Aktive ingredienser: Voriconazole
VFEND 40 mg / ml pulver til oral suspensjon
Vfend pakningsinnsatser er tilgjengelige for pakningsstørrelser:- VFEND 50 mg filmdrasjerte tabletter, VFEND 200 mg filmdrasjerte tabletter
- VFEND 40 mg / ml pulver til oral suspensjon
Indikasjoner Hvorfor brukes Vfend? Hva er den til?
VFEND inneholder virkestoffet vorikonazol. VFEND er et soppdrepende legemiddel. Det virker ved å stoppe veksten eller drepe soppene som forårsaker infeksjoner.
Det brukes til å behandle pasienter (voksne og barn over 2 år) med:
invasiv aspergillose (en type soppinfeksjon forårsaket av Aspergillus -arter),
candidemi (en annen type soppinfeksjon forårsaket av Candida -arter) hos ikke -neutropeniske pasienter (pasienter som ikke har et uvanlig lavt antall hvite blodlegemer),
alvorlige og invasive infeksjoner forårsaket av Candida -arter, når soppen er resistent mot flukonazol (et annet soppdrepende legemiddel),
alvorlige soppinfeksjoner forårsaket av Scedosporium- og Fusarium -arter (to forskjellige sopparter).
VFEND er indisert for pasienter med forverring av sopp- og potensielt livstruende infeksjoner.
Forebygging av soppinfeksjoner hos pasienter med høy risiko for benmargstransplantasjon.
Dette produktet skal bare brukes under medisinsk tilsyn.
Kontraindikasjoner Når Vfend ikke skal brukes
Ikke ta VFEND: hvis du er allergisk mot vorikonazol eller noen av de andre innholdsstoffene i dette legemidlet.
Det er svært viktig at du forteller legen din eller apoteket dersom du tar eller har tatt andre medisiner, selv om de ikke er foreskrevet, eller urtemedisiner.
Forholdsregler for bruk Hva du må vite før du bruker Vfend
Medisiner i listen nedenfor bør ikke brukes under behandling med VFEND:
- Terfenadin (mot allergi)
- Astemizol (mot allergi)
- Cisaprid (for mageproblemer)
- Pimozide (for behandling av psykiske lidelser)
- Kinidin (for uregelmessig hjerterytme)
- Rifampicin (for behandling av tuberkulose)
- Efavirenz (for behandling av AIDS) i doser på 400 mg eller mer en gang daglig
- Karbamazepin (for behandling av anfall)
- Fenobarbital (for alvorlig søvnløshet og anfall)
- Ergotalkaloider (f.eks. Ergotamin, dihydroergotamin, mot migrene)
- Sirolimus (for transplanterte pasienter)
- Ritonavir (for behandling av AIDS) i doser på 400 mg og over, to ganger om dagen
- Johannesurt (johannesurt - supplement basert på medisinske planter).
Rådfør deg med lege, apotek eller sykepleier før du bruker VFEND hvis:
- har hatt en allergisk reaksjon på andre azoler.
- du har eller har lider av leversykdom. Hvis du har leverproblemer, kan legen forskrive en lavere dose VFEND. Legen din må kontrollere leverfunksjonen din under behandling med VFEND ved å utføre blodprøver.
- du vet at du har hjertesykdom, uregelmessig hjerterytme, langsom hjerterytme eller et "unormalt elektrokardiogram (EKG) kalt" langt QTc -syndrom ".
Du må unngå eksponering for sol og sollys under behandlingen. Det er viktig å dekke hudområdene som er utsatt for solen og å bruke solkremer med høy beskyttelsesfaktor (SPF), da en økt følsomhet for huden for solens UV -stråler kan oppstå. Disse forholdsreglene gjelder også for barn.
Under behandling med VFEND:
Fortell legen din umiddelbart hvis det utvikler seg
- solskinn
- alvorlig hudreaksjon eller blemmer
- bein smerte
Hvis du utvikler noen av hudtilstandene beskrevet ovenfor, kan legen din henvise deg til en hudlege, som kan avgjøre etter konsultasjonen at det er viktig å se deg regelmessig. Ved langvarig bruk av VFEND er det liten risiko for å utvikle hudkreft.
Legen din må kontrollere lever- og nyrefunksjonen din ved å utføre blodprøver.
Barn og ungdom
VFEND bør ikke gis til barn under 2 år.
Interaksjoner Hvilke medisiner eller matvarer kan endre effekten av Vfend
Fortell legen din eller apoteket dersom du bruker, nylig har brukt eller planlegger å bruke andre legemidler, også de som ikke er foreskrevet.
Noen medisiner, når de tas samtidig med VFEND, kan endre måten VFEND fungerer på, eller VFEND kan endre måten disse medisinene virker på.
Fortell legen din dersom du bruker følgende medisin fordi samtidig behandling med VFEND bør unngås hvis mulig:
- Ritonavir (for behandling av AIDS) i doser på 100 mg to ganger daglig
Fortell legen din dersom du bruker noen av disse to legemidlene, da samtidig behandling med VFEND bør unngås om mulig, og det kan være nødvendig med en dosejustering av vorikonazol:
- Rifabutin (for behandling av tuberkulose). Hvis du allerede blir behandlet med rifabutin, må antall blodceller og uønskede effekter fra rifabutin overvåkes.
- Fenytoin (for behandling av epilepsi). Hvis du allerede er i behandling med fenytoin, bør fenytoinkonsentrasjonen i blodet kontrolleres under behandling med VFEND, og dosen du tar kan justeres.
Fortell legen din dersom du bruker noen av disse legemidlene, da en doseendring eller doseovervåking kan være nødvendig for å se om disse legemidlene og / eller VFEND fortsetter å ha ønsket effekt:
- Warfarin og andre antikoagulantia (f.eks. Fenprocoumon, acenocoumarol; for å senke blodproppprosessen)
- Ciklosporin (for transplanterte pasienter)
- Takrolimus (for transplanterte pasienter)
- Sulfonylurinstoffer (f.eks. Tolbutamid, glipizid og glyburid) (for diabetes)
- Statiner (f.eks. Atorvastatin, simvastatin) (for å senke kolesterolet)
- Benzodiazepiner (f.eks. Midazolam, triazolam) (for alvorlig søvnløshet og stress)
- Omeprazol (for behandling av sår)
- Orale prevensjonsmidler (hvis du tar VFEND mens du tar orale prevensjonsmidler, kan det oppstå bivirkninger som kvalme og menstruasjonsforstyrrelser)
- Vinca -alkaloider (f.eks. Vincristine og vinblastine) (for kreftbehandling)
- Indinavir og andre AIDS -proteasehemmere (for behandling av AIDS)
- Ikke-nukleosid revers transkriptasehemmere (f.eks. Efavirenz, delavirdin, nevirapin) (for behandling av AIDS) (noen doser efavirenz KAN IKKE tas sammen med VFEND)
- Metadon (for behandling av heroinavhengighet)
- Alfentanyl og fentanyl og andre kortvirkende opiater som sufentanyl (smertestillende midler som brukes til kirurgiske teknikker)
- Oksykodon og andre langtidsvirkende opiater som hydrokodon (brukes til å behandle moderat til alvorlig smerte)
- Ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (f.eks. Ibuprofen, diklofenak) (brukes til å behandle smerter og betennelser)
- Flukonazol (brukes til å behandle soppinfeksjoner)
- Everolimus (brukes til behandling av avansert nyrekreft og hos transplanterte pasienter)
Advarsler Det er viktig å vite at:
Graviditet og amming
VFEND bør ikke tas under graviditet med mindre legen din bestemmer det. Kvinner i fertil alder må bruke tilstrekkelig prevensjon. Kontakt legen din umiddelbart hvis du blir gravid mens du blir behandlet med VFEND.
Rådfør deg med lege eller apotek før du bruker dette legemidlet hvis du er gravid eller ammer, tror at du kan være gravid eller planlegger å bli gravid.
Kjøring og bruk av maskiner
VFEND kan forårsake tåkesyn eller en irriterende lysfølsomhet. I dette tilfellet bør du ikke kjøre bil, og du bør ikke bruke verktøy eller maskiner. I slike tilfeller må du kontakte legen din.
VFEND inneholder laktose
Hvis legen din har fortalt deg at du ikke tåler noen sukkerarter, må du kontakte legen din før du tar VFEND.
Dose, metode og administrasjonstidspunkt Hvordan du bruker Vfend: Dosering
Ta alltid dette legemidlet nøyaktig slik legen din har fortalt deg. Rådfør deg med lege eller apotek hvis du er i tvil.
Legen din vil finne ut riktig dose for deg basert på vekten din og typen infeksjon som er diagnostisert.
Den anbefalte dosen for voksne (inkludert eldre pasienter) er som følger:
Basert på din respons på behandlingen, kan legen øke den daglige dosen til 300 mg to ganger daglig. Hvis du har mild til moderat skrumplever, kan legen din bestemme å redusere dosen.
Bruk hos barn og ungdom
Den anbefalte dosen til barn og ungdom er som følger:
Basert på din respons på behandlingen, kan legen øke eller redusere din daglige dose.
- Tablettene skal bare gis hvis barnet er i stand til å svelge tablettene.
Ta suspensjonen minst en time før eller to timer etter måltider.
Hvis du eller barnet ditt tar VFEND for å forhindre soppinfeksjoner, kan legen din beslutte å slutte å ta VFEND hvis du eller barnet ditt utvikler noen behandlingsrelaterte bivirkninger.
Instruksjoner for rekonstituering av suspensjonen
Det anbefales at rekonstitueringen av VFEND -suspensjonen utføres av apoteket før levering av legemidlet.
VFEND suspensjon rekonstitueres hvis den er i flytende form. Hvis det ser ut som et tørt pulver, bør den orale suspensjonen rekonstitueres i henhold til instruksjonene nedenfor:
- Rist flasken for å gjøre pulveret helt tilgjengelig.
- Fjern hetten.
- Tilsett 2 skjeer (skålen er inkludert i pakken) med vann (totalt 46 ml) i flasken. Fyll målebegeret til merket og hell deretter vannet i flasken. Du bør alltid tilsette totalt 46 ml vann, uavhengig av dosen du tar.
- Sett på lokket igjen og rist flasken kraftig i omtrent 1 minutt. Etter rekonstituering skal det totale volumet av suspensjonen være 75 ml.
- Fjern hetten. Trykk flaskeadapteren inn i flaskehalsen (som vist på figuren nedenfor). Adapteren brukes til å fylle sprøyten med medisinen i flasken. Sett hetten tilbake på flasken.
- Skriv ut utløpsdatoen for den rekonstituerte suspensjonen på flasketiketten (holdbarheten til den rekonstituerte suspensjonen er 14 dager) Den ubrukte suspensjonen skal kastes 14 dager etter rekonstituering.
Instruksjoner for bruk
Apoteket vil gi deg råd om hvordan du måler medisinen ved hjelp av multidose -sprøyten som følger med i pakningen. Les instruksjonene nedenfor før du bruker VFEND -suspensjonen.
- Rist den lukkede flasken som inneholder den rekonstituerte suspensjonen i omtrent 10 sekunder hver gang før bruk. Fjern hetten.
- Når flasken er oppreist, på en flat overflate, sett sprøyten på spissen inn i adapteren.
- Vend flasken, og la sprøyten stå uendret. Trekk stempelet på sprøyten sakte opp til merket som angir dosen som skal tas. For å måle dosen nøyaktig må toppen av den svarte ringen være på linje med graderingsmerket på sprøyten.
- Hvis du ser store bobler, skyver du stempelet sakte tilbake i sprøyten igjen. Dette vil presse medisinen tilbake i flasken. Gjenta trinn 3 igjen.
- Sett flasken tilbake i oppreist posisjon, og la sprøyten stå uendret. Fjern sprøyten fra flasken.
- Stikk spissen av sprøyten inn i munnen. Plasser spissen av sprøyten mot innsiden av kinnet. Skyv stempelet på sprøyten SAKT. Ikke søl medisinen raskt. Hvis medisinen skal gis til et barn, må du sørge for at barnet sitter eller holdes oppreist før administrering.
- Sett på plass flaskedekselet slik at adapteren er plugget inn. Skyll sprøyten.
Sprøytevask og oppbevaring
- Sprøyten må skylles hver gang den brukes. Fjern stempelet fra sprøyten og skyll begge komponentene med varmt såpevann. Skyll deretter med vann.
- Tørk av de to komponentene. Sett stemplet tilbake i sprøyten. Oppbevar det på et tørt og trygt sted sammen med medisinen.
Dersom du har glemt å ta VFEND
Det er viktig å ta VFEND -tabletter regelmessig til samme tid hver dag. Hvis du har glemt å ta en dose, ta neste dose til riktig tid. Ikke ta en dobbel dose for å gjøre opp noen glemte doser.
Hvis du slutter å ta VFEND
Det har blitt vist at å ta dosene til rett tid kan øke effekten av medisinen din sterkt. Derfor, med mindre legen din har fortalt deg å stoppe behandlingen, er det viktig å fortsette å ta VFEND riktig, som beskrevet ovenfor.
Fortsett å ta VFEND til legen din ber deg slutte. Ikke avslutt behandlingen tidligere enn forventet fordi infeksjonen ikke kan gro. Pasienter med svekket immunforsvar eller de med infeksjoner som er vanskelig å behandle kan kreve langvarig behandling for å forhindre at infeksjonen kommer tilbake.
Når behandling med VFEND stoppes på forespørsel fra legen, bør ingen effekt oppstå.
Spør lege, apotek eller sykepleier hvis du har ytterligere spørsmål om bruken av dette legemidlet.
Overdosering Hva du skal gjøre hvis du har tatt for mye Vfend
Hvis du tar flere tabletter enn foreskrevet (eller hvis noen andre tar tablettene), må du kontakte legen din eller gå til nærmeste legevakt. Ta med deg pakken med VFEND -tabletter. Se etter unormal lysintoleranse hvis han tar mer VFEND enn han burde.
Bivirkninger Hva er bivirkningene av Vfend
Som alle andre legemidler kan dette legemidlet forårsake bivirkninger, men ikke alle får det.
Hvis det oppstår bivirkninger, vil de fleste sannsynligvis være mindre og forbigående. Noen kan imidlertid være alvorlige og kreve legehjelp.
Alvorlige bivirkninger - Slutt å ta VFEND og kontakt lege umiddelbart
- Utslett
- Gulsott, unormale leverfunksjonstester
- Pankreatitt
Andre bivirkninger
Svært vanlige: kan ramme mer enn 1 av 10 personer
- Synshemming (synshemming inkludert sløret syn, nedsatt fargesyn, unormal intoleranse for synsoppfattelse av lys, fargeblindhet, øyesykdom, halosyn, nattblindhet, svingende syn, gnistesyn, synsaura, redusert synsskarphet, visuell lysstyrke, delvis tap av synsfelt, flekker foran øynene)
- Feber
- Hudutslett
- Kvalme, oppkast, diaré
- Hodepine
- Hevelse i ekstremiteter
- Magesmerter
- Pustevansker
- Forhøyede leverenzymer
Vanlige: kan forekomme hos opptil 1 av 10 personer
- Bihulebetennelse, tannkjøttbetennelse, frysninger, tretthet
- Reduksjon, til og med alvorlig, i antall bestemte typer røde (noen ganger immunrelaterte) og / eller hvite (noen ganger med feber) blodceller, reduksjon i antall blodceller (kalt blodplater) som hjelper blodpropp
- Allergiske reaksjoner eller overdreven immunrespons
- Lavt blodsukker, lavt kalium i blodet, lavt natrium i blodet
- Angst, depresjon, forvirring, uro, søvnforstyrrelser, hallusinasjoner
- Anfall, skjelving eller ukontrollerte muskelbevegelser, prikking eller unormale hudfornemmelser, økt muskeltonus, søvnighet, svimmelhet
- Blødning i øyet
- Hjerterytmeproblemer inkludert veldig rask puls, veldig langsom puls, besvimelse
- Lavt blodtrykk, betennelse i en vene (som kan være forbundet med dannelse av blodpropp)
- Akutte pustevansker, brystsmerter, hevelse i ansiktet (munn, lepper og rundt øynene), væskeansamling i lungene
- Forstoppelse, fordøyelsesbesvær, betennelse i leppene
- Gulsott, leverbetennelse og leverskade
- Utslett som kan føre til alvorlig blemmer og peeling av huden, preget av et "flatt, rødt område av huden med små sammenflytende støt, rødhet i huden
- Kløe
- Hårtap
- Ryggsmerter
- Nyresvikt, blod i urinen, unormale nyrefunksjonstester
Mindre vanlige: kan ramme opptil 1 av 100 mennesker
- Influensalignende symptomer, irritasjon og betennelse i mage-tarmkanalen, betennelse i mage-tarmkanalen som kan forårsake antibiotikarelatert diaré, betennelse i lymfekarene
- Betennelse i det tynne vevet som fører den indre veggen fra magen og dekker bukorganet
- Forstørrede (noen ganger smertefulle) lymfekjertler, benmargssvikt, økte eosinofiler
- Redusert funksjon av binyrene, redusert aktivitet i skjoldbruskkjertelen
- Endringer i hjernefunksjon, Parkinsonlignende symptomer, nerveskade som resulterer i nummenhet, smerter, prikking eller svie i hender eller føtter
- Problemer med balanse og koordinering
- Hjerneødem
- Dobbeltsyn, alvorlige øyesykdommer inkludert: smerter og betennelse i øyne og øyelokk, unormal øyebevegelse, skade på synsnerven med nedsatt syn, hevelse i optisk plate
- Redusert følsomhet for berøring
- Endring av smak
- Forstyrret hørsel, ringing i ørene, svimmelhet
- Betennelse i noen indre organer - bukspyttkjertel og tolvfingertarm, hevelse og betennelse i tungen
- Forstørrelse av leveren, leversvikt, galleblæresykdom, galleblærestein
- Felles betennelse, betennelse i subkutane vener (som kan være forbundet med dannelse av blodpropper)
- Betennelse i nyrene, tilstedeværelse av protein i urinen, skade på nyrene
- Svært rask puls eller manglende slag, noen ganger med uregelmessige elektriske impulser
- Nedsatt elektrokardiogram (EKG)
- Økt kolesterol, økt urea i blodet
- Allergiske (noen ganger alvorlige) hudreaksjoner inkludert livstruende hudtilstand som forårsaker smertefulle blemmer og sår i hud og slimhinner, spesielt i munnen, hudbetennelse, elveblest, solbrenthet eller alvorlig hudreaksjon etter eksponering for lys eller sol, rødhet og hudirritasjon, misfarging av huden (rød eller lilla) som kan skyldes lavt antall blodplater, eksem
- Reaksjon på infusjonsstedet
Sjeldne: kan forekomme hos opptil 1 av 1000 mennesker
- Overaktiv skjoldbruskkjertel
- Forringelse av hjernens funksjon som en alvorlig komplikasjon av leversykdom
- Tap av de fleste optiske nervefibre, uklarhet i hornhinnen, ufrivillig bevegelse av øyet
- Buløs lysfølsomhet
- Lidelse der kroppens immunsystem angriper en del av det perifere nervesystemet
- Hjerterytme eller ledningsproblemer (noen ganger dødelig)
- Livstruende allergisk reaksjon
- Forstyrrelser i koagulasjonssystemet
- Allergiske hudreaksjoner (noen ganger alvorlig), inkludert rask hevelse (ødem) i dermis, subkutant vev, slimhinne og submukosalt vev, kløende eller smertefulle flekker av tykkere og rød hud med sølvfargede skalaer, hudirritasjon og slimhinner, livstilstand truende hud som løsner store deler av epidermis (det ytre laget av huden) fra de underliggende hudlagene
- Små flekker av skjellete, noen ganger tykk, tørr hud med pigger eller "horn"
Bivirkninger med frekvens ikke kjent:
- Fregner og pigmenterte flekker
Andre betydelige bivirkninger, hvis frekvens ikke er kjent, men som skal rapporteres til legen umiddelbart, er:
- Hudkreft
- Betennelse i vevet rundt beinene
- Røde, skjellende flekker eller ringformede hudlesjoner som kan være symptomer på en autoimmun sykdom kalt systemisk lupus erythematosus
Siden VFEND har vist seg å påvirke lever og nyrer, må legen din kontrollere lever- og nyrefunksjonen din ved å utføre blodprøver. Fortell legen din dersom du har magesmerter eller om avføringen din er annerledes enn normalt.
Det har vært rapporter om hudkreft hos pasienter behandlet med VFEND i lengre perioder.
En solbrenthet eller alvorlig hudreaksjon etter eksponering for lys eller sol er rapportert hyppigere hos barn. Hvis du eller barnet ditt utvikler hudlidelser, kan legen din kontakte en hudlege som kan avgjøre om det er viktig for deg eller barnet ditt å fortsette regelmessige besøk til hudlegen. Forhøyede leverenzymer ble også sett oftere hos barn.
Fortell legen din dersom noen av disse bivirkningene vedvarer eller er plagsomme.
Rapportering av bivirkninger
Rådfør deg med lege, apotek eller sykepleier hvis du får bivirkninger. Dette inkluderer mulige bivirkninger som ikke er nevnt i dette pakningsvedlegget. Du kan også rapportere bivirkninger direkte via det nasjonale rapporteringssystemet. Gi mer informasjon om sikkerheten til dette legemidlet .
Utløp og oppbevaring
Hold denne medisinen utilgjengelig for barn.
Bruk ikke dette legemidlet etter utløpsdatoen som er angitt på etiketten Utløpsdatoen refererer til den siste dagen i den måneden.
Pulver til oral suspensjon: Oppbevares ved 2 ° C til 8 ° C (i kjøleskap) før rekonstituering.
Rekonstituert suspensjon:
Oppbevares ved en temperatur som ikke overstiger 30 ° C.
Må ikke kjøles eller fryses.
Oppbevares i originalemballasjen.
Hold beholderen tett lukket.
Ubrukte suspensjoner skal kastes 14 dager etter rekonstituering.
Ikke kast medisiner i avløpsvann eller husholdningsavfall. Spør apoteket om hvordan du skal kaste medisiner du ikke bruker lenger. Dette vil bidra til å beskytte miljøet.
Annen informasjon
Hva VFEND inneholder
- Den aktive ingrediensen er vorikonazol. Hver flaske inneholder 45 g pulver som tilsvarer 70 ml suspensjon etter rekonstituering med vann som anbefalt. Hver ml rekonstituert suspensjon inneholder 40 mg vorikonazol (se avsnitt 3. "Hvordan du bruker VFEND").
- Andre innholdsstoffer er: sukrose, kolloidalt silika, titandioksid, xantangummi, natriumcitrat, natriumbenzoat, sitronsyre, naturlig appelsinsmak.
Beskrivelse av hvordan VFEND ser ut og innholdet i pakken
VFEND presenteres som et hvitt til off-white pulver til oral suspensjon som etter rekonstituering med vann tilsvarer et hvitt til off-white oransje smaksatt suspensjon.
Kildepakningsvedlegg: AIFA (Italian Medicines Agency). Innhold publisert i januar 2016. Informasjonen som er tilstede er kanskje ikke oppdatert.
For å få tilgang til den mest oppdaterte versjonen, er det lurt å gå til nettstedet til AIFA (Italian Medicines Agency). Ansvarsfraskrivelse og nyttig informasjon.
01.0 LEGEMIDLETS NAVN
VFEND 40 MG / ML PULVER FOR MUNNELL OPPHENG
02.0 KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING
Hver ml oral suspensjon inneholder 40 mg vorikonazol etter rekonstituering med vann. Hver flaske inneholder 3 g vorikonazol.
Hjelpestoffer med kjent effekt: hver ml suspensjon inneholder 0,54 g sukrose. For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt.6.1.
03.0 LEGEMIDDELFORM
Pulver til oral suspensjon. Hvitt til off-white pulver.
04.0 KLINISK INFORMASJON
04.1 Terapeutiske indikasjoner
Voriconazol er et bredspektret triazol antimykotisk middel og er indikert hos voksne og barn 2 år og eldre i følgende tilfeller:
Behandling av invasiv aspergillose.
Behandling av candidemi hos ikke-nøytropene pasienter.
Behandling av alvorlige og invasive infeksjoner Candida resistent mot flukonazol (inkludert C. krusei). Behandling av alvorlige soppinfeksjoner forårsaket av Scedosporium spp. Og Fusarium spp.
VFEND bør først og fremst gis til pasienter med progressive, livstruende infeksjoner.
Profylakse mot invasive soppinfeksjoner hos høyrisikopasienter som gjennomgår allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon (HSCT).
04.2 Dosering og administrasjonsmåte
Dosering
Elektrolyttforstyrrelser som hypokalemi, hypomagnesemi og hypokalsemi bør overvåkes og korrigeres etter behov før behandling påbegynnes og under behandling med vorikonazol (se pkt. 4.4).
VFEND er også tilgjengelig som 50 mg og 200 mg filmdrasjerte tabletter, 200 mg pulver til infusjonsvæske, oppløsning og 200 mg pulver og væske til infusjonsvæske, oppløsning.
Behandling
Voksne
Terapi bør startes med den angitte ladningsdosen intravenøs eller oral VFEND for å oppnå plasmakonsentrasjoner nær den første dagen. stabil.
Basert på den høye orale biotilgjengeligheten (96%; se pkt. 5.2), er det mulig å bytte fra intravenøs til oral administrering når det er klinisk hensiktsmessig.
Tabellen nedenfor gir detaljert informasjon om doseringsanbefalinger:
* Gjelder også pasienter i alderen 15 år eller eldre
Behandlingens varighet
Behandlingsvarigheten skal være så kort som mulig og bør baseres på pasientens kliniske og mykologiske respons. Ved langvarig eksponering for vorikonazol, dvs. mer enn 180 dager (6 måneder), må nytte / risiko-forholdet vurderes nøye (se pkt. 4.4 og 5.1).
Dosejustering (voksne)
Hvis pasientens respons på behandlingen er utilstrekkelig, kan vedlikeholdsdosen økes til 300 mg to ganger daglig oralt. For pasienter som veier mindre enn 40 kg, kan den orale dosen økes til 150 mg to ganger daglig.
Hvis pasienten ikke tåler behandling med en høyere dose, bør den orale dosen reduseres med 50 mg om gangen til den opprinnelige vedlikeholdsdosen på 200 mg to ganger daglig (eller 100 mg to ganger daglig for pasienter som veier mindre enn 40 kg).
Se det følgende hvis det brukes til profylakse.
Barn (mellom 2 år og lav kroppsvekt (mellom 12 og 14 år og kroppsvekt)
Voriconazol bør gis til disse unge ungdommene i doser som er angitt for barn, ettersom de kan metabolisere vorikonazol mer på samme måte som barn enn voksne.
Det anbefalte doseringsregimet er som følger:
Merk: Basert på en "populasjonsfarmakokinetisk analyse utført på 112 immunkompromitterte pediatriske pasienter i alderen 2 til
Det anbefales at behandling startes med intravenøs administrering, og oral administrering bør bare vurderes etter at signifikant klinisk forbedring har skjedd. Det bør bemerkes at en dose på 8 mg / kg administrert intravenøst resulterer i en eksponering for vorikonazol som er omtrent 2 ganger større enn en dose på 9 mg / kg administrert oralt.
Disse orale doseanbefalinger for bruk hos barn er basert på studier utført med vorikonazolpulver til oral suspensjon. Bioekvivalensen mellom pulveret til oral suspensjon og tablettene er ikke undersøkt hos barn.Siden gastrointestinal transittid antas å være begrenset hos barn, kan absorpsjon av tabletter være annerledes hos barn enn hos voksne.Bruk av oral suspensjon anbefales derfor hos barn i alderen 2 til
Alle andre ungdommer (mellom 12 og 14 år og kroppsvekt ≥ 50 kg; mellom 15 og 17 år uavhengig av kroppsvekt)
Voriconazol bør administreres i anbefalte doser for voksne.
Dosejustering (barn [mellom 2 og
Hvis pasientens respons på behandlingen er utilstrekkelig, kan dosen gradvis økes med 1 mg / kg trinn (eller med 50 mg trinn hvis den maksimale orale dosen på 350 mg først ble administrert). Hvis pasienten ikke tåler behandlingen, reduser dosen gradvis med 1 mg / kg om gangen (eller med 50 mg om gangen hvis den maksimale orale dosen på 350 mg først ble gitt).
Bruk hos barn i alderen 2 til lever- eller nyreinsuffisiens er ikke undersøkt (se pkt. 4.8 og 5.2).
Profylakse hos voksne og barn
Profylakse bør begynne på transplantasjonsdagen og kan gis i opptil 100 dager. Profylakse bør være så kort som mulig basert på risikoen for å utvikle en invasiv soppinfeksjon (IFI), definert av tilstedeværelse av nøytropeni eller immunsuppresjon. Det kan fortsette i opptil 180 dager etter transplantasjon ved fortsatt immunsuppresjon eller begynnelsen av GvHD (transplantat versus verts sykdom) (se pkt.5.1).
Dose
Det anbefalte doseringsregimet for profylakse er det samme som brukes for behandling av pasienter i de respektive aldersgruppene. Se behandlingstabellene ovenfor.
Varighet av profylakse
Sikkerhet og effekt ved bruk av vorikonazol i mer enn 180 dager har ikke blitt tilstrekkelig studert i kliniske studier.
Vorikonazol -profylakse over mer enn 180 dager (6 måneder) bør veies nøye når det gjelder nytte / risiko (se pkt. 4.4 og 5.1).
Følgende instruksjoner er gyldige for både terapi og profylakse.
Dosejustering
For profylaktisk bruk anbefales det ikke å justere dosen ved mangel på effekt eller forekomst av terapirelaterte bivirkninger.I tilfelle det oppstår terapirelaterte bivirkninger, bør seponering vurderes. vorikonazol og mulig bruk av alternative soppdrepende midler (se pkt. 4.4 og 4.8).
Dosejustering ved samtidig administrering
Fenytoin kan administreres sammen med vorikonazol hvis vedlikeholdsdosen av vorikonazol økes fra 200 mg til 400 mg to ganger daglig oralt (fra 100 mg til 200 mg to ganger daglig oralt hos pasienter som veier mindre enn 40 kg), se pkt.4.4 og 4.5.
Administrering av vorikonazol sammen med rifabutin bør om mulig unngås. Men hvis denne kombinasjonen er strengt nødvendig, må vedlikeholdsdosen på
vorikonazol oralt 200 mg til 350 mg, to ganger daglig (100 mg til 200 mg oralt to ganger daglig hos pasienter som veier mindre enn 40 kg), se pkt.4.4 og 4.5.
Efavirenz kan gis med vorikonazol hvis vedlikeholdsdosen av vorikonazol økes til 400 mg hver 12. time og efavirenz -dosen reduseres med 50%, dvs. 300 mg, en gang daglig. Etter avsluttet behandling med vorikonazol, bør startdosen efavirenz gjenopptas (se pkt. 4.4 og 4.5).
Eldre pasienter
Ingen dosejustering er nødvendig hos eldre pasienter (se pkt. 5.2).
Pasienter med nedsatt nyrefunksjon
Farmakokinetikken til oralt administrert vorikonazol påvirkes ikke ved nedsatt nyrefunksjon. Derfor er ingen oral dosejustering nødvendig hos pasienter med lett til alvorlig nedsatt nyrefunksjon (se pkt. 5.2).
Vorikonazol elimineres ved hemodialyse med en clearance på 121 ml / min. En 4-timers hemodialysesession eliminerer ikke nok vorikonazol til å garantere en dosejustering.
Pasienter med nedsatt leverfunksjon
Hos pasienter med mild til moderat levercirrhose (Child-Pugh A og B) anbefales bruk av vorikonazol ved standard ladingsdoser, men vedlikeholdsdosen bør halveres (se pkt. 5.2).
Bruken av vorikonazol hos pasienter med alvorlig kronisk levercirrhose (Child-Pugh C) er ikke undersøkt.
Det er begrensede data om sikkerheten til VFEND hos pasienter med unormale leverfunksjonstester (aspartataminotransferase [AST], alaninaminotransferase [ALT], alkalisk fosfatase [AP] eller totalt bilirubin> 5 ganger den øvre grensen for normal).
Bruk av vorikonazol har vært assosiert med økning i leverfunksjonsindekser og tilstedeværelse av kliniske tegn på leverskade, for eksempel gulsott; derfor bør den bare brukes til pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon hvis fordelene oppveier den potensielle risikoen. Alvorlig nedsatt leverfunksjon bør overvåkes nøye ettersom legemiddeltoksisitet kan utvikle seg (se pkt.4.8).
Pediatrisk populasjon
Sikkerhet og effekt av VFEND hos barn under 2 år er ikke fastslått.Tilgjengelige data er beskrevet i pkt. 4.8 og 5.1, men det kan ikke gis anbefalinger om dosering.
Administrasjonsmåte
VFEND pulver til oral suspensjon bør tas minst en time før eller to timer etter et måltid.
04.3 Kontraindikasjoner
Overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt.6.1. Samtidig administrering med CYP3A4 -substrater, terfenadin, astemizol, cisaprid, pimozid eller kinidin fordi økte plasmakonsentrasjoner av disse legemidlene kan føre til forlengelse av QTc -intervallet og sjeldne tilfeller av torsades de pointes (se pkt. 4.5).
Samtidig administrering med rifamipicin, karbamazepin og fenobarbital da disse legemidlene sannsynligvis vil redusere plasmakonsentrasjonen av vorikonazol betydelig (se pkt. 4.5).
Samtidig administrering av vorikonazol i standarddoser med efavirenz i doser på 400 mg eller mer en gang daglig er kontraindisert fordi efavirenz ved disse dosene reduserer plasmakonsentrasjonen av vorikonazol betydelig hos friske personer. Vorikonazol øker også plasmakonsentrasjonen av efavirenz betydelig (se pkt. 4.5, for lavere doser, se pkt. 4.4).
Samtidig administrering med høye doser ritonavir (400 mg og nyere, to ganger daglig) fordi ritonavir ved disse dosene reduserer plasmakonsentrasjonene av vorikonazol betydelig hos friske personer (se pkt. 4.5, for lavere doser, se pkt. 4.4).
Samtidig administrering med ergotalkaloider (ergotamin, dihydroergotamin), som er substrater for CYP3A4, da økte plasmakonsentrasjoner av disse legemidlene kan forårsake ergotisme (se pkt. 4.5).
Samtidig administrering med sirolimus fordi vorikonazol sannsynligvis vil forårsake en signifikant økning i sirolimus plasmakonsentrasjoner (se pkt. 4.5).
Samtidig administrering med johannesurt (se pkt. 4.5).
04.4 Spesielle advarsler og passende forholdsregler for bruk
Overfølsomhet
Forsiktighet utvises ved forskrivning av VFEND til pasienter med overfølsomhet overfor andre azolforbindelser (se også pkt. 4.8).
Sirkulasjonssystem
Vorikonazol har vært assosiert med forlengelse av QTc -intervallet. Sjeldne tilfeller av torsade de pointes har blitt rapportert hos pasienter på vorikonazol som hadde risikofaktorer som for eksempel kardiotoksisk kjemoterapi, kardiomyopati, hypokalemi og samtidig medisinering som kan ha bidratt til denne effekten. Vorikonazol bør administreres med forsiktighet til pasienter med tilstander som potensielt kan føre til arytmi som:
• Medfødt eller ervervet forlengelse av QTc -intervallet.
• Kardiomyopati, spesielt ved hjertesvikt.
• Sinus bradykardi.
• Eksisterende symptomatisk arytmi.
• Samtidig inntak av legemidler som forlenger QTc -intervallet. Elektrolyttforstyrrelser som hypokalemi, hypomagnesemi og hypokalsemi bør overvåkes og korrigeres om nødvendig før behandling starter og under vorikonazolbehandling (se pkt. 4.2.) E "status utført en studie hos friske frivillige for å undersøke effekten av vorikonazol på QTc -intervallet med enkeltdoser opptil 4 ganger vanlig daglig dose. Ingen pasienter rapporterte et intervall over den potensielt klinisk relevante terskelen på 500 msek (se pkt.5.1).
Hepatotoksisitet
I kliniske studier er det rapportert om sjeldne tilfeller av alvorlige leverreaksjoner under behandling med vorikonazol (inkludert kliniske manifestasjoner av hepatitt, kolestase og fulminant leversvikt, med dødsfall). Episoder med leverreaksjoner har hovedsakelig blitt rapportert hos pasienter med alvorlige underliggende kliniske tilstander (hovedsakelig hematologiske maligniteter). Noen forbigående leverreaksjoner, inkludert hepatitt og gulsott, har forekommet hos pasienter der ingen andre risikofaktorer ble identifisert. Tilfeller av nedsatt leverfunksjon forsvinner vanligvis ved seponering av behandlingen (se pkt. 4.8).
Overvåking av leverfunksjon
Levertoksisitet bør overvåkes nøye hos pasienter som får VFEND. Klinisk behandling bør omfatte laboratorieevaluering av leverfunksjon (spesielt ASAT og ALAT) ved starten av behandlingen med VFEND, og minst en gang i uken i den første behandlingsmåneden. Behandlingsvarigheten bør være så kort som mulig. hvis behandlingen forlenges basert på nytte / risiko -vurderingen (se pkt. 4.2), kan overvåkingsfrekvensen reduseres til månedlig uten endringer i leverfunksjonsverdier.
Skulle leverfunksjonstestverdiene øke vesentlig, bør VFEND seponeres med mindre fordelene / risikoforholdet mellom behandlingen og pasienten etter legenes vurdering begrunner langvarig bruk.
Leverfunksjon må overvåkes både hos barn og voksne. Bivirkninger som påvirker synet
Det har vært rapporter om langvarige visuelle bivirkninger, inkludert tåkesyn, optisk nevritt og papilledem (se pkt. 4.8).
Nyre bivirkninger
Tilstedeværelsen av akutt nyresvikt er observert hos alvorlig syke pasienter som får VFEND. & EGRAVE; Pasienter behandlet med vorikonazol vil sannsynligvis bli behandlet samtidig med nefrotoksiske legemidler og har derfor samtidig tilstander som kan føre til nedsatt nyrefunksjon (se pkt. 4.8).
Overvåking av nyrefunksjonen
Pasienter bør overvåkes for utvikling av nedsatt nyrefunksjon. Overvåking bør omfatte evaluering av laboratorieparametere, spesielt serumkreatinin.
Overvåking av bukspyttkjertelfunksjonen
Pasienter, spesielt barn, med risikofaktorer for akutt pankreatitt (f.eks. Nylig kjemoterapi, hematopoetisk stamcelletransplantasjon [HSCT]) bør overvåkes nøye under behandling med VFEND. Overvåking av serumamylase eller serumlipase kan vurderes i denne kliniske situasjonen.
Dermatologiske bivirkninger
Pasienter har sjelden utviklet eksfolierende hudreaksjoner, for eksempel Stevens-Johnsons syndrom, under behandling med VFEND. Hvis en pasient utvikler utslett, bør de overvåkes nøye, og hvis lesjonene forverres, bør administrering av VFEND stoppes.
I tillegg har bruk av VFEND vært assosiert med hudreaksjoner av fototoksisitet og pseudoporfyri Det anbefales at alle pasienter, inkludert barn, unngår eksponering for direkte sollys under behandling med VFEND og bruker egnede vernetiltak, for eksempel klær. Og solkremer med høy beskyttelsesfaktor (SPF).
Langtidsterapi
Ved langvarig eksponering (i terapi eller profylakse) for vorikonazol, dvs. mer enn 180 dager (6 måneder), må nytte / risiko-forholdet vurderes nøye, og leger må vurdere behovet for å begrense eksponeringen for VFEND. (Se avsnitt 4.2 og 5.1). Følgende alvorlige bivirkninger er rapportert i forbindelse med langtidsbehandling med VFEND:
De Plateepitelkarsinom i huden (CCS) er rapportert hos pasienter, hvorav noen har rapportert tidligere fototoksiske reaksjoner. Hvis fototoksiske reaksjoner oppstår, bør en tverrfaglig konsultasjon be om og pasienten henvises til hudlege. Avbrytelse av VFEND og bruk av alternative soppdrepende midler bør vurderes, hvis ja
behandling med VFEND fortsetter til tross for forekomst av lesjoner relatert til fototoksisitet, er det nødvendig å utføre en systematisk og periodisk dermatologisk evaluering, for å muliggjøre en rettidig identifisering og behandling av precancerøse lesjoner. VFEND bør seponeres hvis forstadier til hudkreft eller plateepitelkarsinom er identifisert.
Der Ikke-smittsom periostit med høye nivåer av fluor og alkalisk fosfatase er rapportert hos transplanterte pasienter. Hvis en pasient utvikler skjelettsmerter og radiologiske abnormiteter som er i samsvar med periostitis, bør seponering av VFEND vurderes etter tverrfaglig konsultasjon.
Pediatrisk populasjon
Sikkerhet og effekt hos barn under 2 år er ikke fastslått (se pkt. 4.8 og 5.1). Vorikonazol er indisert for barn i alderen 2 år og eldre. Leverfunksjon bør overvåkes hos begge barn. Både hos voksne. Oral biotilgjengelighet kan være begrenset hos barn mellom 2 og malabsorpsjon og en veldig lav kroppsvekt i forhold til alder. I dette tilfellet anbefales intravenøs administrering av vorikonazol.
Fototoksisitetsreaksjoner er hyppigere hos den pediatriske populasjonen. Basert på rapporter mottatt angående en utvikling mot CCS, er det nødvendig med strenge fotobeskyttelsestiltak i denne pasientpopulasjonen. Og for å utføre en dermatologisk oppfølging, selv etter at behandlingen er avbrutt.
Profylakse
Ved påbegynnelse av terapirelaterte bivirkninger (hepatotoksisitet, alvorlige hudreaksjoner inkludert fototoksisitet og CCS, alvorlige eller langvarige synsforstyrrelser og periostitis), bør seponering av vorikonazol og bruk av alternative soppdrepende midler vurderes.
Fenytoin (CYP2C9 -substrat og kraftig CYP450 -induktor)
Når fenytoin administreres samtidig med vorikonazol, anbefales nøye overvåking av fenytoinivåer. Samtidig bruk av vorikonazol og fenytoin bør unngås med mindre fordelene oppveier risikoen (se pkt. 4.5).
Efavirenz (CYP450 induktor; CYP3A4 -hemmer og substrat)
Når vorikonazol administreres samtidig med efavirenz, bør dosen vorikonazol økes til 400 mg hver 12. time, og efavirenz-dosen bør reduseres til 300 mg hver 24. time (se pkt. 4.2, 4.3 og 4.5).
Rifabutin (sterk CYP450 induktor)
Når rifabutin administreres samtidig med vorikonazol, anbefales nøye overvåking av antall blodceller og bivirkninger forårsaket av rifabutin (f.eks. Uveitt). Samtidig bruk av vorikonazol og rifabutin bør unngås med mindre fordelene oppveier risikoen (se pkt. 4.5).
Ritonavir (potent CYP450 -induktor; CYP3A4 -hemmer og substrat)
Samtidig administrering av vorikonazol og lavdose ritonavir (100 mg to ganger daglig) bør unngås med mindre en vurdering av nytte / risiko for pasienten begrunner bruk av vorikonazol (se pkt. 4.3 og 4.5).
Everolimus (CYP3A4-substrat, P-gp-substrat)
Samtidig administrering av vorikonazol og everolimus anbefales ikke, da vorikonazol kan øke konsentrasjonen av everolimus betydelig. Det er for øyeblikket utilstrekkelige data for å tillate anbefalt dose i denne situasjonen (se pkt. 4.5).
Metadon (CYP3A4 -substrat)
Siden metadonnivåene øker etter samtidig administrering av vorikonazol, anbefales hyppig overvåking av metadonrelaterte bivirkninger og toksisitetsepisoder, inkludert forlengelse av QTc, samtidig administrering med vorikonazol. Det kan være nødvendig å redusere metadondosen (se pkt. 4.5).
Kortvirkende opiater (CYP3A4-substrater)
Dosereduksjon av alfentanyl, fentanyl og andre kortvirkende opioider som ligner strukturen på alfentanyl og metaboliseres av CYP3A4 (f.eks. Sufentanyl) bør vurderes når disse legemidlene administreres samtidig med vorikonazol (se pkt. 4.5). Siden halveringstiden til alfentanyl forlenges 4 ganger når alfentanyl administreres samtidig med vorikonazol, og i en uavhengig publisert studie resulterte samtidig bruk av vorikonazol med fentanyl i en økning i gjennomsnittlig AUC 0-? For fentanyl kan det hyppig overvåke bivirkninger forbundet med bruk av opioider (inkludert en lengre periode med overvåking av respirasjonsfunksjonen) kan være nødvendige.
Langtidsvirkende opiater (CYP3A4-substrater)
Dosereduksjon av oksykodon og andre langtidsvirkende opioider som metaboliseres av CYP3A4 (f.eks. Hydrokodon) bør vurderes når disse legemidlene administreres samtidig med vorikonazol. I disse tilfellene kan hyppig overvåking av bivirkninger forbundet med bruk av opioider være nødvendig (se pkt. 4.5).
Flukonazol (hemmer av CYP2C9, CYP2C19 og CYP3A4)
Samtidig administrering av oralt vorikonazol og oralt flukonazol resulterte i en signifikant økning i vorikonazol Cmax og AUC hos friske forsøkspersoner Ingen reduksjon i dosen og / eller frekvensen av vorikonazol og flukonazol som kan eliminere er bestemt. Denne effekten Overvåking for vorikonazolrelaterte bivirkninger anbefales når det gis samtidig med flukonazol (se pkt. 4.5).
VFEND pulver til oral suspensjon inneholder sukrose og bør ikke brukes hos pasienter med sjeldne arvelige problemer med fruktoseintoleranse, sukrose-isomaltase-mangel eller glukose-galaktose malabsorpsjon.
04.5 Interaksjoner med andre legemidler og andre former for interaksjon
Vorikonazol metaboliseres av cytokrom P450 isoenzymer, CYP2C19, CYP2C9 og CYP3A4, og hemmer deres aktivitet. Inhibitorer eller indusere av disse isoenzymer kan henholdsvis øke eller redusere plasmakonsentrasjonene av vorikonazol, og det er et potensial for vorikonazol for å øke plasmakonsentrasjonen av stoffer som metaboliseres av disse CYP450 -isoenzymer.
Med mindre annet er angitt, har interaksjonsstudier med andre legemidler blitt utført hos friske voksne mannlige pasienter som bruker flere doser oralt vorikonazol i en dose på 200 mg to ganger daglig (BID) til stabil. Disse resultatene gjelder også for andre pasientpopulasjoner og andre administrasjonsmåter.
Voriconazol bør administreres med forsiktighet hos pasienter som får samtidig medisiner som er kjent for å forlenge QTc-intervallet. Samtidig administrering av disse legemidlene er kontraindisert da det er et potensial for vorikonazol å øke plasmanivået av legemidler som metaboliseres av CYP3A4-isoenzymer (noen antihistaminer, kinidin, cisaprid) , pimozid) (se nedenfor og avsnitt 4.3).
Interaksjonstabell
Interaksjoner mellom vorikonazol og andre legemidler er oppført i tabellen nedenfor ("en gang daglig" refereres til som "QD", "to ganger daglig" som "BID", "tre ganger daglig" som "TID" og "ikke bestemt" som "NA"). Retningen på pilene for hver parameter på
Farmakokinetikken er basert på 90% konfidensintervallet for det geometriske gjennomsnittsforholdet, som kan ligge innenfor (↔), under (?) Eller over (& uarr) området 80-125%. "Stjernen (*) indikerer en" gjensidig interaksjon. AUCt, AUCt og AUC0-? representerer henholdsvis området under kurven: i et intervall av doser, fra tid null til tid med en detekterbar måling, og fra tid null til uendelig.
I tabellen presenteres interaksjonene i følgende rekkefølge: kontraindikasjoner, interaksjoner som krever dosejustering og nøye klinisk og / eller biologisk overvåking, og til slutt de som ikke involverer betydelige farmakokinetiske interaksjoner, men som kan ha klinisk relevans på dette terapeutiske feltet.
04.6 Graviditet og amming
Svangerskap
Det er ingen tilstrekkelige data om bruk av VFEND hos gravide.
Dyrestudier har vist reproduksjonstoksisitet (se pkt. 5.3). Den potensielle risikoen for mennesker er ukjent.
VFEND skal ikke brukes under graviditet med mindre fordelene klart oppveier den potensielle risikoen for fosteret.
Kvinner i fertil alder
Kvinner i fertil alder bør alltid bruke effektiv prevensjon under behandlingen.
Foringstid
Utskillelsen av vorikonazol i morsmelk er ikke evaluert. Amming bør avbrytes når behandling med VFEND startes.
Fruktbarhet
Ingen begrensning av fruktbarheten hos hann- og hunnrotter ble påvist i en dyreforsøk (se pkt. 5.3).
04.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner
VFEND har mindre påvirkning på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Det kan forårsake forbigående og reversible synsendringer, inkludert tåkesyn, endret / forbedret visuell oppfatning og / eller fotofobi. Pasienter bør unngå potensielt farlige oppgaver, for eksempel å kjøre kjøretøy eller betjene maskiner når disse symptomene oppstår.
04.8 Bivirkninger
Oppsummering av sikkerhetsprofilen
Sikkerhetsprofilen til vorikonazol er basert på en samlet database med over 2000 personer (hvorav 1655 pasienter som er registrert i terapeutiske studier og 279 i profylaktiske studier). Det er en heterogen populasjon som inkluderer pasienter med hematologiske maligniteter, HIV-pasienter med esophageal candidiasis og ildfaste soppinfeksjoner, ikke-nøytropene pasienter med candidemi eller aspergillose og friske frivillige. Syv hundre og fem pasienter ble behandlet med vorikonazol i over 12 uker og 164 av disse ble behandlet med vorikonazol i over 6 måneder.
De hyppigst rapporterte bivirkningene var synsforstyrrelser, feber, utslett, oppkast, kvalme, diaré, hodepine, perifert ødem, unormal leverfunksjonstest, pustebesvær og magesmerter.
Bivirkninger var generelt milde til moderate i alvorlighetsgrad. Det ble ikke funnet noen klinisk signifikante forskjeller når sikkerhetsdata ble analysert basert på alder, rase eller kjønn.
Tabell over bivirkninger
Ettersom de fleste studiene ble utført med åpen etikett, er alle bivirkninger som kan ha et årsakssammenheng listet opp i tabellen nedenfor og er fordelt på systemorganklasse og frekvens.
Frekvenskategorier er angitt som: Svært vanlige (≥1 / 10), Vanlige (≥1 / 100 og
Innenfor hver frekvensgruppe presenteres bivirkninger etter synkende alvorlighetsgrad.
Bivirkninger rapportert hos personer som tok vorikonazol:
* Bivirkninger identifisert ved bruk etter markedsføring.
Beskrivelse av utvalgte bivirkninger
Synsforstyrrelser
I kliniske studier var tilfeller av synshemming svært vanlige med vorikonazol. I terapeutiske studier var behandlingsrelaterte synsforstyrrelser med vorikonazol svært vanlige. I disse kliniske studiene, med både kortsiktig og langtidsbehandling, rapporterte omtrent 21% av pasientene endret / økt visuell oppfatning, tåkesyn, endret fargeoppfatning eller fotofobi. Disse synsforstyrrelsene var forbigående og helt reversible og de fleste løste seg spontant i løpet av 60 minutter, uten at noen klinisk signifikante langsiktige visuelle effekter ble observert Disse effektene ble observert å dempe ved fortsatt behandling med vorikonazol. Synsforstyrrelser var generelt milde, bare sjelden nødvendig behandlingstopp, og var ikke forbundet med langsiktige følgetilfeller. Synsforstyrrelser kan være forbundet med økte plasmakonsentrasjoner og / eller doser.
Virkningsmekanismen er ukjent, selv om virkningsstedet sannsynligvis befinner seg innenfor netthinnen.I en studie hos friske frivillige som undersøkte virkningen av vorikonazol på netthinnefunksjonen, forårsaket vorikonazol en reduksjon av amplituden til sporet til electroretinogram (ERG) . ERG måler elektriske strømmer i netthinnen. Endringene som ble oppdaget i ERG forverret seg ikke i løpet av 29 dagers behandling og løste seg fullstendig da vorikonazol ble stoppet.
Etter markedsføring har det vært rapporter om forlengede visuelle bivirkninger (se pkt. 4.4).
Dermatologiske reaksjoner
Dermatologiske reaksjoner forekom ofte hos pasienter behandlet med vorikonazol i kliniske studier, men disse pasientene hadde alvorlig underliggende sykdom og tok andre medisiner samtidig. De fleste tilfeller av hudutslett var milde til moderate i intensitet. Pasienter har sjelden utviklet alvorlige hudreaksjoner, inkludert Stevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse og erythema multiforme under behandling med VFEND.
Hvis en pasient utvikler hudutslett, bør det overvåkes nøye, og behandling med VFEND bør avbrytes hvis lesjonene forverres. Lysfølsomhetsreaksjoner er rapportert, spesielt under langtidsbehandlinger (se pkt. 4.4).
Tilfeller av plateepitelkarsinom i huden har blitt rapportert hos pasienter behandlet med VFEND i lengre perioder; mekanismen er ikke etablert (se pkt. 4.4).
Leverfunksjonstest
I det kliniske programmet vorikonazol var den totale forekomsten av signifikante transaminase -abnormiteter 13,5% (258/1918) hos personer behandlet med vorikonazol. Endringer i leverfunksjonsindekser kan være assosiert med økte plasma- og / eller plasmakonsentrasjoner eller doser.
De fleste abnormiteter i leverfunksjonstesten løste seg under behandling uten dosejustering eller etter dosejustering, inkludert seponering av behandlingen.
Vorikonazolbehandling har sjelden vært assosiert med alvorlige tilfeller av hepatotoksisitet hos pasienter med andre alvorlige underliggende tilstander. Blant disse har det vært noen få tilfeller av gulsott og sjeldne tilfeller av hepatitt og leversvikt som førte til pasientdød (se pkt. 4.4).
Profylakse
I en åpen, komparativ, multisenterstudie som sammenligner vorikonazol og itrakonazol, som primær profylakse hos voksne og ungdom som gjennomgår allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon (HSCT) uten forhåndssikker eller sannsynlig IFI, ble det rapportert permanent seponering av vorikonazol på grunn av bivirkninger i 39,3% av tilfellene sammenlignet med 39,6% av tilfellene for itrakonazolarmen. Terapirelaterte leverbivirkninger resulterte i seponering av studielegemiddel for 50 personer (21,4%) behandlet med vorikonazol og 18 personer (7,1%) behandlet med itrakonazol.
Pediatrisk populasjon
Sikkerheten til vorikonazol ble studert hos 285 barn i alderen 2 år for arytmier, pankreatitt, forhøyede bilirubinnivåer i blodet, økte leverenzymer, utslett og papillem. Tilfeller av pankreatitt hos pediatriske pasienter har blitt rapportert i løpet av produktmarkedsføringsfasen.
Rapportering av mistenkte bivirkninger
Rapportering av mistenkte bivirkninger som oppstår etter godkjenning av legemidlet er viktig ettersom det muliggjør kontinuerlig overvåking av nytte / risiko -balansen for legemidlet Helsepersonell bes rapportere alle mistenkte bivirkninger via det nasjonale rapporteringssystemet.
04.9 Overdosering
Det var 3 tilfeller av utilsiktet overdose i kliniske studier. Alle disse tilfellene forekom hos pediatriske pasienter som fikk stoffet intravenøst i en dose fem ganger maksimal anbefalt dose. Den eneste bivirkningen som skjedde var et enkelt tilfelle av fotofobi som varte i 10 minutter.
Motgift for vorikonazol er ikke kjent.
Vorikonazol elimineres ved dialyse med en clearance på 121 ml / min. Ved overdosering kan dialyse bidra til å eliminere vorikonazol fra kroppen.
05.0 FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER
05.1 Farmakodynamiske egenskaper
Farmakoterapeutisk gruppe: Antifungaler for systemisk bruk, triazolderivater, ATC -kode: J02AC03.
Virkningsmekanismen
Voriconazol er et triazol -antifungalt middel. Den viktigste virkningsmekanismen er inhibering av soppcytokrom P-450-mediert 14 alfa-lanosteroldemetylering, et vesentlig trinn i biosyntesen av soppergosterol. Akkumulering av 14 alfa-metylsteroler er korrelert med det påfølgende tapet av ergosterol i soppcellemembran og kan ligge til grunn for vorikonazols soppdrepende aktivitet. Det var tydelig at vorikonazol er mer selektiv for soppcytokrom P-450-enzymer enn for forskjellige cytokrom P-450-enzymsystemer hos pattedyr.
Farmakokinetisk-farmakodynamisk korrelasjon
I 10 terapeutiske studier var medianen av gjennomsnittlig og maksimal plasmakonsentrasjon hos enkeltpersoner beregnet i alle studier henholdsvis 2425 ng / ml (interkvartilområde 1193 til 4380 ng / ml) og 3742 ng / ml (interkvartilområde fra 2027 til 6302 ng / ml). I kliniske studier ble det ikke funnet noen positiv korrelasjon mellom gjennomsnittlig, maksimal eller lav plasmakonsentrasjon og effekt, og denne korrelasjonen ble ikke evaluert i profylakse -studier.
Farmakinetisk-farmakodynamiske analyser av data fra kliniske studier identifiserte positive sammenhenger mellom plasmakonsentrasjoner av vorikonazol og både abnormiteter i leverfunksjonstest og synsforstyrrelser. Dosejusteringer ble ikke evaluert i profylakse -studier.
Klinisk effekt og sikkerhet
Vorikonazolen in vitro viser en "bredspektret antifungal aktivitet med en" høy antifungal potens mot arten av Candida (inkludert C. krusei, resistent mot flukonazol, og resistente stammer av C. glabrata Og C. albicans) og en "soppdrepende aktivitet mot alle arter av Aspergillus studerte. Videre viser vorikonazol fungicid aktivitet in vitro mot nye sopppatogener, inkludert slike som lo Scedosporium eller Fusarium som har begrenset sensitivitet for tilgjengelige antifungale midler.
Klinisk effekt (definert som delvis eller fullstendig respons) er påvist for Aspergillus spp., inkludert A. flavus, A. fumigatus, A. terreus. A. niger, A nidulans; til Candida spp., inkludert C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis og C. tropicalis og et begrenset antall C. dubliniensis C. inconspicua, Og C. guilliermondii; til Scedosporium spp., inkludert S. apiospermum, S. prolificans e til Fusarium spp.
Andre soppinfeksjoner som behandles (ofte med enten delvis eller fullstendig respons) inkluderer isolerte tilfeller av Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., inkludert P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis Og Trichosporon spp., inkludert infeksjoner med T. beigelii.
Aktiviteten in vitro mot soppstammer av klinisk isolasjon er observert for Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp. Og Histoplasma capsulatum, med de fleste stammer hemmet av vorikonazolkonsentrasjoner mellom 0,05 og 2 mcg / ml.
Aktivitet ble demonstrert in vitro mot følgende patogener, men den kliniske signifikansen er ukjent: Curvularia spp. Og Sporothrix spp.
Bruddpunkter
Prøver for soppkulturer og andre viktige laboratorietester (serologi, histopatologi) må innhentes før behandlingen starter for å kunne isolere og identifisere mikroorganismer som er ansvarlige for infeksjonen. Behandlingen kan startes før resultatene av kulturene og andre laboratorietester er tilgjengelige; men når resultatene er tilgjengelige, må anti-infeksjonsbehandling justeres deretter.
De patogene soppartene som oftest er involvert i å forårsake infeksjoner hos mennesker inkluderer C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata Og C. Krusei; alle viser minimale hemmende konsentrasjoner (MIC) på mindre enn 1 mg / L mot vorikonazol.
Imidlertid virksomheten in vitro av vorikonazol mot forskjellige arter av Candida det er ikke ensartet. Nærmere bestemt for C. glabrata, MICene til vorikonazol av flukonazolresistente stammer er proporsjonalt høyere enn de relative MICene for flukonazolfølsomme stammer. Derfor må hvert forsøk på å identifisere arten gjøres Candida. Hvis en sensitivitetstest er tilgjengelig in vitro for soppdrepende midler, kan MIC -resultater tolkes ved hjelp av brytpunktene som er etablert av European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST).
EUCAST -brytpunkter
Klinisk erfaring
Klinisk suksess i denne delen er definert som delvis eller fullstendig respons.
Infeksjoner fra Aspergillus - effekt hos pasienter med aspergillose og dårlig prognose
Vorikonazol har en soppdrepende aktivitet in vitro mot Aspergillus spp. Effekt- og overlevelsesøkningen hos vorikonazolbehandlede pasienter sammenlignet med de som ble behandlet med konvensjonell amfotericin B ved primærbehandling av akutt invasiv aspergillose ble påvist i en åpen, randomisert multisenterstudie hos 277 immunsupprimerte pasienter behandlet i 12 uker. Voriconazol ble administrert intravenøst med en ladningsdose på 6 mg / kg hver 12. time de første 24 timene, etterfulgt av en vedlikeholdsdose på 4 mg / kg hver 12. time i minst 7. dag. Behandlingen ble deretter erstattet med den orale formuleringen, med en dose på 200 mg hver 12. time. Median varighet av intravenøs vorikonazolbehandling var 10 dager (område 2-85 dager). Etter intravenøs vorikonazolbehandling var median varighet av oral vorikonazolbehandling 76 dager (område 2-232 dager).
En tilfredsstillende generell respons (fullstendig eller delvis oppløsning av alle symptomer, tegn som kan tilskrives, radiografiske / bronkoskopiske abnormiteter som var tilstede ved baseline) ble sett hos 53% av pasientene behandlet med vorikonazol sammenlignet med 31% av pasientene som ble behandlet av komparator. Overlevelsesraten for vorikonazol ved 84 dager var signifikant høyere enn for sammenligningsmedisinen, og en klinisk og statistisk signifikant fordel ble observert til fordel for vorikonazol både for tiden til død og død. For tiden som gikk til behandlingen ble avsluttet på grunn av legemiddeltoksisitet .
Denne studien bekreftet resultatene fra en tidligere prospektiv studie der et positivt utfall ble oppnådd hos personer med risikofaktorer for dårlig prognose, inkludert transplantat versus verts sykdom og spesielt hjernesteder (normalt forbundet med en dødelighet på omtrent 100%) .
Disse studiene inkluderte behandling av aspergillose med cerebral, sinus, lunge og spredt lokalisering hos pasienter som gjennomgikk benmarg og solid organtransplantasjon, med hematologiske maligniteter, kreft og AIDS.
Candidemia hos ikke-nøytropene pasienter
Effekten av vorikonazol kontra amfotericin B-regimet fulgt av flukonazol ved primær behandling av candidemi ble påvist i en åpen komparatorstudie. 370 ikke-nøytropene pasienter (over 12 år) med dokumentert candidemi ble inkludert i studien. 248 hvorav ble behandlet med vorikonazol.For 9 pasienter i vorikonazolgruppen og 5 i amfotericin B -gruppen etterfulgt av flukonazol, ble det også påvist tilstedeværelse av en dokumentert systemisk soppinfeksjon. Pasienter med nyreinsuffisiens ble ekskludert fra studien. Median behandlingstid var 15 dager for begge behandlingsarmer. I den primære analysen ble klinisk suksess, blindt vurdert av en Data Review Committee (CRD) for studier av legemidler, definert som oppløsning / forbedring av alle kliniske tegn og symptomer på infeksjon med utryddelse av Candida fra blod og infisert dypt vev 12 uker etter avsluttet behandling. Pasienter som ikke ble evaluert 12 uker etter avsluttet behandling ble ansett som feil. I denne analysen ble klinisk suksess funnet hos 41% av pasientene i begge behandlingsgruppene.
I en sekundær analyse, vurderingen vedtatt av Data Review Committee (CRD), som tok hensyn til pasientens kliniske tilstand ved det siste besøket, utført i henhold til timeplanen levert av studien (avsluttet behandling eller 2, 6 eller 12 uker etter avsluttet behandling), viste en klinisk suksess med vorikonazol mot et behandlingsregime med amfotericin B etterfulgt av flukonazol som tilsvarer henholdsvis 65% og 71%.
Etterforskers vurdering av klinisk suksess ved hvert av studiebesøkene er vist i tabellen nedenfor.
Alvorlige infeksjoner fra Candida ildfast
Studien inkluderte 55 pasienter med alvorlige systemiske infeksjoner Candida ildfast (inkludert candidemi, spredt candidiasis og annen invasiv candidiasis) der tidligere soppdrepende behandling, spesielt med flukonazol, ikke hadde vært effektiv. En positiv respons ble oppnådd hos 24 pasienter (i 15 tilfeller var responsen fullstendig og i 9 tilfeller var den delvis). I arten ikke albicans resistent mot flukonazol, ble det sett et positivt utfall i 3 av 3 tilfeller av C. krusei (komplett svar) og i 6 av 8 tilfeller av C. glabrata (5 komplette svar, 1 delvis svar). Kliniske effektdata støttes av en begrenset mengde sensitivitetsdata.
Infeksjoner fra Scedosporium Og Fusarium
Vorikonazol har vist seg å være effektivt mot følgende sjeldne sopppatogener:
Scedosporium spp.: En positiv respons på vorikonazolbehandling ble sett hos 16 (6 komplette og 10 delvise responser) av de 28 pasientene med S. apiospermum og hos 2 (i begge tilfeller delvis respons) av de 7 pasientene med S. prolificans. I tillegg ble det sett positiv respons hos 1 av 3 pasienter med infeksjoner forårsaket av mer enn én organisme, inkludert Scedosporium spp.
Fusarium spp.: Sju av 17 pasienter (3 komplette og 4 delresponser) ble vellykket behandlet med vorikonazol. Av disse 7 pasientene hadde 3 en "okulær infeksjon, en hadde en sinusinfeksjon og tre hadde en" spredt infeksjon. Fire andre pasienter med fusariose hadde en infeksjon forårsaket av forskjellige mikroorganismer; hos 2 av dem var utfallet av behandlingen positivt.
De fleste pasientene som fikk vorikonazol for behandling av de nevnte sjeldne infeksjonene, hadde vært intolerante eller ildfaste mot tidligere soppdrepende behandling.
Primær profylakse ved invasiv soppinfeksjon - Effekt hos pasienter som gjennomgår allogen stamcelletransplantasjon (HSCT) uten en tidligere eller sannsynlig invasiv soppinfeksjon (IFI).
Vorikonazol ble sammenlignet med itrakonazol som primær profylakse i en åpen, komparativ, multisenterstudie hos voksne og ungdom som gjennomgikk allogen celletransplantasjon hematopoietiske stamceller (HSCT) uten en viss eller sannsynlig tidligere IFI. Studiesuksess ble definert som evnen til å fortsette å studere legemiddelprofylakse i 100 dager etter transplantasjon (HSCT) (uten avbrudd> 14 dager) og overlevelse uten at visse eller sannsynlige IFI begynte i 180 dager. Dager etter transplantasjon (HSCT). Intent-To-Treat (MITT) -gruppen omfattet 465 pasienter som hadde gjennomgått allogen transplantasjon (HSCT), inkludert 45% med akutt myeloid leukemi (AML). 58% av pasientene fulgte et myeloablativt behandlingsregime. Profylakse med studielegemiddel startet umiddelbart etter transplantasjon ( HSCT): 224 pasienter fikk vorikonazol og 241 itrakonazolpasienter. Gjennomsnittlig varighet av studielægemiddelprofylakse var 96 dager for vorikonazol og 68 dager for itrakonazol i MITT -gruppen.
Suksessrater og andre sekundære endepunkter er vist i tabellen nedenfor:
* Primær endepunkt for studien
** Forskjell i proporsjoner, 95% CI og p-verdi oppnådd etter korreksjon for randomisering
IFI -startfrekvensen før dag 180 og studiens primære endepunkt, Suksess på dag 180, for pasienter med henholdsvis akutt myeloid leukemi (AML) og som gjennomgår et myelolablativt konditioneringsregime, er vist i følgende tabell:
LMA
* Primær endepunkt for studien
** Non-inferiority demonstrert med en margin på 5%
*** Forskjell i proporsjoner og 95% CI oppnådd etter korreksjon for randomisering
Regimer for myeloablativ kondisjonering
* Primær endepunkt for studien
** Non-inferiority demonstrert med en margin på 5%
*** Forskjell i proporsjoner og 95% CI oppnådd etter korreksjon for randomisering
Sekundær IFI -profylakse - Effekt hos pasienter som gjennomgår allogen hematopoetisk stamcelletransplantasjon (HSCT) som ikke er utsatt for en tidligere sikker eller sannsynlig invasiv soppinfeksjon (IFI)
Voriconazol ble studert som et sekundært profylaktisk legemiddel i en åpen, ikke-komparativ, multisenterstudie hos voksne pasienter som gjennomgikk allogen hematopoetisk stamcelletransplantasjon (HSCT) med visse eller sannsynlige tidligere IFI. Det primære endepunktet var starten på visse eller sannsynlige IFI i løpet av det første året etter HSCT. MITT -gruppen inkluderte 40 pasienter med tidligere IFI, inkludert 31 med aspergillose, 5 med candidiasis og 4 med andre typer IFI. Varighet gjennomsnittlig studie legemiddelprofylakse var 95,5 dager for MITT -gruppen.
Visse eller sannsynlige IFI utviklet seg hos 7,5% (3/40) av pasientene i løpet av det første året etter HSCT, inkludert en pasient med candidemi, en med scedosporiose (begge tilbakefall av en tidligere IFI), og en med zygomykose. Overlevelsesraten var 80,0% (32/40) på dag 180 og 70,0% (28/40) etter 1 år.
Behandlingens varighet
I kliniske studier ble 705 pasienter behandlet med vorikonazol i over 12 uker, og 164 av disse tok stoffet i over 6 måneder.
Pediatrisk populasjon
61 pediatriske pasienter i alderen 9 måneder til 15 år med kjente eller sannsynlige invasive soppinfeksjoner ble behandlet med vorikonazol. Denne populasjonen inkluderte 34 pasienter mellom 2 og
De fleste (57/61) hadde ikke svart på tidligere soppdrepende behandlinger. Terapeutiske studier inkluderte 5 pasienter i alderen 12-15 år, mens de andre pasientene fikk vorikonazol som en del av programmene med medfølelse. De underliggende sykdommene hos disse pasientene inkluderte hematologiske maligniteter (27 pasienter) og kronisk granulomatøs sykdom (14 pasienter). Den mest behandlede soppinfeksjonen var aspergillose (43/61; 70%).
Kliniske studier på QTc -intervallet
En randomisert, crossover, enkeltdosestudie versus placebo ble utført for å evaluere effekten på QTc-intervallet hos friske frivillige behandlet med ketokonazol og tre doser vorikonazol administrert oralt. Placebokorrigert maksimal QTc-intervall øker etter administrering av 800, 1200 og 1600 mg vorikonazol var henholdsvis 5,1, 4,8 og 8,2 msek for vorikonazol og 7,0 msek for ketokonazol 800 mg. Ingen individer i noen grupper rapporterte en økning i QTc -intervallet ≥ 60 msek fra baseline.Ingen pasient ble funnet å ha et potensielt klinisk relevant intervall større enn 500 msek -terskelen.
05.2 Farmakokinetiske egenskaper
Generelle farmakokinetiske egenskaper
Farmakokinetikken til vorikonazol har blitt studert hos friske personer, i spesielle populasjoner og hos pasienter. Under oral administrering av doser på 200 mg-300 mg to ganger daglig i 14 dager hos pasienter med risiko for aspergillose (hovedsakelig pasienter med maligne neoplasmer i lymfatiske og hematopoetiske vev), observerte de farmakokinetiske egenskapene til rask og konstant absorpsjon, akkumulering og ikke-lineær farmakokinetikken var i samsvar med det som ble observert hos friske frivillige.
Farmakokinetikken til vorikonazol er ikke lineær på grunn av metningen av metabolismen. Av denne grunn, når dosene økes, er det en "legemiddeleksponering som ikke er proporsjonal med dosen, men høyere. Det anslås at en gjennomsnittlig økning i den orale dosen fra 200 mg to ganger daglig til 300 mg to ganger daglig. fører til en 2,5 ganger økning i legemiddeleksponering (AUCt). Den orale vedlikeholdsdosen på 200 mg (eller 100 mg for pasienter som veier mindre enn 40 kg) resulterer i en vorikonazoleksponering som ligner på intravenøs administrering av 3 mg / kg.En oral vedlikeholdsdose på 300 mg (eller 150 mg for pasienter som veier mindre enn 40 kg) resulterer i en "eksponering som ligner administrering av 4 mg / kg intravenøst. Ved administrering av anbefalte ladningsdoser for intravenøst eller oralt, plasmakonsentrasjoner nær stabil nås innen de første 24 timene etter administrering. Hvis ladingsdosen ikke er gitt, oppstår akkumulering ved administrering av flere doser to ganger daglig og konsentrasjoner stabil av vorikonazol oppnås på dag 6 hos de fleste fag.
Absorpsjon
Vorikonazol absorberes raskt og nesten fullstendig etter oral administrering og maksimal plasmakonsentrasjon (Cmax) oppnås 1-2 timer etter administrering. & EACUTE; Absolutt biotilgjengelighet av vorikonazol etter oral administrering ble estimert til å være 96%. Når flere doser vorikonazol gis sammen med et fettrikt måltid, reduseres Cmax og AUCt med henholdsvis 34% og 24%.
Absorpsjon av vorikonazol påvirkes ikke av endringer i pH i magen.
Fordeling
Distribusjonsvolumet av vorikonazol allo stabil er 4,6 l / kg, noe som tyder på "bred vevsdistribusjon. Plasmaproteinbinding er 58%. Cerebrospinalvæskeprøver fra åtte pasienter i et studie med medfølende bruk viste påvisbare konsentrasjoner av vorikonazol hos alle pasientene.
Biotransformasjon
Du studerer in vitro vist at vorikonazol metaboliseres av hepatiske cytokrom P450, CYP2C19, CYP2C9 og CYP3A4 isoenzymer.
Inter-individ variabilitet i vorikonazol farmakokinetikk er høy.
Studier in vivo indikerer at CYP2C19 er betydelig involvert i metabolismen av vorikonazol. Dette enzymet viser en genetisk polymorfisme. For eksempel forventes det at 15-20% av de asiatiske befolkningene er dårlige metaboliserere. De fattige metaboliserne forventes å være 3-5% for den kaukasiske og afroamerikanske befolkningen. Studier hos friske kaukasiske og japanske individer har vist at dårlige metaboliserere i gjennomsnitt har "4 ganger større vorikonazoleksponering (AUCt) enn deres homozygote kolleger som er gode metaboliserende. Emner som er gode heterozygote metaboliserere har en" vorikonazoleksponering i gjennomsnitt 2 ganger høyere enn homozygote kolleger som er gode metaboliserere.
Hovedmetabolitten er N-oksid, som står for 72% av de radioaktivt merkede metabolittene i plasma. Denne metabolitten har minimal soppdrepende aktivitet og bidrar derfor ikke til den samlede effekten av vorikonazol.
Eliminering
Vorikonazol elimineres i leveren og mindre enn 2% av dosen elimineres uendret i urinen.
Etter administrering av en radiomerket dose av vorikonazol gjenopprettes omtrent 80% av radioaktiviteten i urinen etter flere intravenøse doser og 83% i urinen etter flere orale doser. Mesteparten (> 94%) av den totale radioaktiviteten utskilles i løpet av de første 96 timene etter oral eller intravenøs administrering.
Den terminale halveringstiden for vorikonazol er doseavhengig og er omtrent 6 timer etter administrering av 200 mg (oral) Siden farmakokinetikken er ikke-lineær, er den terminale halveringstiden ikke nyttig for å forutsi akkumulering eller eliminering av vorikonazol.
Farmakokinetikk spesielt for pasientgrupper
Tilhørighetskjønn
I en oral flerdosestudie var Cmax og AUCt hos friske unge kvinner henholdsvis 83% og 113% høyere enn hos friske unge menn (18-45 år). Studie ble det ikke funnet signifikante forskjeller i Cmax og AUCt mellom friske eldre mannlige personer og friske eldre kvinner (alder ≥ 65 år).
Det ble ikke foretatt dosejustering i det kliniske programmet basert på pasientens kjønn. Sikkerhetsprofilen og plasmakonsentrasjoner observert hos mannlige og kvinnelige pasienter var sammenlignbare. Derfor er ingen dosejustering nødvendig basert på kjønn.
Pensjonister
I en oral flerdosestudie var Cmax og AUCt hos friske eldre (henholdsvis 65 år) henholdsvis 61% og 86% høyere enn hos friske unge personer (18-45 år). Ingen signifikante forskjeller i Cmax og AUCt ble observert mellom friske eldre kvinner (alder ≥ 65 år) og friske unge kvinner (18-45 år).
Det ble ikke foretatt dosejustering basert på alder i terapeutiske studier. Det ble observert en sammenheng mellom plasmakonsentrasjoner og alder. Sikkerhetsprofilen til vorikonazol hos unge og eldre pasienter er lik, og derfor er det ikke nødvendig med dosejustering. Hos eldre pasienter (se pkt. 4.2) .
Pediatrisk populasjon
Anbefalte doser hos barn og unge pasienter er basert på en "analyse av farmakokinetiske populasjonsdata fra 112 immunsupprimerte pediatriske pasienter i alderen 2 til
En sammenligning av farmakokinetiske data for pediatriske og voksne pasientgrupper viste at den totale forutsagte eksponeringen (AUCt) hos barn etter administrering av en 9 mg / kg intravenøs ladningsdose var sammenlignbar med den som ble funnet hos voksne. Etter administrering av en 6 mg / kg intravenøs Den forventede totale eksponeringen hos barn etter administrering av vedlikeholdsdoser på 4 og 8 mg / kg to ganger daglig intravenøst var sammenlignbar med den som ble funnet hos voksne etter administrering av henholdsvis 3 og 4 mg / kg to ganger daglig intravenøse doser. Den forventede totalen eksponering hos barn etter administrering av en vedlikeholdsdose på 9 mg / kg (opptil maksimalt 350 mg) to ganger daglig oralt var sammenlignbar med den som ble sett hos voksne etter administrering av 200 mg to ganger daglig muntlig. Administrering av en intravenøs dose på 8 mg / kg vil resultere i omtrent 2 ganger høyere vorikonazoleksponering enn en oral dose på 9 mg / kg.
Den høyere intravenøse vedlikeholdsdosen hos pediatriske pasienter enn hos voksne reflekterer den større elimineringskapasiteten til pediatriske pasienter på grunn av et høyere forhold mellom levermasse og kroppsvekt. Imidlertid kan oral biotilgjengelighet være begrenset hos barn med malabsorpsjon og svært lav kroppsvekt for alder.I dette tilfellet anbefales intravenøs vorikonazol.
Vorikonazol -eksponeringene hos de fleste ungdomspasientene var sammenlignbare med de som ble sett hos voksne som fikk samme behandling. Imidlertid har lavere vorikonazoleksponering blitt observert hos noen unge ungdommer med lav kroppsvekt enn hos voksne. Det er sannsynlig at disse fagene kan metabolisere vorikonazol mer på samme måte hos barn enn hos voksne. Basert på farmakokinetisk analyse. Befolkning, ungdom i alderen 12-14 år og som veier mindre enn 50 kg, bør få dosene som er angitt for barn (se pkt.4.2).
Nedsatt nyrefunksjon
I en oral enkeltdosestudie (200 mg) utført hos personer med normal nyrefunksjon og hos personer med moderat (kreatininclearance 41-60 ml / min) eller alvorlig (kreatinin-clearance plasmaprotein) er nedsatt nyrefunksjon lik hos personer med varierende grad av nedsatt nyrefunksjon (se pkt. 4.2 og 4.4).
Nedsatt leverfunksjon
Etter en enkelt oral dose (200 mg) var AUC 233% høyere hos personer med mild til moderat levercirrhose (Child-Pugh A og B) enn hos personer med normal leverfunksjon. Plasmaproteinbinding av vorikonazol ble ikke påvirket av nedsatt leverfunksjon.
I en oral flerdosestudie var AUC lik hos personer med moderat levercirrhose (Child-Pugh B) behandlet med en vedlikeholdsdose på 100 mg to ganger daglig og hos personer med normal leverfunksjon behandlet med 200 mg to ganger daglig. Det er ingen farmakokinetiske data tilgjengelig for pasienter med alvorlig levercirrhose (Child-Pugh C) (se pkt. 4.2 og 4.4).
05.3 Prekliniske sikkerhetsdata
Studier av toksisitet ved gjentatte doser utført med vorikonazol indikerte at leveren er målorganet. Som med andre soppdrepende midler har tilfeller av hepatotoksisitet forekommet ved plasmaeksponering som ligner dem som ble oppnådd med terapeutiske doser som ble brukt hos mennesker. Hos rotter, mus og hunder forårsaket vorikonazol til og med minimale endringer i binyrene. Konvensjonelle studier av sikkerhetsfarmakologi, gentoksisitet eller kreftfremkallende potensial avslørte ingen spesiell fare for mennesker.
I reproduksjonsstudier ble vorikonazol observert å være teratogent hos rotter og embryotoksisk hos kaniner ved systemiske eksponeringer som er lik dem som ble oppnådd med terapeutiske doser hos mennesker. , forlenget vorikonazol varigheten av svangerskapet og fødselen, produserte dystocia med påfølgende mødredødelighet og reduserte valpens perinatale overlevelse. Virkningene på levering er sannsynligvis formidlet av artsspesifikke mekanismer som involverer reduksjon av østradiolnivåer og er konsistente med de som er observert med andre antimykotika av azolklasse. Administrering av vorikonazol induserte ikke fruktbarhetsbegrensninger hos hann- eller hunnrotter ved eksponeringsnivåer som ligner dem som ble oppnådd med terapeutiske doser brukt til mennesker.
06.0 LEGEMIDDELOPPLYSNINGER
06.1 Hjelpestoffer
Intern del:
Laktosemonohydrat
Pregelatinisert stivelse
Kroskarmellosenatrium
Povidon
Magnesiumstearat
Belegg:
Hypromellose
Titandioksid (E171)
Laktosemonohydrat
Glyseroltriacetat
06.2 Uforlikelighet
Ikke relevant
06.3 Gyldighetsperiode
3 år
06.4 Spesielle forholdsregler for lagring
Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser.
06.5 Emballasje og innhold i pakningen
HDPE-beholdere som inneholder 2, 30 eller 100 filmdrasjerte tabletter.
Blisterpakninger av PVC / aluminium i pakninger med 2, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56 eller 100 filmdrasjerte tabletter.
Det er ikke sikkert at alle pakningsstørrelser blir markedsført.
06.6 Bruksanvisning og håndtering
Ingen spesielle instruksjoner.
07.0 INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSE
Pfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Storbritannia
08.0 NUMMER FOR MARKEDSFØRINGSTILLATELSE
EU / 1/02/212 / 013-024
035628130
035628142
035628155
035628167
035628179
035628181
035628193
035628205
035628217
035628229
035628231
035628243
09.0 DATO FOR FØRSTE GODKJENNELSE ELLER FORNYELSE AV GODKJENNINGEN
Dato for første godkjenning: 21. mars 2002
Dato for siste fornyelse: 21. februar 2012
10.0 DATO FOR REVISJON AV TEKSTEN
D.CCE juni 2014
