Som kjent transporterer røde blodlegemer (RBC) oksygen til vevet og i utholdenhetsidretter, som sykling, langrenn, etc., er oksygenbehovet svært høyt.
For en stund har det derfor blitt undersøkt strategier for å øke produksjonen av RBC for å forbedre sportsprestasjoner.
Den siste strategien er basert på erytropoietins (EPO) rolle i stimulering av beinmargen til å produsere røde blodlegemer (RBC).
Rekombinant human EPO (rHuEPO) og beslektede stoffer (f.eks. Darbepoietin) brukes som doping.
EPO har en relativt kort levetid i kroppen, mens den stimulerende effekten kan vare opptil to uker
d "oksygen1985 Lin og Jacobs klonet erytropoietingenet og utviklet en transfektert cellelinje (CHO -celler) som var i stand til å produsere rekombinant humant erytropoietin
Erytropoiesis og hypoksi
Erytropoiesis (produksjon av nye røde blodlegemer) styres av et svært følsomt tilbakemeldingssystem, der en sensor på nyrenivå registrerer endringer i oksygentilførselen.
Mekanismen er basert på tilstedeværelsen av en heterodimer transkripsjonsfaktor (Hypoxia-inducible factor, HIF-1) (HIF-1α og HIF-1β) som øker ekspresjonen av erytropoietingenet.
HIF-1α er ustabil i nærvær av oksygen og nedbrytes raskt av prolyl-hydroksylase med bidraget fra von Hippel-Lindau-proteinet.
Under hypoksi er propylhydroksylase inaktiv, og derfor akkumuleres HIF-1α som aktiverer uttrykket av erytropoietin som stimulerer den raske ekspansjonen av erytroid progenitorer.
(men de første 27 deles under sekresjon).
Det produseres hovedsakelig av peritubulære interstitielle celler i nyrene, under kontroll av et gen som ligger på kromosom 7.
Etter sekresjon binder erytropoietin i det hematopoietiske vevet (benmarg) seg til en reseptor (EPO-R) som ligger på overflaten av erytroidforfedrene og internaliseres.
I nærvær av anemi eller hypoksemi øker syntesen av EPO raskt med mer enn 100 ganger og øker følgelig overlevelse, spredning og modning av benmargs stamceller også gjennom inhibering av apoptose (programmert celledød).
Normale nivåer av EPO i blodet er omtrent 2-25 mU / ml, men kan øke 100-1000 ganger som respons på hypoksi.
Oksygensensormekanismen fører til avbrudd i EPO -produksjonen når antall røde blodlegemer og / eller tilførsel av oksygen til vevet går tilbake til likevekt
Tilbakemeldingsmekanismen sikrer tilstrekkelig produksjon av RBC for å forhindre anemi og vevshypoksi, men ikke for høy til å føre til polycytemi med overdreven blodviskositet og påfølgende kardiovaskulær risiko.
Overproduksjonen av EPO som fører til polycytemi (sekundært å skille fra polycytemia vera eller primær: myeloproliferativ lidelse hvor EPO-uavhengige kloner av stamceller formerer seg med en økning i både RBC og granulocytter og blodplater) kan skyldes hjerte- eller luftveissykdommer, fra høyde , fra hindringer av blodstrøm til EPO-produksjonsstedet, fra EPO-produserende svulster.
Ved sekundær polycytemi er EPO -nivåene generelt høye, men de kan også være normale på grunn av en økning i omsetningen.
Det er kjent at de genetiske forskjellene mellom idrettsutøvere kan være et element på grunnlag av de forskjellige prestasjonskapasitetene.
Blant de mulige genetiske forskjellene kan noen angå erytropoiesis generelt og spesielt erytropoietin.
Et eksempel er historien om den finske langrennsløperen Eero Mäntyranta, dobbel gullmedaljevinner ved OL i Innsbruck i 1964.
Han ble født med en Epo-genmutasjon (uttrykt på reseptornivå) som økte oksygenbærende kapasitet med røde blodlegemer med 25-50%.
Denne parafysiologiske tilstanden kan reproduseres gjennom genmanipulasjon.
Antall EPO-reseptorer varierer i de forskjellige cellene i erytrocytlinjen. Maksimumet forekommer i CFU-E, antallet avtar etter hvert som differensiering og modning av erytrocytcellene utvikler seg. EPO.
EPO -reseptorer er også identifisert på myocytter, endotelceller, CNS, eggstokk og testikler.
EPO antas derfor å spille en fysiologisk rolle i hjerte- og hjerneutvikling.
EPO beskytter hjerte- og nervevev mot betennelse og iskemisk skade: både gjennom direkte stimulering av nerve- og hjerteceller og indirekte ved å mobilisere endotelceller og dermed fremme nyvaskularisering.
) med hensyn til den fysiologiske EPO, som imidlertid gjenspeiles i den kjemiske og fysiske oppførselen til molekylet, for eksempel er det forskjeller i den elektriske ladningen.For ergogene formål brukes rHuEPO med injiserbare administrasjoner hver 2-3 dager, i 3-4 uker, assosiert med jernpreparater.Faktisk, under forhold med erytropoietinstimulering, blir det nødvendig å få syntetisert hemoglobin hos idrettsutøvere med en mye høyere hastighet enn vanlig, og dette krever tilstrekkelig tilførsel av jern for å opprettholde erytropoetisk effektivitet. Halveringstid i.v. 8,5 timer.
Når vedlikeholdsfasen er nådd, kan inntaket finne sted ved lavere doser, som er vanskeligere å identifisere ved dopingkontroller.
Darbepoietin
Mer stabil enn EPO, med lengre halveringstid (i.v. 25,3 timer) og større effekt; det er lettere å identifisere på grunn av dets strukturelle egenskaper som er forskjellige fra det endogene menneskelige produktet og på grunn av lavere klaring
Terapeutisk bruk av erytropoietin (epoetin; Eprex®, Globuren®, Neorecormon®; darbepoetin: Aranesp®, Nespo®)
- Anemi ved kronisk nyresvikt
- Zidovudinanemi (anti-HIV)
- "Ildfast" anemi
- Anemi etter kjemoterapi mot kreft
- Patologiske mangler ved EPO
- Myelom
- Myelodysplastiske syndromer.
Rask og kontinuerlig utvikling av forskning på erytropoietin:
Produkter som etterligner aktiviteten til EPO
Små peptider eller ikke-peptidforbindelser som kan binde, aktivere dem, til EPO-reseptorene (Science 1996; 273: 458. Proc Natl Acad Sci USA 1999; 96: 12156)
Nylig, for eksempel, in vitro-forsøk, har silkeormhemolymfe vist seg å hemme apoptose av EPO-produserende celler ved å øke EPO-produksjonen 5 ganger (Biotechnol Bioeng 2005; 91: 793)
(hematokrit uttrykt i prosent), hemoglobinnivåer, retikulocyttallI sykling fører hematokritmålinger over 50% til suspensjon. Verdier over 50% mistenkes av IOC
Det internasjonale skiforbundet har innført en hemoglobingrense på 18,5 g / dL hos menn og 16,5 g / dL hos kvinner, hvis utøveren ikke finner det før en konkurranse for å bevare helsen.
Det bør understrekes at hematokrit- og hemoglobinverdier kan variere fra idrettsutøver til idrettsutøver og som svar på den samme øvelsen. Det ideelle er å ha den hematologiske profilen til hver utøver over tid:
undersøkelsene for å identifisere bruken av EPO har utvidet seg til forskjellige idretter og åpenbart til OL
Marco Pantani ble diskvalifisert fra Tour of Italy for en hematokritverdi på 52%
I 2003 testet den kenyanske mellomdistanseløperen Bernard Lagat (nest beste tid noensinne på 1500 m) positivt (forskning på rHuEPO i urinen) for EPO-inntak før friidretts-VM i Paris (hvor han ikke kunne delta) påfølgende mot- analyser ryddet ham imidlertid. Denne saken viste behovet for å søke mer pålitelige tester.
En ny direkte isoelektrisk metode har nylig blitt utviklet (med gode resultater) for å skille eksogent fra endogent EPO i urinprøver, utviklet i det franske laboratoriet i Chatenay-Malabry (Nature 2000; 405: 635; Anal Biochem 2002; 311: 119; Clin Chem 2003; 49: 901). Det var mulig å identifisere eksogent EPO selv etter 3 dager fra inntaket
(Forekomst 1-30%). Mekanismen er ikke fullt ut forstått, "EPO har en" vasokonstriktiv virkning og kronisk eksponering forårsaker motstand mot vasodilaterende virkning av nitrogenoksid. Til slutt fremmer EPO veksten av glatte muskelceller i karene med vaskulær ombygging og hypertrofi som kan bidra til vedlikehold av hypertensjon [Am J Kidney Dis 1999; 33: 821-8]).
Beinsmerter (ikke-alvorlige, forbigående, høy forekomst = 40%).
Kramper (på grunn av rask økning i blodviskositet og hypoksisk vasodilatasjonstap med påfølgende økning i vaskulær motstand).
Hodepine.
Tromboemboliske fenomen (PE, MI, hjerneslag), alt relatert til hyperviskositet i blodet.
Anemi etter behandling på grunn av redusert endogen EPO-produksjon.
Ren rød celle aplasi (anti-EPO antistoffdannelse?).
Myeloproliferative lidelser (dyreforsøk, langtidsbehandlinger?).
Skade fra erytropoietin som doping
Dataene om bivirkningene av erytropoietin oppført ovenfor stammer nesten utelukkende fra terapeutiske behandlinger hos pasienter med underliggende sykdommer
Det er ingen studier på skaden av erytropoietin som brukes som doping på friske idrettsutøvere
En studie av idrettsutøvere som fikk EPO i 6 uker fant en signifikant økning i systolisk blodtrykk som respons på sub-maksimal trening.
Antall dødsfall blant belgiske og nederlandske syklister mellom 1987 og 1990 har vært relatert til bruk av EPO (Gambrell og Lombardo. Narkotika og doping: bloddoping og rekombinant humant erytropoietin. I: Mellion, M.B. (red.): Idrettsmedisinhemmeligheter. Philadelphia: Hanley & Belfus, 1994, s. 130-3)
Det er ikke feil å tro at bivirkningene som ses hos pasienter også kan forekomme hos friske idrettsutøvere, om enn med lavere forekomst.
