ISENTRESS - PAKNINGSVEDLEGG - BROSJYRER

Main / brosjyrer / 2021

Isentress - pakningsvedlegg

Indikasjoner Kontraindikasjoner Forholdsregler ved bruk Interaksjoner Advarsler Dosering og bruksmåte Overdosering Bivirkninger Holdbarhet og lagring

Aktive ingredienser: Raltegravir

ISENTRESS 400 mg filmdrasjerte tabletter

Isentress pakningsvedlegg er tilgjengelige for pakningsstørrelser:

ISENTRESS 400 mg filmdrasjerte tabletter
ISENTRESS 100 mg tyggetabletter
ISENTRESS 25 mg tyggetabletter
ISENTRESS 100 mg granulat til oral suspensjon

Indikasjoner Hvorfor brukes Isentress? Hva er den til?

Hva er Isentres

Isentress inneholder virkestoffet raltegravir. Isentress er et antiviralt legemiddel som virker mot Human Immunodeficiency Virus (HIV). Dette er viruset som forårsaker ervervet immunsvikt syndrom (AIDS).

Slik fungerer Isentress

Viruset produserer et enzym som kalles HIV -integrase. Dette hjelper viruset til å formere seg i cellene i kroppen hans. Isentress stopper aktiviteten til dette enzymet. Når det brukes sammen med andre medisiner, kan Isentress redusere mengden HIV i blodet ditt (dette kalles "viral belastning") og øke antallet CD4 -celler (en type hvite blodlegemer som spiller en viktig rolle for å opprettholde et sunt immunsystem for å bekjempe infeksjoner).

Å redusere mengden HIV i blodet kan forbedre immunsystemets funksjon. Dette betyr at kroppen din kan bekjempe infeksjonen bedre.

Isentress har kanskje ikke disse effektene hos alle pasienter.

Isentress er ikke en kur mot HIV -infeksjon.

Når skal Isentress brukes

Isentress brukes til å behandle HIV-infiserte voksne, ungdom, barn og spedbarn fra 4 ukers alder. Legen din har foreskrevet Isentress for å hjelpe deg med å holde HIV -infeksjonen under kontroll.

Kontraindikasjoner Når Isentress ikke skal brukes

Ikke ta Isentress

Hvis du er allergisk mot raltegravir eller noen av de andre innholdsstoffene i dette legemidlet.

Forholdsregler for bruk Hva du trenger å vite før du bruker Isentress

Rådfør deg med lege, apotek eller sykepleier før du bruker Isentress.

Husk at Isentress ikke er en kur mot HIV-infeksjon. Dette betyr at du kan fortsette å få infeksjoner eller andre HIV-assosierte sykdommer. Fortsett å oppsøke lege regelmessig mens du tar denne medisinen.

Psykiske problemer

Fortell legen din dersom du tidligere har hatt depresjon eller psykiatrisk sykdom. Depresjon, inkludert selvmordstanker og atferd, er rapportert hos noen pasienter som tar dette legemidlet, spesielt hos pasienter som har lidd av depresjon eller psykiatrisk sykdom.

Beinproblemer

Noen pasienter som tar antiretroviral kombinasjonsbehandling kan utvikle en bensykdom som kalles osteonekrose (død av bein på grunn av mangel på blodtilførsel til beinet). Varighet av antiretroviral kombinasjonsbehandling, bruk av kortikosteroider, alkoholforbruk, alvorlig nedsatt immunsystemaktivitet, en høyere kroppsmasseindeks kan blant annet være noen av de mange risikofaktorene for utvikling av denne sykdommen. Tegn på osteonekrose er stivhet, smerter i leddene (spesielt i hofte, kne og skulder) og bevegelsesvansker. Kontakt legen din hvis du merker noen av disse symptomene.

Leverproblemer

Fortell legen din, apoteket eller sykepleieren hvis du tidligere har hatt leverproblemer, inkludert hepatitt B eller C. Legen din kan vurdere alvorlighetsgraden av leversykdommen før du bestemmer deg for om du kan ta dette legemidlet.

Overføring av HIV til andre

HIV -infeksjon spres gjennom blodkontakt eller seksuell kontakt med en person med HIV. Du kan fortsatt gi HIV mens du tar dette legemidlet, selv om risikoen reduseres av effekten av antiretroviral behandling. Diskuter med legen din de nødvendige forholdsreglene for å unngå overfører infeksjonen til andre mennesker.

Infeksjoner

Fortell legen din, apoteket eller sykepleieren umiddelbart hvis du merker symptomer på infeksjon, for eksempel feber og / eller kvalme. Hos noen pasienter med avansert HIV-infeksjon og som har hatt opportunistiske infeksjoner, kort tid etter at de har startet behandling mot HIV-inflammatoriske tegn og symptomer av tidligere infeksjoner kan oppstå, og disse symptomene antas å skyldes en forbedring av kroppens immunrespons, som gjør at den kan bekjempe infeksjoner som kan ha vist seg uten klare symptomer.

I tillegg til opportunistiske infeksjoner, kan autoimmune lidelser (en tilstand som oppstår når immunsystemet angriper sunt kroppsvev) også oppstå etter at du begynner å ta medisiner for å behandle HIV -infeksjon. Autoimmune lidelser kan forekomme mange måneder etter behandlingsstart.Hvis du merker symptomer på infeksjon eller andre symptomer som muskelsvakhet, svakhet i hendene og føttene som beveger seg opp til kroppen, hjertebank, skjelving eller hyperaktivitet, må du fortelle legen din umiddelbart. lege for å be om nødvendig behandling.

Muskelproblemer

Kontakt lege, apotek eller sykepleier umiddelbart hvis du opplever uforklarlige muskelsmerter, ømhet eller svakhet mens du tar dette legemidlet.

Hudproblemer

Kontakt legen din umiddelbart hvis du får utslett. Alvorlige, livstruende hudreaksjoner og allergiske reaksjoner er rapportert hos noen pasienter som tar dette legemidlet.

Barn og ungdom

Isentress skal ikke brukes til spedbarn under 4 uker gamle.

Interaksjoner Hvilke medisiner eller matvarer kan endre effekten av Isentress

Andre legemidler og Isentress

Fortell legen din eller apoteket dersom du bruker, nylig har brukt eller planlegger å bruke andre legemidler med eller uten resept.

Isentress kan samhandle med andre medisiner. Fortell legen din, apoteket eller sykepleieren dersom du bruker, nylig har brukt eller planlegger å ta:

antacida. Det anbefales ikke å ta Isentress med noen antacida (de som inneholder aluminium og / eller magnesium). Snakk med legen din om andre antacida du kan ta.
rifampicin (medisin som brukes til å behandle noen infeksjoner som tuberkulose), da det kan redusere nivåene av Isentress. Legen din kan vurdere å øke dosen Isentress hvis du tar rifampicin.

Advarsler Det er viktig å vite at:

Graviditet og amming

Rådfør deg med lege eller apotek før du bruker dette legemidlet hvis du er gravid eller ammer, tror at du kan være gravid eller planlegger å bli gravid.

Isentress anbefales ikke under graviditet fordi det ikke er undersøkt hos gravide.
Kvinner med HIV bør ikke amme babyene sine fordi de kan bli smittet med HIV gjennom morsmelk.

Spør legen din om hva som er den beste måten å mate barnet ditt på. Rådfør deg med lege, apotek eller sykepleier før du tar medisiner hvis du er gravid eller ammer.

Kjøring og bruk av maskiner

Ikke bruk maskiner, kjør eller sykle hvis du føler deg svimmel etter å ha tatt denne medisinen.

Isentress filmdrasjerte tabletter inneholder laktose

Hvis legen din har fortalt deg at du ikke tåler noen sukkerarter, må du kontakte legen din før du tar dette legemidlet.

Dose, metode og administrasjonstidspunkt Hvordan bruke Isentress: Dosering

Du må alltid ta dette legemidlet nøyaktig slik legen din, apoteket eller sykepleieren har fortalt deg. Spør lege, apotek eller sykepleier hvis du er usikker. Isentress må brukes i kombinasjon med andre HIV -medisiner.

Det er veldig viktig at du tar dette legemidlet nøyaktig som anvist.

Hvor mye å ta

Voksne

Den anbefalte dosen er en tablett (400 mg) gjennom munnen to ganger daglig.

Ikke endre dosen din eller slutte å ta dette legemidlet uten først å snakke med legen din, apoteket eller sykepleieren.

Bruk hos barn og ungdom

Den anbefalte dosen Isentress er 400 mg gjennom munnen, to ganger daglig for ungdom og barn som veier minst 25 kg.

Isentress er også tilgjengelig som en tyggetablett for barn som veier minst 11 kg og i granulat til oral suspensjon for spedbarn og barn fra 4 ukers alder og som veier minst 3 kg og mindre enn 20 kg.

Ikke bytt 400 mg -tabletten til tyggetabletter eller granulat for oral suspensjon uten først å kontakte legen din, apoteket eller sykepleieren.

Det anbefales å ikke tygge, knuse eller dele tablettene, da dette kan endre nivåene av medisinen i kroppen. Denne medisinen kan tas med eller uten mat eller drikke.

Dersom du har glemt å ta Isentress

Hvis du glemmer å ta en dose, ta den så snart du husker den.
Men hvis det er på tide med neste dose, hopper du over den glemte dosen og går tilbake til din vanlige plan.
Ikke ta en dobbel dose for å gjøre opp for en glemt dose.

Hvis du slutter å ta Isentress

Det er viktig at du tar Isentress nøyaktig som foreskrevet av legen din. Ikke stopp behandlingen fordi:

Det er veldig viktig at du tar alle HIV -medisinene dine som foreskrevet og til de riktige tidspunktene på dagen. Dette gjør at medisinene dine kan fungere bedre. Dette vil også redusere sjansen for at medisinene dine ikke lenger vil kunne bekjempe HIV (også referert til som "medikamentresistens").
Når tilførselen av Isentress begynner å avta, få mer fra legen din eller apoteket. Dette er fordi det er veldig viktig at du ikke går uten medisinen, selv for en kort stund. Av virus i blodet kan øke. Dette kan bety at HIV -viruset utvikler resistens mot Isentress og blir vanskeligere å behandle.

Spør lege, apotek eller sykepleier hvis du har ytterligere spørsmål om bruken av dette legemidlet.

Overdosering Hva du skal gjøre hvis du har tatt for mye Isentress

Ikke ta flere tabletter enn foreskrevet av legen din. Kontakt legen din hvis du tar for mange tabletter

Bivirkninger Hva er bivirkningene av Isentress

Som alle legemidler kan Isentress forårsake bivirkninger, men ikke alle får det.

Alvorlige bivirkninger - disse er uvanlige (kan forekomme hos opptil 1 av 100 personer)

Se legen din umiddelbart hvis du merker noe av følgende:

herpesinfeksjoner inkludert herpes zoster
anemi inkludert skjemaet på grunn av jernmangel
tegn og symptomer på infeksjon eller betennelse
sinnslidelse
selvmordsintensjon eller forsøk
betennelse i magen
betennelse i leveren
leversvikt
allergisk hudutslett
noen typer nyreproblemer
tar medisiner i større mengder enn anbefalt

Se legen din umiddelbart hvis du merker noen av bivirkningene som er nevnt ovenfor.

Vanlig: Følgende kan ramme opptil 1 av 10 personer

redusert appetitt
søvnforstyrrelse; endring av drømmeinnhold; mareritt; unormal oppførsel; følelser av dyp sorg og ikke å være verdig
føler meg svimmel; hodepine
følelse av tap av balanse
opphovning; magesmerter; diaré; overdreven gass i magen eller tarmen; kvalme, oppkast, fordøyelsesbesvær, raping
visse typer utslett (oftere når de brukes i kombinasjon med darunavir)
tretthet; uvanlig tretthet eller svakhet; feber
økte leverenzymer i blodet; endring av hvite blodlegemer; økt blodfettnivå; økning i nivået av enzymer som skilles ut av spyttkjertlene eller bukspyttkjertelen

Mindre vanlige: Følgende kan ramme opptil 1 av 100 mennesker

infeksjon av hårrøttene; innflytelse; hudinfeksjon på grunn av virus; oppkast eller diaré på grunn av et smittsomt middel; øvre luftveisinfeksjon; lymfeknute abscess
vorte
smerter i lymfeknuter; lavt antall hvite blodlegemer som bekjemper infeksjoner; hovne kjertler i nakken, armhulene og lysken
allergisk reaksjon
økt appetitt; diabetes; økt kolesterol og lipider i blodet; høyt blodsukkernivå; overdreven tørst; alvorlig vekttap; høyt fettinnhold (som kolesterol og triglyserider) i blodet; forstyrret kroppsfett
føler seg engstelig; forvirret; deprimert humør; humørsvingninger; panikkanfall
minnetap; smerter i hånden på grunn av nervekompresjon; forstyrrelse i oppmerksomheten; svimmelhet etter raske stillingsendringer; endret smak; økt søvnighet; mangel på energi; glemsomhet, migrene; tap av følelse; nummenhet eller svakhet i armer og / eller ben; prikking; døsighet; spenningshodepine tremor dårlig søvnkvalitet
synsforstyrrelser
ringer, suser, plystrer, ringer eller annen vedvarende støy i ørene
hjertebank; sakte hjerteslag; raske eller uregelmessige hjerteslag
hetetokter; høyt blodtrykk
hard, skingrende eller utmattet stemme; neseblod; nesetetthet
smerter i øvre del av magen; ubehag i endetarmen; forstoppelse; tørr munn; halsbrann; smertefull svelging; betennelse i bukspyttkjertelen; sår eller sår i magen eller øvre tarm; blødning fra anus, ubehag i magen, betennelse i tannkjøttet, hovent, rødt, smertefull tunge
opphopning av fett i leveren
kviser; unormalt hårtap eller tynning; rødhet i huden; unormal fordeling av kroppsfett, som kan omfatte tap av fett fra ben, armer og ansikt, og økt fett i magen; overdreven svette; nattesvette; hudtykning og kløe på grunn av gjentatte riper; hudskader; tørr hud
leddsmerter, smertefull leddsykdom; ryggsmerte; bein / muskelsmerter; muskel ømhet eller svakhet; nakkesmerter; smerter i armer eller ben; betennelse i senene; reduksjon i mengden mineraler i beinene
nyrestein; vannlating om natten; nyre cyste
erektil dysfunksjon; brystforstørrelse hos menn; symptomer på overgangsalder
ubehag i brystet; frysninger; hevelse i ansiktet; føler seg nervøs; generell følelse av å være uvel nakkemasse; hevelse i hender, ankler eller føtter; smerte
reduksjon i hvite blodlegemer; reduksjon i blodplater (en type celle som fremmer koagulering); blodprøver som viser nedsatt nyrefunksjon; høyt blodsukkernivå; økning i muskel enzymer i blodet; tilstedeværelse av sukker i urinen; tilstedeværelse av røde blodlegemer i urinen; vektøkning; økning i midjestørrelse; reduksjon i blodproteiner (albumin); økt blodproppstid.

Ytterligere bivirkninger hos barn og ungdom

hyperaktivitet

Muskelsmerter, ømhet eller svakhet er rapportert under behandling med Isentress.

I kliniske studier ble det observert kreft hos pasienter som fikk Isentress med samme frekvens som hos pasienter som fikk andre anti-HIV-behandlinger som ikke inneholdt Isentress.

Rapportering av bivirkninger

Rådfør deg med lege, apotek eller sykepleier hvis du får bivirkninger. Dette inkluderer mulige bivirkninger som ikke er nevnt i dette pakningsvedlegget. Du kan også rapportere bivirkninger direkte via det nasjonale rapporteringssystemet. Gi mer informasjon om sikkerheten til dette legemidlet .

Utløp og oppbevaring

Hold denne medisinen utilgjengelig for barn.
Ikke ta dette legemidlet etter utløpsdatoen som er angitt på flasken etter Utløpsdatoen. Utløpsdatoen refererer til den siste dagen i den måneden.
Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser.

Ikke kast medisiner i avløpsvann eller husholdningsavfall. Spør apoteket om hvordan du skal kaste medisiner du ikke bruker lenger. Dette vil bidra til å beskytte miljøet.

Annen informasjon

Hva Isentress inneholder

Virkestoff er raltegravir. Hver filmdrasjerte tablett inneholder 400 mg raltegravir (som kalium).

Andre innholdsstoffer er: laktosemonohydrat, mikrokrystallinsk cellulose, vannfritt dibasisk kalsiumfosfat, hypromellose 2208, poloksamer 407, natriumstearylfumarat og magnesiumstearat. I tillegg inneholder belegget følgende hjelpestoffer: polyvinylalkohol, titandioksid, polyetylenglykol 3350, talkum, rødt jernoksid og svart jernoksid.

Hvordan Isentress ser ut og innholdet i pakningen

Den filmdrasjerte tabletten er oval, rosa, preget med "227" på den ene siden. To pakningsstørrelser er tilgjengelige: 1 flaske med 60 tabletter og 3 flasker med 60 tabletter hver. D.

Det er ikke sikkert at alle pakningsstørrelser blir markedsført.

Kildepakningsvedlegg: AIFA (Italian Medicines Agency). Innhold publisert i januar 2016. Informasjonen som er tilstede er kanskje ikke oppdatert.
For å få tilgang til den mest oppdaterte versjonen, er det lurt å gå til nettstedet til AIFA (Italian Medicines Agency). Ansvarsfraskrivelse og nyttig informasjon.

Ytterligere informasjon om Isentress finnes i kategorien "Sammendrag av egenskaper". 01.0 LEGEMIDLETS NAVN 02.0 KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING 03.0 LÆGEMIDDELFORM 04.0 KLINISKE OPPLYSNINGER 04.1 Terapeutiske indikasjoner 04.2 Dosering og administrasjonsmåte 04.3 Kontraindikasjoner 04.4 Spesielle advarsler og passende forsiktighetsregler 04.5 Interaksjoner med andre legemidler og andre former for interaksjon0.6 og amming0.4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner04.8 Bivirkninger04.9 Overdosering0.0.0 FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER0.5.1 Farmakodynamiske egenskaper0.2.2 Farmakokinetiske egenskaper0.3.3 Prekliniske sikkerhetsdata0.0.0 INFORMASJON FARMACEUTISKE 06.1 Hjelpestoffer 06.2 Uforlikeligheter 06.3 for lagring 06.5 Emballasjenes art og emballasjens innhold 06.6 Instruksjoner for bruk og håndtering 07.0 INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSE08 .0 NUMMER FOR MARKEDSFØRINGSTILLATELSE 09.01 FØRSTE DATO GODKJENNELSE ELLER FORNYELSE AV GODKJENNELSE 10.0 DATO FOR REVISJON AV TEKSTEN 11.0 FOR RADIOParma, HELE DATA OM INTERN STRÅLINGSDOSIMETRI 12.0 FOR RADIO -NØDVENDIGE DETALJERTE INSTRUKSJONER OM ESTEMPORANEA PREPARASJON

01.0 LEGEMIDLETS NAVN

ISENTRESS 400 MG -TABLETTER DEKKET MED FILM

02.0 KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Hver filmdrasjerte tablett inneholder 400 mg raltegravir (som kalium).

Hjelpestoff med kjente effekter:

Hver tablett inneholder 26,06 mg laktose (som monohydrat).

For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt.6.1.

03.0 LEGEMIDDELFORM

Filmdrasjert tablett.

Rosa, oval tablett, preget med "227" på den ene siden.

04.0 KLINISK INFORMASJON

04.1 Terapeutiske indikasjoner

ISENTRESS er indisert i kombinasjon med andre antiretrovirale legemidler for behandling av humant immunsviktvirus (HIV-1) infeksjon hos voksne, ungdom, barn og spedbarn fra 4 ukers alder (se pkt.4.2, 4.4, 5.1 og 5.2).

04.2 Dosering og administrasjonsmåte

Behandlingen bør startes av en lege med erfaring i behandling av HIV -infeksjon.

Dosering

ISENTRESS bør brukes i kombinasjon med annen aktiv antiretroviral terapi (ART) (se pkt. 4.4 og 5.1).

Voksne

Den anbefalte dosen er 400 mg (en tablett) to ganger daglig.

Barn og ungdom

Hos personer som veier minst 25 kg, er anbefalt dose 400 mg (en tablett) to ganger daglig. Hos personer som ikke klarer å svelge tabletten, bør du vurdere å bruke tyggetabletten.

ISENTRESS er også tilgjengelig i en tyggetablettformulering for barn som veier minst 11 kg og i en granulatformulering for oral suspensjon for spedbarn og barn fra 4 ukers alder som veier minst 3 kg og mindre enn 20 kg. For mer informasjon om dosering, se European Summary of Product Characteristics for tyggetabletter og granulatformuleringer for oral suspensjon.

Maksimal dose av tyggetabletten er 300 mg to ganger daglig. Siden formuleringene ikke er bioekvivalente, bør ikke 400 mg tabletten erstattes med tyggetabletten eller granulat til oral suspensjon (se pkt. 5.2). Tuggbare tabletter og granulat til oral suspensjon har ikke blitt studert hos ungdom (12 til 18 år) eller HIV-infiserte voksne.

Pensjonister

Det er begrenset informasjon om bruk av raltegravir hos eldre (se pkt. 5.2) Derfor bør ISENTRESS brukes med forsiktighet hos denne populasjonen.

Nedsatt nyrefunksjon

Ingen dosejustering er nødvendig hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon (se pkt. 5.2).

Nedsatt leverfunksjon

Ingen dosejustering er nødvendig hos pasienter med mild til moderat nedsatt leverfunksjon. Sikkerhet og effekt av raltegravir er ikke fastslått hos pasienter med alvorlige underliggende leversykdommer. Derfor bør ISENTRESS brukes med forsiktighet hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.4 og 5.2).

Pediatrisk populasjon

Sikkerhet og effekt av raltegravir hos spedbarn under 4 uker er ennå ikke fastslått, ingen data er tilgjengelig.

Administrasjonsmåte

Oral bruk.

ISENTRESS 400 mg tabletter kan administreres med eller uten mat.

Tablettene skal ikke tygges, knuses eller deles på grunn av de forventede endringene i den farmakokinetiske profilen.

04.3 Kontraindikasjoner

Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt.6.1.

04.4 Spesielle advarsler og passende forholdsregler for bruk

Pasienter bør informeres om at nåværende antiretroviral behandling ikke er kurativ for HIV og ikke har vist seg å forhindre overføring av HIV til andre individer gjennom blodet. restrisiko kan ikke utelukkes. Forholdsregler bør tas for å forhindre overføring i samsvar med nasjonale retningslinjer.

Totalt sett ble det observert betydelig inter- og intraindividuell variasjon i farmakokinetikken til raltegravir (se pkt. 4.5 og 5.2).

Raltegravir har en relativt lav genetisk barriere mot resistens. Derfor bør raltegravir administreres sammen med to andre aktive antiretrovirale legemidler når det er mulig for å minimere potensialet for virologisk svikt og utvikling av resistens (se pkt.5.1).

I naïI tillegg til behandling er data fra kliniske studier om bruk av raltegravir begrenset til bruk i kombinasjon med to nukleotid revers transkriptasehemmere (NRTI) (emtricitabin og tenofovirdisoproksilfumarat).

Depresjon

Depresjon, inkludert selvmordstanker og atferd, har blitt rapportert, spesielt hos pasienter med en "depresjon eller psykiatrisk sykdom. Det bør utvises forsiktighet hos pasienter med en" depresjon eller psykiatrisk sykdom.

Nedsatt leverfunksjon

Sikkerhet og effekt av raltegravir er ikke fastslått hos pasienter med alvorlige underliggende leversykdommer. Derfor bør ISENTRESS brukes med forsiktighet hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.2 og 5.2).

Pasienter med allerede nedsatt leverfunksjon, inkludert de med kronisk hepatitt, har en høyere frekvens av leverfunksjonsforstyrrelser under antiretroviral kombinasjonsbehandling og bør overvåkes som vanlig. Hvis det observeres forverret leversykdom hos slike pasienter, bør avbrudd eller seponering av behandlingen vurderes.

Pasienter med kronisk hepatitt B eller C og behandlet med antiretroviral kombinasjonsbehandling har en høyere risiko for å utvikle alvorlige og livstruende leverbivirkninger.

Osteonekrose

Selv om etiologien antas å være multifaktoriell (inkludert bruk av kortikosteroider, alkoholinntak, alvorlig immunsuppresjon, høyere kroppsmasseindeks), har tilfeller av osteonekrose blitt rapportert, spesielt hos pasienter med avansert HIV-sykdom og / eller langvarig eksponering for kombinert antiretroviral behandling Pasienter bør rådes til å oppsøke lege hvis de utvikler leddsmerter og smerter, leddstivhet eller bevegelsesvansker.

Immunreaktiveringssyndrom

Hos HIV-infiserte pasienter med alvorlig immunsvikt på tidspunktet for kombinasjon av antiretroviral terapi (CART), kan en inflammatorisk reaksjon på asymptomatiske eller gjenværende opportunistiske patogener oppstå og forårsake alvorlige kliniske tilstander eller forverring av symptomer. Vanligvis har slike reaksjoner blitt observert i løpet av de første ukene eller månedene etter oppstart av kombinert antiretroviral terapi (CART) Relevante eksempler på dette er cytomegalovirusretinitt, generaliserte og / eller fokale mykobakterielle infeksjoner og lungebetennelse Pneumocystis jiroveci (tidligere kjent som Pneumocystis carinii). Eventuelle betennelsessymptomer bør evalueres og behandling om nødvendig iverksettes.

Forekomsten av autoimmune lidelser (for eksempel Graves sykdom) har også blitt rapportert i forbindelse med immunreaktivering; Den registrerte tiden til begynnelsen er imidlertid mer variabel, og disse hendelsene kan forekomme mange måneder etter behandlingsstart.

Antacida

Samtidig administrering av ISENTRESS med antacida som inneholder aluminium og magnesium resulterte i reduserte plasmanivåer av raltegravir. Samtidig administrering av ISENTRESS med aluminium- og / eller magnesiumholdige antacida anbefales ikke (se pkt. 4.5).

Rifampicin

Vær forsiktig når du administrerer ISENTRESS samtidig med potente induktorer av uridindifosfogo-glukuronosyltransferase (UGT) 1A1 (f.eks. Rifampicin). Rifampicin reduserer plasmanivået av raltegravir; virkningen av raltegravirs effekt er ukjent, men hvis samtidig administrering med rifampicin ikke kan unngås, kan en dobling av ISENTRESS -dosen hos voksne vurderes Det er ingen data som kan veilede samtidig administrering av ISENTRESS og rifampicin hos pasienter under 18 år. alder (se pkt. 4.5).

Myopati og rabdomyolyse

Myopati og rabdomyolyse er rapportert. Bruk med forsiktighet hos pasienter som tidligere har hatt myopati eller rabdomyolyse eller har predisponerende tilstander, inkludert andre legemidler knyttet til disse tilstandene (se pkt. 4.8).

Alvorlig hud- og overfølsomhetsreaksjoner

Alvorlige, livstruende og dødelige hudreaksjoner er rapportert hos pasienter som får ISENTRESS, i de fleste tilfeller samtidig med andre legemidler knyttet til disse reaksjonene. Disse inkluderer tilfeller av Stevens-Johnsons syndrom og toksisk epidermal nekrolyse. Overfølsomhetsreaksjoner preget av utslett, systemiske symptomer og noen ganger organdysfunksjon, inkludert leversvikt, er også rapportert. Avslutt behandlingen med ISENTRESS og andre mistenkte midler umiddelbart hvis tegn eller symptomer på alvorlige hudreaksjoner eller overfølsomhetsreaksjoner utvikles (inkludert, men er ikke begrenset til, alvorlig hudutslett eller utslett ledsaget av feber, generell ubehag, tretthet, muskel- eller leddsmerter, blemmer orale lesjoner, konjunktivitt, ansiktsødem, hepatitt, eosinofili, angioødem). Den kliniske statusen, inkludert hepatisk aminotransferase, bør overvåkes og passende behandling startes. Forsinkelse i å stoppe behandlingen med ISENTRESS eller andre mistenkte midler etter utbruddet av alvorlig utslett kan resultere i en livstruende reaksjon.

Utslett

Utslett forekom hyppigere hos behandlingserfarne pasienter som fikk behandlinger som inneholdt ISENTRESS og darunavir enn hos pasienter som fikk ISENTRESS uten darunavir eller darunavir uten ISENTRESS (se pkt. 4.8).

Laktose

ISENTRESS filmdrasjerte tabletter inneholder laktose. Pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, Lapp-laktasemangel eller glukose-galaktosemalabsorpsjon bør ikke ta denne medisinen.

04.5 Interaksjoner med andre legemidler og andre former for interaksjon

utdanning in vitro indikerer at raltegravir ikke er et substrat for cytokrom P450 (CYP) enzymer, ikke hemmer CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 eller CYP3A enzymer, induserer ikke CYP3A4, og hemmer ikke disse dataene. Det forventes ikke at raltegravir endrer farmakokinetikken til legemidler som er substrater for disse enzymene eller P-glykoprotein.

Basert på studier in vitro Og in vivo, elimineres raltegravir hovedsakelig via UGT1A1-mediert glukuronidering.

Selv om studiene in vitro indikerer at raltegravir ikke er en hemmer av UDP -glukuronosyltransferase (UGT) 1A1 og 2B7, har en klinisk studie antydet at delvis hemming av UGT1A1 kan forekomme in vivo basert på de observerte effektene på bilirubinglukuronidering. Imidlertid synes størrelsen på denne effekten i legemiddelinteraksjoner ikke å ha klinisk relevans.

Betydelig inter- og intra-individuell variasjon i raltegravir farmakokinetikk ble observert. Følgende legemiddelinteraksjonsinformasjon er basert på geometriske gjennomsnittsverdier; effekten hos den enkelte pasient kan ikke forutsies med nøyaktighet.

Effekt av raltegravir på farmakokinetikken til andre legemidler

I interaksjonsstudier hadde raltegravir ingen klinisk relevante effekter på farmakokinetikken til etravirin, maraviroc, tenofovir, hormonelle prevensjonsmidler, metadon, midazolam eller boceprevir.

I noen studier resulterte samtidig administrering av ISENTRESS og darunavir i en beskjeden reduksjon i darunavir plasmakonsentrasjoner; mekanismen for denne effekten er ukjent. Effekten av raltegravir på plasmakonsentrasjoner av darunavir ser imidlertid ikke ut til å være klinisk signifikant.

Effekt av andre midler på raltegravirs farmakokinetikk

Ettersom raltegravir hovedsakelig metaboliseres via UGT1A1, bør forsiktighet utvises når ISENTRESS administreres samtidig med potente induktorer av UGT1A1 (f.eks. Rifampicin). Rifampicin reduserer plasmanivået av raltegravir; virkningen av raltegravirs effekt er ukjent, men hvis samtidig administrering med rifampicin ikke kan unngås, kan en dobling av ISENTRESS -dosen vurderes hos voksne Det er ingen data som kan veilede samtidig administrering av ISENTRESS og rifampicin hos pasienter under 18 år (se pkt. 4.4). Virkningen av andre potente indusere av legemetaboliserende enzymer, som fenytoin og fenobarbital, på UGT1A1 er ukjent Mindre potente indusere (f.eks. Efavirenz, nevirapin, etravirin, rifabutin, glukokortikoider, St. John's wort, pioglitazon) kan brukes med den anbefalte dosen ISENTRESS.

Samtidig administrering av ISENTRESS med andre legemidler som er kjent for å være sterke hemmere av UGT1A1 (f.eks. Atazanavir) kan øke plasmanivåene av raltegravir. Mindre potente UGT1A1 -hemmere (f.eks. Indinavir, saquinavir) kan også øke plasmanivåene av raltegravir, men i mindre grad enn atazanavir. I tillegg kan tenofovir øke plasmanivået av raltegravir, men mekanismen for hvordan denne effekten oppstår er ikke kjent (se tabell 1). I kliniske studier tok en betydelig andel av pasientene atazanavir og / eller tenofovir, begge midler som forårsaker økning i plasmanivået av raltegravir, som en del av de optimaliserte bakgrunnsregimene. Sikkerhetsprofilen hos pasienter som tok atazanavir og / eller tenofovir var generelt lik til sikkerhetsprofilen til pasienter som ikke mottok disse midlene, og derfor er det ikke nødvendig med dosejustering.

Samtidig administrering av ISENTRESS med antacida som inneholder toverdige metallkationer kan redusere absorpsjonen av raltegravir ved kelering, noe som resulterer i reduserte plasmanivåer av raltegravir. Inntak av et syreholdig syreholdig aluminium og magnesium innen 6 timer etter ISENTRESS administrasjon reduserte plasmanivåene av raltegravir betydelig. Derfor anbefales ikke samtidig administrering av ISENTRESS med aluminium- og / eller magnesiumholdige antacida. Samtidig administrering av ISENTRESS med et kalsiumkarbonatholdig antacida reduserte plasmanivåene av raltegravir; denne interaksjonen anses imidlertid ikke som klinisk signifikant. Derfor, når ISENTRESS administreres samtidig med kalsiumkarbonatholdige antacida, er det ikke nødvendig med dosejustering.

Samtidig administrering av ISENTRESS med andre midler som øker pH i magen (f.eks. Omeprazol og famotidin) kan øke absorpsjonshastigheten for raltegravir og resultere i økte plasmanivåer av raltegravir (se tabell 1). I fase III -studiene var sikkerhetsprofilene i undergruppen av pasienter som tok protonpumpehemmere eller H2 -antagonister sammenlignbare med de som ikke tok disse antacida. Derfor er det ikke nødvendig med dosejustering ved bruk av protonpumpehemmere eller H2 -antagonister.

Alle interaksjonsstudier ble utført hos voksne.

Tabell 1

Farmakokinetiske interaksjonsdata

Medisiner etter terapeutisk område Interaksjoner (mekanisme, hvis kjent) Anbefalinger når det gjelder en terapeutisk forening ANTIRETROVIRALER Proteasehemmere (IP -er) atazanavir / ritonavir (raltegravir 400 mg to ganger daglig) raltegravir AUC ↑ 41% Ingen dosejustering av ISENTRESS nødvendig. raltegravir C12 h ↑ 77% raltegravir Cmax ↑ 24% (inhibering av "UGT1A1) tipranavir / ritonavir (raltegravir 400 mg to ganger daglig) raltegravir AUC? 24% Ingen dosejustering av ISENTRESS nødvendig. raltegravir C12 h? 55% raltegravir Cmax? 18% (induksjon av "UGT1A1) Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) efavirenz (raltegravir 400 mg enkeltdose) raltegravir AUC? 36% Ingen dosejustering av ISENTRESS nødvendig. raltegravir C12 h? 21% raltegravir Cmax? 36% (induksjon av "UGT1A1) etravirin (raltegravir 400 mg to ganger daglig) raltegravir AUC? 10% Ingen dosejustering nødvendig for ISENTRESS eller etravirin. raltegravir C12 h? 34% raltegravir Cmax? 11% (induksjon av "UGT1A1) etravirin AUC ↑ 10% etravirin C12 h ↑ 17% etravirin Cmax ↑ 4% Nukleosid / nukleotid revers transkriptasehemmere tenofovir (raltegravir 400 mg to ganger daglig) raltegravir AUC ↑ 49% Ingen dosejustering nødvendig for ISENTRESS eller tenofovirdisoproksilfumarat. raltegravir C12 h ↑ 3% raltegravir Cmax ↑ 64% (mekanisme for interaksjon ukjent) tenofovir AUC? 10% tenofovir C24 h? 1. 3% tenofovir Cmax? 23% CCR5 -hemmere maraviroc (raltegravir 400 mg to ganger daglig) raltegravir AUC? 37% Ingen dosejustering nødvendig for ISENTRESS eller maraviroc. raltegravir C12 h? 28% raltegravir Cmax? 33% (mekanisme for interaksjon ukjent) maraviroc AUC? 14% maraviroc C12 h? 10% maraviroc Cmax? 21% HCV ANTIVIRALER NS3 / 4A proteasehemmere (IP) boceprevir (raltegravir 400 mg enkeltdose) raltegravir AUC ↑ 4% Ingen dosejustering nødvendig for ISENTRESS eller boceprevir. raltegravir C12 h? 25% raltegravir Cmax ↑ 11% (mekanisme for interaksjon ukjent) ANTIMIKROBIALE Antimykobakterier rifampicin (raltegravir 400 mg enkeltdose) raltegravir AUC? 40% Rifampicin reduserer plasmanivåene av ISENTRESS. Hvis samtidig administrering med rifampicin ikke kan unngås, kan det vurderes å doble dosen av ISENTRESS (se pkt. 4.4). raltegravir C12 h? 61% raltegravir Cmax? 38% (induksjon av "UGT1A1) SEDATIVER midazolam (raltegravir 400 mg to ganger daglig) midazolam AUC? 8% Ingen dosejustering av ISENTRESS eller midazolam er nødvendig. Disse resultatene indikerer at raltegravir ikke er en inducer eller hemmer av CYP3A4, derfor forventes det ikke at raltegravir forstyrrer farmakokinetikken til CYP3A4 -substratmedisiner. midazolam Cmax ↑ 3% ANTIASIDER INNEHOLDENDE METALLISKE KASJONER antacida som inneholder aluminium og magnesiumhydroksid (raltegravir 400 mg to ganger daglig) raltegravir AUC? 49% Antacida som inneholder aluminium og magnesium reduserer plasmanivået av raltegravir. Samtidig administrering av ISENTRESS med aluminium- og / eller magnesiumholdige antacida anbefales ikke. raltegravir C12 h? 63% raltegravir Cmax? 44% 2 timer før raltegravir raltegravir AUC? 51% raltegravir C12 h? 56% raltegravir Cmax? 51% 2 timer etter raltegravir raltegravir AUC? 30% raltegravir C12 h? 57% raltegravir Cmax? 24% 6 timer før raltegravir raltegravir AUC? 1. 3% raltegravir C12 h? 50% raltegravir Cmax? 10% 6 timer etter raltegravir raltegravir AUC? 11% raltegravir C12 h? 49% raltegravir Cmax? 10% (kelering av metallkationer) antacida som inneholder kalsiumkarbonat (raltegravir 400 mg to ganger daglig) raltegravir AUC? 55% Ingen dosejustering av ISENTRESS nødvendig. raltegravir C12h? 32% raltegravir Cmax? 52% (kelering av metallkationer) H2 ANTAGONISTER OG HEMMERE AV PROTONIC PUMP omeprazol (raltegravir 400 mg to ganger daglig) raltegravir AUC ↑ 37% Ingen dosejustering av ISENTRESS nødvendig. raltegravir C12 h ↑ 24% raltegravir Cmax ↑ 51% (økt løselighet) famotidin (raltegravir 400 mg to ganger daglig) raltegravir AUC ↑ 44% Ingen dosejustering av ISENTRESS nødvendig. raltegravir C12 h ↑ 6% raltegravir Cmax ↑ 60% (økt løselighet) HORMONALE KONTRASEPTIVER etinyløstradiol norelgestromin (raltegravir 400 mg to ganger daglig) Etinyløstradiol AUC? 2 % Du trenger ikke å justere dosen av ISENTRESS eller hormonelle prevensjonsmidler (østrogen og / eller progesteronbasert). Etinyløstradiol Cmax ↑ 6% Norelgestromin AUC ↑ 14% Norelgestromin Cmax ↑ 29% OPIOID ANALGESICS metadon (raltegravir 400 mg to ganger daglig) metadon AUC ↔ Ingen dosejustering av ISENTRESS eller metadon er nødvendig. metadon Cmax ↔

04.6 Graviditet og amming

Svangerskap

Det er ingen tilstrekkelige data om bruk av raltegravir hos gravide. Dyrestudier har vist reproduksjonstoksisitet (se pkt. 5.3) Den potensielle risikoen for mennesker er ukjent. ISENTRESS skal ikke brukes under graviditet.

Graviditetsregister med antiretrovirale midler

For å overvåke moder-foster-utfallet til pasienter som utilsiktet ble behandlet med ISENTRESS under graviditet, ble det opprettet et graviditetsregister for pasienter på antiretroviral terapi. Leger rådes til å registrere pasienter i dette registeret.

Som hovedregel, når du bestemmer deg for å bruke antiretrovirale midler for behandling av HIV -infeksjon hos gravide kvinner og følgelig for å redusere risikoen for vertikal overføring av HIV til det nyfødte, bør dyredata så vel som klinisk erfaring hos gravide hos for å karakterisere sikkerheten for fosteret.

Foringstid

Det er ukjent om raltegravir skilles ut i morsmelk. Imidlertid skilles Raltegravir ut i melken til diegivende rotter. Hos rotter, ved morsdosen på 600 mg / kg / dag, var gjennomsnittlige konsentrasjoner av det aktive stoffet i melk omtrent 3 ganger høyere enn i mors plasma. Amming anbefales ikke under ISENTRESS-behandling. Som hovedregel anbefales det at HIV-smittede mødre ikke ammer babyene sine for å unngå HIV-overføring.

Fruktbarhet

Ingen effekt på fruktbarhet ble sett hos hann- og hunnrotter i doser opptil 600 mg / kg / dag, noe som resulterte i eksponering 3 ganger eksponeringen ved anbefalt human dose.

04.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Svimmelhet er rapportert hos noen pasienter under behandling med behandlinger inkludert ISENTRESS. Svimmelhet kan påvirke evnen til noen pasienter til å kjøre bil og bruke maskiner (se pkt. 4.8).

04.8 Bivirkninger

Oppsummering av sikkerhetsprofilen

Sikkerhetsprofilen til ISENTRESS var basert på samlede sikkerhetsdata fra to kliniske fase III-studier hos behandlingserfarne voksne pasienter og en fase III-klinisk studie hos voksne pasienter.ïve til behandlingen. De hyppigst rapporterte bivirkningene under behandlingen var hodepine og kvalme som oppstod med en frekvens på 5% eller mer. Den hyppigst rapporterte alvorlige bivirkningen var immunrekonstitueringssyndrom.

Hos behandlingserfarne pasienter brukte de to randomiserte kliniske studiene den anbefalte dosen på 400 mg to ganger daglig i kombinasjon med optimalisert bakgrunnsterapi (OBT) hos 462 pasienter, sammenlignet med 237 pasienter som tok placebo i kombinasjon med OBT. Under dobbeltblind behandling var den totale oppfølgingen 708 pasientår i gruppen som fikk ISENTRESS 400 mg to ganger daglig og 244 pasientår i placebogruppen.

Hos behandlingsnaive pasienter brukte multisenteret, randomisert, dobbeltblind, aktivt kontrollert klinisk studie den anbefalte dosen på 400 mg to ganger daglig i kombinasjon med en fast dose emtricitabin 200 mg (+) tenofovir 245 mg hos 281 pasienter, sammenlignet med 282 pasienter som tok efavirenz (EFV) 600 mg (ved sengetid) i kombinasjon med emtricitabin (+) tenofovir. Under dobbeltblind behandling var den totale oppfølgingen 1 104 pasientår i gruppen som fikk ISENTRESS 400 mg to ganger daglig, og 1 036 pasientår i gruppen som fikk efavirenz 600 mg ved sengetid.

I den samlede analysen av behandlingserfarne pasienter var seponeringshastigheten på grunn av bivirkninger 3,9% hos pasienter som fikk ISENTRESS + OBT og 4,6% hos pasienter som fikk placebo + OBT. Avslutningsraten hos behandlingsnaive pasienter på grunn av bivirkninger var 5,0% hos pasienter som fikk ISENTRESS + emtricitabin ( +) tenofovir og 10,0% hos pasienter som fikk efavirenz + emtricitabin ( +) tenofovir.

Tabell over bivirkninger

Bivirkninger som etterforskerne anser som årsakssammenheng med ISENTRESS (alene eller i forbindelse med annen ART) er listet nedenfor etter systemorganklasse. Frekvenser er definert som vanlige (≥ 1/100,

System- og organklassifisering Frekvens Bivirkninger ISENTRESS (alene eller i kombinasjon med annen ART) Infeksjoner og angrep uvanlig genital herpes, follikulitt, gastroenteritt, herpes simplex, herpesvirusinfeksjon, herpes zoster, influensa, lymfeknute -abscess, bløtdyr contagiosum, nasofaryngitt, infeksjon i øvre luftveier Godartede, ondartede og uspesifiserte neoplasmer (inkludert cyster og polypper) uvanlig hudpapillom Forstyrrelser i blod og lymfesystem uvanlig anemi, jernmangelanemi, smerter i lymfeknuter, lymfadenopati, nøytropeni, trombocytopeni Forstyrrelser i immunsystemet uvanlig immunrekonstitueringssyndrom, iatrogen overfølsomhet, overfølsomhet Metabolisme og ernæringsforstyrrelser felles redusert appetitt uvanlig kakeksi, diabetes mellitus, dyslipidemi, hyperkolesterolemi, hyperglykemi, hyperlipidemi, hyperfagi, økt appetitt, polydipsi, kroppsfettforstyrrelse Psykiatriske lidelser felles unormale drømmer, søvnløshet, mareritt, unormal oppførsel, depresjon uvanlig psykisk lidelse, selvmordsforsøk, angst, forvirringstilstand, deprimert humør, alvorlig depresjon, median søvnløshet, endret humør, panikkanfall, søvnforstyrrelser selvmordstanker, selvmordsatferd (spesielt hos pasienter med psykiatrisk sykdom som allerede eksisterer) Nervesystemet lidelser felles svimmelhet, hodepine, psykomotorisk hyperaktivitet uvanlig hukommelsestap, karpaltunnelsyndrom, kognitiv svekkelse, oppmerksomhetsforstyrrelse, postural svimmelhet, dysgeusi, hypersomni, hypoestesi, sløvhet, nedsatt hukommelse, migrene, perifer nevropati, parestesi, søvnighet, spenningshodepine, tremor, dårlig søvnkvalitet Øyesykdommer uvanlig synshemming Øre- og labyrintforstyrrelser felles svimmelhet uvanlig tinnitus Hjertepatologier uvanlig hjertebank, sinus bradykardi, ventrikulære ekstrasystoler Vaskulære patologier uvanlig hetetokter, hypertensjon Sykdommer i luftveiene, thorax og mediastinum uvanlig dysfoni, epistaxis, nesestopp Gastrointestinale lidelser felles abdominal distensjon, magesmerter, diaré, flatulens, kvalme, oppkast, dyspepsi uvanlig gastritt, ubehag i magen, smerter i øvre del av magen, smerter i magen, anorektalt ubehag, forstoppelse, munntørrhet, epigastrisk ubehag, erosiv duodenitt, raping, gastroøsofageal reflukssykdom, gingivitt, glossitt, odynofagi, akutt pankreatitt, magesår, rektal blødning Hepatobiliære lidelser uvanlig hepatitt, fettlever, alkoholisk hepatitt, leversvikt Hud og subkutant vev felles utslett uvanlig akne, alopecia, akneiform dermatitt, tørr hud, erytem, ansiktsvevsatrofi, hyperhidrose, lipoatrofi, ervervet lipodystrofi, lipohypertrofi, nattesvette, prurigo, kløe, generalisert kløe, utslett makulær, utslett makulopapulær, utslett pruritic, hudskader, elveblest, xeroderma, Stevens Johnson syndrom, utslett med eosinofili og systemiske symptomer (DRESS) Muskel -skjelett- og bindevevssykdommer uvanlig artralgi, leddgikt, ryggsmerter, flanksmerter, muskuloskeletale smerter, myalgi, nakkesmerter, osteopeni, smerter i ekstremiteter, senebetennelse, rabdomyolyse Nyrer og urinveier uvanlig nyresvikt, nefritt, nefrolithiasis, nocturia, nyrecyste, nedsatt nyrefunksjon, tubulointerstitial nefritt Sykdommer i reproduktive system og bryst uvanlig erektil dysfunksjon, gynekomasti, menopausale symptomer Generelle lidelser og tilstander på administrasjonsstedet felles asteni, tretthet, feber uvanlig ubehag i brystet, frysninger, ødem i ansiktet, forstørrelse av fettvev, nervøs følelse, ubehag, submandibulær masse, perifert ødem, smerte Diagnostiske tester felles økt alaninaminotransferase, atypiske lymfocytter, økt aspartataminotransferase, økt triglyserider i blodet, økt lipase, økt pankreasamylase i blodet uvanlig redusert absolutt nøytrofiltall, økt alkalisk fosfatase, redusert blodalbumin, økt amylase i blodet, forhøyet bilirubin i blodet, økt kolesterol i blodet, økt blodkreatinin, økt blodsukker, økt BUN, økt kreatinfosfokinase, økt fastende blodsukker, tilstedeværelse av glukose i urinen , økning i lipoprotein med høy tetthet, økning i International Normalized Ratio, økning i lipoprotein med lav tetthet, reduksjon i antall blodplater, tilstedeværelse av erytrocytter i urinen, økning i midjeomkrets, økning i vekt, redusert antall hvite blodlegemer Skade, forgiftning og prosedyrekomplikasjoner uvanlig utilsiktet overdose

Beskrivelse av utvalgte bivirkninger

Kreftstilfeller er rapportert hos behandlingserfarne og behandlingsnaive pasienter som startet ISENTRESS i kombinasjon med andre antiretrovirale midler. Typer og forekomster av de spesifikke malignitetene var de som var forventet i den alvorlige immunsviktpopulasjonen. Risikoen for å utvikle kreft i disse studiene var lik i både ISENTRESS- og sammenligningsgruppene.

Grad 2-4 endringer i kreatinkinaselaboratoriets verdier er observert hos personer behandlet med ISENTRESS. Myopati og rabdomyolyse er rapportert. Bruk med forsiktighet hos pasienter som tidligere har hatt myopati eller rabdomyolyse eller har predisponerende tilstander, inkludert andre legemidler knyttet til disse tilstandene (se pkt. 4.4).

Tilfeller av osteonekrose har blitt rapportert hovedsakelig hos pasienter med generelt kjente risikofaktorer, avansert HIV-sykdom eller langvarig eksponering for kombinert antiretroviral terapi (CART). Hyppigheten er ukjent (se pkt. 4.4).

Hos HIV-infiserte pasienter med alvorlig immunsvikt på tidspunktet for kombinasjon av antiretroviral terapi (CART), kan det oppstå en inflammatorisk reaksjon på asymptomatiske eller gjenværende opportunistiske infeksjoner. Autoimmune lidelser (for eksempel Graves sykdom) er også rapportert: Den registrerte tiden til begynnelsen er imidlertid mer variabel, og disse hendelsene kan oppstå selv mange måneder etter oppstart av behandlingen (se pkt. 4.4).

Minst ett alvorlig tilfelle har oppstått for hver av følgende kliniske bivirkninger: genital herpes, anemi, immunrekonstitueringssyndrom, depresjon, psykisk lidelse, selvmordsforsøk, gastritt, hepatitt, nyresvikt, utilsiktet overdose.

I kliniske studier med behandlingserfarne pasienter ble utslett, uavhengig av årsakssammenheng, observert oftere med ISENTRESS og darunavirholdige regimer enn med ISENTRESS-holdige regimer uten darunavir eller darunavir uten ISENTRESS. Legemiddelrelatert etterforsker forekom med lignende forekomstrater. De eksponeringsjusterte forekomstene av utslett (fra alle årsakssammenhenger) var henholdsvis 10,9, 4,2 og 3,8 per 100 pasientår (PYR); og for legemiddelrelatert utslett var henholdsvis 2,4, 1,1 og 2,3 per 100 pasientår. Utslettene som ble observert i kliniske studier var milde til moderate i alvorlighetsgrad og forårsaket ikke sykdom. seponering av behandlingen (se pkt. 4.4).

Pasienter som samtidig smittes med hepatitt B- og / eller hepatitt C-virus

I fase III-studier, behandlingserfarne pasienter (N = 114/699 eller 16%; HBV = 6%, HCV = 9%, HBV + HCV = 1%) og behandlingsnaive pasienter (N = 34/563 eller 6% ; HBV = 4%, HCV = 2%, HBV + HCV = 0,2%) med aktiv kronisk (men ikke akutt) co-infeksjon av hepatitt B og / eller hepatitt C ble inkludert i påmeldingen, forutsatt at basisverdier på leverfunksjonstester oversteg ikke den øvre grensen for normal mer enn 5. Generelt var sikkerhetsprofilen til ISENTRESS hos pasienter som samtidig var smittet med hepatitt B- og / eller hepatitt C-virus lik den hos pasienter uten hepatitt B og / eller hepatitt C-virusinfeksjon, selv om hyppigheten av ASAT- og ALAT-abnormiteter var relativt høyere i hepatitt B- og / eller hepatittvirus-co-infiserte undergruppe C. I 96 uker, hos pasienter med behandlingserfaring, grad 2 eller større enn laboratorieverdiene for ASAT, ALAT eller bil Total irubin, som indikerer en forverring fra baseline, forekom hos henholdsvis 29%, 34% og 13% av co-infiserte pasienter behandlet med ISENTRESS, sammenlignet med 11%, 10% og 9% av alle andre behandlede personer med ISENTRESS. Etter 240 uker hos behandlingsnaive pasienter, forekom klasse 2 eller høyere laboratorieendringer i ASAT, ALAT eller totalt bilirubin, noe som indikerer en forverring av graden fra baseline, hos henholdsvis 22%, 44% og 17% av pasientene. Co-infiserte personer behandlet med ISENTRESS sammenlignet med 13%, 13% og 5% av alle andre pasienter behandlet med ISENTRESS.

Følgende bivirkninger ble identifisert gjennom overvåking etter markedsføring, men ble ikke rapportert som legemiddelrelaterte i fase III randomiserte, kontrollerte kliniske studier (protokoller 018, 019 og 021): trombocytopeni, selvmordstanker, selvmordsatferd (spesielt hos pasienter med en tidligere psykiatrisk sykdom), leversvikt, Stevens Johnsons syndrom, utslett med eosinofili og systemiske symptomer (DRESS), rabdomyolyse.

Pediatrisk populasjon

Barn og ungdom fra 2 til 18 år

I IMPAACT P1066 har raltegravir i kombinasjon med andre antiretrovirale midler blitt studert hos 126 HIV-1-infiserte barn og ungdom i alderen 2 til 18 år med antiretroviral behandlingserfaring (se pkt. 5.1 og 5.2). Av de 126 pasientene fikk 96 anbefalt dose av ISENTRESS.

Hos disse 96 barna og ungdommene var hyppigheten, typen og alvorlighetsgraden av legemiddelrelaterte bivirkninger opp til uke 48 sammenlignbare med dem som ble sett hos voksne.

En pasient hadde psykomotorisk hyperaktivitet, unormal oppførsel og søvnløshet, grad 3 legemiddelrelaterte kliniske bivirkninger; en pasient hadde et alvorlig legemiddelrelatert utslett av grad 2.

En pasient hadde medikamentrelaterte laboratorieavvik, grad 4 ASAT og grad 3 ALAT, som ble ansett som alvorlige.

Spedbarn og barn fra 4 uker til under 2 år

I IMPAACT P1066 ble raltegravir i kombinasjon med andre antiretrovirale midler også studert hos 26 HIV-1-infiserte spedbarn og barn i alderen minst 4 uker og under 2 år (se pkt. 5.1 og 5.2).

Hos disse 26 spedbarn og barn var hyppigheten, typen og alvorlighetsgraden av legemiddelrelaterte bivirkninger opp til uke 48 sammenlignbare med dem som ble sett hos voksne.

En pasient utviklet et alvorlig grad 3 narkotikarelatert allergisk utslett, noe som førte til seponering av behandlingen.

Rapportering av mistenkte bivirkninger

Rapportering av mistenkte bivirkninger som oppstår etter godkjenning av legemidlet er viktig, ettersom det muliggjør kontinuerlig overvåking av nytte / risiko -forholdet til legemidlet Helsepersonell blir bedt om å rapportere alle mistenkte bivirkninger via Det italienske legemiddelkontoret. , nettsted: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

04.9 Overdosering

Ingen spesifikk informasjon er tilgjengelig om behandling av en overdose av ISENTRESS.

Ved overdosering er det rimelig å bruke vanlige støttende tiltak, f.eks. fjerne ikke -absorbert materiale fra mage -tarmkanalen, overvåke pasienten klinisk (inkludert et EKG -spor), og iverksette støttebehandling om nødvendig. Det bør bemerkes at raltegravir forekommer som et kaliumsalt for klinisk bruk. Dialyserbarheten til raltegravir er ikke kjent.

05.0 FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER

05.1 Farmakodynamiske egenskaper

Farmakoterapeutisk gruppe: antivirale midler for systemisk bruk, andre antivirale midler, ATC -kode: J05AX08.

Virkningsmekanismen

Raltegravir er en hemmer av aktiviteten til trådoverføring integrase aktiv mot det humane immunsviktviruset (HIV-1). Raltegravir hemmer den katalytiske aktiviteten til integrase, et HIV -kodet enzym som er nødvendig for viral replikasjon. Inhibering av integrase forhindrer kovalent innsetting eller integrering av HIV -genomet i vertscellegenomet. Av HIV som ikke integreres kan ikke indusere produksjon av ny smittsom virale partikler, derfor forhindrer hemming av integrasjon spredning av virusinfeksjon.

Antiviral aktivitet in vitro

Raltegravir ved konsentrasjoner på 31 ± 20 nM resulterte i en 95% inhibering (IC95) av HIV-1-replikasjon (sammenlignet med en virusinfisert, ubehandlet kultur) i kulturer av humane T-lymfoidceller infisert med en cellelinje H9IIIB-variant av tilpasset HIV -1. I tillegg hemmet raltegravir viral replikasjon i dyrkede mitogenaktiverte humane peronale blodmononukleære celler infisert med flere primære kliniske HIV-1-isolater som inkluderte isolater fra 5 ikke-subtyper. B og isolater som er resistente mot revers transkriptasehemmere og proteasehemmere. I en enkelt syklus test av infeksjon hemmet raltegravir infeksjonen av 23 HIV-isolater som representerer 5 ikke-B-undertyper og 5 sirkulerende rekombinante former med en variabel IC50 5 til 12 nM.

Motstand

De fleste virus isolert fra pasienter som ikke reagerte på raltegravir, hadde høy grad av resistens mot raltegravir, og refererte til forekomsten av to eller flere mutasjoner. De fleste hadde en nøkkelmutasjon ved aminosyre 155 (N155 modifisert til H), aminosyre 148 (Q148 modifisert til H, K eller R) eller aminosyre 143 (Y143 modifisert til H, C eller R), sammen med en eller flere ekstra integrasemutasjoner (f.eks. L74M, E92Q, T97A, E138A / K, G140A / S, V151I, G163R, S230R). Nøkkelmutasjoner reduserer viral følsomhet for raltegravir og tillegg av andre mutasjoner resulterer i en ytterligere reduksjon i raltegravir -følsomhet. Faktorer som reduserte sannsynligheten for å utvikle resistens inkluderte lavere grunnlinjeviral belastning og bruk av andre aktive antiretrovirale midler. Mutasjoner som gir resistens mot raltegravir gir generelt også resistens mot aktivitetshemmeren trådoverføring av elvitegravir integrase.Mutasjoner ved aminosyre 143 gir større motstand mot raltegravir enn elvitegravir og E92Q -mutasjonen gir større motstand mot elvitegravir enn raltegravir. Virus som har en mutasjon ved aminosyre 148, sammen med en eller flere mutasjoner som forårsaker resistens mot raltegravir, kan de også ha klinisk signifikant resistens mot dolutegravir.

Klinisk erfaring

Bevis for effekten av ISENTRESS var basert på dataanalyse fra to 96-ukers, randomiserte, dobbeltblindede, placebokontrollerte kliniske studier (BENCHMRK 1 og BENCHMRK 2, protokoller 018 og 019) hos voksne pasienter infisert med HIV-1 antiretroviral behandling erfaring og dataanalyse fra en 240 ukers, randomisert, dobbeltblind, aktivt kontrollert studie (STARTMRK, protokoll 021) hos HIV-1-infiserte voksne pasienter som er naive til antiretroviral behandling.

Effektivitet

Behandlingserfarne voksne pasienter

Sikkerheten og den antiretrovirale aktiviteten til ISENTRESS 400 mg to ganger daglig versus placebo i kombinasjon med optimalisert bakgrunnsterapi (OBT) ble evaluert med BENCHMRK 1 og BENCHMRK 2 (multisenter, randomiserte, dobbeltblindede, placebokontrollerte studier), i HIV-infiserte studier. pasienter, 16 år eller eldre, med dokumentert resistens mot minst ett legemiddel fra hver av de tre antiretrovirale behandlingsklassene (NRTI, NNRTI, PI) .For randomisering ble OBT satt av forskeren på grunnlag av historien til tidligere behandlinger utført av pasienten, så vel som på grunnlinjens genotypiske og fenotypiske virusresistens -tester.

Pasientdemografi (kjønn, alder og rase) og baseline -egenskaper var sammenlignbare mellom de to gruppene som fikk ISENTRESS 400 mg to ganger daglig og placebo. Pasienter hadde tidligere eksponering for en median på 12 antiretrovirale behandlinger i en median varighet på 10 år. Et median tall på 4 ART ble brukt i OBT.

Resultater av analysen etter 48 uker og 96 uker

De holdbare resultatene (i uke 48 og uke 96) for pasienter behandlet med anbefalt dose ISENTRESS 400 mg to ganger daglig fra de samlede evaluerte studiene BENCHMRK 1 og BENCHMRK 2 er vist i tabell 2.

Tabell 2

Effektresultat i uke 48 og 96

BENCHMRK 1 og 2 gruppert parameter 48 uker 96 uker ISENTRESS 400 mg to ganger daglig + OBT (N = 462) Placebo + OBT (N = 237) ISENTRESS 400 mg to ganger daglig + OBT (N = 462) Placebo + OBT (N = 237) Prosent med HIV-RNA Alle pasienter † 72 37 62 28 Grunnleggende egenskaper ‡ HIV-RNA> 100.000 kopier / ml 62 17 53 15 ≤ 100.000 kopier / ml 82 49 74 39 CD4 -tall ≤ 50 celler / mm3 61 21 51 14 > 50 og ≤ 200 celler / mm3 80 44 70 36 > 200 celler / mm3 83 51 78 42 Følsomhetspoeng (GSS) § 0 52 8 46 5 1 81 40 76 31 2 eller flere 84 65 71 56 Prosent med HIV-RNA Alle pasienter † 62 33 57 26 Grunnleggende egenskaper ‡ HIV-RNA> 100.000 kopier / ml 48 16 47 13 ≤ 100.000 kopier / ml 73 43 70 36 CD4 -tall ≤ 50 celler / mm3 50 20 50 13 > 50 og ≤ 200 celler / mm3 67 39 65 32 > 200 celler / mm3 76 44 71 41 Følsomhetspoeng (GSS) § 0 45 3 41 5 1 67 37 72 28 2 eller flere 75 59 65 53 CD4 -cellens gjennomsnittlige endring (95% CI), celler / mm3 Alle pasienter ‡ 109 45 123 49 Grunnleggende egenskaper ‡ HIV-RNA> 100.000 kopier / ml 126 36 140 40 ≤ 100.000 kopier / ml 100 49 114 53 CD4 -tall ≤ 50 celler / mm3 121 33 130 42 > 50 og ≤ 200 celler / mm3 104 47 123 56 > 200 celler / mm3 104 54 117 48 Følsomhetspoeng (GSS) § 0 81 11 97 15 (-0, 31) 1 113 44 132 45 2 eller flere 125 76 134 90

† Unnlatelse av å fullføre anses som sviktende: Pasienter som avbrøt behandlingen for tidlig, ble senere registrert som feil. Prosentandelen pasienter som svarte på behandling med 95% konfidensintervall er rapportert.

‡ I analysen for prognostiske faktorer ble tilnærmingen anvendt ved virologisk svikt viderefør for basislinje-fremføringsprosent.

§ Den genotypiske sensitivitetspoengsummen (GSS) ble definert som den totale orale ART -en som er tilstede i den optimaliserte bakgrunnsterapien (OBT) som "pasientens virale isolat viste genotypisk sensitivitet basert på den genotypiske motstandstesten. L" bruk av enfuvirtide i OBT -innstillingen hos enfuvirtide ble naive pasienter regnet som et aktivt OBT -legemiddel. På samme måte ble bruk av darunavir i OBT -innstillingen hos darunavir -naive pasienter regnet som et aktivt OBT -legemiddel.

Raltegravir oppnådde virologiske responser (ved bruk av metoden Ikke fullført = Feil) av HIV -RNA

Bytt til raltegravir

SWITCHMRK-studie 1 og 2 (protokoll 032 og 033) evaluerte HIV-infiserte pasienter som mottar undertrykkende behandling (HIV RNA-screening; stabil behandling> 3 måneder) med lopinavir 200 mg (+) ritonavir 50 mg 2 tabletter to ganger daglig pluss minst 2 nukleosid revers transkriptasehemmere og randomisert 1: 1 for å fortsette med lopinavir (+) ritonavir 2 tabletter to ganger daglig (henholdsvis n = 174 og n = 178) eller erstatte lopinavir (+) ritonavir med raltegravir 400 mg to ganger daglig (n = 174 og n = 176, henholdsvis). Pasienter med en tidligere historie med virologisk svikt ble ikke ekskludert, og antallet tidligere antiretrovirale behandlinger var ikke begrenset.

Disse studiene ble avsluttet etter den primære effektanalysen i uke 24 fordi de ikke påviste raltegravirs inferioritet til lopinavir (+) ritonavir.I begge studiene i uke 24 ble undertrykkelse av HIV RNA ved mindre enn 50 kopier / ml opprettholdt i 84,4% av pasientene i raltegravir -gruppen sammenlignet med 90,6% av pasientene i gruppen lopinavir (+) ritonavir (ved bruk av metoden Ikke fullført = Feil) Se pkt. 4.4 angående behovet for å administrere raltegravir sammen med to andre aktive midler.

Behandlingsnaive voksne pasienter

STARTMRK (multisenter, randomisert, dobbeltblind, aktivt kontrollert studie) evaluerte sikkerhetsprofilen og antiretroviral aktivitet av ISENTRESS 400 mg tatt to ganger daglig sammenlignet med behandling med efavirenz 600 mg tatt ved sengetid, i kombinasjon med emtricitabin (+) tenofovir, i behandlingsnaive HIV-infiserte pasienter med HIV RNA> 5000 kopier / ml. Randomisering ble stratifisert med HIV RNA-nivåer (≤50.000 kopier / ml; og> 50.000 kopier / ml) og en hepatitt B- eller C-test (positiv eller negativ).

Pasientdemografi (kjønn, alder og rase) og baseline -egenskaper var sammenlignbare mellom gruppen ISENTRESS 400 mg to ganger daglig og efavirenz 600 mg ved sengetid.

Resultater av analysen etter 48 uker og 240 uker

Sammenlignet med det primære effektpunktet, andel (%) av pasientene som oppnådde HIV RNA -verdier

Tabell 3

Effektresultater i uke 48 og 240

STARTMRK studie Parameter 48 uker 240 uker ISENTRESS 400 mg to ganger daglig (N = 281) Efavirenz 600 mg ved sengetid (N = 282) ISENTRESS 400 mg to ganger daglig (N = 281) Efavirenz 600 mg ved sengetid (N = 282) Prosent med HIV-RNA Alle pasienter † 86 82 71 61 Grunnleggende egenskaper ‡ HIV-RNA> 100.000 kopier / ml 91 89 70 65 ≤ 100.000 kopier / ml 93 89 72 58 CD4 -tall ≤ 50 celler / mm3 84 86 58 77 > 50 og ≤ 200 celler / mm3 89 86 67 60 > 200 celler / mm3 94 92 76 60 Clade B viral undertype 90 89 71 59 Clade ikke B 96 91 68 70 Gjennomsnittlig CD4 -celleendring (95% CI), celler / mm3 Alle pasienter ‡ 189 163 374 312 Grunnleggende egenskaper ‡ HIV-RNA> 100.000 kopier / ml 196 192 392 329 ≤ 100.000 kopier / ml 180 134 350 294 CD4 -tall ≤ 50 celler / mm3 170 152 304 314 > 50 og ≤ 200 celler / mm3 193 175 413 306 > 200 celler / mm3 190 157 358 316 Clade B viral undertype 187 164 380 303 Clade ikke B 189 156 332 329

† Unnlatelse av å fullføre anses som sviktende: Pasienter som avbrøt behandlingen for tidlig ble ansett å være sviktende. Prosentandelen pasienter som reagerte på behandling med 95% konfidensintervall er rapportert.

‡ I analysen for prognostiske faktorer ble tilnærmingen anvendt i tilfeller av virologisk svikt viderefør for basislinje-fremføringsprosent.

Merknader: Analysen er basert på alle tilgjengelige data.

ISENTRESS og efavirenz ble administrert med emtricitabin (+) tenofovir.

Pediatrisk populasjon

Barn og ungdom fra 2 til 18 år

IMPAACT P1066 er en multisenter åpen fase I / II-studie for å evaluere den farmakokinetiske profilen, sikkerheten, toleransen og effekten av raltegravir hos HIV-smittede barn. 126 barn og ungdom i alderen 2 til 18 år ble registrert i denne studien. Pasientene ble stratifisert etter alder, og ungdommene ble først registrert og deretter yngre barn deretter. Pasientene fikk enten 400 mg tablettformulering (6 til 18 år) eller tyggetablettformuleringen (2 til mindre enn 12 år) Raltegravir ble administrert med et optimalisert bakgrunnsregime.

Den innledende fasen av dosefunn den inkluderte intensiv farmakokinetisk evaluering. Dosevalg var basert på å oppnå raltegravir plasmaeksponering og lavt konsentrasjon tilsvarende de som ble sett hos voksne, og en akseptabel kortsiktig sikkerhetsprofil.Etter dosevalg ble ytterligere pasienter registrert for en langsiktig evaluering av sikkerhet, toleranse og effekt av 126 pasienter, 96 mottok anbefalt dose ISENTRESS (se pkt.4.2).

Tabell 4

Grunnleggende egenskaper og effektresultater i uke 24 og 48 fra IMPAACT -studie P1066 (2 til 18 år)

Parameter Endelig dose populasjon N = 96 Demografi Alder (år), median [område] 13 [2 - 18] Mannlig sex 49 % Løp Kaukasisk 34 % Svart 59 % Kjennetegn ved baseline Plasma HIV-1 RNA (loggkopier / ml), gjennomsnittlig [område] 4,3 [2,7 - 6] CD4 -celletall (celler / mm3), median [område] 481 [0 - 2.361] Andel CD4, median [område] 23,3 % [0 - 44] HIV-1 RNA> 100.000 kopier / ml 8 % HIV -kategori B eller C i henhold til CDC -klassifiseringen 59 % Tidligere bruk av ART etter klasse NNRTI 78 % PI 83 % Svare Uke 24 Uke 48 Oppnåelse av ≥1 log10 reduksjon fra baseline i HIV RNA o 72 % 79 % Oppnåelse av HIV RNA 54 % 57 % Gjennomsnittlig økning i antall CD4 -celler (%) fra baseline 119 celler / mm3 (3,8%) 156 celler / mm3 (4,6%)

Spedbarn og barn fra 4 uker til under 2 år

I IMPAACT P1066-studien, HIV-infiserte spedbarn og barn i alderen minst 4 uker til under 2 år som tidligere ble behandlet med profylaktisk antiretroviral terapi for å forhindre mor-til-barn-overføring (PMTCT) og / eller som kombinert antiretroviral terapi for behandling av HIV -infeksjon. Raltegravir ble administrert i granulatformuleringen for oral suspensjon, uavhengig av matinntak, i kombinasjon med en optimalisert bakgrunnsterapi som inkluderte lopinavir pluss ritonavir hos to tredjedeler av pasientene.

Tabell 5

Grunnleggende egenskaper og effektresultater i uke 24 og 48 i IMPAACT P1066 (4 uker til under 2 år)

Parameter N = 26 Demografi Alder (uker), median [rekkevidde] 28 [4-100] Mannlig sex 65% Løp Kaukasisk 8% Svart 85% Kjennetegn ved baseline Plasma HIV-1 RNA (loggkopier / ml), gjennomsnittlig [område] 5,7 [3,1-7] CD4 -celletall (celler / mm3), median [område] 1.400 [131-3.648] Prosent CD4, median [område] 18,6% [3,3-39,3] HIV-1 RNA> 100.000 kopier / ml 69% HIV -kategori B eller C i henhold til CDC -klassifiseringen 23% Tidligere bruk av ART etter klasse NNRTI 73% NRTI 46% PI 19% Svare Uke 24 Uke 48 Oppnåelse av ≥1 log10 reduksjon fra baseline i HIV RNA o 91% 85% Oppnåelse av HIV RNA 43% 53% Gjennomsnittlig økning i antall CD4 -celler (%) fra baseline 500 celler / mm3 (7,5%) 492 celler / mm3 (7,8%) Virologisk svikt Uke 24 Uke 48 Ikke responderer 0 0 Rebounder 0 4 Nummer med tilgjengelig genotype * 0 2

* En pasient hadde en mutasjon i posisjon 155.

Det europeiske legemiddelkontoret (European Medicines Agency) har utsatt forpliktelsen til å levere resultatene av studier med ISENTRESS i en eller flere undergrupper av den pediatriske populasjonen for infeksjon med humant immunsviktvirus (se pkt. 4.2 for informasjon om pediatrisk bruk).

05.2 Farmakokinetiske egenskaper

Absorpsjon

Raltegravir absorberes raskt, med en Tmax på omtrent 3 timer etter en dose, som vist hos friske frivillige som har tatt enkelt orale doser av raltegravir i fastende tilstand. AUC og Cmax for raltegravir øker dosen proporsjonalt over en periode på en område dose fra 100 mg til 1600 mg. C12 timer øker proporsjonalt med dosen i området a område doseområde fra 100 mg til 800 mg, og øker litt mindre enn en dose proporsjonal økning over doseområdet fra 100 mg til 1600 mg. Doseproporsjonalitet er ikke fastslått hos pasienter.

Med en doseringsformulering to ganger daglig, oppnås likevektstilstanden i farmakokinetikken raskt, omtrent omtrent de to første dagene av behandlingen. AUC og Cmax viser liten eller ingen akkumulering, mens det i C12 h er liten akkumulering. Den absolutte biotilgjengeligheten til raltegravir er ikke fastslått.

ISENTRESS kan tas med eller uten mat. I pilot- og sikkerhetsstudiene på HIV -positive pasienter ble raltegravir gitt med eller uten mat. Multidose -administrering av raltegravir etter et måltid med moderat fettinnhold endret ikke AUC i noen klinisk relevant grad, med en økning på 13% sammenlignet med fastende inntak. C12 timer for raltegravir var 66% høyere og Cmax var 5% høyere etter et moderat fettrikt måltid enn ved inntak i fastende tilstand. Administrering av raltegravir etter et fettrikt måltid økte AUC og Cmax omtrent 2 ganger og økte C12 timer med 4,1 ganger. Administrering av raltegravir etter et fettfattig måltid reduserte AUC og Cmax med henholdsvis 46% og 52%; C12h forble vesentlig uendret. Det som ser ut er at mat øker farmakokinetisk variabilitet i forhold til faste.

Totalt sett ble det observert betydelig variasjon i raltegravirs farmakokinetikk. For C12 t observert i BENCHMRK 1 og 2 er variasjonskoeffisienten (CV) for interindividuell variabilitet 212%, mens CV for intra-individuell variabilitet er 122%.Kilder til variasjon kan omfatte forskjeller i samtidig mat og inntak av medisiner.

Fordeling

Raltegravir er omtrent 83% bundet til humane plasmaproteiner i a område konsentrasjoner fra 2 til 10 mcM.

Raltegravir krysset enkelt morkaken hos rotten, men trengte ikke inn i hjernen i påviselige mengder.

I to studier med HIV-1-infiserte pasienter som fikk raltegravir 400 mg to ganger daglig, ble raltegravir lett påvist i cerebrospinalvæsken. I den første studien (n = 18) var median CSF -konsentrasjonen 5,8% (område 1 til 53,5%) av den tilsvarende plasmakonsentrasjonen. I den andre studien (n = 16) var median CSF -konsentrasjonen 3% (område 1 til 61%) av den tilsvarende plasmakonsentrasjonen. Disse mediane proporsjonene er omtrent 3 til 6 ganger lavere enn den frie fraksjonen av raltegravir i plasma.

Biotransformasjon og utskillelse

Den tilsynelatende terminale halveringstiden for raltegravir er omtrent 9 timer med en kortere fase? Halveringstid (ca. 1 time) står for størstedelen av AUC. Etter administrering av en oral dose radiomerket Raltegravir, ca. 51% og 32% av dosen ble utskilt i henholdsvis feces og urin. Bare raltegravir var tilstede i feces, hvorav de fleste sannsynligvis stammer fra hydrolyse av raltegravir-glukuronid som skilles ut i gallen, som observert i prekliniske studier. To komponenter, identifisert som raltegravir og raltegravir-glukuronid, ble påvist i urinen i henholdsvis ca. 9% og 23% av dosen. Den viktigste sirkulerende enheten var raltegravir, og den representerte omtrent 70% av den totale radioaktiviteten; den gjenværende radioaktiviteten påvist i plasma ble representert av raltegravir-glukuronid. Studier med selektive isoformer av kjemiske hemmere og UDP-glukuronosyltransferase (UGT) uttrykt av cDNA viser at UGT1A1 er det primære enzymet som er ansvarlig for dannelsen av raltegravir-glukuronid. Dette indikerer at den primære mekanismen for raltegravir-clearance hos mennesker er UGT1A1-mediert glukuronidering .

Polymorfisme av UGT1A1

I en sammenligning av 30 personer med * 28 / * 28 genotype mot 27 forsøkspersoner med villtype genotype, var forholdet mellom geometriske gjennomsnitt (90% CI) for AUC 1,41 (0,96-2,09) og forholdet mellom geometriske gjennomsnitt for C12 timer var 1,91 (1,43-2,55). En dosejustering anses ikke som nødvendig hos personer med UGT1A1-aktivitet på grunn av genetisk polymorfisme.

Spesielle populasjoner

Pediatrisk populasjon

Basert på en sammenligningsstudie med friske voksne frivillige, har tyggetabletten og granulatene for oral suspensjon en høyere oral biotilgjengelighet enn 400 mg tabletten. I denne studien resulterte administrering av tyggetabletten med et fettrikt måltid i gjennomsnitt 6% reduksjon i AUC, 62% reduksjon i Cmax og 188% økning i C12h sammenlignet med dosering i fastende tilstand. Administrering av tyggetabletten med et fettrikt måltid påvirker ikke farmakokinetikken til raltegravir på en klinisk relevant måte, og tyggetabletten kan administreres uavhengig av matinntak. Effekten av mat på granulatene for oral suspensjonsformulering er ikke undersøkt.

Tabell 6 viser de farmakokinetiske parametrene for 400 mg tabletten, tyggetabletten og granulat for oral suspensjon basert på kroppsvekt.

Tabell 6

IMPAACT P1066 farmakokinetiske parametere for raltegravirin etter administrering av dosene oppført i pkt.4.2

Kroppsvekt Formulering Dose N * Geometrisk gjennomsnitt (% CV†) AUC0-12 timer (mcM • t) Geometrisk gjennomsnitt (% CV†) C12 t (nM) ≥25 kg filmdrasjert tablett 400 mg to ganger daglig 18 14,1 (121%) 233 (157%) ≥25 kg tyggetablett vektbasert dose, se doseringstabeller for tyggetablett 9 22,1 (36%) 113 (80%) fra 11 kg til mindre enn 25 kg tyggetablett vektbasert dose, se doseringstabeller for tyggetablett 13 18,6 (68%) 82 (123%) fra 3 kg til under 20 kg oral suspensjon vektbasert dose, se doseringstabell for granulat til oral suspensjon 19 24,5 (43%) 113 (69%) * Antall pasienter med intensive farmakokinetiske (PK) resultater ved den endelige anbefalte dosen. Geometrisk variasjonskoeffisient.

Farmakokinetikken til raltegravir hos spedbarn under 4 uker er ikke fastslått.

Pensjonister

Det var ingen klinisk signifikant effekt av alder på farmakokinetikken til raltegravir hos område av studert alder (19 - 71 år, med et begrenset antall fag over 65 år).

Kjønn, rase og BMI

Hos voksne ble det ikke funnet noen klinisk viktige farmakokinetiske forskjeller som kan tilskrives kjønn, rase eller kroppsmasseindeks (BMI).

Nedsatt nyrefunksjon

Renal clearance av det uforandrede legemidlet representerer en liten del av eliminasjonsveien. Hos voksne var det ingen klinisk relevante forskjeller i farmakokinetikk mellom pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon og friske personer (se pkt.4.2). Siden det ikke er kjent i hvilken grad raltegravir kan dialyseres, bør administrering unngås før en dialyseøkt.

Nedsatt leverfunksjon

Raltegravir elimineres i leveren hovedsakelig ved glukuronidering. Hos voksne var det ingen klinisk relevante forskjeller i farmakokinetikk mellom pasienter med moderat nedsatt leverfunksjon og friske personer. Effekten av alvorlig nedsatt leverfunksjon på raltegravirs farmakokinetikk er ikke undersøkt (se pkt. 4.2 og 4.4).

05.3 Prekliniske sikkerhetsdata

Ikke-kliniske toksikologiske studier, inkludert konvensjonelle studier av sikkerhetsfarmakologi, toksisitet ved gjentatt dosering, gentoksisitet, embryo-fostertoksisitet og ungdomstoksisitet med raltegravir ble utført på mus, rotter, hunder og kaniner. Effekter på eksponeringsnivåer som er tilstrekkelig over det kliniske eksponeringsnivået indikerer ikke en spesiell risiko for mennesker.

Mutagenisitet

Det ble ikke observert tegn på mutagenisitet og gentoksisitet i (Ames) mikrobielle mutagenesetester. in vitro, i alkaliske elueringstester in vitro for nedbrytning av DNA, og i kromosomale aberrasjonsstudier in vitro Og in vivo.

Kreftfremkallende

En karsinogenitetsstudie av raltegravir hos mus viste ingen kreftfremkallende potensial. Ved de høyeste dosene, 400 mg / kg / dag hos kvinner og 250 mg / kg / dag hos menn, var den systemiske eksponeringen lik den for den kliniske dosen på 400 mg to ganger daglig. Hos rotter ble de identifisert. Svulster (plateepitel) cellekarsinom) i nesen / nasofarynx med doser på 300 og 600 mg / kg / dag hos kvinner og 300 mg / kg / dag hos menn. Disse svulstene kan skyldes avsetning og / eller aspirasjon av legemidlet til nivået av slimhinnen membran i nesen / nesopharynx under administrering av sondemengde og påfølgende kronisk irritasjon og betennelse; de har sannsynligvis liten relevans ved klinisk bruk Systemisk eksponering for NOAEL var lik den for den kliniske dosen på 400 mg to ganger daglig. Standard gentoksisitetsstudier for evaluering av mutagenisitet og klastogenisitet var negative.

Embryo-fostertoksisitet

I embryo-fostertoksisitetsstudier hos rotter og kaniner var raltegravir ikke teratogent. Det ble observert en liten økning i ribber av flere tall hos nyfødte rotter av mødre med eksponering for raltegravir omtrent 4,4 ganger menneskelig eksponering ved 400 mg to ganger daglig, beregnet på grunnlag av en AUC0-24 timer. Ingen utviklingseffekter ble observert ved eksponering 3,4 ganger den menneskelige eksponeringen oppnådd ved 400 mg to ganger daglig, beregnet basert på AUC0-24 timer (se pkt. 4.6) .Lignende data ble ikke observert observert hos kaniner.