Aktive ingredienser: Bevacizumab
Avastin 25 mg / ml konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning
Hvorfor brukes Avastin? Hva er den til?
Avastin inneholder virkestoffet bevacizumab, et humanisert monoklonalt antistoff (generelt er antistoffer en type proteiner som normalt produseres av immunsystemet for å hjelpe kroppen til å forsvare seg mot infeksjon og kreft).
Bevacizumab binder selektivt til et protein som kalles 'human vaskulær endotelial vekstfaktor' (VEGF), som er tilstede på slimhinnen i kroppens blod og lymfekar. VEGF -proteinet bestemmer veksten av blodkar i svulsten; disse blodårene forsyner svulsten med næringsstoffer og oksygen. Når bevacizumab binder seg til VEGF, forhindres svulstvekst ved å blokkere utviklingen av blodkar som leverer næringsstoffer. Og oksygen til svulsten Avastin er et legemiddel som brukes til å behandle voksne pasienter med avansert kreft i tykktarmen, dvs. tykktarm eller endetarm. Avastin vil bli gitt i kombinasjon med en cellegiftbehandling som inneholder en fluoropyrimidinbasert medisin.
Avastin brukes også til å behandle voksne pasienter med metastatisk brystkreft. Hos pasienter med denne typen kreft vil Avastin gis med et paklitaksel- eller capecitabinbasert kjemoterapiregime.
Avastin brukes også til å behandle voksne pasienter med avansert ikke-småcellet lungekreft. Avastin vil bli gitt sammen med en platinabasert cellegiftbehandling.
Avastin brukes også til å behandle voksne pasienter med avansert nyrekreft. Hos pasienter med denne typen kreft vil Avastin gis en annen type medisin som kalles interferon.
Avastin brukes også til å behandle voksne pasienter med epitelial eggstokkreft, egglederkreft eller avansert primær peritoneal kreft. Hos pasienter med denne typen kreft vil Avastin gis i kombinasjon med karboplatin og paklitaksel.
Avastin vil bli gitt i kombinasjon med karboplatin og gemcitabin når det brukes hos voksne pasienter med epitelial eggstokkreft, egglederkreft eller avansert primær peritoneal kreft hvis sykdom har re-manifestert seg minst 6 måneder etter siste gang de ble behandlet med en cellegiftbehandling som inneholdt et platinabasert middel.
Avastin vil bli gitt i kombinasjon med paklitaksel, topotekan eller pegylert liposomal doxorubicin når det brukes hos voksne pasienter med epitelial eggstokkreft, egglederkreft eller avansert primær peritoneal kreft hvis sykdom har dukket opp igjen mindre enn 6 måneder etter den siste. behandlet med en cellegiftbehandling som inneholder et platinabasert middel.
Avastin brukes også til å behandle voksne pasienter med vedvarende, tilbakevendende eller metastatisk livmorhalskreft. Avastin vil bli gitt i kombinasjon med paklitaksel og cisplatin eller alternativt paklitaksel og topotekan til pasienter som ikke kan behandles med platina.
Kontraindikasjoner Når Avastin ikke skal brukes
Ikke bruk Avastin:
- dersom du er allergisk (overfølsom) overfor bevacizumab eller noen av de andre innholdsstoffene i dette legemidlet
- hvis du er allergisk (overfølsom) mot produkter fra kinesiske hamster eggstokkceller (CHO) eller andre humane eller humaniserte rekombinante antistoffer.
- hvis du er gravid.
Forholdsregler for bruk Hva du trenger å vite før du bruker Avastin
Rådfør deg med lege, apotek eller sykepleier før du bruker Avastin
- Det er mulig at Avastin kan øke risikoen for å utvikle perforeringer i tarmveggen. Hvis du har tilstander som forårsaker betennelse i magen (f.eks. Divertikulitt, magesår, cellegiftassosiert kolitt), diskuter dette med legen din.
- Avastin kan øke risikoen for å utvikle en unormal forbindelse eller passasje mellom to organer eller kar. Tilstedeværelsen av vedvarende, tilbakevendende eller metastatisk livmorhalskreft kan føre til økt risiko for å utvikle forbindelser mellom skjeden og en hvilken som helst del av mage -tarmkanalen.
- Denne medisinen kan øke risikoen for blødning eller øke risikoen for problemer med sårheling etter operasjonen. Hvis du skal opereres, hvis du har hatt en større operasjon i løpet av de siste 28 dagene, eller hvis du har et kirurgisk sår som ikke har grodd ennå, bør du ikke ta denne medisinen.
- Avastin kan øke risikoen for å utvikle alvorlige infeksjoner i huden eller dypere lag under huden, spesielt hvis du har perforeringer i tarmveggen eller har problemer med sårheling.
- Avastin kan øke forekomsten av høyt blodtrykk. Hvis du har høyt blodtrykk som ikke er godt kontrollert med blodtrykksmedisiner, må du diskutere dette med legen din. Det er viktig å kontrollere at blodtrykket er under kontroll før du starter behandling med Avastin.
- Denne medisinen øker risikoen for å ha protein i urinen, spesielt hvis du allerede har høyt blodtrykk.
- Risikoen for å utvikle blodpropper i arteriene (en type blodkar) kan øke hvis du er over 65 år, har diabetes og har hatt tidligere blodpropper i arteriene. Snakk med legen din fordi blodpropper kan føre til hjerteinfarkt og slag.
- Avastin kan også øke risikoen for å utvikle blodpropper i venene (en type blodkar).
- Denne medisinen kan forårsake blødning, spesielt svulstrelatert blødning. Rådfør deg med legen din dersom du eller andre familiemedlemmer har en tendens til å ha blodproppsproblemer eller hvis du tar medisiner som tynner på blod av en eller annen grunn.
- Det er mulig at Avastin kan forårsake blødninger i og rundt hjernen. Rådfør deg med lege hvis du har metastatisk sykdom som involverer hjernen.
- Det er mulig at Avastin kan øke risikoen for blødning i lungene, inkludert blod i hosten eller spytt. Diskuter med legen din hvis du har lagt merke til disse hendelsene tidligere.
- Avastin kan øke risikoen for å utvikle "hjertesvikt. Det er viktig for legen din å vite om du tidligere har mottatt antracykliner (f.eks. Doxorubicin, en spesiell type cellegift som brukes til å behandle noen kreftformer) eller bryststrålebehandling. Eller hvis du har hjerte sykdom.
- Denne medisinen kan forårsake infeksjoner og en reduksjon i antall nøytrofile (en type blodceller som er viktig for beskyttelse mot bakterier).
- Det er mulig at Avastin kan forårsake overfølsomhet og / eller infusjonsreaksjoner (reaksjoner relatert til injeksjon av medisinen). Fortell legen din, apoteket eller sykepleieren hvis du allerede har hatt problemer etter injeksjonene, som svimmelhet / besvimelse, mangel på puste, hevelse eller utslett.
- En sjelden nevrologisk bivirkning kalt posterior reversibel encefalopati syndrom har vært assosiert med behandling med Avastin. Kontakt lege hvis du har hodepine, forstyrret syn, forvirring eller anfall med eller uten forhøyet blodtrykk.
Snakk med legen din selv om det ovennevnte bare har skjedd tidligere.
Før du starter behandling med Avastin eller under behandling med Avastin:
- hvis du har hatt eller har smerter i munnen, tennene og / eller kjeven, eller hevelse eller betennelse i munnen, nummenhet eller tyngde i kjeven, eller mister en tann, rapporter det umiddelbart til lege og tannlege;
- Hvis du skal gjennomgå en invasiv tannbehandling eller tannkirurgi, må du fortelle tannlegen din at du er i behandling med Avastin, spesielt hvis du har mottatt eller mottar en bisfosfonatinjeksjon. Legen din eller tannlegen kan foreslå at du tar en tannsjekk -opp før du starter behandling med Avastin.
Interaksjoner Hvilke medisiner eller matvarer kan endre effekten av Avastin
Rådfør deg med lege, apotek eller sykepleier dersom du bruker, nylig har brukt eller planlegger å bruke andre legemidler.
Kombinasjon av Avastin med et annet legemiddel kalt sunitinib malat (foreskrevet for nyre- og mage -tarmkreft) kan forårsake alvorlige bivirkninger. Snakk med legen din for å sikre at du ikke kombinerer disse medisinene.
Fortell legen din dersom du bruker platina- eller taxanbaserte behandlinger for metastatisk lunge- eller brystkreft. Disse behandlingene i kombinasjon med Avastin kan øke risikoen for alvorlige bivirkninger.
Fortell legen din dersom du nylig har mottatt eller for tiden får strålebehandling.
Advarsler Det er viktig å vite at:
Barn og ungdom
Avastinbehandling anbefales ikke til barn og ungdom under 18 år, da verken sikkerhet eller fordeler er fastslått i denne pasientpopulasjonen.
Ikke gi Avastin til barn i alderen 3 til 18 år med ondartede svulster i hjernen og ryggmargen som vokser raskt og utvikler seg gjennom hjernevev etter behandlingssvikt (tilbakefall eller progressivt gliom av høy grad) ettersom to begrensede studier har vist ineffektivitet i denne typen svulster.
Graviditet, amming og fruktbarhet
Hvis du er gravid, bør du ikke bruke Avastin. Avastin kan skade det ufødte barnet, da det kan stoppe dannelsen av nye blodårer. Legen din vil råde deg til å bruke tilstrekkelige prevensjonsmidler under behandling med Avastin og i minst 6 måneder etter at du har tatt den siste dosen Avastin.
Hvis du er gravid, hvis du mistenker at du er gravid mens du tar dette legemidlet eller planlegger å bli gravid i nærmeste fremtid, må du snakke med legen din umiddelbart.
Du bør ikke amme babyen din mens du tar Avastin og i minst 6 måneder etter at du har tatt den siste dosen Avastin, da Avastin kan forstyrre babyens vekst og utvikling.
Avastin kan redusere kvinnelig fruktbarhet. Kontakt legen din for mer informasjon.
Rådfør deg med lege, apotek eller sykepleier før du tar medisiner.
Kjøring og bruk av maskiner
Avastin har ikke vist seg å redusere evnen til å kjøre bil eller bruke verktøy eller maskiner. Det er imidlertid rapportert søvnighet og synkope ved bruk av Avastin. Hvis du opplever symptomer som påvirker synet eller konsentrasjonen din, eller reaksjonsevne, må du ikke kjøre bil eller bruke maskiner før symptomene forsvinner.
Dose, metode og administrasjonstidspunkt Hvordan bruke Avastin: Dosering
Dosering og administrasjonsfrekvens
Dosen Avastin du trenger avhenger av kroppsvekten din og typen kreft som behandles. Den anbefalte dosen er 5 mg, 7,5 mg, 10 mg eller 15 mg per kilo kroppsvekt.Legen din vil foreskrive Avastin i riktig dose for deg. Behandling med Avastin vil bli gitt deg hver 2. til 3. uke. Antall infusjoner du vil motta vil avhenge av din respons på behandlingen; Du må imidlertid fortsette behandlingen til Avastin ikke lenger kan stoppe svulsten din fra å vokse. Legen din vil ikke snakke med deg.
Metode og administrasjonsvei
Avastin er et konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning. Avhengig av dosen som er foreskrevet for deg, vil en del av innholdet i hetteglasset Avastin eller hele hetteglasset fortynnes med natriumkloridoppløsning før bruk. Legen din eller sykepleieren vil gi deg denne fortynnede løsningen av Avastin som en intravenøs infusjon (drypp i en vene). Den første infusjonen vil bli gitt over 90 minutter. Hvis dette tolereres godt, kan den andre infusjonen gis over 60 minutter. Etterfølgende infusjoner kan gis deg i løpet av 30 minutter.
Administrasjonen av Avastin bør avbrytes midlertidig
- hvis du utvikler alvorlige problemer med høyt blodtrykk, som krever behandling med medisiner for å kontrollere blodtrykket,
- hvis du har sårhelingsproblemer etter operasjonen,
- hvis du skal opereres.
Administrering av Avastin må avbrytes permanent hvis noen av følgende problemer oppstår
- alvorlig høyt blodtrykk som ikke kan kontrolleres med passende medisiner, eller plutselig og alvorlig blodtrykksøkning,
- tilstedeværelse av protein i urinen forbundet med ødem (hevelse i kroppen),
- perforering av tarmveggen,
- en unormal forbindelse eller passasje mellom luftrøret og spiserøret, indre organer og hud, skjeden og en hvilken som helst del av mage -tarmkanalen, eller mellom andre vev som normalt ikke er forbundet (fistel), og som legen vurderer som alvorlig,
- alvorlige infeksjoner i huden eller de dypere lagene under huden,
- blodpropp i arteriene,
- blodpropp i blodårene i lungene,
- alvorlig blødning av noe slag.
Overdosering Hva du skal gjøre hvis du har tatt for mye Avastin
Hvis det gis for mye Avastin
- Du kan oppleve alvorlig hodepine. Kontakt lege, apotek eller sykepleier umiddelbart i dette tilfellet.
Hvis du har glemt å ta en dose Avastin
- Legen din vil bestemme når det er best for deg å ta din neste dose Avastin. Diskuter dette med legen din.
Dersom du slutter å ta Avastin
Avbryt behandling med Avastin kan stoppe tumorvekstbegrensningen. Ikke slutte å ta Avastin før du har snakket med legen din.
Spør lege, apotek eller sykepleier hvis du har ytterligere spørsmål om bruken av dette legemidlet.
Bivirkninger Hva er bivirkningene av Avastin
Som alle andre legemidler kan dette legemidlet forårsake bivirkninger, men ikke alle får det.
Rådfør deg med lege, apotek eller sykepleier hvis du får bivirkninger. Dette inkluderer eventuelle bivirkninger som ikke er nevnt i dette pakningsvedlegget.
Bivirkningene som er oppført nedenfor er observert hos pasienter behandlet med Avastin kombinert med cellegift. Dette betyr ikke at disse bivirkningene nødvendigvis var forårsaket av Avastin.
Allergiske reaksjoner
Hvis du har en allergisk reaksjon, må du fortelle det til legen din eller en medarbeider. Tegnene kan omfatte: pustevansker eller smerter i brystet. Det kan også være rødhet i huden eller rødme eller utslett, frysninger og risting, kvalme eller oppkast.
Hvis du opplever noen av bivirkningene beskrevet nedenfor, må du få hjelp umiddelbart.
Alvorlige bivirkninger, som kan være svært vanlige (rammer flere enn 1 av 10 pasienter), inkluderer:
- høyt blodtrykk,
- følelse av nummenhet eller prikking i hender eller føtter,
- reduksjon i antall blodceller, inkludert hvite blodlegemer, som virker mot infeksjoner (dette kan være ledsaget av feber), og i cellene som bidrar til blodpropp,
- følelse av svakhet og mangel på energi,
- tretthet,
- diaré, kvalme, oppkast og magesmerter.
Alvorlige bivirkninger, som kan være vanlige (rammer 1 til 10 brukere av 100), inkluderer:
- tarmperforering,
- blødning, inkludert blødning i lungene hos pasienter med ikke-småcellet lungekreft,
- arterier blokkert av en blodpropp,
- vener blokkert av en blodpropp,
- lunge blodkar blokkert av en blodpropp,
- beinårer blokkert av en blodpropp,
- hjertefeil,
- sårhelingsproblemer etter operasjonen,
- rødhet, peeling, ømhet, smerte eller blemmer i fingre eller føtter,
- reduksjon i antall røde blodlegemer,
- lite energi,
- mage- og tarmlidelser,
- muskel- og leddsmerter, muskelsvakhet,
- tørr munn assosiert med tørst og / eller redusert eller mørk urin,
- betennelse i munnslimhinnen, tarmene, lungene og luftveiene, reproduktive og urinveier,
- sår i munnen og spiserøret som kan forårsake smerter og problemer med å svelge,
- smerter, inkludert hodepine, ryggsmerter og smerter rundt bekkenet og anus,
- lokaliserte abscesser,
- infeksjon, og spesielt infeksjon i blod eller blære,
- redusert blodtilførsel til hjernen eller hjerneslag,
- døsighet,
- neseblod,
- økt puls (puls),
- tarmblokkering,
- unormale urintester (tilstedeværelse av protein i urinen),
- kortpustethet eller redusert oksygennivå i blodet,
- infeksjoner i huden eller dypere hudlag,
- fistler: unormal tubulær forbindelse mellom indre organer og hud eller annet vev som normalt ikke er koblet til hverandre, inkludert forbindelser mellom skjeden og mage -tarmkanalen hos pasienter med livmorhalskreft.
Alvorlige bivirkninger av ukjent frekvens (frekvensen kan ikke estimeres ut fra tilgjengelige data) inkluderer:
- alvorlige infeksjoner i huden eller dypere lag under huden, spesielt hvis du har hatt perforeringer i tarmveggen eller problemer med sårheling,
- allergiske reaksjoner (tegn kan omfatte pustevansker, rødhet i ansiktet, utslett, lavt eller høyt blodtrykk, lavt oksygen i blodet, brystsmerter eller kvalme / oppkast),
- en negativ effekt på kvinners evne til å få barn (se de neste avsnittene i listen over bivirkninger for ytterligere anbefalinger),
- en tilstand i hjernen med symptomer som anfall (anfall), hodepine, forvirring og endringer i syn (posterior reversibel encefalopati syndrom (PRES)),
- symptomer som tyder på endringer i normal hjernefunksjon (hodepine, synsforstyrrelser, forvirring eller anfall) og høyt blodtrykk,
- obstruksjon av et eller flere små blodårer i nyrene,
- et "unormalt høyt blodtrykk i lungekarene som gjør at høyre side av hjertet jobber hardere enn normalt,
- perforering av bruskveggen som skiller neseborene,
- perforering av mage eller tarm,
- et åpent sår eller perforering i slimhinnen i magen eller tynntarmen (tegn kan omfatte magesmerter, oppblåsthet, svart tarry avføring, blod i avføring eller blod i oppkast),
- blødning fra den nedre delen av tykktarmen,
- tannkjøttskade, med eksponering av et ikke-helbredende kjevebein, som kan være forbundet med smerte og betennelse i det omkringliggende vevet (se de følgende avsnittene i listen over uønskede effekter for ytterligere anbefalinger),
- perforering av galleblæren (symptomer og tegn kan omfatte magesmerter, feber og kvalme / oppkast).
Hvis du opplever noen av bivirkningene beskrevet nedenfor, få hjelp så snart som mulig
Svært vanlige bivirkninger (rammer flere enn 1 av 10 pasienter), som ikke var alvorlige, inkluderer:
- forstoppelse,
- tap av Appetit,
- feber,
- øyeproblemer (inkludert økt rivning),
- taleendringer,
- endret smakssans,
- en rennende nese,
- tørr hud, peeling og betennelse i huden, endring i hudfarge,
- tap av kroppsvekt.
Vanlige bivirkninger (påvirker 1 til 10 brukere av 100), som ikke var alvorlige, inkluderer:
- stemmeendringer og heshet.
Pasienter over 65 år har økt risiko for å få følgende bivirkninger:
- blodpropper i arteriene, noe som kan føre til slag eller hjerteinfarkt
- reduksjon i antall hvite blodlegemer og celler som bidrar til blodpropp,
- diaré,
- følelse av ubehag,
- hodepine,
- følelse av tretthet,
- høyt blodtrykk.
Avastin kan også forårsake endringer i resultatene av laboratorietester foreskrevet av legen din. Disse inkluderer: en reduksjon i antall hvite blodlegemer, spesielt nøytrofile (en type hvite blodlegemer som bidrar til å beskytte mot infeksjon) i blodet, tilstedeværelsen av protein i urinen, en reduksjon i kalium, natrium eller fosfor (et mineral) i blodet, økt blodsukker, økt alkalisk fosfatase (et enzym) i blodet, redusert hemoglobin (finnes i røde blodlegemer og bærer oksygen), noe som kan være alvorlig.
Smerter i munnen, tennene og / eller kjeven, hevelse eller blemmer i munnen, nummenhet eller en følelse av tyngde i kjeven, eller at en tann løsner. Dette kan være tegn og symptomer på beinskade i kjeven (osteonekrose). Fortell legen din og tannlegen umiddelbart hvis du opplever noen av disse.
Premenopausale kvinner (kvinner som har en menstruasjonssyklus) kan merke uregelmessige menstruasjonssykluser, mangel på menstruasjon og kan ha negative konsekvenser for fruktbarheten. Hvis du vurderer å få barn, bør du diskutere dette med legen din før du starter behandlingen.
Avastin ble utviklet og produsert for behandling av kreft ved intravenøs injeksjon.
Det ble ikke utviklet eller produsert for administrering ved injeksjon i øyet.
Derfor er bruk av denne administrasjonsmåten ikke godkjent. Når Avastin injiseres direkte i øyet (bruk ikke godkjent), kan følgende bivirkninger oppstå:
- infeksjon eller betennelse i øyebollet,
- rødhet i øyet, utseende av partikler eller flytende punkter i synsfeltet ("flygende fluer"), smerter i øyet,
- lysglimt og "flygende fluer" som går over til tap av deler av synsfeltet,
- økt trykk i øyet,
- øyeblødning.
Rapportering av bivirkninger
Rådfør deg med lege, apotek eller sykepleier hvis du får bivirkninger. Dette inkluderer mulige bivirkninger som ikke er nevnt i dette pakningsvedlegget. Du kan også melde fra om bivirkninger direkte via det nasjonale rapporteringssystemet som er oppført i vedlegg V.
Ved å rapportere bivirkninger kan du hjelpe til med å gi mer informasjon om sikkerheten til dette legemidlet.
Utløp og oppbevaring
Hold denne medisinen utilgjengelig for barn.
Bruk ikke dette legemidlet etter utløpsdatoen som er angitt på esken og hetteglassetiketten etter forkortelsen Utløpsdato refererer til siste dag i måneden.
Oppbevares i kjøleskap (2 ° C-8 ° C).
Ikke frys
Oppbevar hetteglasset i den ytre esken for å beskytte medisinen mot lys.
Infusjonsløsninger bør brukes umiddelbart etter at de er fortynnet. Ikke bruk Avastin hvis du merker partikler eller fargeendringer før administrering.
Ikke kast medisiner i avløpsvann eller husholdningsavfall. Spør apoteket om hvordan du skal kaste medisiner du ikke bruker lenger. Dette vil bidra til å beskytte miljøet.
Innholdet i pakningen og annen informasjon
Hva Avastin inneholder
- Den aktive ingrediensen er bevacizumab.
Hver ml konsentrat inneholder 25 mg bevacizumab, tilsvarende 1,4-16,5 mg / ml når den fortynnes som anbefalt.
Hvert 4 ml hetteglass inneholder 100 mg bevacizumab, tilsvarende 1,4 mg / ml når det fortynnes som anbefalt.
Hvert 16 ml hetteglass inneholder 400 mg bevacizumab, tilsvarende 16,5 mg / ml når det fortynnes som anbefalt.
- Andre innholdsstoffer er trehalosedihydrat, natriumfosfat, polysorbat 20 og vann til injeksjonsvæsker.
Hvordan Avastin ser ut og innholdet i pakningen
Avastin er et konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning. Konsentratet er en klar, fargeløs til lysebrun væske i et hetteglass med glass lukket med en gummipropp. Hvert hetteglass inneholder 100 mg bevacizumab i 4 ml oppløsning eller 400 mg bevacizumab i 16 ml oppløsning. Hver Avastin -pakning inneholder ett hetteglass.
Kildepakningsvedlegg: AIFA (Italian Medicines Agency). Innhold publisert i januar 2016. Informasjonen som er tilstede er kanskje ikke oppdatert.
For å få tilgang til den mest oppdaterte versjonen, er det lurt å gå til nettstedet til AIFA (Italian Medicines Agency). Ansvarsfraskrivelse og nyttig informasjon.
01.0 LEGEMIDLETS NAVN
AVASTIN 25 MG / ML KONSENTRAT FOR INFUSJONSLØSNING
02.0 KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING
Hver ml konsentrat inneholder 25 mg bevacizumab *.
Hvert hetteglass på 4 ml inneholder 100 mg bevacizumab.
Hvert 16 ml hetteglass inneholder 400 mg bevacizumab.
Se avsnitt 6.6 for fortynning og andre håndteringsanbefalinger.
* Bevacizumab er et humanisert monoklonalt antistoff produsert ved rekombinant DNA -teknikk i ovarieceller fra kinesisk hamster.
For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt.6.1.
03.0 LEGEMIDDELFORM
Konsentrat til infusjonsvæske, oppløsning.
Klar til lett opaliserende og fargeløs til lysebrun væske.
04.0 KLINISK INFORMASJON
04.1 Terapeutiske indikasjoner
Bevacizumab i kombinasjon med fluoropyrimidinbasert kjemoterapi er indisert for behandling av voksne pasienter med metastatisk kreft i tykktarm og endetarm.
Bevacizumab i kombinasjon med paklitaksel er indisert for førstelinjebehandling av voksne pasienter med metastatisk brystkreft. For mer informasjon om human epidermal vekstfaktor reseptor 2 (HER2) status, se pkt.5.1.
Bevacizumab i kombinasjon med capecitabin er indisert for førstelinjebehandling av voksne pasienter med metastatisk brystkreft, for hvem behandling med andre cellegiftbehandlinger, inkludert taxaner eller antracykliner, ikke anses som hensiktsmessig. Pasienter som har fått adjuvant taxan- eller antracyklinbehandling i løpet av de siste 12 månedene, bør ikke få behandling med Avastin i kombinasjon med capecitabin. For mer informasjon om HER2 -status, se avsnitt 5.1.
Bevacizumab, som tillegg til platinabasert cellegift, er indisert for førstelinjebehandling av voksne pasienter med ikke-resekterbar, avansert, metastatisk eller tilbakevendende ikke-småcellet lungekreft med overveiende ikke-plateepitelhistologi.
Bevacizumab i kombinasjon med interferon alfa-2a er indisert for førstelinjebehandling av voksne pasienter med avansert og / eller metastatisk nyrecellekarsinom.
Bevacizumab, i kombinasjon med karboplatin og paklitaksel, er indisert for førstelinjebehandling av epitelial eggstokkreft, egglederkreft eller avansert primær peritoneal kreft (stadium III B, III C og IV, ifølge International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) )) hos voksne pasienter.
Bevacizumab, i kombinasjon med karboplatin og gemcitabin er indisert for behandling av voksne pasienter med første tilbakefall av epitelial eggstokkreft, egglederkreft eller platinumsensitiv primær peritoneal kreft som ikke har fått tidligere behandling med bevacizumab eller andre faktorhemmere. faktor (VEGF) eller andre midler rettet mot VEGF -reseptoren.
Bevacizumab i kombinasjon med paclitaxel, topotecan eller pegylert liposomal doxorubicin er indisert for behandling av voksne pasienter med tilbakefall av epitelial eggstokkreft, egglederkreft eller platina-resistent primær peritoneal kreft som ikke har mottatt mer enn to tidligere cellegiftbehandlinger og som ikke har fått tidligere behandling med bevacizumab eller andre vaskulære endotelvekstfaktor (VEGF) -hemmere eller andre VEGF -reseptormålrettende midler (se pkt.5.1).
Bevacizumab, i kombinasjon med paklitaksel og cisplatin eller alternativt paklitaksel og topotekan hos kvinner som ikke kan behandles med platina, er indisert for behandling av voksne pasienter med vedvarende, tilbakevendende eller metastatisk livmorhalskreft (se pkt.5.1).
04.2 Dosering og administrasjonsmåte
Avastin må administreres under tilsyn av en lege med erfaring i bruk av antineoplastiske medisiner.
Dosering
Metastatisk kreft i tykktarm og endetarm (mCRC)
Den anbefalte dosen Avastin, administrert ved intravenøs infusjon, er 5 mg / kg eller 10 mg / kg kroppsvekt en gang annenhver ukeeller 7,5 mg / kg eller 15 mg / kg kroppsvekt en gang hver 3. uke.
Det anbefales å fortsette behandlingen til sykdomsprogresjon eller til uakseptabel toksisitet vises.
Metastatisk brystkreft (mBC)
Den anbefalte dosen Avastin er 10 mg / kg kroppsvekt gitt hver 2. uke eller 15 mg / kg kroppsvekt gitt hver tredje uke som en intravenøs infusjon.
Det anbefales å fortsette behandlingen til sykdomsprogresjon eller til uakseptabel toksisitet vises.
Ikke-småcellet lungekreft (NSCLC)
Avastin gis som tillegg til platinabasert cellegift i opptil 6 behandlingssykluser, etterfulgt av Avastin alene fram til sykdomsprogresjon.
Den anbefalte dosen Avastin er 7,5 mg / kg eller 15 mg / kg kroppsvekt gitt hver tredje uke ved intravenøs infusjon.
Klinisk fordel er påvist hos NSCLC -pasienter med både 7,5 mg / kg og 15 mg / kg (se pkt.5.1).
Det anbefales å fortsette behandlingen til sykdomsprogresjon eller til uakseptabel toksisitet vises.
Avansert og / eller metastatisk nyrecellekarsinom (mRCC)
Den anbefalte dosen Avastin er 10 mg / kg kroppsvekt som skal administreres hver 2. uke ved intravenøs infusjon.
Det anbefales å fortsette behandlingen til sykdomsprogresjon eller til uakseptabel toksisitet vises.
Epitelial eggstokkreft, egglederkreft og primær peritoneal kreft
Frontlinjebehandling: Avastin gis i tillegg til karboplatin og paklitaksel i opptil 6 behandlingssykluser, etterfulgt av administrering av Avastin alene for å fortsette til sykdomsprogresjon eller i opptil 15 måneder eller til uakseptabel toksisitet oppstår, avhengig av hva som inntreffer først.
Den anbefalte dosen Avastin er 15 mg / kg kroppsvekt, som administreres hver tredje uke ved intravenøs infusjon.
Behandling av tilbakefall av platina-sensitiv sykdom: Avastin gis i kombinasjon med karboplatin og gemcitabin i 6 sykluser opp til maksimalt 10 sykluser etterfulgt av Avastin alene for å fortsette til sykdomsutviklingen. Den anbefalte dosen Avastin er 15 mg / kg kroppsvekt, som skal administreres hver tredje uke ved intravenøs infusjon.
Behandling av tilbakefall av platina-resistent sykdom : Avastin gis i kombinasjon med ett av følgende midler: paklitaksel, topotekan (gis hver uke) eller pegylert liposomal doxorubicin. Den anbefalte dosen Avastin er 10 mg / kg kroppsvekt, som skal administreres hver 2. uke ved intravenøs infusjon. Hvis Avastin gis i kombinasjon med topotecan (gitt på dag 1-5, hver 3. uke), er den anbefalte dosen Avastin 15 mg / kg kroppsvekt, gitt hver tredje uke som en intravenøs infusjon. Det anbefales at behandlingen fortsettes til sykdomsprogresjon eller utvikling av uakseptabel toksisitet (se pkt.5.1, studie MO22224).
Karsinom i livmorhalsen
Avastin gis i kombinasjon med en av følgende cellegiftbehandlinger: paklitaksel og cisplatin eller paklitaksel og topotekan.
Den anbefalte dosen Avastin er 15 mg / kg kroppsvekt, som skal administreres hver tredje uke ved intravenøs infusjon.
Det anbefales at behandlingen fortsettes inntil progresjonen av den underliggende sykdommen eller utseende av uakseptabel toksisitet (se pkt.5.1).
Spesielle pasientpopulasjoner
Eldre pasienter: Ingen dosejustering av Avastin er nødvendig hos eldre pasienter.
Pasienter med nyreinsuffisiens: sikkerhet og effekt hos pasienter med nyreinsuffisiens er ikke undersøkt (se pkt. 5.2).
Pasienter med nedsatt leverfunksjon: sikkerhet og effekt hos pasienter med nedsatt leverfunksjon er ikke undersøkt (se pkt. 5.2).
Pediatrisk populasjon
Sikkerhet og effekt av bevacizumab hos barn og ungdom er ikke fastslått.Det er ingen relevant bruk av bevacizumab hos den pediatriske populasjonen innenfor de lisensierte indikasjonene.Tilgjengelige data er beskrevet i avsnitt 5.1, 5.2 og 5.3, men ingen anbefalinger om dosering kan bli laget.
Avastin bør ikke brukes til barn i alderen 3 til 18 år med tilbakefall eller progresjon av høyverdig gliom på grunn av effektproblemer (se pkt. 5.1 for resultater av studier på pediatriske pasienter).
Dosereduksjon forbundet med bivirkninger anbefales ikke. Hvis indikert, bør behandlingen avsluttes permanent eller midlertidig avbrytes som beskrevet i pkt.4.4.
Administrasjonsmåte
Startdosen bør administreres som en 90 minutters intravenøs infusjon. Hvis den første infusjonen tolereres godt, kan den andre gis over 60 minutter. Hvis infusjonen på 60 minutter tolereres godt, kan alle påfølgende infusjoner gis over 30 minutter.
Det må ikke administreres ved hurtig intravenøs infusjon eller intravenøs bolus.
Forholdsregler som må tas før håndtering eller administrering av legemidlet
For instruksjoner om fortynning av legemidlet før administrering, se pkt.6.6. Avastin infusjoner skal ikke administreres eller blandes med glukoseoppløsninger. Dette legemidlet må ikke blandes med andre legemidler enn de nevnt i avsnitt 6.6.
04.3 Kontraindikasjoner
• Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1.
• Overfølsomhet overfor celleprodukter fra kinesisk hamster eggstokk (CHO) eller andre humane eller humaniserte rekombinante antistoffer.
• Graviditet (se pkt. 4.6).
04.4 Spesielle advarsler og passende forholdsregler for bruk
For å forbedre sporbarheten til biologiske legemidler, bør handelsnavnet til det administrerte produktet være tydelig registrert (eller angitt) i pasientens journal.
Gastrointestinale (GI) perforeringer og fistler (se avsnitt 4.8)
Pasienter kan ha økt risiko for å utvikle gastrointestinal perforering og galleblæreperforasjon under behandling med Avastin. Hos pasienter med metastatisk karsinom i tykktarmen eller endetarmen, kan en intra-abdominal inflammatorisk prosess være en risikofaktor for gastrointestinal perforering, derfor bør det utvises forsiktighet ved behandling av disse pasientene. Tidligere strålebehandling er en risikofaktor for gastrointestinal perforering hos pasienter behandlet med Avastin for vedvarende, tilbakevendende eller metastatisk livmorhalskreft, og alle pasienter med GI -perforeringer har tidligere blitt bestrålt. Hos pasienter som utvikler gastrointestinal perforering, bør behandlingen avsluttes permanent.
Vagino-gastrointestinale fistler i studie GOG-0240
Pasienter behandlet med Avastin for vedvarende, tilbakevendende eller metastatisk livmorhalskreft kan ha økt risiko for å utvikle fistler mellom skjeden og en hvilken som helst del av mage-tarmkanalen (vagino-gastrointestinale fistler). Tidligere strålebehandling er en av de viktigste risikofaktorene for utvikling av vagino-gastrointestinale fistler, og alle pasienter med vagino-gastrointestinale fistler har tidligere gjennomgått bestråling. Gjentakelse av karsinom i tidligere bestrålede områder er en viktig tilleggsfaktor for utvikling av vagino-gastrointestinale fistler.
Ikke-GI fistler (se avsnitt 4.8)
Pasienter kan ha økt risiko for å utvikle fistler mens de behandles med Avastin.
Hos pasienter som utvikler en trakeoesofageal (TE) fistel eller en hvilken som helst grad 4-fistel [i henhold til US National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE v.3)], bør Avastin-behandlingen avbrytes. Definitivt. Begrenset informasjon er tilgjengelig om fortsatt bruk av Avastin til pasienter med andre fistler.I tilfeller av interne fistler som ikke utvikler seg i mage -tarmkanalen, bør seponering av Avastin vurderes.
Komplikasjoner i helbredelsesprosessen (se avsnitt 4.8)
Avastin kan påvirke helingsprosessen negativt. Alvorlige komplikasjoner, inkludert anastomotiske komplikasjoner, er rapportert i helbredelsesprosessen med dødelig utgang. Terapi bør ikke startes i minst 28 dager etter større kirurgi eller før operasjonssåret er helt helbredet. Hos pasienter som opplever komplikasjoner i helbredelsesprosessen under behandlingen, må behandlingen avbrytes til arret er helt helbredet. Behandlingen må avbrytes ved elektiv kirurgi.
Tilfeller av nekrotiserende fasciitt, noen dødelige, er sjelden rapportert hos pasienter behandlet med Avastin. Denne tilstanden er vanligvis forårsaket av sårhelingskomplikasjoner, gastrointestinale perforasjoner eller fisteldannelse. Hos pasienter som utvikler nekrotiserende fasciitt, bør Avastin -behandlingen avbrytes og passende behandling iverksettes umiddelbart.
Hypertensjon (se avsnitt 4.8)
En høyere forekomst av hypertensjon har blitt observert hos pasienter behandlet med Avastin. Kliniske sikkerhetsdata indikerer at forekomsten av hypertensjon sannsynligvis vil være doseavhengig. Eksisterende hypertensjon bør kontrolleres tilstrekkelig før behandling med Avastin startes. Det er ingen data om effekten av Avastin hos pasienter som har ukontrollert hypertensjon på tidspunktet for behandlingens start. Blodtrykksovervåking anbefales generelt under behandlingen.
I de fleste tilfeller ble hypertensjon tilstrekkelig kontrollert med standard antihypertensiv behandling som var tilpasset den individuelle situasjonen for den berørte pasienten.Bruk av diuretika for behandling av hypertensjon anbefales ikke hos pasienter på cisplatinbasert cellegiftbehandling. Avastin bør seponeres permanent hvis det er klinisk signifikant hypertensjon kan ikke kontrolleres tilstrekkelig med antihypertensiv behandling eller hvis pasienten opplever hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati.
Posterior reversibel encefalopatisyndrom (PRES) (se avsnitt 4.8)
Det har vært sjeldne rapporter om pasienter behandlet med Avastin som har opplevd tegn og symptomer relatert til PRES, en sjelden nevrologisk lidelse som blant annet kan ha følgende tegn og symptomer: anfall, hodepine, endret mental status, synsforstyrrelse eller kortikale blindhet, enten assosiert med hypertensjon eller ikke. Diagnose av PRES krever bekreftelse av hjernens radiologi, fortrinnsvis magnetisk resonansavbildning (MR). Hos pasienter som opplever PRES, anbefales behandling av spesifikke symptomer, inkludert kontroll av hypertensjon og seponering av Avastin. Sikkerheten knyttet til gjenopptakelse av Avastin -behandling hos pasienter som tidligere har opplevd PRES er ukjent.
Proteinuri (se avsnitt 4.8)
Pasienter med tidligere hypertensjon kan ha økt risiko for å utvikle proteinuri når de behandles med Avastin. Noen data indikerer at proteinuri av alle grader (i henhold til US National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI-CTCAE v.3]) kan være doserelatert. Før du starter behandlingen og under den samme, anbefales det å overvåke proteinuri ved hjelp av urinalyse med teststrimler. Hos pasienter som utvikler grad 4 proteinuri (nefrotisk syndrom) (NCI-CTCAE v.3), bør behandlingen avsluttes permanent.
Arteriell tromboembolisme (se avsnitt 4.8)
I kliniske studier var forekomsten av arterielle tromboemboliske reaksjoner, inkludert tilfeller av cerebralt slag (CVA), forbigående iskemiske angrep (TIA) og hjerteinfarkt (MI) høyere hos pasienter behandlet med Avastin pluss cellegift enn hos pasienter som gjennomgikk cellegift. alene.
Pasienter behandlet med cellegift sammen med Avastin, som tidligere har hatt arteriell tromboembolisme, diabetes eller over 65 år har økt risiko for å utvikle arterielle tromboemboliske reaksjoner under behandlingen. Det bør utvises en viss forsiktighet ved behandling av disse pasientene med Avastin.
Hos pasienter som opplever arterielle tromboemboliske reaksjoner, bør behandlingen avsluttes permanent.
Venøs tromboembolisme (se avsnitt 4.8)
Pasienter behandlet med Avastin kan ha risiko for venøse tromboemboliske hendelser, inkludert lungeemboli.
Pasienter behandlet med Avastin i kombinasjon med paklitaksel og cisplatin for vedvarende, tilbakevendende eller metastatisk livmorhalskreft kan ha økt risiko for venøse tromboemboliske hendelser.
Avastinbehandling bør avbrytes hos pasienter med livstruende (grad 4) tromboemboliske reaksjoner, inkludert lungeemboli (NCI-CTCAE v.3). Pasienter med tromboemboliske reaksjoner av grad ≤ 3 bør overvåkes nøye (NCI-CTCAE v.3).
Blødning
Pasienter behandlet med Avastin har økt risiko for blødning, spesielt forbundet med kreft. Avastinbehandling bør avsluttes permanent hos pasienter som opplever grad 3 eller 4 blødning under Avastin-behandling (NCI-CTCAE v.3) (se pkt. 4.8).
Pasienter med ubehandlet sentralnervesystem (CNS) metastaser ble rutinemessig ekskludert fra kliniske studier med Avastin basert på radiologiske undersøkelser eller tegn og symptomer. Følgelig er risikoen for CNS -blødning i denne pasientkategorien ikke blitt prospektivt vurdert i randomiserte kliniske studier (se pkt. 4.8). Pasienter bør overvåkes for tegn og symptomer på CNS -blødning, og behandling med Avastin bør stoppes ved intrakranial blødning.
Det er ingen data om sikkerhetsprofilen til Avastin hos pasienter med medfødt hemoragisk diatese, ervervet koagulopati eller hos pasienter behandlet med full dose antikoagulantia for tromboemboli før behandling med Avastin startet, da disse pasientene ble ekskludert fra kliniske studier. observert før behandling påbegynnes hos disse pasientene. Pasienter som utvikler venøs trombose under behandlingen ser imidlertid ikke ut til å ha en økt risiko for grad 3 eller større blødning når de behandles samtidig med full-dose warfarin og Avastin (NCI-CTCAE v.3).
Lungeblødning / hemoptyse
Pasienter med ikke-småcellet lungekreft behandlet med Avastin kan ha risiko for alvorlig, og i noen tilfeller dødelig, lungeblødning / hemoptyse. Pasienter med nylig oppstått lungeblødning / hemoptyse (> 2,5 ml sterkt rødt blod) bør ikke behandles med Avastin.
Kongestiv hjertesvikt (ICC) (se avsnitt 4.8)
Reaksjoner i samsvar med en diagnose av CHF har blitt rapportert i kliniske studier. Symptomene varierte fra asymptomatisk reduksjon i utkastingsfraksjon i venstre ventrikkel til symptomatisk CHF som krever behandling eller sykehusinnleggelse. Det bør utvises forsiktighet ved behandling av pasienter med klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom som eksisterende koronar hjertesykdom eller CHF med Avastin.
De fleste pasientene som opplevde CHF hadde metastatisk brystkreft og tidligere hadde mottatt antracykliner, stråleterapi på venstre brystvegg eller hadde andre risikofaktorer for CHF.
Hos pasienter fra studien AVF3694g, som fikk antracyklinbehandling og som ikke tidligere hadde fått antracykliner, var det ingen økning i forekomsten av CHF for alle grader i bevacizumab + antracyklingruppen sammenlignet med antracykliner alene. Begynnelsen på grad 3 eller høyere CHF var noen ganger hyppigere hos pasienter behandlet med bevacizumab pluss cellegift enn hos pasienter som får cellegift alene. Denne observasjonen er i samsvar med resultatene observert hos pasienter fra andre metastatiske brystkreftstudier som ikke hadde mottatt samtidig behandling med antracyklin (NCI-CTCAE v.3) (se pkt. 4.8).
Nøytropeni og infeksjoner (se avsnitt 4.8)
Hos pasienter behandlet med myelotoksiske kjemoterapiregimer sammen med Avastin, er det observert høyere frekvenser av alvorlig nøytropeni, febril nøytropeni eller infeksjon med eller uten alvorlig nøytropeni (inkludert noen med dødelig utfall) sammenlignet med cellegift alene. Dette har hovedsakelig blitt observert i kombinasjon med platina- eller taxanbaserte terapier ved behandling av NSCLC, mBC og i kombinasjon med paklitaksel og topotekan ved vedvarende, tilbakevendende eller metastatisk livmorhalskreft.
Overfølsomhetsreaksjoner / infusjonsreaksjoner (se avsnitt 4.8)
Pasienter kan ha risiko for å utvikle infusjons- / overfølsomhetsreaksjoner.Nær observasjon av pasienten under og etter administrering av bevacizumab anbefales som forventet for enhver humanisert monoklonal antistoffinfusjon. Hvis det oppstår en reaksjon, må infusjonen stoppes og passende medisinsk behandling administreres Systematisk premedisinering er ikke berettiget.
Osteonekrose i kjeven (ONM) (se avsnitt 4.8)
Tilfeller av ONM er rapportert hos kreftpasienter behandlet med Avastin, hvorav de fleste tidligere eller samtidig har fått intravenøs bisfosfonatbehandling, hvor ONM er en kjent risiko.
Forsiktighet bør utvises ved administrering av Avastin og intravenøse bisfosfonater samtidig eller sekvensielt.
Invasive tannbehandlinger er også identifisert som en risikofaktor. Tannvurdering og passende tannforebygging bør vurderes før behandling med Avastin. Om mulig bør invasive tannbehandlinger unngås hos pasienter som tidligere har fått eller er i behandling med bisfosfonat intravenøst.
Intravitreal bruk
Avastin er ikke formulert for intravitreal bruk
Øyesykdommer
Alvorlige okulære bivirkninger i både individuelle og pasientgrupper har blitt rapportert etter den ikke -godkjente intravitreale bruken av Avastin, bestående av hetteglass godkjent for intravenøs administrering hos kreftpasienter Disse reaksjonene inkluderer smittsom endoftalmitis, intraokulær betennelse som steril endoftalmitis, uveitt, vitreitt, retinal løsrivelse, rift av retinalpigmentepitelet, økt intraokulært trykk, intraokulære blødninger som intravitreale blødninger eller netthinneblødninger og konjunktivalblødninger. Noen av disse reaksjonene har ført til varierende grad av synstap, inkludert permanent blindhet.
Systemiske effekter etter intravitreal bruk
En reduksjon i sirkulerende VEGF-konsentrasjon er påvist etter intravitreal anti-VEGF-behandling. Systemiske bivirkninger som ikke-okulære blødninger og arterielle tromboemboliske reaksjoner er rapportert etter intravitreal injeksjon av VEGF-hemmere.
Ovariesvikt / fruktbarhet
Avastin kan svekke kvinnelig fruktbarhet (se pkt. 4.6 og 4.8). Derfor bør terapeutiske strategier for å bevare fruktbarheten diskuteres med pasienter i fertil alder før behandling med Avastin startes.
04.5 Interaksjoner med andre legemidler og andre former for interaksjon
Virkning av antineoplastiske midler på bevacizumab farmakokinetikk
Basert på resultatene fra en populasjonsfarmakokinetisk analyse, ble det ikke observert klinisk relevante farmakokinetiske interaksjoner av samtidig kjemoterapi på Avastins farmakokinetikk.Det var ingen statistisk signifikante eller klinisk relevante forskjeller i clearance av Avastin hos pasienter som fikk Avastin monoterapi versus pasienter. som fikk Avastin i kombinasjon med interferon alfa-2a eller andre kjemoterapier (IFL, 5-FU / LV, karboplatin / paklitaksel, capecitabin, doxorubicin eller cisplatin / gemcitabin).
Bevacizumabs effekt på farmakokinetikken til andre antineoplastiske midler
Resultatene fra en legemiddelinteraksjonsstudie viste ingen signifikant effekt av bevacizumab på farmakokinetikken til irinotecan og dets aktive metabolitt SN38.
Resultatene av en studie hos pasienter med metastatisk tykktarmskreft viste ingen signifikant effekt av bevacizumab på farmakokinetikken til capecitabin og dets metabolitter og farmakokinetikken til oksaliplatin, bestemt av den frie og totale platinumanalysen.
Resultatene av en studie hos pasienter med nyrecellekarsinom viste ingen signifikant effekt av bevacizumab på farmakokinetikken til interferon alfa-2a.
Den potensielle effekten av bevacizumab på farmakokinetikken til cisplatin og gemcitabin ble undersøkt hos pasienter med ikke-squamous NSCLC.Resultatene av studien viste at bevacizumab ikke har noen signifikant effekt på cisplatins farmakokinetikk.Gitt høy interpatient og variabilitet i prøver, begrenset, resultatene av denne studien tillater ikke å trekke endelige konklusjoner om bevacizumabs innvirkning på gemcitabin farmakokinetikk.
Kombinasjon av bevacizumab og sykt sunitinib
I to kliniske studier med metastatisk nyrecellekarsinom, ble mikroangiopatisk hemolytisk anemi (MAHA) rapportert hos 7 av 19 pasienter behandlet med kombinasjonen bevacizumab (10 mg / kg annenhver uke) og sunitinib malat (50 mg / dag).
MAHA er en hemolytisk sykdom som kan oppstå med fragmentering av røde blodlegemer, anemi og trombocytopeni. I tillegg har hypertensjon (inkludert hypertensive kriser), forhøyet kreatinin og nevrologiske symptomer blitt observert hos noen av disse pasientene. Alle disse manifestasjonene var reversible ved seponering av bevacizumab og syk sunitinib (se Hypertensjon, Proteinuri og PRES i avsnitt 4.4).
Forening med platinabaserte eller taxanbaserte terapier (se pkt. 4.4 og 4.8)
Større frekvenser av alvorlig nøytropeni, febril nøytropeni eller infeksjon med eller uten alvorlig nøytropeni (inkludert noen med dødelig utgang) har blitt observert hovedsakelig hos pasienter behandlet med platina- eller taxanbaserte terapier ved behandling av NSCLC og mBC.
Strålebehandling
Sikkerhet og effekt ved samtidig administrering av strålebehandling og Avastin er ikke fastslått.
EGFR monoklonale antistoffer, i kombinasjon med bevacizumab-holdige kjemoterapiregimer
Ingen interaksjonsstudier er utført. EGFR monoklonale antistoffer bør ikke administreres for behandling av mCRC i kombinasjon med bevacizumab-holdige kjemoterapiregimer. Resultatene av de randomiserte fase III-studiene, PACCE og CAIRO-2, hos pasienter med mCRC antyder at bruk av monoklonale antistoffer mot henholdsvis EGFR panitumumab og cetuximab, i kombinasjon med bevacizumab sammen med kjemoterapi, er forbundet med en reduksjon i overlevelse. fri for progresjon (PFS) og / eller total overlevelse (OS), og høyere toksisitet enn bevacizumab sammen med kjemoterapi alene.
04.6 Graviditet og amming
Kvinner i fertil alder
Kvinner i fertil alder bør bruke effektiv prevensjon under (og opptil 6 måneder etter) behandling.
Svangerskap
Det er ingen data fra kliniske studier fra bruk av bevacizumab hos gravide Dyrestudier har vist reproduksjonstoksisitet, inkludert misdannelser (se pkt. 5.3). IgG er kjent for å krysse morkaken, og Avastin forventes å hemme fostrets angiogenese og antas derfor å forårsake alvorlige medfødte abnormiteter ved administrering under graviditet. Etter markedsføring av fosterskader har det blitt observert hos kvinner behandlet med bevacizumab. Som monoterapi eller hos kombinasjon med kjente embryotoksiske kjemoterapeutiske midler (se pkt. 4.8) Avastin er kontraindisert under graviditet (se pkt. 4.3).
Foringstid
Det er ukjent om bevacizumab skilles ut i morsmelk. Fordi mors IgG utskilles i melk og bevacizumab kan svekke babyens vekst og utvikling (se pkt. 5.3), bør kvinner slutte å amme under behandlingen og unngå å amme i minst seks måneder etterpå. Ta den siste dosen Avastin.
Fruktbarhet
Toksisitetsstudier ved gjentatte doser hos dyr har vist at bevacizumab kan ha en negativ effekt på kvinnelig fruktbarhet (se pkt. 5.3). I en fase III adjuvant behandlingsstudie utført hos pasienter med tykktarmskreft, viste en "parallell analyse hos premenopausale pasienter" en høyere forekomst av nye tilfeller av ovariesvikt i bevacizumab -gruppen enn i kontrollgruppen. De fleste pasientene gjenopptok eggstokkfunksjonen etter avsluttet behandling med bevacizumab.Langtidseffektene av bevacizumab-behandling på fruktbarhet er ukjente.
04.8 Bivirkninger
Oppsummering av sikkerhetsprofilen
Den generelle sikkerhetsprofilen til Avastin er basert på data samlet inn i kliniske studier med over 5200 pasienter med ulike kreftformer, hovedsakelig behandlet med Avastin i kombinasjon med cellegift.
De mest alvorlige bivirkningene var følgende:
• gastrointestinal perforering (se pkt. 4.4),
• blødning, inkludert lungeblødning / hemoptyse, som er mer vanlig hos pasienter med ikke-småcellet lungekreft (se pkt. 4.4),
• arteriell tromboemboli (se pkt. 4.4).
De hyppigst observerte bivirkningene i kliniske studier hos pasienter behandlet med Avastin var hypertensjon, tretthet eller asteni, diaré og magesmerter.
Analyse av kliniske sikkerhetsdata indikerer at begynnelsen av hypertensjon og proteinuri forbundet med Avastin -behandling sannsynligvis vil være doseavhengig.
Liste over bivirkninger i form av en tabell
Bivirkninger listet i denne delen faller inn i følgende frekvenskategorier: Svært vanlige (≥ 1/10); vanlig (≥ 1/100 y
Tabell 1 og 2 viser bivirkninger forbundet med bruk av Avastin i kombinasjon med forskjellige kjemoterapiregimer ved flere indikasjoner.
Tabell 1 viser alle bivirkninger rangert etter frekvens hvis årsakssammenheng til Avastin ble bestemt på grunnlag av:
• sammenlignende hendelser identifisert mellom behandlingsgrupper i kliniske studier (med en forskjell på minst 10% sammenlignet med kontrollarmen for NCI-CTCAE grad 1-5 reaksjoner eller en forskjell på minst 2% sammenlignet med kontrollen for grad 3-5 reaksjoner i henhold til "NCI-CTCAE),
• sikkerhetsstudier etter godkjenning,
• spontan rapportering,
• epidemiologiske / ikke-intervensjonelle eller observasjonsstudier,
• eller gjennom en vurdering av enkeltsaker.
Tabell 2 angir hyppigheten av alvorlige bivirkninger. Alvorlige reaksjoner er definert som bivirkninger med en forskjell på minst 2% fra kontrollarmen i kliniske studier for grad 3-5 reaksjoner i henhold til NCI-CTCAE. Tabell 2 inkluderer også bivirkninger som ifølge MA-innehaverne vurderes klinisk betydelig eller alvorlig.
Bivirkninger etter markedsføring er inkludert i både tabell 1 og tabell 2, hvis det er aktuelt. Detaljert informasjon om disse reaksjonene etter markedsføring er gitt i tabell 3.
Bivirkninger er plassert i passende frekvenskategori fra tabellene nedenfor basert på den høyeste forekomsten observert i noen indikasjon.
Innen hver frekvenskategori er bivirkninger presentert etter synkende alvorlighetsgrad.
Noen av bivirkningene er reaksjoner som vanligvis ses ved cellegift; Avastin kan imidlertid forverre disse reaksjonene når det kombineres med kjemoterapeutiske midler. Eksempler inkluderer palmar-plantar erytrodysestesi syndrom med pegylert liposomalt doxorubicin eller capecitabin, perifer sensorisk nevropati med paklitaksel eller oksaliplatin og spikerforstyrrelse eller alopeci med paklitaksel
Tabell 1 Bivirkninger rangert etter frekvens
Når hendelser ble identifisert i kliniske studier som enten bivirkninger av grad eller grad 3-5, ble den høyeste frekvensen observert hos pasienter rapportert. Dataene er ikke justert for forskjellig behandlingstid.
a For mer informasjon, se tabell 3 "Bivirkninger rapportert etter markedsføring".
b Vilkår representerer en samling hendelser som beskriver et medisinsk konsept i stedet for en enkelt tilstand eller foretrukne termer MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities). Denne gruppen medisinske termer kan innebære den samme underliggende patofysiologien (f.eks. Arterielle tromboemboliske reaksjoner inkluderer cerebrovaskulær ulykke, hjerteinfarkt, forbigående iskemisk angrep og andre arterielle tromboemboliske reaksjoner).
c Basert på en undersøkelse som involverte 295 pasienter fra NSABP C-08.
d For mer informasjon, se den følgende delen "Ytterligere informasjon om spesifikke alvorlige bivirkninger".
e Rektovaginale fistler er de vanligste av GI -fistlene.
Tabell 2 Alvorlige bivirkninger rangert etter frekvens
Tabell 2 indikerer hyppigheten av alvorlige bivirkninger Alvorlige reaksjoner er definert som bivirkninger med en forskjell på minst 2% fra kontrollarmen i kliniske studier for NCI-CTCAE grad 3-5-reaksjoner. Tabell 2 inkluderer også bivirkninger som er vurdert av Innehaveren av markedsføringstillatelsen skal være klinisk signifikant eller alvorlig. Disse klinisk signifikante bivirkningene er rapportert i kliniske studier, men grad 3-5-reaksjonene nådde ikke terskelen til en forskjell på minst 2% sammenlignet med kontrollarmen. Tabell 2 inkluderer også klinisk signifikante bivirkninger observert bare etter markedsføring, derfor er frekvensen og graden i henhold til NCI-CTCAE ikke kjent. Derfor er disse klinisk signifikante reaksjonene inkludert i tabell 2 i kolonnen med tittelen "Frekvens ikke kjent".
a Vilkår representerer en samling hendelser som beskriver et medisinsk konsept i stedet for en enkelt tilstand eller foretrukne termer MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities). Denne gruppen medisinske termer kan innebære den samme underliggende patofysiologien (f.eks. Arterielle tromboemboliske reaksjoner inkluderer cerebrovaskulær ulykke, hjerteinfarkt, forbigående iskemisk angrep og andre arterielle tromboemboliske reaksjoner).
b For ytterligere informasjon, se den følgende delen "Ytterligere informasjon om spesifikke alvorlige bivirkninger".
c For mer informasjon, se tabell 3 "Bivirkninger rapportert etter markedsføring"
d Rektovaginale fistler er de vanligste av GI-vaginale fistler.
Beskrivelse av spesifikke alvorlige bivirkninger
Gastrointestinale (GI) perforeringer og fistler (se pkt.4.4)
Avastinbehandling har vært assosiert med alvorlige episoder av gastrointestinal perforering.
Mage-tarmperforasjoner er rapportert i kliniske studier med en "forekomst på mindre enn 1% hos pasienter med metastatisk brystkreft eller med ikke-småcellet og ikke-plateepitel lungekreft, opptil 2,0% hos pasienter med metastatisk nyrekreft eller hos pasienter med eggstokkreftpasienter som gjennomgår førstelinjebehandling og opptil 2,7% (inkludert gastrointestinal fistel og abscess) hos pasienter med metastatisk tykktarmskreft. I en klinisk studie av pasienter med vedvarende, tilbakevendende eller metastatisk livmorhalskreft (studie GOG-0240) ble GI-perforeringer (av alle grader) rapportert hos 3,2% av pasientene, som alle tidligere hadde gjennomgått bekkenbestråling.
Type og alvorlighetsgrad disse hendelsene var varierte: fra tilstedeværelse av fri luft som ble oppdaget ved direkte abdominal radiografi, som forsvant uten behandling, til tarmperforering med abdominal abscess og dødelig utfall. I noen tilfeller var det underliggende abdominal betennelse på grunn av magesår, tumornekrose, divertikulitt eller cellegiftassosiert kolitt.
Omtrent en tredjedel av alvorlige tilfeller av gastrointestinal perforering var dødelig. Dette tallet representerer 0,2% -1% av alle pasientene som ble behandlet med Avastin.
Gastrointestinale fistler (av hvilken som helst klasse) har blitt rapportert i kliniske studier med Avastin med en "maksimal forekomst på 2% hos pasienter med eggstokkreft og metastatisk kolorektal kreft. Slike fistler ble imidlertid mindre vanlig rapportert hos pasienter med andre kreftformer.
Vagino-gastrointestinale fistler i studie GOG-0240
I en studie utført på pasienter med vedvarende, tilbakevendende eller metastatisk livmorhalskreft, var forekomsten av GI-fistler 8,3% hos pasienter behandlet med Avastin og 0,9% hos pasienter i kontrollarmen. fistler i Avastin + kjemoterapigruppen var høyere hos pasienter med tilbakefall i tidligere bestrålte områder (16,7%) enn hos pasienter med tilbakefall i områder som ikke gjennomgikk bestråling. til tidligere bestråling (3,6%). Tilsvarende frekvenser i kontrollgruppen som bare hadde kjemoterapi var 1,1% vs. 0,8% Pasienter som utvikler GI-vaginale fistler kan også oppleve tarmobstruksjon og trenger kirurgi og stomipakning.
Ikke-GI fistler (se pkt.4.4)
Avastinbehandling har vært assosiert med alvorlige episoder av fistler, hvorav noen var dødelige.
I en klinisk studie på pasienter med vedvarende, tilbakevendende eller metastatisk livmorhalskreft (GOG-240), ble ikke-gastrointestinale fistler som påvirker kvinnelig vagina, blære eller kjønnsorgan rapportert hos 1,8% av pasientene som ble behandlet med Avastin. Og hos 1,4% av pasientene i kontrollarmen.
Uvanlige manifestasjoner (≥ 0,1% - galde) har blitt observert i de forskjellige indikasjonene. Fistler har også blitt rapportert etter markedsføring.
Reaksjoner er rapportert på forskjellige tidspunkter under behandlingen, alt fra en uke til mer enn 1 år etter at behandlingen med Avastin startet, og de fleste reaksjonene forekom i løpet av de første 6 månedene av behandlingen.
Helbredelsesprosess (se pkt.4.4)
Fordi Avastin -behandling kan påvirke helingsprosessen negativt, ble pasienter som hadde gjennomgått en større operasjon i løpet av de foregående 28 dagene ekskludert fra fase III -studiene.
I kliniske studier av metastatisk kreft i tykktarmen eller endetarmen var det ingen tegn på økt risiko for postoperativ blødning eller komplikasjoner i helbredelsesprosessen hos pasienter som gjennomgikk en større operasjon 28 til 60 dager før behandling med Avastin startet. En "økt forekomst av postoperativ blødning eller komplikasjoner i helbredelsesprosessen som oppstod innen 60 dager etter større kirurgi ble observert hos pasienter behandlet med Avastin på operasjonstidspunktet. Forekomsten varierte mellom 10% (4/40) og 20% (3/15).
Det er rapportert om alvorlige komplikasjoner av sårheling, inkludert anastomotiske komplikasjoner, hvorav noen har vært dødelige.
I metastatiske eller lokalt tilbakevendende brystkreftstudier ble grad 3-5 helbredelseskomplikasjoner observert hos opptil 1,1% av pasientene som ble behandlet med Avastin sammenlignet med opptil 0,9% av pasientene i kontrollarmene (NCI-CTCAE v.3).
I kliniske studier av eggstokkreft ble grad 3-5 sårhelingskomplikasjoner observert hos opptil 1,2% av pasientene i bevacizumab-armen vs. 0,1% av kontrollarmen (NCI-CTCAE v.3).
Hypertensjon (se pkt.4.4)
En høyere forekomst av hypertensjon (alle grader) på opptil 42,1% ble observert hos pasienter behandlet med Avastin i kliniske studier sammenlignet med 14% hos de som ble behandlet med kontroll. Grad 3 og 4 hypertensjon (som krever orale antihypertensive medisiner) ble observert hos 0,4% -17,9% av pasientene som ble behandlet med Avastin. Grad 4 hypertensjon (hypertensiv krise) forekom hos 1,0% av pasientene som ble behandlet med Avastin og kjemoterapi sammenlignet med 0,2% av pasientene som ble behandlet med samme kjemoterapi alene (NCI-CTCAE v.3).
Vanligvis har hypertensjon blitt tilstrekkelig kontrollert med orale antihypertensiva som angiotensinkonverterende enzymhemmere, diuretika og kalsiumkanalblokkere.Denne hendelsen har sjelden resultert i at Avastin -behandlingen eller sykehusinnleggelse ble avbrutt.
Svært sjeldne tilfeller av hypertensiv encefalopati er rapportert, hvorav noen har vært dødelige.
Risikoen for hypertensjon assosiert med Avastin -behandling var ikke relatert til pasientenes baseline -egenskaper, underliggende sykdom eller samtidig behandling.
Posterior reversibel encefalopati syndrom "." (PRES) (se pkt.4.4)
I sjeldne tilfeller har tegn og symptomer relatert til PRES, en sjelden nevrologisk lidelse, blitt rapportert under behandling av pasienter med Avastin. Manifestasjoner kan omfatte anfall, hodepine, endret mental status, synsforstyrrelser eller kortikal blindhet, med eller uten assosiert hypertensjon. Den kliniske presentasjonen av PRES er ofte uspesifikk, så diagnosen PRES krever bekreftelse med hjernediagnostikk, fortrinnsvis magnetisk resonansavbildning (MR).
Hos pasienter som mistenkes for PRES, anbefales tidlig anerkjennelse av spesifikke symptomer og behandling, inkludert kontroll av hypertensjon (hvis det er forbundet med alvorlig ukontrollert hypertensjon), i tillegg til seponering av bevacizumab -behandling. Symptomene løser eller forbedrer vanligvis innen dager etter at behandlingen er stoppet, selv om noen pasienter har opplevd noen nevrologiske følgetilfeller.Sikkerheten forbundet med å starte Avastin -behandlingen på nytt hos pasienter som tidligere har opplevd PRES er ukjent.
Åtte tilfeller av PRES ble rapportert i alle kliniske studier. To av åtte tilfeller hadde ikke radiologisk bekreftelse av MR.
Proteinuri (se pkt.4.4)
I kliniske studier ble proteinuri funnet mellom 0,7% og 38% av pasientene som ble behandlet med Avastin.
Proteinuri manifesterte seg med en alvorlighetsgrad som varierte fra et klinisk asymptomatisk, forbigående og sporbart proteinuri til et nefrotisk syndrom; i de fleste tilfeller var det grad 1 proteinuri (NCI-CTCAE v.3). Grad 3 proteinuri ble rapportert hos opptil 8,1% av de behandlede pasientene. Grad 4 proteinuri (nefrotisk syndrom) ble observert hos 1,4% av de behandlede pasientene. Proteinuri observert i kliniske studier med Avastin var ikke assosiert med nyresvikt og krever sjelden permanent seponering av behandlingen Det anbefales at proteinuri kontrolleres før behandling med Avastin startes I mange kliniske studier førte proteinuri nivåer ≥ 2 g / 24 timer til seponering av Avastin til nivået falt under 2 g / 24 timer.
Blødning (se pkt.4.4)
I kliniske studier for alle indikasjoner varierte den totale forekomsten av NCI-CTCAE v.3 grad 3-5 blødningsreaksjoner fra 0,4% til 6,9% hos pasienter behandlet med Avastin sammenlignet med maksimalt 4,5% av pasientene i kontrollgruppen med cellegift.
I en klinisk studie på pasienter med vedvarende, tilbakevendende eller metastatisk livmorhalskreft (studie GOG-0240), ble det rapportert hemorragiske reaksjoner i grad 3-5 hos opptil 8,3% av pasientene som ble behandlet med Avastin i kombinasjon med paklitaksel og topotekan mot maksimalt 4,6% av pasienter behandlet med paklitaksel og topotekan.
De hemoragiske reaksjonene som ble observert i kliniske studier var hovedsakelig tumorassosiert blødning (se nedenfor) og mindre mukokutan blødning (f.eks. Epistaksis).
Tumorassosiert blødning (se pkt.4.4)
Massiv eller større lungeblødning / hemoptyse har blitt observert hovedsakelig i studier på pasienter med ikke-småcellet lungekreft (NSCLC). Mulige risikofaktorer inkluderer: plateepitelhistologi, behandling med antireumatiske / antiinflammatoriske legemidler, behandling med antikoagulantia, tidligere strålebehandling, Avastin-behandling, historie med åreforkalkning, sentral tumorplassering og svulstkavitasjon før eller under behandlingen. De eneste variablene som demonstrerte statistisk signifikante korrelasjoner med blødning var Avastin -behandling og plateepitelhistologi NSCLC -pasienter med bekreftet plateepitel- eller blandet plateepitelhistologi ble ekskludert fra påfølgende fasestudier. III, mens pasienter med ukjent tumorhistologi ble inkludert.
Hos pasienter med NSCLC, med unntak av de med hovedsakelig plateepitelhistologi, ble reaksjoner av alle grader påvist, med en frekvens på opptil 9% ved behandling med Avastin og cellegift, sammenlignet med 5% hos pasienter behandlet med cellegift alene. 3-5 reaksjoner ble observert hos opptil 2,3% av pasientene som ble behandlet med Avastin og cellegift sammenlignet med
Mage -tarmblødninger, inkludert rektal blødning og melaena, er rapportert hos pasienter med tykktarmskreft og har blitt evaluert som svulstassosierte blødninger.
Tumorassosiert blødning er også sjelden rapportert på andre typer og steder av svulster, inkludert tilfeller av sentralnervesystemblødning (CNS) hos pasienter med CNS-metastaser (se pkt. 4.4).
Forekomsten av CNS-blødninger hos pasienter med ikke-behandlede CNS-metastaser som mottar bevacizumab er ikke blitt prospektivt vurdert i randomiserte kliniske studier. Kreft, 3 av 91 (3,3%) pasienter med hjernemetastaser hadde CNS-blødninger (alle grader 4) ved behandling med bevacizumab , sammenlignet med 1 tilfelle (grad 5) av 96 pasienter (1%) som ikke ble utsatt for bevacizumab. I to påfølgende studier med pasienter med forbehandlede hjernemetastaser (som involverer omtrent 800 pasienter), forekom ett tilfelle av grad 2 CNS -blødning hos 83 pasienter behandlet med bevacizumab (1,2%) på tidspunktet for analysen. midlertidige (NCI-CTCAE v.3).
I alle kliniske studier med Avastin ble det observert mukokutan blødning hos opptil 50% av pasientene som ble behandlet med Avastin. De fleste av disse var NCI-CTCAE v.3 grad 1 neseblod. Varer mindre enn 5 minutter og forsvant uten medisinsk inngrep og uten må du endre Avastin doseringsplan. Kliniske sikkerhetsdata tyder på at forekomsten av mindre mukokutan blødning (f.eks. Epistaxis) kan være doseavhengig.
Mindre mukokutane blødningsreaksjoner på andre steder ble også registrert sjeldnere; for eksempel gingival eller vaginal blødning.
Tromboembolisme (se pkt.4.4)
Arteriell tromboembolisme: En "økt forekomst av arterielle tromboemboliske reaksjoner, inkludert cerebrovaskulære ulykker, hjerteinfarkt, forbigående iskemiske anfall og andre arterielle tromboemboliske reaksjoner ble observert hos pasienter behandlet med Avastin i alle indikasjoner.
I kliniske studier var den totale forekomsten av arterielle tromboemboliske reaksjoner opptil 3,8% i de avastinholdige armene sammenlignet med opptil 1,7% i kjemoterapikontrollarmene. Dødelige hendelser ble rapportert hos 0,8% av pasientene som ble behandlet med Avastin, sammenlignet med 0,5% av pasientene som ble behandlet med cellegift alene. Cerebrovaskulære ulykker (inkludert forbigående iskemiske angrep) ble rapportert hos opptil 2,3% av pasientene som ble behandlet med Avastin i kombinasjon med cellegift, sammenlignet med 0,5% av pasientene som ble behandlet med cellegift alene. Hjerteinfarkt ble registrert hos 1,4% av pasientene som ble behandlet med Avastin i kombinasjon med cellegift, sammenlignet med 0,7% av pasientene som ble behandlet med cellegift alene.
I en klinisk studie som evaluerte Avastin i kombinasjon med 5-fluorouracil / folinsyre, AVF2192g, ble pasienter med metastatisk tykktarmskreft som ikke var kandidater for behandling med irinotekan inkludert. I denne studien ble arterielle tromboemboliske reaksjoner observert hos 11% (11/100) av pasientene sammenlignet med 5,8% (6/104) i kontrollgruppen med cellegift.
Venøs tromboembolisme: I kliniske studier var forekomsten av venøs tromboemboliske reaksjoner lik hos pasienter behandlet med Avastin i kombinasjon med kjemoterapi sammenlignet med de som ble behandlet med kontrollkjemoterapi alene.Venøse tromboemboliske reaksjoner inkluderer dyp venetrombose, lungeemboli og tromboflebitt.
I kliniske studier for alle indikasjoner varierte den totale forekomsten av venøse tromboemboliske reaksjoner fra 2,8% til 17,3% av pasientene som ble behandlet med Avastin, sammenlignet med 3,2% -15,6% i kontrollarmene.
Grad 3-5 venøse tromboemboliske reaksjoner (NCI-CTCAE v.3) er rapportert hos opptil 7,8% av pasientene som ble behandlet med cellegift pluss bevacizumab sammenlignet med opptil 4,9% av pasientene som ble behandlet med kun cellegift (i de forskjellige indikasjonene, med unntak av vedvarende, tilbakevendende eller metastatisk livmorhalskreft).
I en klinisk studie av pasienter med vedvarende, tilbakevendende eller metastatisk livmorhalskreft (studie GOG-0240), ble det rapportert grad 3-5 venøse tromboemboliske hendelser hos opptil 15,6% av pasientene som ble behandlet med Avastin i kombinasjon med paklitaksel. Og cisplatin mot maksimum 7,0 % av pasientene som ble behandlet med paklitaksel og cisplatin.
Pasienter som har opplevd en venøs tromboembolisk reaksjon kan ha større risiko for tilbakefall hvis de får Avastin i kombinasjon med cellegift enn kjemoterapi alene.
Kongestiv hjertesvikt (ICC):
I kliniske studier med Avastin forekom kongestiv hjertesvikt (CHF) i alle kreftindikasjoner som er studert til dags dato, men hovedsakelig forekommet hos pasienter med metastatisk brystkreft.I de fire fase III -studiene (AVF2119g, E2100, BO17708 og AVF3694g) hos pasienter med metastatisk brystkreft grad 3 (NCI-CTCAE v.3) eller høyere er rapportert med en "forekomst på opptil 3,5% av pasientene som ble behandlet med Avastin i kombinasjon med cellegift mot maksimalt 0, 9% i kontrollarmene. For pasienter inkludert i studien AVF3694g behandlet med antracykliner samtidig med bevacizumab, var forekomsten av CHF grad 3 eller høyere for de respektive bevacizumab- og kontrollarmene den som ble observert i andre metastatiske brystkreftstudier: 2,9% i armen antracyklin + bevacizumab og 0 %i antracyklin + placebo -armen. I tillegg, i studie AVF3694g, var den observerte forekomsten av en hvilken som helst grad CHF lik for antracyklin + Avastin -armen (6, 2%) og for antracyklin + placebo -armen (6,0%).
De fleste pasienter som utviklet CHF under mBC -kliniske studier viste forbedring i venstre ventrikelsymptomer og / eller funksjon etter passende medisinsk behandling.
I de fleste kliniske studier med Avastin, pasienter med allerede eksisterende NYHA stadium II-IV CHF (New York Heart Association) ble ekskludert, og derfor er ingen informasjon tilgjengelig om risikoen for CHF i denne populasjonen.
Tidligere eksponering for antracykliner og / eller tidligere brystveggstrålebehandling kan representere risikofaktorer for utvikling av CHF.
En økt forekomst av CHF ble observert i en klinisk studie hos pasienter med diffust stort B -cellelymfom ved behandling med bevacizumab i kombinasjon med en kumulativ dose doxorubicin større enn 300 mg / m2. Denne fase III -studien hadde som mål å sammenligne rituximab / cyklofosfamid / doxorubicin / vincristine / prednison (R-CHOP) i kombinasjon med bevacizumab med R-CHOP uten bevacizumab. Mens forekomsten av CHF var høyere i begge studiearmene enn tidligere observert for doxorubin, var prosentandelen høyere i R-CHOP- og bevacizumab-armen. Disse resultatene tyder på at det bør vurderes nøye. Klinisk observasjon med passende kardiologisk evaluering hos pasienter utsatt for kumulative doser av doxorubicin større enn 300 mg / m2 i kombinasjon med bevacizumab.
Overfølsomhetsreaksjoner / infusjonsreaksjoner (se pkt. 4.4 og Etter markedsføring under)
Hyppigere anafylaktiske eller anafylaktoide reaksjoner er rapportert i noen kliniske studier på pasienter som får Avastin i kombinasjon med cellegift enn hos de som får cellegift alene. Forekomsten av disse reaksjonene i noen kliniske studier med Avastin er vanlig (opptil 5% av pasientene behandlet med bevacizumab).
Infeksjoner
I en klinisk studie på pasienter med vedvarende, tilbakevendende eller metastatisk livmorhalskreft (studie GOG-0240) ble grad 3-5-infeksjoner rapportert hos opptil 24% av pasientene som ble behandlet med Avastin i kombinasjon med paklitaksel og topotekan mot maksimalt 13% av pasienter behandlet med paklitaksel og topotekan.
Ovariesvikt / fruktbarhet (se avsnitt 4.4 og 4.6)
I fase III NSABP C-08-studien med Avastin i adjuvant behandling hos tykktarmskreftpasienter, forekomsten av nye tilfeller av ovariesvikt, definert som amenoré som varer i 3 måneder eller lenger, med FSH-nivå i blodet ≥ 30 mIU / ml og negativt for serum β-HCG graviditetstest, ble analysert hos 295 premenopausale kvinner.Nye tilfeller av ovariesvikt ble rapportert hos 2,6% av pasientene behandlet med mFOLFOX-6 sammenlignet med 39% i gruppen pasienter behandlet med mFOLFOX-6 + bevacizumab. slutten av behandlingen med bevacizumab, ble eggstokkfunksjonen gjenopprettet hos 86,2% av pasientene som ble evaluert. Langtidseffektene av bevacizumab på fruktbarhet er ukjente.
Endringer av laboratorieparametere
Behandling med Avastin kan være assosiert med redusert antall nøytrofile og hvite blodlegemer, og tilstedeværelsen av protein i urinen.
I alle kliniske studier skjedde følgende grad 3 og 4 (NCI-CTCAE v.3) endringer i laboratorieparametere hos pasienter behandlet med Avastin med minst 2% forskjell fra de tilsvarende kontrollgruppene: hyperglykemi, redusert hemoglobin, hypokalemi, hyponatremi , redusert antall hvite blodlegemer, økt internasjonalt normalisert forhold (INR).
Andre spesielle populasjoner
Eldre pasienter
I randomiserte kliniske studier har en alder> 65 år vært assosiert med økt risiko for å utvikle arterielle tromboemboliske reaksjoner, inkludert cerebrovaskulære ulykker (ACV), forbigående iskemiske angrep (TIA) og hjerteinfarkt (MI). Andre reaksjoner sett med høyere frekvens hos pasienter i alderen> 65 år var leukopeni og trombocytopeni av grad 3-4 (gradvis NCI-CTCAE v.3), nøytropeni, diaré, kvalme, hodepine og tretthet av alle grader sammenlignet med behandlede pasienter i alderen ≤ 65 år med Avastin (se pkt.4.4 og 4.8 under overskriften Tromboembolisme). I en klinisk studie var forekomsten av hypertensjon av grad ≥ 3 dobbelt så høy hos pasienter> 65 år som i den yngre aldersgruppen (
Hos eldre pasienter (> 65 år) behandlet med Avastin var det ingen høyere forekomst av andre reaksjoner, inkludert gastrointestinal perforering, komplikasjoner i helbredelsesprosessen, CHF og blødning sammenlignet med pasienter i alderen ≤ 65 år behandlet med Avastin.
Pediatrisk populasjon
Sikkerheten til Avastin hos barn og ungdom er ikke fastslått.
Etter markedsføring
Tabell 3 Bivirkninger rapportert etter markedsføring
* hvis spesifisert, ble frekvensen avledet fra data fra kliniske studier
Rapportering av mistenkte bivirkninger
Rapportering av mistenkte bivirkninger som oppstår etter godkjenning av legemidlet er viktig ettersom det muliggjør kontinuerlig overvåking av nytte / risiko -balansen for legemidlet. Helsepersonell blir bedt om å rapportere alle mistenkte bivirkninger via det nasjonale rapporteringssystemet. "Adresse http: //www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Overdosering
Den høyeste dosen som er evaluert hos mennesker (20 mg / kg kroppsvekt, intravenøst annenhver uke) har vært assosiert med alvorlig migrene hos mange pasienter.
05.0 FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER
05.1 Farmakodynamiske egenskaper
Farmakoterapeutisk gruppe: antineoplastiske og immunmodulerende midler, antineoplastiske midler, andre antineoplastiske midler, monoklonale antistoffer, ATC -kode: L01XC07.
Virkningsmekanismen
Bevacizumab, ved å binde seg til vaskulær endotelcellevekstfaktor (VEGF), en sentral promotor for vaskulogenese og "angiogenese, forhindrer sistnevnte i å binde seg til dets reseptorer, Flt-1 (VEGFR-1) og KDR (VEGFR-2). overflaten av endotelcellene. Blokkering av den biologiske aktiviteten til VEGF reduserer vaskularisering av svulster, normaliserer gjenværende tumorvaskularisering og hemmer dannelsen av ny vaskularisering og forhindrer dermed tumorvekst.
Farmakodynamiske effekter
Administrasjon av bevacizumab eller dets tilsvarende museantistoff i tumor -xenograftmodeller i nakne mus viste "omfattende antitumoraktivitet i kreft hos mennesker, inkludert tykktarm, bryst, bukspyttkjertel og prostata. Progresjonen av metastatisk sykdom ble blokkert og redusert mikrovaskulær permeabilitet.
Klinisk effekt
Metastatisk kreft i tykktarmen eller endetarmen (mCRC)
Sikkerhet og effekt av anbefalt dose (5 mg / kg kroppsvekt annenhver uke) ved metastatisk karsinom i tykktarmen eller endetarmen ble studert i tre randomiserte, aktivt kontrollerte kliniske studier, kombinert med førstelinje kjemoterapi, en fluoropyrimidinbase Avastin ble kombinert med to cellegiftbehandlinger:
• Undersøk AVF2107g: Ukentlig administrering av irinotecan / bolus av 5-fluorouracil / folinsyre (IFL) i totalt 4 uker av hver 6-ukers syklus (Saltz-regime).
• Undersøk AVF0780g: i kombinasjon med bolus 5-fluorouracil / folinsyre (5-FU / FA) i totalt 6 uker av hver 8-ukers syklus (Roswell Park-regime).
• Undersøk AVF2192g: i kombinasjon med bolus 5-FU / FA i totalt 6 uker av hver 8-ukers syklus (Roswell Park-regime) hos pasienter som ikke ble ansett som optimale kandidater for førstelinje irinotecan-behandling.
Tre tilleggsstudier ble utført med bevacizumab hos pasienter med mCRC: førstelinje (NO16966), andrelinje hos pasienter som ikke tidligere hadde fått behandling med bevacizumab (E3200), og andrelinje hos pasienter som tidligere ble behandlet med førstelinje bevacizumab som hadde kommet videre (ML18147). I disse studiene ble bevacizumab administrert i kombinasjon med FOLFOX-4 (5FU / LV / oxaliplatin), XELOX (capecitabin / oxaliplatin) og fluoropyrimidin / irinotecan eller fluoropyrimidin / oxaliplatin, i henhold til følgende doseringsregimer:
• NO16966: Avastin 7,5 mg / kg kroppsvekt hver tredje uke i kombinasjon med oral capecitabin og intravenøs oksaliplatin (XELOX) eller Avastin 5 mg / kg annenhver uke i kombinasjon med leucovorin pluss bolus 5 -fluorouracil, etterfulgt av 5 -fluorouracil som en infusjon, med intravenøs oksaliplatin (FOLFOX-4).
• E3200: Avastin 10 mg / kg kroppsvekt annenhver uke i kombinasjon med leucovorin og bolus 5-fluorouracil, etterfulgt av infusjon av 5-fluorouracil, med intravenøs oksaliplatin (FOLFOX-4) hos pasienter som ikke tidligere har blitt behandlet med bevacizumab.
ML18147: Avastin 5,0 mg / kg kroppsvekt annenhver uke eller Avastin 7,5 mg / kg kroppsvekt hver tredje uke i kombinasjon med fluoropyrimidin / irinotecan eller fluoropyrimidin / oksaliplatin hos pasienter med sykdomsprogresjon etter behandling med første linje med bevacizumab. Bruken av et regime som inneholder irinotecan eller oxaliplatin ble endret avhengig av første-linjers bruk av oxaliplatin eller irinotecan.
AVF2107g
Denne randomiserte, fase III, dobbeltblinde, aktivt kontrollerte kliniske studien evaluerte kombinasjonen av Avastin med IFL ved førstelinjebehandling av metastatisk kreft i tykktarm eller endetarm. Åtte hundre og tretten pasienter ble randomisert til å motta IFL. + Placebo (arm 1) eller IFL + Avastin (5 mg / kg annenhver uke, arm 2). En tredje gruppe på 110 pasienter fikk bolus 5-FU / FA + Avastin (arm 3). Registrering i arm 3 ble avbrutt som forventet , når sikkerheten til Avastin i kombinasjon med IFL -regimet ble etablert og ansett som akseptabel. Alle behandlingene ble fortsatt til sykdomsutviklingen. Den gjennomsnittlige gjennomsnittsalderen var 59,4 år; 56,6% av pasientene hadde en ytelsesstatus ECOG på 0, 43% hadde et nivå på 1 og 0,4% et nivå på 2. 15,5% hadde tidligere gjennomgått strålebehandling og 28,4% hadde cellegift.
Samlet overlevelse var det primære målet for å evaluere effekt i studien. Tillegg av Avastin til IFL-regimet resulterte i statistisk signifikante økninger i total overlevelse, progresjonsfri overlevelse og generell responsrate (se tabell 4.) Klinisk fordel, målt ved total overlevelse, ble observert i alle undergrupper av forhåndsspesifiserte pasienter. , inkludert de som er definert etter alder, kjønn, ytelsesstatus, lokalisering av primærtumoren, antall involverte organer og varighet av metastatisk sykdom.
Effektresultatene av Avastin i kombinasjon med IFL -cellegift er vist i tabell 4.
Tabell 4 Effektresultater fra studie AVF2107g
til 5 mg / kg annenhver uke
b I forhold til kontrollarmen
Blant de 110 pasientene som ble randomisert til Arm 3 (5-FU / FA + Avastin) før seponering av denne armen, var median varighet av total overlevelse 18,3 måneder og median progresjonsfri overlevelse var 8. 8 måneder.
AVF2192g
Denne randomiserte, fase II, dobbeltblinde, aktivt kontrollerte kliniske studien evaluerte effekten og sikkerheten til Avastin i kombinasjon med 5-FU / folinsyre ved førstelinjebehandling av metastatisk tykktarmskreft hos ikke-pasienter. Ansett som optimale kandidater for irinotecan førstelinjebehandling. Hundre og fem pasienter ble randomisert til 5-FU / FA + placebo-armen og 104 pasienter til 5-FU / FA + Avastin-armen (5 mg / kg annenhver uke). Alle behandlingene ble videreført til sykdomsprogresjon Tilsetning av Avastin 5 mg / kg annenhver uke til 5-FU / FA resulterte i høyere objektiv responsrate, betydelig lengre progresjonsfri overlevelse og tendens til lengre overlevelse enn 5-FU / FA kjemoterapi alene.
AVF0780g
Denne randomiserte, fase II, aktivt kontrollerte, åpne kliniske studien evaluerte Avastin i kombinasjon med 5-FU / FA ved førstelinjebehandling av metastatisk tykktarmskreft. Median alder var 64 år. 19% av pasientene hadde tidligere fått cellegift og 14% hadde strålebehandling. Sytti og en pasient ble randomisert til å motta enten 5-FU / FA i bolus eller 5-FU / FA kombinasjonen. + Avastin (5 mg / kg annenhver uke). En tredje gruppe på 33 pasienter fikk bolus 5-FU / FA + Avastin (10 mg / kg annenhver uke) .Pasienter ble behandlet fram til sykdomsprogresjon. endepunkt hovedfokusene i studien var objektiv respons og progresjonsfri overlevelse. Tilsetning av Avastin 5 mg / kg annenhver uke til 5-FU / FA resulterte i høyere objektive responsrater, lengre progresjonsfri overlevelse og en trend mot lengre overlevelse sammenlignet med 5-FU / FA kjemoterapi alene (se tabell 5) Disse effektene data er i tråd med funnene i studien AVF2107g.
Effektdata fra studier AVF0780g og AVF2192g, som evaluerte bruken av Avastin i kombinasjon med 5-FU / FA kjemoterapi, er oppsummert i tabell 5.
04.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner
Avastin har ingen eller ubetydelig påvirkning på evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner. Søvnighet og synkope er imidlertid rapportert ved bruk av Avastin (se tabell 1 avsnitt 4.8). Pasienter som opplever symptomer som påvirker synet eller konsentrasjonen, eller deres evne til å reagere, bør rådes til ikke å kjøre bil og ikke bruke maskiner før symptomene forsvinner.
Tabell 5 Effektdata fra studier AVF0780g og AVF2192g
NO16966
Dette var en fase III, randomisert, dobbeltblind (for bevacizumab) studie som evaluerte Avastin 7,5 mg / kg i kombinasjon med oral capecitabin og iv oxaliplatin. (XELOX), gitt i 3-ukers sykluser, eller Avastin 5 mg / kg i kombinasjon med leucovorin og bolus 5-fluorouracil, etterfulgt av infusjonær 5-fluorouracil, med oxaliplatin i.v. (FOLFOX-4) gitt i 2-ukers sykluser. Studien besto av to faser: en innledende del med 2 armer (del I) hvor pasientene ble randomisert til to forskjellige behandlingsgrupper (XELOX og FOLFOX-4), og en påfølgende del med 4 armer 2 x 2 faktoriell (del II) hvor pasientene ble randomisert til fire behandlingsgrupper (XELOX + placebo, FOLFOX-4 + placebo, XELOX + Avastin, FOLFOX-4 + Avastin). I del II ble behandlingsoppgaven dobbeltblindet med hensyn til administrering av Avastin.
Omtrent 350 pasienter ble randomisert til hver av de fire studiearmene i del II av studien.
Tabell 6 Behandlingsregimer i studie NO16966 (mCRC)
Den primære parameteren for å evaluere effekten av studien var varigheten av progresjonsfri overlevelse.I denne studien var det to forskjellige primære mål: å demonstrere at XELOX ikke var dårligere enn FOLFOX-4 og å vise at Avastin i kombinasjon med FOLFOX- cellegift. 4 eller XELOX var bedre enn cellegift alene. Begge hovedmålene ble oppnådd:
• Ikke-mindreverdighet av de XELOX-holdige armene sammenlignet med de FOLFOX-4-holdige armene i den samlede sammenligningen ble demonstrert når det gjelder progresjonsfri overlevelse og total overlevelse i den kvalifiserte befolkningen behandlet i henhold til protokollen.
• Overlegenheten til de Avastin-holdige armene i forhold til de kjemoterapeutiske armene i den samlede sammenligningen ble demonstrert når det gjelder progresjonsfri overlevelse i ITT-populasjonen (tabell 7).
Sekundære analyser av PFS, basert på vurderingen av pasientenes respons under behandling, bekreftet den signifikant overlegne kliniske fordelen for pasienter behandlet med Avastin (analyser vist i tabell 7), i samsvar med den statistisk signifikante fordelen observert i den samlede analysen.
Tabell 7 Viktige effektresultater for "superioritetsanalyse (ITT -populasjon". "Studie NO16966)
* Samlet overlevelsesanalyse ved klinisk cut-off per 31. januar 2007
** Primær analyse ved klinisk cut-off per 31. januar 2006
a I forhold til kontrollarmen
I den FOLFOX-behandlede undergruppen var median PFS 8,6 måneder hos placebobehandlede pasienter og 9,4 måneder hos bevacizumabbehandlede pasienter, HR = 0,89, 97,5% KI = [0,73; 1,08]; p-verdi = 0,1871, mens de tilsvarende resultatene i den XELOX-behandlede undergruppen var 7,4 vs. 9,3 måneder, HR = 0,77, 97,5% KI = [0,63; 0,94]; p-verdi = 0,0026.
I FOLFOX-undergruppen var median total overlevelse 20,3 måneder hos placebobehandlede pasienter og 21,2 måneder hos pasienter behandlet med bevacizumab, HR = 0,94, 97,5% KI = [0,75; 1.16]; p-verdi = 0,4937, mens de tilsvarende resultatene i den XELOX-behandlede undergruppen var 19,2 vs. 21,4 måneder, HR = 0,84, 97,5% KI = [0,68; 1,04]; p-verdi = 0,0698.
ECOG E3200
Dette var en randomisert, åpen kontrollert fase III-studie som evaluerte Avastin 10 mg / kg i kombinasjon med leucovorin og bolus 5-fluorouracil etterfulgt av infusjonell 5-fluorouracil med iv oxaliplatin. (FOLFOX-4), gitt i 2-ukers sykluser hos tidligere behandlede pasienter (andre linje) med avansert tykktarmskreft. I cellegiftearmene ble FOLFOX-4-regimet brukt ved de samme dosene og tidsplanen vist i tabell 6 for studie NO16966.
Studiens primære effektparameter var total overlevelse definert som tiden fra randomisering til død av en hvilken som helst årsak. Åtte hundre og tjue-ni pasienter ble randomisert (292 FOLFOX-4, 293 Avastin + FOLFOX-4 og 244 Avastin) alene. .) Tilsetning av Avastin til FOLFOX-4-regimet forlenget statistisk signifikant overlevelse. Statistisk signifikante forbedringer i progresjonsfri overlevelse og objektiv responsrate ble også observert (se tabell 8).
Tabell 8 Effektresultater for studie E3200
Det var ingen signifikant forskjell i total overlevelsesvarighet mellom pasienter som fikk Avastin monoterapi og pasienter behandlet med FOLFOX-4. Progressjonsfri overlevelse og objektiv respons var lavere i Avastin monoterapiarmen enn i FOLFOX-4-armen.
ML18147
Denne randomiserte, kontrollerte, åpne fase III kliniske studien evaluerte bruken av Avastin 5,0 mg / kg annenhver uke eller 7,5 mg / kg hver tredje uke i kombinasjon med fluoropyrimidinbasert kjemoterapi kontra cellegift. Med fluoropyrimidin monoterapi hos pasienter med mCRC som har utviklet seg etter førstelinjebehandling som inneholder bevacizumab.
Pasienter med histologisk bekreftet mCRC og sykdomsprogresjon ble randomisert 1: 1 innen 3 måneder etter seponering av førstelinjebehandling med bevacizumab for å motta fluoropyrimidin / oksaliplatin eller fluoropyrimidin / irinotekan-basert cellegift (kjemoterapi endret basert på førstelinjes kjemoterapi mottatt) med eller uten Bevacizumab. Behandlingen fortsatte til sykdomsprogresjon eller utvikling av uakseptabel toksisitet. Studiens primære endepunkt var total overlevelse definert som tiden siden randomisering til død av en hvilken som helst årsak.
820 pasienter ble randomisert. Tilsetningen av bevacizumab til fluoropyrimidinbasert kjemoterapi resulterte i en statistisk signifikant forlengelse av overlevelse av pasienter med mCRC som utviklet seg etter førstelinjebehandling som inneholdt bevacizumab (ITT = 819) (se tabell 9).
Tabell 9 Effektresultater for studie ML18147 (ITT -populasjon)
en 5,0 mg / kg annenhver uke eller 7,5 mg / kg hver tredje uke
Statistisk signifikante forbedringer ble også observert i progresjonsfri overlevelse. Den objektive responsraten var lav i begge behandlingsgrupper, og forskjellen var ikke signifikant.
Studie E3200 brukte en bevacizumab -dose på 5 mg / kg / uke hos pasienter som ikke tidligere ble behandlet med bevacizumab, mens studie ML18147 brukte en bevacizumab -dose på 2,5 mg / kg / uke hos bevacizumab -forbehandlede pasienter. En sammenligning mellom studier med hensyn til effekt og sikkerhet er begrenset av forskjellene mellom studiene selv, spesielt når det gjelder pasientpopulasjon, tidligere behandlet med bevacizumab og cellegiftbehandlinger. Både bevacizumab -doser på 5 mg / kg / uke og 2,5 mg / kg / uke ga statistisk signifikant OS -fordel (HR 0,751 i studie E3200, HR 0,81 i studie ML18147) og PFS (HR 0,518 i studie E3200, HR 0,68 i studie ML18147) . Når det gjelder sikkerhet, var det en høyere samlet forekomst av grad 3-5 AE i studie E3200 sammenlignet med studie ML18147.
Metastatisk brystkreft (mBC)
To store fase III -studier ble utført med det formål å evaluere effekten av behandling med Avastin i kombinasjon med to forskjellige kjemoterapiregimer når det gjelder PFS som primært endepunkt.I begge studiene ble det observert en signifikant økning i PFS. Begge fra en klinisk og statistisk synspunkt.
PFS -resultatene for de enkelte kjemoterapeutiske midlene som er inkludert i indikasjonen, er oppsummert nedenfor:
• Studere E2100 (paklitaksel)
• 5,6 måneders økning i median PFS, HR 0,421 (s
• Studer AVF3694g (capecitabin)
• 2,9 måneders økning i median PFS, HR 0,69 (p = 0,0002, 95% KI 0,56, 0,84)
Ytterligere detaljer om hver studie er gitt nedenfor.
ECOG E2100
Studie E2100 er et multisenter, åpent design, randomisert, aktivt kontrollert klinisk studie som evaluerer Avastin i kombinasjon med paklitaksel for metastatisk eller lokalt tilbakevendende brystkreft hos pasienter som ikke tidligere har mottatt kjemoterapi for metastatisk sykdom og lokalt tilbakevendende. Pasientene ble randomisert til paklitaksel alene (90 mg / m2 som en time i.v. infusjon en gang i uken i tre uker av fire) eller i kombinasjon med Avastin (10 mg / kg som en IV infusjon annenhver uke). Tidligere hormonbehandling var tillatt for behandling av metastatisk sykdom. Adjuvant taxanbehandling var bare tillatt hvis den ble fullført minst 12 måneder før inkludering av studien. Blant de 722 pasientene i studien hadde majoriteten av pasientene HER2-negativ sykdom (90%), og et lite antall rapporterte pasienter hadde en ukjent ( 8%) eller bekreftet positiv (2%) HER2-status tidligere behandlet med trastuzumab eller ansett som ikke kvalifisert for trastuzumabbehandling. I tillegg hadde 65% av pasientene tidligere adjuvant taxanbasert cellegift i 19% av tilfellene og antracykliner i 49% av tilfellene Pasienter med metastaser i sentralnervesystemet, inkludert tidligere behandlede eller resekterte hjerneskader, ble ekskludert.
I studie E2100 ble pasientene behandlet fram til sykdomsprogresjon. I tilfeller som krever tidlig opphør av cellegift, fortsatte Avastin monoterapibehandling til sykdomsutviklingen. Pasientegenskapene var like mellom studiens to armer. Det primære endepunktet for studien var progresjonsfri overlevelse (PFS), basert på studieetterforskernes vurdering av sykdomsprogresjon.I tillegg ble det også utført en uavhengig vurdering av det primære endepunktet. Resultatene av denne studien er rapportert i tabell 10.
Tabell 10 Effektresultater fra studie E2100
* primær analyse
Den kliniske fordelen av Avastin vurdert med hensyn til PFS ble observert i alle forhåndsdefinerte undergrupper som ble analysert (inkludert sykdomsfritt intervall, antall metastatiske steder, tidligere adjuvant kjemoterapiinntak og østrogenreseptorstatus (RE)).
AVF3694g
AVF3694g er en fase III, multisenter, randomisert, placebokontrollert studie designet for å evaluere effekten og sikkerheten til Avastin i kombinasjon med cellegift versus kjemoterapi pluss placebo i førstelinjebehandling av pasienter med metastatisk eller HER2-negativ brystkreft. Lokalt tilbakevendende.
Kjemoterapiregimet ble valgt etter undersøkers skjønn før randomisering, i et forhold på 2: 1, for å motta cellegift pluss Avastin eller cellegift pluss placebo. Kjemoterapimuligheter inkluderte capecitabin, taxaner (proteinbundet paklitaksel, docetaksel) og antracyklinholdige regimer (doxorubicin / cyklofosfamid, epirubicin / cyklofosfamid, 5-fluorouracil / doxorubicin / cyklofosfamid, 5-fluorouracil / epirubicin / cyklofosfamid) administrert hver tredje uke. Avastin eller placebo ble gitt i en dose på 15 mg / kg hver tredje uke.
Denne studien inkluderte en blindet behandlingsfase, en valgfri åpen fase etter sykdomsutvikling, og a følge oppå vurdere overlevelse. Under den blinde behandlingsfasen mottok pasienter cellegiftbehandling og medisiner (Avastin eller placebo) hver tredje uke frem til sykdomsprogresjon, behandlingsbegrensende toksisitet eller død. Ved dokumentert sykdomsprogresjon kan pasienter som er plassert i den valgfrie, åpne fasen, motta åpen Avastin i kombinasjon med et bredt utvalg av godkjente andrelinjemedisiner.
Statistiske analyser ble utført uavhengig av de to pasientkohorter: 1) pasienter som fikk capecitabin i kombinasjon med Avastin eller placebo; 2) pasienter som gjennomgår taxan- eller antracyklinbaserte behandlinger i kombinasjon med Avastin eller placebo. L "endepunkt primærstudien var PFS som vurdert av etterforskeren. Videre er "endepunkt primær ble også evaluert av en Independent Review Committee (IRC).
Resultatene av denne studien fra den endelige analysen definert i protokollen og utført i den statistisk uavhengige potens-kohorten av pasienter behandlet med capecitabin fra studie AVF3694g for progresjonsfri overlevelse og responsrate er vist i tabell 11. Resultater fra en "eksplorativ total overlevelse analyse som inkluderer ytterligere 7 måneder med følge opp (omtrent 46% av pasientene hadde dødd) er også indikert. Andelen pasienter som fikk Avastin i åpen fase var 62,1% i capecitabin + placebo-armen og 49,9% i capecitabin + Avastin-armen.
Tabell 11 Effektresultater for studie AVF3694g: "." Capecitabinaae Avastin / Placebo (Cap + Avastin / Pl)
1000 mg / m2 oralt to ganger daglig i 14 dager gitt hver tredje uke
b Stratifisert analyse inkludert alle progresjons- og dødshendelser unntatt de som ikke-protokollbehandling (NPT) ble påbegynt for dokumentert progresjon; data fra disse pasientene ble sensurert ved den siste tumorvurderingen før starten av NPT.
En "ikke-stratifisert analyse av PFS (utreder-vurdert) ble utført uten å sensurere pasienter som ikke-protokollbehandling (NPT) ble påbegynt for før sykdomsprogresjonen. Resultatene av disse analysene var svært like resultatene av den primære analysen. av PFS.
Ikke-småcellet lungekreft (NSCLC)
Sikkerhet og effekt av Avastin som tillegg til platinabasert cellegift ved førstelinjebehandling av pasienter med ikke-plateepitel ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) ble undersøkt i studier E4599 og BO17704. Studie E4599 viste en generell overlevelsesfordel med bevacizumab dose på 15 mg / kg en gang hver 3. uke Studie BO17704 viste at både bevacizumab doser på 7,5 mg / kg og 15 mg / kg hver tredje uke øker progresjonsfri overlevelse og responsrate.
E4599
Studie E4599 var en multisenter, åpen, randomisert, aktivmedisinsk kontrollert klinisk studie som evaluerte Avastin som førstelinjebehandling av pasienter med lokalt avansert NSCLC (stadium IIIb med ondartet pleural effusjon) metastatisk eller tilbakevendende med ikke-histologi. celle.
Pasientene ble randomisert til behandling med platinabasert kjemoterapi (paklitaksel 200 mg / m2 og karboplatin AUC = 6,0, begge ved IV-infusjon (PC) på dag 1 i hver syklus fra 3 uker opp til 6 sykluser eller PC i kombinasjon med Avastin ved en dose på 15 mg / kg IV infusjon på infusjonsdag 1 i hver 3-ukers syklus. Etter 6 sykluser med karboplatin-paklitaksel kjemoterapi eller tidlig seponering av cellegift, fortsatte pasientene i Avastin + karboplatin arm-paklitaksel å motta Avastin som monoterapi hver tredje uke til sykdomsprogresjon 878 pasienter ble randomisert i de to armene.
Under studien fikk 32,2% (136/422) av pasientene som mottok studiebehandling 7-12 administrasjoner av Avastin og 21,1% (89/422) 13 eller flere administrasjoner av Avastin.
Det primære endepunktet var overlevelsesvarigheten. Resultatene er presentert i tabell 12.
Tabell 12 Effektresultater fra studie E4599
I en undersøkende analyse var den generelle overlevelsesfordelen med Avastin mindre relevant i undergruppen av pasienter som ikke hadde adenokarsinomhistologi.
BO17704
Studie BO17704 var en randomisert, dobbeltblind, fase III-studie av Avastin i tillegg til cisplatin og gemcitabin versus placebo, cisplatin og gemcitabin hos pasienter med lokalt avansert ikke-squamous NSCLC (stadium III b med supraklavikulær lymfeknute-metastase eller ondartet effusjon pleural eller perikardial), metastatisk eller tilbakevendende, som ikke hadde mottatt tidligere cellegiftbehandling. L "endepunkt primær var progresjonsfri overlevelse; blandt endepunkt Sekundære studier inkluderte total overlevelsesvarighet.
Pasientene ble randomisert til platinabasert cellegift, cisplatin 80 mg / m2 intravenøs infusjon på dag 1 og gemcitabin 1250 mg / m2 intravenøs infusjon på dag 1 og 8 i hver 3-ukers syklus opp til 6 sykluser (CG) med placebo eller CG med Avastin i en dose på 7,5 eller 15 mg / kg ved IV infusjon på dag 1 i hver 3-ukers syklus. I Avastin -armene kan pasientene få Avastin som monoterapi hver tredje uke til sykdomsprogresjon eller utålelig toksisitet. Resultatene av studien viste at 94% (277/296) av kvalifiserte pasienter fortsatte å motta bevacizumab som monoterapi i syklus 7. En høy andel av pasientene (ca. 62%) gjennomgikk en rekke kreftbehandlinger, ikke spesifisert av protokollen, som kan ha hatt en innvirkning på den samlede overlevelsesanalysen.
Effektresultatene er presentert i tabell 13.
Tabell 13 Effektresultater fra studie BO17704
pasienter med målbar sykdom ved baseline
Avansert og / eller metastatisk nyrecellekarsinom (mRCC)
Avastin i kombinasjon med interferon alfa-2a for førstelinjebehandling av avansert og / eller metastatisk nyrecellekarsinom (BO17705)
Dette var en dobbeltblind, randomisert fase III-studie for å evaluere effekten og sikkerheten til Avastin i kombinasjon med interferon (IFN) alfa-2a versus interferon (IFN) alfa-2a alene i førstelinjebehandling. 649 randomiserte pasienter (641 behandlet) hadde en Karnofsky ytelsesstatus (KPS) ≥ 70%, ingen CNS -metastaser og "tilstrekkelig organfunksjon." Pasientene ble nefrektomisert for primær nyrecellekarsinom. Avastin ble administrert i en dose på 10 mg / kg annenhver uke inntil sykdom progresjon IFN alfa-2a ble administrert i opptil 52 uker eller til sykdomsprogresjon ved anbefalt startdose på 9 MIU tre ganger per uke, noe som muliggjorde en dosereduksjon på opptil 3 MIU tre ganger per uke i 2 faser. Pasientene ble stratifisert etter land og Motzer -kriterier og behandlingsarmer var godt balansert for prognostiske faktorer de.
Sluttpunktet primær i studien var total overlevelse, med endepunkt sekundær inkludert progresjonsfri overlevelse. Tillegg av Avastin til IFN-alfa-2a økte signifikant PFS og den objektive responsfrekvensen. Disse resultatene ble bekreftet av en uavhengig radiologisk gjennomgang, men to måneders økning iendepunkt primær total overlevelse var ikke signifikant (HR = 0,91). En stor andel av pasientene (ca. 63% IFN / placebo, 55% Avastin / IFN) mottok en rekke uspesifiserte kreftbehandlinger, inkludert antineoplastiske midler som kan ha påvirket den totale overlevelsesvurderingen, etter avsluttet studie.
Effektresultatene er vist i tabell 14.
Tabell 14 Effektresultater fra studie BO17705
En "multivariat undersøkelsesanalyse i henhold til Cox -regresjonsmodellen ved bruk av forhåndsdefinerte parametere, indikerte at følgende prognostiske faktorer som ble vurdert ved baseline var nært korrelert med overlevelse, uavhengig av behandling: kjønn, hvite blodlegemer og antall blodplater, reduksjon i kroppsvekt i 6 måneder før påmelding, antall metastatiske steder, sum av store diametre på målskader, Motzer -kriterier. Justering for disse faktorene resulterte i et fareforhold på 0,78 (95% KI [0,63; 0,96], p = 0,0219), noe som indikerer en 22% reduksjon i dødsrisiko for pasienter i Avastin + IFN alfa-2a-armen sammenlignet med de i IFN alfa-2a-armen.
Nittisju pasienter i IFN alfa-2a-armen og 131 pasienter i Avastin-armen reduserte dosen IFN alfa 2a fra 9 MIU til 6 eller 3 MIU tre ganger per uke som spesifisert i protokollen. Dosereduksjonen av IFN alfa-2a ser ikke ut til å ha påvirket effekten av kombinasjonen av Avastin og IFN alfa-2a når det gjelder PFS, som det fremgår av en undergruppeanalyse. De 131 pasientene i Avastin + IFN behandlingsarm alfa- 2a som reduserte og opprettholdt dosen IFN alfa-2a til 6 eller 3 MIU i løpet av studien hadde en 6, 12 og 18 måneders sykdomsfri overlevelse på henholdsvis 73, 52 og 21%, sammenlignet med 61, 43 og 17% i den globale befolkningen av pasienter behandlet med Avastin og IFN alfa-2a.
AVF2938
Dette var en randomisert, dobbeltblind, fase II klinisk studie for å studere Avastin 10 mg / kg i en 2-ukers tidsplan versus Avastin i samme dose i kombinasjon med erlotinib 150 mg daglig, hos pasienter med nyrecellekarsinom. Klarcellet metastatisk . I denne studien ble totalt 104 pasienter randomisert til behandling, 53 med Avastin 10 mg / kg annenhver uke pluss placebo og 51 med Avastin 10 mg / kg annenhver uke pluss erlotinib 150 mg daglig. "Analysen av"endepunkt primær var ikke forskjellig mellom Avastin + placebo -armen og Avastin + erlotinib -armen (median PFS 8,5 versus 9,9 måneder). Syv pasienter i hver arm hadde en objektiv respons. Tilsetning av erlotinib til bevacizumab resulterte ikke i forbedring i OS (HR 1.764; p = 0.1789), varighet på objektiv respons (6,7 mot 9,1 måneder) eller tid til symptomprogresjon (HR = 1,172; p = 0,5076).
AVF0890
Dette var en randomisert fase II -studie for å sammenligne effekt og sikkerhet av bevacizumab versus placebo. Totalt 116 pasienter ble randomisert til å motta bevacizumab med 3 mg / kg annenhver uke (n = 39), 10 mg / kg annenhver uke ( n = 37) eller placebo (n = 40) midlertidige viste at det var en signifikant forlengelse av tid til sykdomsprogresjon i gruppen på 10 mg / kg sammenlignet med placebogruppen (fareforhold 2,55; p
Epitelial eggstokk, eggleder og primær peritoneal kreft
Førstelinjebehandling av eggstokkreft
Sikkerhet og effekt av Avastin ved førstelinjebehandling av pasienter med epitelial eggstokk, eggleder eller primær peritoneal kreft ble evaluert i to fase III kliniske studier (GOG-0218 og BO17707) som evaluerte effekten av "Tilsetning av Avastin til en karboplatin og paklitaksel regime kontra cellegift alene.
GOG-0218
Studie GOG-0218 var en fase III, multisenter, randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert, trearmet studie som evaluerte effekten av å legge Avastin til et godkjent cellegiftbehandling (karboplatin og paklitaksel) hos pasienter med epitelial eggstokkreft, eggleder rørkreft eller avansert primær peritoneal kreft (FIGO stadium IIIB, IIIC og IV).
Pasienter som tidligere ble behandlet for eggstokkreft med bevacizumab eller antineoplastisk behandling (f.eks. Kjemoterapi, monoklonal antistoffbehandling, tyrosinkinasehemmende behandling eller hormonbehandling) eller pasienter som tidligere hadde fått strålebehandling av magen eller magen, ble ekskludert fra studien.
Totalt 1873 pasienter ble randomisert, i like forhold, til følgende tre armer:
• CPP -arm: Fem sykluser med placebo (startet fra syklus 2) i kombinasjon med karboplatin (AUC 6) og paklitaksel (175 mg / m2) i 6 sykluser etterfulgt av administrering av placebo bare i opptil 15 måneders terapi
• CPB15 -arm: Fem sykluser med Avastin (15 mg / kg q3w startet fra 2. syklus) i kombinasjon med karboplatin (AUC 6) og paklitaksel (175 mg / m2) i 6 sykluser etterfulgt av administrering av placebo bare i opptil 15 måneder av terapi
• CPB15 + arm: Fem kurs Avastin (15 mg / kg q3w startet fra 2. syklus) i kombinasjon med karboplatin (AUC 6) og paklitaksel (175 mg / m2) i 6 sykluser etterfulgt av kontinuerlig administrering av Avastin monoterapi (15 mg / kg q3w) opptil 15 måneders terapi.
De fleste pasientene som ble inkludert i studien var hvite (87% på tvers av de tre armene); medianalderen var 60 år i CPP- og CPB15 -armen og 59 år i CPB15 + -armen; 29% av pasientene i CPP og CPB15 og 26% i CPB15 + -armen var eldre enn 65 år. Omtrent 50% av alle pasientene hadde en GOG PS på 0 ved baseline, omtrent 43% en GOG PS på 1, og omtrent 7% en GOG PS på 2. De fleste pasientene hadde diagnosen EOC (82% i CPP og CPB15, 85 % i CPB15 +), PPC (16% i CPP, 15% i CPB15, 13% i CPB15 +) og FTC (1% i CPP, 3% i CPB15, 2% i CPB15 +). De fleste pasientene hadde serøs type adenokarsinom (85% i CPP og CPB15, 86% i CPB15 +). Omtrent 34% av alle pasientene som ble registrert var i FIGO trinn III optimalt resektert med evaluerbar restsykdom, 40% i FIGO trinn III med suboptimal radikalisering, og 26% var i FIGO trinn IV.
Det primære endepunktet ble undersøkt-vurdert PFS med tanke på sykdomsprogresjon basert på radiologisk avbildning, CA 125-nivåer eller forverring av symptomer som definert av protokollen.I tillegg ble en prespesifisert dataanalyse utført ved sensurering for progresjonshendelser definert på grunnlag av CA 125 verdier, samt en uavhengig vurdering av PFS som en funksjon av radiologiske vurderinger.
Studien oppfylte det primære målet om forbedring av PFS. Sammenlignet med pasienter behandlet med cellegift alene (karboplatin og paklitaksel) i førstelinjebehandlingen, pasienter som fikk bevacizumab i en dose på 15 mg / kg q3w i kombinasjon med cellegift og som fortsatte for å motta bevacizumab monoterapi (CPB15 +), viste klinisk og statistisk signifikant forbedring av PFS.
Hos pasienter behandlet med bevacizumab alene i kombinasjon med cellegift og som ikke fortsatte med monoterapi med bevacizumab (CPB15), ble det ikke observert noen klinisk signifikant forbedring av PFS.
Resultatene av denne studien er oppsummert i tabell 15.
Tabell 15 Effektresultater fra studie GOG-0218
1 Undersøkervurdert PFS-analyse basert på protokollspesifiserte GOG-parametere (pasienter som ikke er sensurert verken for CA 125 definert progresjon eller NPT før sykdomsprogresjon) med datakutt fra 25. februar 2010.
2 Sammenlignet med kontrollarmen; lagdelt fareforhold.
3 Ensidig log-rank test, p-verdi
4 Verdi av s grense lik 0,0116.
5 Pasienter med evaluerbar sykdom ved baseline.
6 Endelig total overlevelsesanalyse utført når 46,9% av pasientene hadde dødd.
Forhåndsspesifiserte analyser av PFS ble utført, som alle hadde en skjæringsdato 29. september 2009. Resultatene av disse analysene er som følger:
• Den etterforsker-vurderte PFS-analysen spesifisert i protokollen (ikke sensurering for progresjon definert av tumormarkør CA 125 og NPT-verdier) viste et stratifisert fareforhold på 0,71 (95% KI: 0, 61-0,83; ensidig loggrangeringstest , p-verdi
• Den primære analysen av PFS vurdert av etterforskerne (sensurering av progresjonen definert av CA-125-verdiene og for NPT ved sekundering) viste et stratifisert fareforhold på 0,62 (95% KI: 0,52- 0,75, ensidig logg) rangtest, p-verdi
• PFS-analyse bestemt av den uavhengige granskningskomiteen (sensurering for PT) viste et stratifisert fareforhold på 0,62 (95% KI: 0,50-0,77, ensidig loggrangeringstest, p-verdi
PFS -analyser av undergrupper relatert til sykdomstrinn og primærkirurgi er vist i tabell 16. Disse resultatene bekrefter robustheten til PFS -analysen som vist i tabell 15.
Tabell 16 - Resultater av PFS1 etter sykdomstrinn og kirurgi som følge av studie GOG -0218
1 Undersøkelsesvurdert PFS-analyse basert på protokollspesifiserte GOG-parametere (pasienter som ikke er sensurert verken for CA 125 definert progresjon eller NPT før sykdomsprogresjon) med datakutt fra 25. februar 2010.
2 Med grov restsykdom
3 3,7% av alle randomiserte pasienter var i fase IIIB sykdom
4 Relativt til kontrollarmen
BO17707 (ICON7)
BO17707 er en fase III, to-arms, multisenter, randomisert, kontrollert, åpen studie som tar sikte på å evaluere effekten av å legge Avastin til karboplatin og paklitaksel etter operasjon hos pasienter med epitelial eggstokkreft. Fallopian tube carcinoma or primary peritoneal carcinoma stage I or IIA i henhold til FIGO -klassifiseringen (grad 3 eller klar cellehistologisk undertype; n = 142), eller trinn IIB - IV i henhold til FIGO -klassifiseringen (alle grader og alle typer histologier, n = 1386) (NCI -CTCAE v.3) .
Pasienter som tidligere hadde blitt behandlet med bevacizumab eller antineoplastisk behandling for eggstokkreft (f.eks. Cellegift, monoklonal antistoffbehandling, tyrosinkinasehemmende behandling eller hormonbehandling) eller pasienter som tidligere hadde mottatt strålebehandling, ble ekskludert fra studien.
Totalt 1528 pasienter ble randomisert, i like forhold, til følgende to armer:
• CP -arm: Carboplatin (AUC 6) og paklitaksel (175 mg / m2) i 6 sykluser som varer i 3 uker
• CPB7.5 + arm: Carboplatin (AUC 6) og paklitaksel (175 mg / m2) i 6 sykluser hver tredje uke i kombinasjon med Avastin (7,5 mg / kg kvm3) i opptil 12 måneder (administrering av Avastin startes fra den andre syklus med cellegift hvis behandlingen ble startet innen 4 uker etter operasjonen eller fra den første syklusen hvis behandlingen ble startet mer enn 4 uker etter operasjonen).
De fleste pasientene som var inkludert i studien var hvite kaukasiske (96%), medianalderen var 57 år i begge behandlingsgrupper, 25% av pasientene var 65 år eller eldre og omtrent 50% av pasientene hadde en PS på 1 på ECOG -skala og 7%av pasientene i hver behandlingsarm hadde en ECOG PS på 2. De fleste pasientene hadde diagnosen EOC (87,7%) etterfulgt av PPC (6,9%) og FTC (3,7%) eller en "blandet histologi (1,7%) De fleste pasientene var FIGO trinn III (68% i begge) etterfulgt av trinn IV i henhold til FIGO -klassifiseringen (13% og 14%), trinn II i henhold til FIGO -klassifiseringen (10% og 11%) og trinn I i henhold til FIGO -klassifiseringen (9% og 7%). de fleste pasientene i hver behandlingsarm (74% og 71%) hadde en første diagnose på dårlig differensiert neoplasma (grad 3). Forekomst av histolundertyper EOC -symptomer var like på tvers av behandlingsarmer; 69% av pasientene i hver arm hadde adenokarsinom av serøs type.
L "endepunkt primær var PFS, vurdert av etterforskeren ved bruk av RECIST.
Studien oppnådde sitt primære mål når det gjelder forbedring av PFS. Sammenlignet med pasienter behandlet med førstelinjers kjemoterapi alene (karboplatin og paklitaksel), pasienter som fikk bevacizumab i en dose på 7,5 mg / kg q3w i kombinasjon med cellegift og som fortsatte å ta bevacizumab i opptil 18 sykluser viste statistisk signifikant forbedring i PFS.
Resultatene av denne studien er oppsummert i tabell 17.
Tabell 17 Effektresultater fra studie BO17707 (ICON7)
1 Hos pasienter med målbar sykdom ved baseline.
2 Etterforskervurdert PFS-analyse med datakutt fra 30. november 2010.
3 Den endelige analysen av den totale overlevelsen ble utført med data-cut-off 31. mars 2013, da 46,7% av pasientene hadde dødd.
Den primære etterforsker-vurderte PFS-analysen med datakutt fra 28. Februar 2010 viste et ikke-stratifisert fareforhold på 0,79 (95% KI: 0,68-0,91, log-rank test på 2-sidig, p-verdi 0,0010) med en median PFS på 16,0 måneder i CP -armen og 18,3 måneder i CPB7,5 + -armen.
PFS -analysen av undergrupper relatert til sykdomstrinn og primærkirurgi er vist i tabell 18. Disse resultatene bekrefter robustheten til PFS -analysen som rapportert i tabell 17.
Tabell 18 - PFS1 -utfall etter sykdomstrinn og kirurgi fra studie BO17707 (ICON7)
1 Etterforskervurdert PFS-analyse med datakutt fra 30. november 2010.
2 Med eller uten grov restsykdom
3 5,8% av alle pasientene var stadium IIIB sykdom
4 Relativt til kontrollarmen
Tilbakevendende eggstokkreft
Sikkerhet og effekt av Avastin ved behandling av tilbakevendende epitelial eggstokkreft, egglederkreft eller primær peritoneal kreft ble studert i to fase III -studier (AVF4095g og MO22224) med forskjellige kjemoterapiregimer og pasientpopulasjoner.
• Studie AVF4095g evaluerte effekt og sikkerhet av bevacizumab i kombinasjon med karboplatin og gemcitabin hos pasienter med tilbakevendende platinumsensitiv epitelial eggstokk, eggleder eller primær peritoneal kreft.
• Studie MO22224 evaluerte effekt og sikkerhet av bevacizumab i kombinasjon med paklitaksel, topotekan eller pegylert liposomal doxorubicin hos pasienter med tilbakefall av epitelial eggstokk, eggleder eller platina-resistent primær peritoneal kreft.
AVF4095g
Den randomiserte fase III, dobbeltblindede, placebokontrollerte studien (AVF4095g) evaluerte sikkerhet og effekt av Avastin ved behandling av pasienter med tilbakefall av platinumsensitiv sykdom ved epitelial eggstokkreft, egglederkreft eller kreft. som ikke hadde fått tidligere cellegiftbehandling for tilbakefall eller tidligere behandling med bevacizumab. Studien sammenlignet effekten av å legge Avastin til karboplatin og gemcitabin cellegift etterfulgt av fortsatt bruk av Avastin alene til sykdommens progresjon, sammenlignet med cellegift med karboplatin og gemcitabin alene.
Bare pasienter med eggstokkreft, primær peritoneal kreft eller histologisk dokumentert egglederkreft som kom tilbake minst 6 måneder etter avsluttet platinabasert cellegift og som verken hadde fått tilbakefall av cellegift eller tidligere behandling, ble inkludert i studien. Med bevacizumab eller annen VEGF hemmere eller andre VEGF -reseptor -målrettende midler.
Totalt 484 pasienter med målbar sykdom ble randomisert 1: 1 til:
• karboplatin (AUC4, dag 1) og gemcitabin (1000 mg / m2 på dag 1 og 8) og samtidig placebo hver 3. uke i 6 sykluser og opptil 10 sykluser etterfulgt av placebo alene (hver tredje uke) inntil sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet .
• carboplatin (AUC4, dag 1) og gemcitabin (1000 mg / m2 på dag 1 og 8) og samtidig Avastin (15 mg / kg på dag 1) hver 3. uke i 6 sykluser og opptil 10 sykluser etterfulgt av Avastin (15 mg / kg hver tredje uke) alene til sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet.
L "endepunkt primær var progresjonsfri overlevelse basert på undersøkelsesvurdering med modifisert RECIST 1.0. Merendepunkt de inkluderte objektiv respons, varighet av respons, total overlevelse og sikkerhet. En uavhengig anmeldelse av " endepunkt hoved.
Resultatene av denne studien er oppsummert i tabell 19.
Tabell 19 Effektresultater fra studie AVF4095
PFS -analyser for undergrupper definert av tid til tilbakefall fra den siste platinabehandlingen er oppsummert i tabell 20.
Tabell 20 Progressjonsfri overlevelse fra siste platinabehandling til tilbakefall
MO22224
Studie MO22224 evaluerte effekten og sikkerheten til bevacizumab i kombinasjon med kjemoterapi ved behandling av tilbakevendende epitelial eggstokkreft, egglederkreft eller platina-resistent primær peritoneal kreft. Forsøksdesignet inkluderte en fase III-studie. Toarmet, randomisert, åpen etikett for å evaluere bevacizumab -behandling i kombinasjon med cellegift (CT + BV) kontra cellegift alene (CT).
Studien inkluderte totalt 361 pasienter som fikk kjemoterapi alene [paklitaksel, topotekan eller pegylert liposomal doxorubicin (PLD)] eller cellegift i kombinasjon med bevacizumab:
• CT -arm (kun cellegift):
• paklitaksel 80 mg / m2 som en intravenøs infusjon 1 time på dag 1, 8, 15 og 22 hver fjerde uke.
• topotecan 4 mg / m2 som en i.v. 30 minutter på dag 1, 8 og 15 hver fjerde uke. Alternativt kan en dose på 1,25 mg / m2 administreres i 30 minutter på dag 1-5 hver 3. uke.
• PLD 40 mg / m2 som en intravenøs infusjon 1 mg / min på dag 1 bare hver fjerde uke. Etter syklus 1 kan medisinen administreres som en infusjon på 1 time.
• CT + BV -arm (kjemoterapi + bevacizumab):
• Valgt cellegift ble gitt i kombinasjon med bevacizumab 10 mg / kg i.v. annenhver uke (eller bevacizumab 15 mg / kg hver 3. uke i kombinasjon med topotecan 1,25 mg / m2 på dag 1 "." 5 hver tredje uke).
Kvalifiserte pasienter hadde epitelial eggstokkreft, egglederkreft eller progressiv primær peritoneal kreft mindre enn 6 måneder etter tidligere platinabasert behandling bestående av minst 4 behandlingskurs.
Pasienter må ha hatt en forventet levetid på ≥12 uker og må ikke ha hatt tidligere strålebehandling mot bekkenet eller magen. De fleste av pasientene hadde FIGO stadium IIIC eller IV sykdom. Flertallet av pasientene i begge armer hadde en ECOG Performance Status (PS) på 0 (CT: 56,4% vs CT + BV: 61,2%). Andelen pasienter med ECOG PS på 1 eller ≥ 2 var 38,7% og 5,0% i CT -armen, og 29,8% og 9,0% i CT + BV -armen. Raseinformasjon er tilgjengelig for 29,3% av pasientene, og nesten alle pasientene var kaukasiske. Gjennomsnittsalderen for pasientene var 61,0 (område: 25-84) år. Totalt 16 pasienter (4,4%) var i alderen> 75 år. Samlet seponeringshastighet på grunn av bivirkninger var 8,8% i CT-armen og 43,6% i CT + BV-armen (hovedsakelig på grunn av bivirkninger fra grad 2-3) og median tid til seponering i CT + BV-armen var 5,2 måneder mot 2,4 måneder i CT-armen. undergruppe av pasienter> 65 år var 8,8% i CT -armen og 50,0% i CT + BV -armen.HR for PFS var henholdsvis 0,47 (95% KI: 0,35, 0,62) og 0,45 (95% KI: 0,31, 0,67) for aldersundergrupper.
Det primære endepunktet var progresjonsfri overlevelse, mens de sekundære endepunktene inkluderte objektiv responsrate og total overlevelse Resultatene er presentert i tabell 21.
Tabell 21 Effektresultater fra studie MO22224
Alle analysene som presenteres i denne tabellen er lagdelte analyser.
* Datoen for skjæringsdato som primæranalysen ble utført på er 14. november 2011.
** Randomiserte pasienter med målbar sykdom ved baseline.
*** Den endelige analysen av den totale overlevelsen ble utført etter at 266 dødsfall ble observert, tilsvarende 73,7% av de registrerte pasientene.
Studien oppnådde sitt primære mål om å forbedre PFS. Sammenlignet med pasienter som ble behandlet med kjemoterapi alene (paklitaksel, topotekan eller PLD) ved platinaresistent tilbakefall, fikk pasienter som fikk bevacizumab i en dose på 10 mg / kg annenhver uke (eller 15 mg / kg hver tredje uke ved bruk i kombinasjon med topotecan 1,25 mg / m2 på dag 1 "." 5 hver tredje uke) i kombinasjon med cellegift og som fortsatte med å motta bevacizumab til sykdomsprogresjon eller utvikling av uakseptabel toksisitet viste forbedring statistisk signifikant PFS. Utforskende analyser av PFS og OS i kjemoterapikohorten (paklitaksel, topotekan og PLD) er oppsummert i tabell 22.
Tabell 22: PFS og OS utforskende analyse av kjemoterapikohorter.
Karsinom i livmorhalsen
GOG-0240
Effekten og sikkerheten til Avastin i kombinasjon med cellegift (paklitaksel og cisplatin eller paklitaksel og topotekan) ved behandling av pasienter med vedvarende, tilbakevendende eller metastatisk livmorhalskreft ble undersøkt i GOG-0240-studien, en fase III-studie. Randomisert, fire- arm, åpen etikett og multisenter.
Totalt 452 pasienter ble randomisert til behandling med:
• Paclitaxel 135 mg / m2 i.v. over 24 timer på dag 1 og cisplatin 50 mg / m2 i.v. på dag 2, hver tredje uke (q3w); eller
Paclitaxel 175 mg / m2 i.v. over 3 timer på dag 1 og cisplatin 50 mg / m2 i.v. på dag 2 (q3w); eller
Paclitaxel 175 mg / m2 i.v. over 3 timer på dag 1 og cisplatin 50 mg / m2 i.v. på dag 1 (q3w)
• Paclitaxel 135 mg / m2 i.v. over 24 timer på dag 1 og cisplatin 50 mg / m2 i.v. på dag 2 + bevacizumab 15 mg / kg i.v. på dag 2 (q3w); eller
Paclitaxel 175 mg / m2 i.v. over 3 timer på dag 1 og cisplatin 50 mg / m2 i.v. på dag 2 + bevacizumab 15 mg / kg i.v. på dag 2 (q3w); eller
Paclitaxel 175 mg / m2 i.v. over 3 timer på dag 1 og cisplatin 50 mg / m2 i.v. på dag 1 + bevacizumab 15 mg / kg i.v. på dag 1 (q3w)
• Paclitaxel 175 mg / m2 i.v. over 3 timer på dag 1 og topotecan 0,75 mg / m2 i.v. over 30 minutter på dagene 1-3 (q3w)
• Paclitaxel 175 mg / m2 i.v. over 3 timer på dag 1 og topotecan 0,75 mg / m2 i.v. over 30 minutter på dagene 1-3 + bevacizumab 15 mg / kg i.v. på dag 1 (q3w).
Kvalifiserte pasienter hadde vedvarende, tilbakevendende eller metastatisk plateepitelkarsinom, adenoskvamøs karsinom eller adenokarsinom i livmorhalsen som ikke var mottakelig for helbredende hensikt ved kirurgi og / eller strålebehandling og ikke hadde blitt forbehandlet med bevacizumab eller andre VEGF-hemmere eller reseptor-målrettende midler VEGF .
Medianalderen var 46,0 år (intervall: 20-83) i gruppen som kun hadde kjemoterapi og 48,0 år (intervall: 22-85) i kjemoterapien + Avastin-gruppen, med en alder over 65 år med henholdsvis 9,3% i gruppen som ble behandlet med cellegift alene og 7,5% i gruppen behandlet med cellegift + Avastin.
De fleste av de 452 randomiserte pasientene ved baseline var kaukasiske (80,0% i kun kjemoterapigruppen og 75,3% i kjemoterapien + Avastin-gruppen), hadde plateepitelkarsinom (67,1% i gruppen med kun kjemoterapi). Og 69,6% i gruppen kjemoterapi + Avastin-gruppen), persistens / tilbakefall av sykdom (83,6% i gruppen som kun hadde cellegift og 82,8% i cellegift + Avastin-gruppen), 1-2 metastatiske steder (72,0% i gruppen som kun hadde cellegift og 76,2% i gruppen kjemoterapi + Avastin-gruppen), lymfeknute-engasjement (50,2% i gruppen som kun hadde cellegift og 56,4% i kjemoterapien + Avastin-gruppen) og platinafri intervall ≥ 6 måneder (72,5% i gruppen som kun hadde cellegift og 64,4% i gruppen kjemoterapi + Avastin -gruppen).
Det primære effektpunktet var total overlevelse. Sekundære effektmål inkluderte progresjonsfri overlevelse og objektiv responsrate. Resultater fra primæranalyse og oppfølgingsanalyse er vist som en funksjon av Avastin-behandlingen. Og av den eksperimentelle behandlingen i tabell 23 og 24, henholdsvis.
Tabell 23 Effektresultater fra studie GOG-0240 med Avastin-basert behandling
1 Estimater ifølge Kaplan-Meier
2 Pasienter og prosentandel av pasientene med delvis respons (PR) eller fullstendig respons (CR) bekreftet som beste generelle respons; prosent beregnet på pasienter med målbar sykdom ved baseline.
3 95% CI for en binomisk prøve i henhold til Pearson-Clopper-metoden
4IC tilnærmet 95% for differansen mellom de to satsene i henhold til Hauck-Anderson-metoden
5 Log-rank test (stratifisert)
6L "primæranalyse ble utført med en skjæringsdato 12. desember 2012 og regnes som en endelig analyse.
7 Oppfølgingsanalysen ble utført med en skjæringsdato 7. mars 2014.
8P-verdi vises bare for beskrivende formål
Tabell 24 Samlede overlevelsesresultater fra studie GOG-0240 med undersøkelsesbehandling
1 Den primære analysen ble utført med en cut-off dato 12. desember 2012 og regnes som den endelige analysen.
2 Oppfølgingsanalyse ble utført med en skjæringsdato 7. mars 2014 Alle p-verdier er kun vist for beskrivende formål
Pediatrisk populasjon
Det europeiske legemiddelkontoret (European Medicines Agency) har frafalt forpliktelsen til å levere resultatene av studier med bevacizumab i alle undergrupper av den pediatriske populasjonen, i brystkreft, i tykktarm og rektal adenokarsinom, ved lungekreft (mikrocytom og ikke-småceller), nyre- og nyrebekken karsinom (unntatt nefroblastom, nefroblastomatose, klarcellet sarkom, meroblastisk nefrom, renalt medullært karsinom og rabdoid svulst i nyrene), eggstokkreft (unntatt rabdomyosarkom og kimcelletumorer), egglederkarsinom (ekskludert rabdomyosarkom) (unntatt blastomer og sarkomer) og karsinom i livmorhalsen og livmorlegemet.
Ingen kreftaktivitet ble observert i to studier med totalt 30 barn i alderen> 3 år med tilbakefall eller progressivt høygradig gliom ved behandling med bevacizumab og irinotecan. Det er utilstrekkelig informasjon for å bestemme sikkerhet og effekt av bevacizumab hos nydiagnostiserte barn med høykvalitets gliom.
I en enkeltarmstudie (PBTC-022), 18 barn med tilbakefall eller progressivt non-pontine høygradig gliom (inkludert 8 med glioblastom [WHO grad IV], 9 med anaplastisk [grad III] astrocytom og 1 med anaplastisk oligodendrogliom [ Grad III]) ble behandlet med bevacizumab (10 mg / kg) med to ukers mellomrom og deretter med bevacizumab i kombinasjon med CPT-11 (125-350 mg / m2) en gang annenhver uke til progresjon. Det var ingen objektive (delvis eller fullstendige) radiologiske responser (MacDonald -kriterier). Toksisitet og bivirkninger inkluderte arteriell hypertensjon og tretthet samt CNS -iskemi med akutt nevrologisk underskudd.
I en retrospektiv serie utført på en enkelt institusjon ble 12 barn med tilbakefallende eller progressivt høygradig gliom (3 med WHO grad IV, 9 med grad III) behandlet på rad (2005 til 2008) med bevacizumab (10 mg / kg) og irinotecan (125 mg / m2) annenhver uke. Det var 2 delvise svar og ingen fullstendige svar (MacDonald -kriterier).
05.2 Farmakokinetiske egenskaper
Farmakokinetiske data for bevacizumab samlet i ti kliniske studier utført på pasienter med solide maligniteter er tilgjengelige. I alle kliniske studier ble bevacizumab administrert som en intravenøs infusjon. Infusjonshastigheten var avhengig av tolerabilitet, med en innledende infusjonsvarighet på 90 minutter. Den farmakokinetiske profilen til bevacizumab var lineær ved doser fra 1 til 10 mg / kg.
Fordeling
Den typiske sentrale romvolumverdien (Vc) var henholdsvis 2,73 l og 3,28 l for kvinnelige og mannlige pasienter, verdier i området som er beskrevet for IgG og andre monoklonale antistoffer.Den typiske verdien for perifert romvolum (Vp) var henholdsvis 1,69 L og 2,35 L for kvinnelige og mannlige pasienter når bevacizumab administreres med antineoplastiske midler. Etter korreksjon for kroppsvekt hadde mannlige pasienter større Vc (+ 20%) enn kvinnelige pasienter.
Biotransformasjon
Analyse av metabolismen av bevacizumab hos kaniner behandlet med en enkeltdose på 125I-bevacizumab avslørte en metabolsk profil som ligner den som forventes for et innfødt IgG-molekyl, som ikke binder seg til VEGF. Metabolismen og eliminering av bevacizumab ligner den av endogent IgG, derfor først og fremst gjennom proteolytisk katabolisme i alle deler av kroppen, inkludert endotelceller, og er ikke først og fremst basert på eliminering gjennom nyrene og leveren. Bindingen av IgG til FcRn -reseptoren bestemmer beskyttelse mot cellulær metabolisme og en lang terminal halvdel -liv.
Eliminering
Klaringsverdien var i gjennomsnitt 0,188 og 0,220 l / dag for henholdsvis kvinnelige og mannlige pasienter. Etter korreksjon for kroppsvekt hadde mannlige pasienter en høyere clearance av bevacizumab (+ 17%) enn kvinnelige pasienter. I forhold til bikompartimodellen er eliminasjonshalveringstiden 18 dager for en typisk kvinnelig pasient og 20 dager for en typisk mannlig pasient.
Lave albuminverdier og en stor svulstbyrde er generelt indikatorer på alvorlighetsgraden av sykdommen. Clearance av bevacizumab var omtrent 30% raskere hos pasienter med lavt serumalbumin og 7% raskere hos personer med stor svulstbyrde sammenlignet med en typisk pasient med albuminverdier og gjennomsnittlig tumorbyrde.
Farmakokinetikk, spesielt pasientpopulasjoner
Befolkningens farmakokinetikk ble analysert for å evaluere effekten av demografiske egenskaper. Resultatene av denne analysen avslørte ikke en signifikant forskjell i farmakokinetikken til bevacizumab basert på alder.
Nyresvikt
Det er ikke utført studier for å undersøke farmakokinetikken til bevacizumab hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon, ettersom nyrene ikke er et kritisk organ for metabolisme eller utskillelse av bevacizumab.
Leverinsuffisiens
Det er ikke utført studier for å undersøke farmakokinetikken til bevacizumab hos pasienter med nedsatt leverfunksjon, ettersom leveren ikke er et kritisk organ for metabolisme eller utskillelse av bevacizumab.
Pediatrisk populasjon
Farmakokinetikken til bevacizumab er studert hos et begrenset antall pediatriske pasienter. De oppnådde farmakokinetiske data antyder at distribusjonsvolumet og clearance av bevacizumab er sammenlignbart med volumet hos voksne med solide svulster.
05.3 Prekliniske sikkerhetsdata
I studier med opptil 26 ukers varighet hos cynomolgus -aper, ble epifysisk dysplasi observert hos unge dyr med åpne vekstplater ved gjennomsnittlige serumkonsentrasjoner av bevacizumab under gjennomsnittlig terapeutisk serumkonsentrasjon som forventet hos mennesker.Kaniner har bevacizumab at sårhelingsprosessen ble hemmet ved doser under den foreslåtte kliniske dosen, men effektene på sårhelingsprosessen var fullt reversible.
Det er ikke utført studier for å evaluere det mutagene og kreftfremkallende potensialet til bevacizumab.
Det er ikke utført spesifikke dyreforsøk for å evaluere effekten på fruktbarhet. Imidlertid er det rimelig å forvente en negativ effekt på kvinnens fruktbarhet, siden studiene på dyr om toksisitet knyttet til administrering av flere doser har vist en "inhibering av modning av eggstokkfollikler og reduksjon / fravær" av corpora lutea, med påfølgende reduksjon i vekten av eggstokkene og livmoren, samt antall menstruasjonssykluser.
Bevacizumab var embryotoksisk og teratogent hos kaninen. Effektene som ble observert inkluderte redusert mors og fostervekt, økt antall fosterresorpsjoner og økt forekomst av spesifikke alvorlige misdannelser og fosterskjelettmisdannelser. Dødelige utfall som påvirket fosteret ble observert ved alle doser som ble testet; den laveste administrerte dosen resulterte i gjennomsnittlige serumkonsentrasjoner omtrent 3 ganger høyere enn hos mennesker etter administrering av 5 mg / kg annenhver uke Informasjon om fostermisdannelser observert etter markedsføring er gitt i pkt. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming og 4.8 Uønsket effekter.
06.0 LEGEMIDDELOPPLYSNINGER
06.1 Hjelpestoffer
Trehalose dihydrat
Natriumfosfat
Polysorbat 20
Vann til injeksjonsvæsker
06.2 Uforlikelighet
Dette legemidlet må ikke blandes med andre legemidler enn de nevnt i avsnitt 6.6.
Når bevacizumab fortynnes med glukoseoppløsninger (5%), observeres en konsentrasjonsavhengig nedbrytningsprofil.
06.3 Gyldighetsperiode
Hetteglass (lukket)
2 år.
Fortynnet medisin
Kjemisk og fysisk brukstabilitet er påvist i 48 timer ved 2 ° C til 30 ° C i natriumklorid 9 mg / ml (0,9%) injeksjonsvæske, oppløsning. Mikrobiologisk må produktet brukes umiddelbart. umiddelbart må brukeren holdes ansvarlig for lagringstid og betingelser, som normalt ikke bør overstige 24 timer ved en temperatur mellom 2 ° C og 8 ° C, med mindre fortynning har funnet sted under kontrollerte og validerte aseptiske forhold.
06.4 Spesielle forholdsregler for lagring
Oppbevares i kjøleskap (2 ° C-8 ° C).
Ikke frys.
Oppbevar hetteglasset i den ytre esken for å beskytte det mot lys.
For oppbevaringsbetingelser etter fortynning av legemidlet, se pkt. 6.3.
06.5 Emballasje og innhold i pakningen
4 ml oppløsning i et hetteglass (glass av type I) med propp (butylgummi) inneholdende 100 mg bevacizumab.
16 ml oppløsning i et hetteglass (glass av type I), med propp (butylgummi) inneholdende 400 mg bevacizumab.
Pakning med 1 hetteglass.
06.6 Bruksanvisning og håndtering
Avastin må tilberedes av en helsepersonell ved bruk av aseptisk teknikk for å sikre steriliteten til den ferdige løsningen.
Den nødvendige mengden bevacizumab skal trekkes ut og fortynnes til passende administrasjonsvolum med natriumklorid 9 mg / ml (0,9%) injeksjonsvæske, oppløsning. Konsentrasjonen av den endelige bevacizumab -løsningen bør holdes innenfor området 1,4 mg / ml til 16,5 mg / ml. I de fleste tilfeller kan den nødvendige mengden Avastin fortynnes med 0,9% natriumkloridvæske, oppløsning til et totalt volum på 100 ml.
Legemidler som er beregnet på parenteral administrering, bør underkastes en visuell undersøkelse før de administreres for å utelukke tilstedeværelse av partikler og tegn på fargeendring.
Det er ikke observert uforlikeligheter mellom Avastin og polyvinylklorid eller polyolefin infusjonsposer eller sett.
Avastin er kun til engangsbruk, ettersom produktet ikke inneholder konserveringsmidler. Ubrukte medisiner og avfall fra denne medisinen må kastes i henhold til lokale forskrifter.
07.0 INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSE
Roche Registration Limited
6 Falcon Way
Shire Park
Welwyn Garden City
AL7 1TW
Storbritannia
08.0 NUMMER FOR MARKEDSFØRINGSTILLATELSE
EU/1/04/300/001 - 100 mg/4 ml hetteglass
036680015
EU/1/04/300/002 - 400 mg/16 ml hetteglass
036680027
09.0 DATO FOR FØRSTE GODKJENNELSE ELLER FORNYELSE AV GODKJENNINGEN
Dato for første godkjenning: 12. januar 2005
Dato for siste fornyelse: 14. januar 2015
10.0 DATO FOR REVISJON AV TEKSTEN
Mars 2015