Disse resultatene er også relevante for andre ACE -hemmere og angiotensin II -reseptorantagonister, gitt deres lignende farmakodynamiske egenskaper.
ACE -hemmere og angiotensin II -reseptorantagonister bør derfor ikke brukes samtidig hos pasienter med diabetisk nefropati.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) var en studie som hadde som mål å bekrefte fordelen ved å legge aliskiren til standardterapi av en ACE -hemmer eller angiotensin II -reseptorantagonist hos pasienter med diabetes mellitus. Type 2 og kronisk nyresykdom. , kardiovaskulær sykdom eller begge deler. Studien ble avsluttet tidlig på grunn av økt risiko for bivirkninger. Kardiovaskulær død og hjerneslag var begge numerisk hyppigere i aliskirengruppen enn i placebogruppen, og bivirkninger og alvorlige bivirkninger av interesse ( hyperkalemi, hypotensjon og nedsatt nyrefunksjon) ble rapportert oftere i aliskirengruppen enn i placebogruppen.
05.2 "Farmakokinetiske egenskaper
Samtidig administrering av lisinopril og hydroklortiazid har liten eller ingen effekt på biotilgjengeligheten av begge legemidlene. Den på forhånd etablerte foreningen er bioekvivalent med de to legemidlene som administreres samtidig.
Absorpsjon
Etter oral administrering av lisinopril observeres maksimal plasmakonsentrasjon innen 7 timer, med en liten forsinkelse hos pasienter med akutt hjerteinfarkt. Basert på uringjenoppretting er omfanget av absorpsjon av lisinopril omtrent 25%, med variasjon mellom pasientene på 6-60% ved alle testede doser (5-80 mg). Absolutt biotilgjengelighet reduseres med omtrent 16% hos pasienter med hjertesvikt. Absorpsjonen av Zestoretic påvirkes ikke av mat.
Fordeling
Lisinopril ser ikke ut til å være bundet til andre plasmaproteiner enn ACE i sirkulasjon. Studier på rotter indikerer at lisinopril krysser blod -hjerne -barrieren dårlig.
Eliminering
Lisinopril metaboliseres ikke og skilles ut fullstendig uendret av nyrene. Etter flere doser viser lisinopril en halveringstid på 12,6 timer. Klaringen av lisinopril hos friske personer er omtrent 50 ml / min. Nedgangen i serumkonsentrasjoner viser en forlenget terminal fase som ikke bidrar til legemiddelakkumulering Denne terminalfasen representerer sannsynligvis den mettbare bindingen på ACE -nivået og er ikke proporsjonal med dosen.
Leverinsuffisiens
Nedsatt leverfunksjon hos cirrhotiske pasienter fører til en reduksjon i absorpsjonen av lisinopril (ca. 30% basert på utvinning av urin), men en økning i eksponering (ca. 50%) sammenlignet med friske personer på grunn av redusert clearance.
Nyresvikt
Nedsatt nyrefunksjon reduserer eliminering av lisinopril, som skilles ut av nyrene, men denne reduksjonen blir bare klinisk viktig når glomerulær filtreringshastighet er mindre enn 30 ml / min.
Farmakokinetiske parametere for lisinopril i forhold til nyrefunksjon i forskjellige pasientgrupper etter administrering av et multiplum av dosen på 5 mg.
Med en kreatininclearance på 30-80 ml / min økte gjennomsnittlig AUC med bare 13%, mens en 4-5 ganger økning ble observert med kreatininclearance 5-30 ml / min.
Lisinopril kan fjernes ved dialyse. I løpet av en 4-timers hemodialyse synker plasmakonsentrasjonen av lisinopril i gjennomsnitt med 60% med en dialyseklaring mellom 40 og 55 ml / min.
Hjertefeil
Sammenlignet med friske personer har pasienter med hjertesvikt en høyere eksponering for lisinopril (en gjennomsnittlig økning i AUC på 125%), men basert på uringjenvinning av lisinopril er det observert en reduksjon i absorpsjon på omtrent 16%.
Pensjonister
Sammenlignet med unge personer har eldre pasienter økning i blodkonsentrasjoner og AUC (omtrent 60% økning).
Hydroklortiazid
Med overvåking av plasmanivåer i minst 24 timer ble plasmahalveringstiden observert å variere i området 5,6-14,8 timer.
Minst 61% av den orale dosen elimineres uendret innen 24 timer. Etter oral administrering av hydroklortiazid begynner den vanndrivende effekten innen 2 timer, topper på omtrent 4 timer og varer i 6 til 12 timer. Hydroklortiazid krysser placenta, men ikke blod -hjerne -barrieren.
05.3 Prekliniske sikkerhetsdata
Lisinopril
Sikkerheten til lisinopril har blitt grundig studert hos forsøksdyr. Den orale LD for lisinopril var større enn 20 g / kg hos mus og rotter.
Det ser ut til at toksisiteten til lisinopril hos rotter og hunder hovedsakelig er relatert til en forargelse av de farmakologiske effektene. Det var et stort gap mellom den terapeutiske dosen for mennesker og de giftige dosene for dyr.
Forholdet mellom den giftfrie dosen for hunder (5 mg / kg / dag) og den anbefalte for mennesker på 40 mg / dag var 6 ganger høyere hos denne sensitive arten.
Hos mennesker, med en dose på 40 mg / dag, ble en maksimal plasmakonsentrasjon på 468 ng / ml nådd, betydelig lavere enn 11 370 ng / ml plasmanivå bestemt av en nefrotoksisk dose hos hunder.
Hovedtegnene for toksisitet hos hunder var relatert til nedsatt nyrefunksjon (forhøyet BUN- og kreatininnivå), noen ganger assosiert med renal tubulær degenerasjon. Sistnevnte ble ikke observert hos rotter, selv om økninger i azotemi ble observert. Disse endringene i nyrefunksjon representerer sannsynligvis endringer før nyrene i medikamentindusert azotaemi relatert til den farmakologiske aktiviteten til lisinopril. Et ekstra saltinntak forbedrer eller forhindrer lisinopriltoksisitet hos rotter så vel som hunder, og støtter ytterligere hypotesen om en mekanismebasert toksisitet.
Karsinogenese, mutagenese og fruktbarhetsstudier
Det var ingen tegn på onkogene effekter når lisinopril ble administrert til hann- og hunnrotter i 105 uker i doser på opptil 90 mg / kg / dag (omtrent 110 ganger maksimal anbefalt daglig daglig dose). Lisinopril ble også administrert til 92 uker hos mus (mann og kvinne) i doser på opptil 135 mg / kg / dag (omtrent 170 ganger maksimal anbefalt daglig daglig dose) og viste ingen tegn til kreftfremkallende effekt. Lisinopril viste ikke mutagene egenskaper i Ames mikrobielle mutagene analyse med eller uten metabolsk aktivering. Det "testet negativt i en tidlig" mutasjonsanalyse ved bruk av lungeceller fra kinesiske hamster. Lisinopril produserte ikke enkeltstrengede DNA-brudd i en in vitro-alkalisk elueringsanalyse i hepatocytter hos rotter. Lisinopril produserte heller ikke økte kromosomavvik i en in vitro-test på eggstokkceller i kinesisk hamster og i en. In vivo mus benmargsstudie Ingen negative effekter på reproduksjonsevne forekom hos hann- og hunnrotter behandlet med doser av lisinopril opptil 300 mg / kg / dag.
Teratogenese
Lisinopril var ikke teratogent hos mus behandlet med doser på opptil 1000 mg / kg / dag (1250 ganger maksimal anbefalt daglig daglig dose) fra dag 6 til dag 15 i svangerskapet.
Det var ingen økning i fosterresorpsjoner med doser under 100 mg / kg; ved doser på 1000 mg / kg ble dette forhindret med et ekstra saltinntak. Det var ingen fetotoksisitet eller teratogenisitet hos rotter behandlet med doser av lisinopril opptil 300 mg / kg / dag (375 ganger maksimal anbefalt dose) fra dag 6 til dag 17 i svangerskapet.
Hos rotter som fikk lisinopril fra dag 15 i svangerskapet til utover dag 21 etter fødselen, var det en økning i forekomsten av fødselsdød mellom dag 2 og dag 7. etter fødsel. 21. dag etter fødselen var gjennomsnittlig kroppsvekt av fødselen lavere. Med en ekstra tilførsel av salt til moren var det verken økning i dødsfall eller vektreduksjon i fødselen. Hos kaniner viste lisinopril ikke teratogenisitet ved administrering over hele den organogenetiske perioden ved doser på opptil 1 mg / kg / dag i nærvær av et ekstra saltinntak.
Sistnevnte har blitt brukt for å eliminere toksiske effekter hos mor og muliggjøre en vurdering av det teratogene potensialet på høyest mulig dosnivå.Kaninen har blitt observert å være ekstremt følsom for konverterende enzymhemmere (captopril og enalapril) som viser maternelle og fetotoksiske effekter ved doser som er lik eller lavere enn den terapeutiske dosen som er anbefalt for mennesker.
Hos kaniner forekom fetotoksisitet med økt forekomst av fosterresorpsjon ved doser på 1 mg / kg / dag lisinopril og med økt forekomst av ufullstendig ossifikasjon ved den laveste testede dosen (0,1 mg / kg / dag). En enkelt dose på 15 mg / kg / dag av lisinopril administrert intravenøst til gravide kaniner i løpet av 16., 21. og 26. svangerskapsdag resulterte i 88 til 100% fosterdødsfall.
Hydroklortiazid
I studier av akutt og kronisk toksikologi ble hydroklortiazid observert å ha relativt lav toksisitet.I akutt dyretoksikologiske studier var LD50 hos mus større enn 10 g / kg i suspensjon per os.
Hunder tolererte minst 2 g / kg oralt uten tegn på toksisitet. Hydroklortiazid ble administrert til rotter i en to-kullstudie, til mus i en 2-generasjons studie og til kaniner med en positiv graviditetstest Ingen av disse studiene viste teratogene effekter av hydroklortiazid.
Avkom vokst opp til avvenning eller modenhet viste ingen tegn på behandlingsrelaterte effekter.
Karsinogenese, mutagenese og fruktbarhetsstudier
Hydroklortiazid studeres for tiden i det amerikanske testprogrammet for kreftfremkallelse. Hydroklortiazid viste ikke mutagene egenskaper in vitro i Ames mikrobielle mutagene analyse ved konsentrasjoner på opptil 5 mg / plate ved bruk av stammene TA98 og TA100. Urinprøver fra pasienter behandlet med hydroklortiazid viste ikke mutagen aktivitet i Ames -testen. OG Evnen til noen legemidler for å indusere ikke-kobling og overgang ble målt på Aspergillus nidulans. Et stort antall legemidler, inkludert hydroklortiazid, induserte ikke-skille.
Teratogenese
Reproduksjonsstudier på kaniner, mus og rotter ved doser opptil 100 mg / kg / dag (50 ganger den maksimale humane dosen) har ikke vist tegn på ytre fosteravvik på grunn av hydroklortiazid.
Hydroklortiazid administrert i en to-generasjons studie på rotter i doser på 4-5-6 mg / kg / dag (omtrent 1-2 ganger den maksimalt anbefalte humane dosen) endret ikke fruktbarheten eller ga unormale avkom ved fødselen.
Lisinopril / hydroklortiazid
Administrering av lisinopril med hydroklortiazid resulterer i toksiske responser ved lavere doser enn de som ble observert for hver forbindelse administrert alene. Siden toksisiteten til hver komponent skyldes dens terapeutiske aktivitet (hypotensjon) og siden det er en økning i den farmakologiske aktiviteten til lisinopril ved administrering i kombinasjon med diuretika (hydroklortiazid), var det forventet økning i toksisitet med de to legemidlene. av toksisitet sekundært til potensering av den farmakologiske effekten har blitt observert ved høye doser, er det ingen grunn til å forutsi en toksisk respons hos mennesker på terapeutiske doser av begge legemidlene. Sikkerheten til lisinopril og hydroklortiazid administrert i kombinasjon med terapeutiske doser har blitt påvist i kliniske studier. Lisinopril i kombinasjon med hydroklortiazid viste ikke mutagene egenskaper i en mikrobiell mutagentest ved bruk av Salmonella typhimurium (Ames test) eller Escherichia coli med enten uten aktivering eller i en mutasjonstest ved bruk av lungeceller fra kinesiske hamster. Lisinopril-hydroklortiazid produserte ikke monoeliske DNA-brudd i det alkaliske elueringsvæsken i rotte-hepatocytt in vitro-analyse. Videre ga det ingen økning i kromosomavvik i in vitro eggstokkcelletest i kinesisk hamster eller i in vivo mus benmargsstudie.
06.0 LEGEMIDDELOPPLYSNINGER
06.1 Hjelpestoffer
Mannitol, dibasisk kalsiumfosfatdihydrat, maisstivelse, pregelatinisert stivelse, magnesiumstearat.
06.2 Uforlikelighet
Ikke kjent.
06.3 Gyldighetsperiode
30 måneder.
06.4 Spesielle forholdsregler for lagring
Oppbevar tablettene i esken for å beskytte dem mot lys.
06.5 Emballasje og innhold i pakningen
Blister av PVC og aluminium
Pakke med 14 tabletter.
Pakke med 28 tabletter.
Pakke med 42 tabletter.
Det er ikke sikkert at alle pakningsstørrelser blir markedsført.
06.6 Bruksanvisning og håndtering
Ingen spesielle forholdsregler er nødvendig
07.0 INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSE
AstraZeneca S.p.A.
Ferrarispalasset, Via Ludovico il Moro, 6 / C - Basiglio (MI)
08.0 NUMMER FOR MARKEDSFØRINGSTILLATELSE
"20 mg + 12,5 mg tabletter 14 tabletter" A.I.C. 027482013
"20 mg + 12,5 mg tabletter 28 tabletter" A.I.C. 027482025
"20 mg + 12,5 mg tabletter 42 tabletter" A.I.C. 027482037
09.0 DATO FOR FØRSTE GODKJENNELSE ELLER FORNYELSE AV GODKJENNINGEN
29.01.1992/02.2008
10.0 DATO FOR REVISJON AV TEKSTEN
November 2015